JP2018516962A - 多糖−タンパク質結合体の吸着およびそれから得られた多価のワクチン製剤を改善するための方法 - Google Patents
多糖−タンパク質結合体の吸着およびそれから得られた多価のワクチン製剤を改善するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a.組み合わせた吸着では、相対的により低い吸着を示す結合体については、個別または別々での吸着、
b.中性pHから酸性pHへの移行を伴うヒスチジン−コハク酸緩衝系、
c.0.6から約1.4の多糖対タンパク質の比、および/または
d.製剤容器中での6枚羽ラシュトン型タービン羽根車の使用
の少なくとも1つを使用することによって防止する。
i)担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
ii)担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
iii)担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
iv)担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
v)担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
vi)担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質
を含むことができる。
例1
発酵
方法は、(a)CPを発現する細菌の株の種菌を提供すること、(b)pH7.2での発酵によって株を培養することであって、供給培地添加の速度が、予め定めたpHを維持するために、アルカリ混合物添加の速度と等価であること、(c)0〜0.5vvmの空気流量で、50〜150RPMでの撹拌下、35〜38℃で培地を発酵させることを含む。
莢膜多糖の精製
肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)莢膜多糖血清型19Fの精製(HIC、続いてIEC)
肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型19Fの発酵培養からの澄んだブロス5Lを、100KDaのMWCO膜を使用して、500mlまで濃縮し、ダイアフィルトレーションした。ダイアフィルトレーションを、中性pHで25mMのリン酸ナトリウム緩衝液を使用して達成し、続いて、注射用水(WFI)でダイアフィルトレーションした。
HIC後およびイオン交換クロマトグラフィー後のC型多糖を、H1/P31 NMRスペクトルによって推計した。方法は、混入物含有量の2〜3分の1への減少をもたらした。
多糖のサイジング
ホモジナイザー(マイクロ流体学)装置を使用して、活性化工程の前に多糖の分子量を減少させた。19Aについて、サイズ減少を、24〜28KPSIで行った一方で、19Fについて、サイズ減少を、26〜30KPSIで行い、パス回数は、約1から3であった。サイジングされた多糖を、ダイアフィルトレーションし、濃縮し、続いて、0.22μで濾過した。次に、サイジングされた多糖を、平均分子量の推計のためにHPSEC−RIを受けさせた。
一般的結合方法
担体タンパク質への多糖の結合を、LeesらのCDAP結合方法(Vaccine26、190〜198、1996)を使用して、実行した。機械的にサイズ減少させた多糖(天然型で使用された、または6Aのサイズに依ってサイジングされた、6Aを除く)を、NaCl、2Mに溶解させた。100mg/mlストック溶液からの(アセトニトリル中の)CDAPを、多糖:CDAPの比の通りに、多糖溶液に加えた。およそ1分後、2MのNaOHを加えて、特有の活性化pHを得た。多糖の活性化を、22℃、4〜10分間、このpHで実施した。CRM197(量は、初期のPs/タンパク質の比に依る)を、活性化された多糖に加え、カップリング反応を、血清型に依って、3〜8時間、特有のpHで実施した。次に、反応を、220℃、1時間で、および120℃、一晩で、グリシンによりクエンチした。次に、結合体を、300kDaから500kDaのダイアフィルトレーション、続いて100kDaのダイアフィルトレーションによって、精製した。さらに、精製された0.22um濾過結合体の、多糖およびタンパク質の含有量を、測定した。
ELISA手順
抗原含有量および吸着パーセントを、改変サンドイッチELISAを使用して、測定した。
i.10価ワクチンにおいて、9つのその他の結合された抗原の存在下、結合された多糖を定量する特質、
ii.吸着が80%超である、リン酸アルミニウムゲルから、全ての10の結合体を溶離する特質、
iii.結合体の抗原性を損傷することなく、pH9の場合でさえも、結合体の捕捉が起こる特質。
1.プレートを、捕捉抗体(抗−担体タンパク質抗体)でコーティングし、続いて、35±5℃で0.5〜2時間、インキュベートした。
2.プレートを、ELISAプレートウォッシャーを使用して、3〜6回洗浄した。
3.プレートを、ブロッキング緩衝液(1X PBS中の3%BSAおよび血清型14および9Vのためのトリス緩衝液)でブロッキングし、続いて、30±5℃で1.5〜2.5時間、インキュベートした。
4.プレートを、ELISAプレートウォッシャーを使用して、3回洗浄した。
5.試料を、プレートに加えた。
6.プレートを、5±3℃で一晩、インキュベートした。
1.プレートを、室温に到達させた。
2.一次抗体を、プレートを3回洗浄した後で加え、続いて、30分間、25±2のRTで、インキュベートし、続いて、洗浄した。
3.2次抗体を加え、続いて、30分間、25±2℃で、インキュベートした。
4.基質TMBを加え、続いて、暗闇で15〜20分間、RTで、インキュベートした。
5.停止液を、加えた。
6.プレートを、450nmで測定した。
好適な量の0.5M〜2MのNaOHを、ワクチン試料2mlに加えた。溶液が透明になるまで、前記試料を、穏やかにボルテックスさせた。溶液が透明になるまで、溶液のpHを、9〜12に調整した。溶液のpHを、0.5Mから2Mのクエン酸を使用して、6〜7.4に戻した。前記溶液を、5分間、3000から6000xgで遠心分離にかけ(溶解された試料)、上澄みを、試験のために収集した。
肺炎球菌結合型ワクチン−10価(PCV10)
表7−PCV10組成物
製剤1(PCV16)
肺炎球菌結合型ワクチン−16価(PCV16)
表8−PCV16組成物「I」
製剤1(PCV16)
表9−PCV16組成物「II」
I)DMAP存在下でのサイジングされたPnPs(19A、19F、6Aおよび6B)の解重合
反応溶液中のサイジングされたPnPsを、1:1.5の比で、DMAPによって処理し、SEC−HP−RIによって、その解重合プロファイルについて調査した。
19A PnPsのみが、DMAPの存在下で解重合を受ける一方で、PnPs(19F、6Aおよび6B)を含有する、その他のホスホジエステルは、未変化のままであることが、観察された。図1(DMAPなし)およびPnPsのDMAPが媒介する解重合を示す図2を参照。
反応溶液中のサイジングされたPnPsを、活性化の間、1:1.5の比で、CDAPによって処理した。50%DMAPが、PnPsの解重合ならびに或る一定の時間の活性化の後の活性化されたPnPsの間の凝集につながる、副生成物として発生させられる(RP−HPLCによって測定)ことが、観察された。(表2参照)。解重合および凝集を、SEC−HP−RIプロファイルによって調査した。PnPsのCDAPが媒介する、凝集および解重合を示す、図3A(CDAPなし)、3B、3Cおよび3D(19Aについて)ならびに4A(CDAPなし)4B(19Aについて)を参照。
「多糖−多糖凝集体」の形成に対する「CDAP活性化の持続時間」の効果
19Aのかかる解重合および凝集を最小化するために、活性化されたPnPsを、2MのNaClを使用し、10KDaダイアフィルトレーションを受けさせて、CRM197との結合の前に、反応溶液から、形成されたDMAPを除去した。図3E(10KDa DFなしの結合体)、および10KDaダイアフィルトレーションされた、活性化されたPnPsおよびCRM197を使用し、結合体のSEC−HP−RIプロファイルを示す図3F(10KDa DFありの結合体)を参照。しかし、ダイアフィルトレーション工程は、結合体収量に悪影響を与え、全体の収量において30〜40%の低下をもたらした。
反応溶液中のサイジングされたPnPsを、19Aおよび19Fのそれぞれについて1:1および1:0.8の比で、CDAPで処理し、SEC−HP−RIによって、その解重合および凝集プロファイルについて調査した。
改変されたPs:CDAPの比(19Aについて1:1および19Fについて1:0.8)が、19Aと19Fの両方のPnPsについて、解重合および凝集を防止することが分かったことが、観察された。図3−4(19AについてのGおよびH)および図4−2(19FについてのCおよびD)を参照。改変された比を使用する、さらなる利点は、10KDaダイアフィルトレーション工程を行わず、したがって、確実に、全体の収量における減少を最小にすることであった。
結合体の調製:PnPs19AおよびPnPs19F
担体タンパク質への多糖の結合を、以下の改変を行って、LeesらのCDAP結合方法(Vaccine26、190〜198、1996)を使用して、実行した。
i)19A結合体の調製のために、4分間の活性化時間、22℃で、多糖対CDAPの比1:1を使用すること、および多糖対タンパク質の比1:1を使用すること。
ii)19F結合体の調製のために、9から10分間の活性化時間、22℃で、多糖対CDAPの比1:0.8、および19Fのために多糖対タンパク質の比1:1を使用すること。
改変された多糖:CDAPの比、CDAP活性化時間および初期の多糖:タンパク質の比が、活性化の間、サイジングされた多糖の4−ジメチルアミノ−ピリジンが媒介する解重合を最小化することが分かり、その後の多糖−多糖凝集もまた防止して、したがって、遊離多糖含有量について、最終結合体の特徴を改善したことが、観察された。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] 各結合体について最適な吸着を示す、安定した多価の肺炎球菌多糖−タンパク質結合型ワクチン製剤の調製のための方法であって、前記方法において、凝集を、
i.組み合わせた吸着では、相対的により低い吸着を示す結合体については、個別または別々での吸着
ii.中性pHから酸性pHへの移行を伴うヒスチジン−コハク酸緩衝系、
iii.0.5から約1.4の多糖対タンパク質の比、および/または
iv.製剤容器中でのラシュトン型タービン羽根車の使用
の少なくとも1つを使用することによって防止する、方法。
[2] 前記吸着が、75〜99%の範囲内である、[1]に記載の方法。
[3] [1]に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9F、9N、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33Fおよび45から選択される多糖を有する、少なくとも2種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
[4] [3]に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型1、5、6A、6B、7F、9V、14、19A、19Fおよび23Fからの多糖を有する、少なくとも10種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
[5] [3]に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、15B、18C、19A、19Fおよび23Fからの多糖を有する、少なくとも16種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
[6] 担体タンパク質が、CRM197、肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)、ジフテリアトキソイド(DT)、破傷風トキソイド(TT)、破傷風トキソイドのフラグメントC、百日咳トキソイド、インフルエンザ菌(H.influenzae)のタンパク質D、大腸菌(E.coli)LT、大腸菌(E.coli)ST、および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)からの外毒素A、外膜複合体c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌表面タンパク質BVH−3およびBVH−11、炭疽菌(Bacillus anthracis)の防御抗原(PA)および炭疽菌(Bacillus anthracis)の無毒化された、浮腫因子(EF)および致死因子(LF)、卵白アルブミン、キ−ホ−ルリンペットヘモシアニン(KLH)、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン(BSA)ならびにツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)、特にCRM197、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドまたはPsaAからなる群から選択される、1種以上である、[1]に記載の組成物。
[7] 前記多価の組成物が、
i.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
ii.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
iii.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
iv.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
v.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
vi.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質
を含む、[1]に記載の組成物。
[8] 血清型3が、CRM197に好ましくは結合されており、血清型18Cが、CRM197に好ましくは結合されており、血清型4が、TTまたはDTに結合させることができる、[3]に記載の組成物。
[9] 前記ヒスチジン−コハク酸緩衝液が、1mM〜200mM、好ましくは10mM〜40mM、より好ましくは20mMの濃度を有する、[1]に記載の方法。
[10] 前記ヒスチジン−コハク酸緩衝液についてのpHの移行が、好ましくは6.8からpH5.6〜5.8までになる、[1]に記載の方法。
[11] 前記方法が、以下の工程
i.所定の比、好ましくは0.8対1.4、より好ましくは1:1、および所定のpH、好ましくは5.2〜5.9で、多糖分子をタンパク質担体に加えて、複数の別個の多糖−タンパク質結合体を得ること、
ii.所定の濃度を有する、ヒスチジン−コハク酸緩衝液中の第1のアルミニウム塩アジュバント上に、工程(i)において得られた、前記複数の多糖−タンパク質結合体から選択される、多糖−タンパク質結合体の第1の所定のセットを、個別に吸着させ、前記アルミニウム塩アジュバントの量が、最終ワクチン製剤の0.5ml用量当たりAl +++ 20〜375μgの範囲であり、多糖−タンパク質結合体の前記セットが、6A、9Vおよび23Fを含むこと、
iii.所定の濃度を有する、ヒスチジン−コハク酸緩衝液中の第2のアルミニウム塩アジュバント上に、工程(i)において得られた、前記複数の多糖−タンパク質結合体から選択される、多糖−タンパク質結合体の第2の所定のセットを、組み合わせた様式で吸着させ、前記アルミニウム塩アジュバントの量が、最終ワクチン製剤の0.5ml用量当たりAl +++ 20〜375μgの範囲であり、多糖−タンパク質結合体の前記セットが、1、5、6B、7F、14、19Aおよび19Fを含むこと、
iv.ラシュトンタービン平羽根車を用いて、工程(ii)において得られた、前記第1の吸着されたセットを、工程(iii)において得られた、前記第2の吸着されたセットとブレンドし、任意で、界面活性剤、好ましくはポリソルベート−20、ならびに/または水銀系保存剤、たとえばチオメルサール、2−フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1種の保存剤を加えて、安定した多価の肺炎球菌多糖−タンパク質結合型ワクチン製剤を得ること
を含む、[1]に記載の方法。
[12] 特に、シアニル化化学を使用して担体タンパク質に共有結合された反復単位間のホスホジエステル結合を含有する肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)多糖について、サイジングおよび結合反応全体を通じて、多糖−多糖凝集を減少させて、それによって、それぞれの結合体に改善された免疫原性および安定性を提供するための方法であって、前記方法が、
i)約4分間から約10分間、約22℃から約25℃、1:0.8〜1:1の比で、130KDa〜190KDaの平均サイズを有する多糖をシアニル化剤と反応させて、シアネートで活性化された多糖をもたらすこと、および
ii)3時間から5時間、約9から約9.5のpH、1:1の比で、シアネートで活性化された多糖をタンパク質と接触させ、続いて、グリシンでクエンチし、前記結合方法が、サイジングされた多糖のシアニル化剤副生成物が媒介する解重合を最小化し、その後の多糖−多糖凝集を防止して、最小の遊離多糖含有量を有する結合体をもたらすこと
を含む、方法。
[13] 反復単位間にホスホジエステル結合を含む前記多糖が、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型19A、19F、6Aまたは6Bの1種に由来する、[12]の方法。
[14] 前記多糖が、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型19A多糖であり、シアニル化剤が、1−シアノ−4−ジメチル−アミノ−ピリジニウム−テトラフルオロボレートであり、4分間、22℃、1:1の比で混合され、シアネートで活性化された多糖をもたらす、[13]に記載の方法。
[15] 前記多糖が、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型19F多糖であり、シアニル化剤が、1−シアノ−4−ジメチル−アミノ−ピリジニウム−テトラフルオロボレートであり、8〜10分間、22℃、1:0.8の比で混合され、シアネートで活性化された多糖をもたらす、[13]に記載の方法。
[16] 前記結合体が、1.6%未満の遊離多糖含有量を有する、[14]または[15]に記載の方法。
[17] 吸着パーセントが、水酸化ナトリウムおよびクエン酸を使用して、ミョウバン吸着された結合体試料を溶解する工程を、特に含む、サンドイッチELISAによって測定される、[2]の方法。
[18] PsaAが、アジュバントとして使用される、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
[19] リン酸アルミニウムゲルおよびNaClを含有する賦形剤を有する、1、5または10用量の製剤として投薬されるまで、冷凍乾燥状態で得られる、前記結合型ワクチン製剤を貯蔵する工程を、さらに含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
Claims (19)
- 各結合体について最適な吸着を示す、安定した多価の肺炎球菌多糖−タンパク質結合型ワクチン製剤の調製のための方法であって、前記方法において、凝集を、
i.組み合わせた吸着では、相対的により低い吸着を示す結合体については、個別または別々での吸着
ii.中性pHから酸性pHへの移行を伴うヒスチジン−コハク酸緩衝系、
iii.0.5から約1.4の多糖対タンパク質の比、および/または
iv.製剤容器中でのラシュトン型タービン羽根車の使用
の少なくとも1つを使用することによって防止する、方法。 - 前記吸着が、75〜99%の範囲内である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9F、9N、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33Fおよび45から選択される多糖を有する、少なくとも2種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
- 請求項3に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型1、5、6A、6B、7F、9V、14、19A、19Fおよび23Fからの多糖を有する、少なくとも10種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
- 請求項3に従って調製される、多価の肺炎球菌結合型ワクチン組成物であって、前記組成物が、血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、15B、18C、19A、19Fおよび23Fからの多糖を有する、少なくとも16種の多糖タンパク質結合体を含む、組成物。
- 担体タンパク質が、CRM197、肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)、ジフテリアトキソイド(DT)、破傷風トキソイド(TT)、破傷風トキソイドのフラグメントC、百日咳トキソイド、インフルエンザ菌(H.influenzae)のタンパク質D、大腸菌(E.coli)LT、大腸菌(E.coli)ST、および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)からの外毒素A、外膜複合体c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシン、肺炎球菌表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌表面タンパク質BVH−3およびBVH−11、炭疽菌(Bacillus anthracis)の防御抗原(PA)および炭疽菌(Bacillus anthracis)の無毒化された、浮腫因子(EF)および致死因子(LF)、卵白アルブミン、キ−ホ−ルリンペットヘモシアニン(KLH)、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン(BSA)ならびにツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)、特にCRM197、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドまたはPsaAからなる群から選択される、1種以上である、請求項1に記載の組成物。
- 前記多価の組成物が、
i.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
ii.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
iii.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
iv.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
v.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてTTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、または
vi.担体タンパク質としてCRM197を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質結合体、担体タンパク質としてDTを有する、少なくとも1種の多糖タンパク質、担体タンパク質として肺炎球菌表面アドへシンA(PsaA)を有する、少なくとも1種の多糖タンパク質
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 血清型3が、CRM197に好ましくは結合されており、血清型18Cが、CRM197に好ましくは結合されており、血清型4が、TTまたはDTに結合させることができる、請求項3に記載の組成物。
- 前記ヒスチジン−コハク酸緩衝液が、1mM〜200mM、好ましくは10mM〜40mM、より好ましくは20mMの濃度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒスチジン−コハク酸緩衝液についてのpHの移行が、好ましくは6.8からpH5.6〜5.8までになる、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、以下の工程
i.所定の比、好ましくは0.8対1.4、より好ましくは1:1、および所定のpH、好ましくは5.2〜5.9で、多糖分子をタンパク質担体に加えて、複数の別個の多糖−タンパク質結合体を得ること、
ii.所定の濃度を有する、ヒスチジン−コハク酸緩衝液中の第1のアルミニウム塩アジュバント上に、工程(i)において得られた、前記複数の多糖−タンパク質結合体から選択される、多糖−タンパク質結合体の第1の所定のセットを、個別に吸着させ、前記アルミニウム塩アジュバントの量が、最終ワクチン製剤の0.5ml用量当たりAl+++20〜375μgの範囲であり、多糖−タンパク質結合体の前記セットが、6A、9Vおよび23Fを含むこと、
iii.所定の濃度を有する、ヒスチジン−コハク酸緩衝液中の第2のアルミニウム塩アジュバント上に、工程(i)において得られた、前記複数の多糖−タンパク質結合体から選択される、多糖−タンパク質結合体の第2の所定のセットを、組み合わせた様式で吸着させ、前記アルミニウム塩アジュバントの量が、最終ワクチン製剤の0.5ml用量当たりAl+++20〜375μgの範囲であり、多糖−タンパク質結合体の前記セットが、1、5、6B、7F、14、19Aおよび19Fを含むこと、
iv.ラシュトンタービン平羽根車を用いて、工程(ii)において得られた、前記第1の吸着されたセットを、工程(iii)において得られた、前記第2の吸着されたセットとブレンドし、任意で、界面活性剤、好ましくはポリソルベート−20、ならびに/または水銀系保存剤、たとえばチオメルサール、2−フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1種の保存剤を加えて、安定した多価の肺炎球菌多糖−タンパク質結合型ワクチン製剤を得ること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 特に、シアニル化化学を使用して担体タンパク質に共有結合された反復単位間のホスホジエステル結合を含有する肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)多糖について、サイジングおよび結合反応全体を通じて、多糖−多糖凝集を減少させて、それによって、それぞれの結合体に改善された免疫原性および安定性を提供するための方法であって、前記方法が、
i)約4分間から約10分間、約22℃から約25℃、1:0.8〜1:1の比で、130KDa〜190KDaの平均サイズを有する多糖をシアニル化剤と反応させて、シアネートで活性化された多糖をもたらすこと、および
ii)3時間から5時間、約9から約9.5のpH、1:1の比で、シアネートで活性化された多糖をタンパク質と接触させ、続いて、グリシンでクエンチし、前記結合方法が、サイジングされた多糖のシアニル化剤副生成物が媒介する解重合を最小化し、その後の多糖−多糖凝集を防止して、最小の遊離多糖含有量を有する結合体をもたらすこと
を含む、方法。 - 反復単位間にホスホジエステル結合を含む前記多糖が、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型19A、19F、6Aまたは6Bの1種に由来する、請求項12の方法。
- 前記多糖が、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型19A多糖であり、シアニル化剤が、1−シアノ−4−ジメチル−アミノ−ピリジニウム−テトラフルオロボレートであり、4分間、22℃、1:1の比で混合され、シアネートで活性化された多糖をもたらす、請求項13に記載の方法。
- 前記多糖が、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型19F多糖であり、シアニル化剤が、1−シアノ−4−ジメチル−アミノ−ピリジニウム−テトラフルオロボレートであり、8〜10分間、22℃、1:0.8の比で混合され、シアネートで活性化された多糖をもたらす、請求項13に記載の方法。
- 前記結合体が、1.6%未満の遊離多糖含有量を有する、請求項14または15に記載の方法。
- 吸着パーセントが、水酸化ナトリウムおよびクエン酸を使用して、ミョウバン吸着された結合体試料を溶解する工程を、特に含む、サンドイッチELISAによって測定される、請求項2の方法。
- PsaAが、アジュバントとして使用される、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
- リン酸アルミニウムゲルおよびNaClを含有する賦形剤を有する、1、5または10用量の製剤として投薬されるまで、冷凍乾燥状態で得られる、前記結合型ワクチン製剤を貯蔵する工程を、さらに含む、先行する請求項の何れか一項に記載の組成物。
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