JP2018515139A - 万能ドナー幹細胞および関連する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年5月8日に出願された米国仮出願第62/158,999号の利益を主張し、その内容は、その全体が本明細書に参照によって援用される。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって与えられたDK097768の下で、政府の支援によって行われた。政府は、本発明の一定の権利を有する。
変性疾患は、不均衡な脅威をヒトの健康にもたらす。多くの場合、加齢により、これらの疾患は、罹患組織および器官の進行性悪化をもたらし、最終的には罹患被験体の身体障害および死亡をもたらす。再生医療の将来性は、疾患細胞または欠落細胞を新たな健常細胞で置き換えることである。過去5年間で、再生医療の新たなパラダイムが登場した−患者への移植用の任意の成体細胞型を作製するためのヒト多能性幹細胞(hPSC)の使用。原則として、hPSCベースの細胞療法は、すべてではないがほとんどの変性病を処置する潜在性を有するが、しかしながら、このような療法の成功は、被験体の免疫応答によって制限され得る。
表8−HLA−Aをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表9−HLA−Bをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表10−HLA−Cをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表11−RFX−ANKをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表12−CIITAをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表13−NFY−Aをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表14−NLRC5をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表15−B2Mをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表16−RFX5をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表17−RFX−APをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表18−HLA−Gをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表19−HLA−Eをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表20−NFY−Bをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表21−PD−L1をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表22−NFY−Cをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表23−IRF1をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表24−TAP1をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表25−GITRをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表26−41BBをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表27−CD28をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表28−B7−1をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表29−CD47をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表30−B7−2をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表31−OX40をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表32−CD27をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表33−HVEMをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表34−SLAMをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表35−CD226をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表36−ICOSをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表37−LAG3をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表38−TIGITをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表39−TIM3をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表40−CD160をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表41−BTLAをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表42−CD244をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表43−LFA−1をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表44−ST2をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表45−HLA−Fをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表46−CD30をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表47−B7−H3をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表48−VISTAをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表49−TLTをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表50−PD−L2をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表51−CD58をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表52−CD58をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;
表53−CD2をターゲティングするために有用な例示的gRNA配列;および
表54−HELIOSをターゲティングするために有用な例示的gRNA配列。
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添付書類47(ファイル名:Table54.txt;作成日:2016年5月9日;ファイルサイズ:17,165,777バイト)。
幹細胞生物学の最近の進歩は、例えば、図1に一般に表されているように、制限されない移植用供給源として被験体自身の細胞を使用することを企図することを可能にした。残念ながら、人工多能性幹細胞(iPSC)のゲノム編集および作製と、それに続くこのようなiPSCの分化は依然として、多能性、エピジェネティック状態、分化能力およびゲノム安定性に関して、費用および時間のかかる非常に多様なプロセスである。また、ゲノム編集および長期培養中に起こる変化は、適応免疫応答をトリガーし、たとえ自己幹細胞由来移植物であっても免疫拒絶反応をもたらすことが見出された。幹細胞由来移植物による被験体の免疫拒絶の問題を克服するために、本発明者らは、任意の移植可能な細胞型のための生存供給源を表わす万能性ドナー幹細胞を開発し、本明細書に開示する。好都合なことに、本明細書に開示される万能性幹細胞は、レシピエント被験体の遺伝的構成にかかわらず、該被験体の免疫系によって拒絶されない。
いくつかの実施形態では、細胞(例えば、ES細胞またはiPSC)における標的ポリヌクレオチド配列は、突然変異細胞を生産するように変化される。本明細書で使用される場合、「突然変異細胞」は、一般的に、得られた遺伝子型がその元の遺伝子型または野生型細胞と異なる細胞を指す。いくつかの場合では、例えば、CRISPR/Cas系を使用して正常機能ステム遺伝子を変化させた場合、「突然変異細胞」は、突然変異表現型を示す。いくつかの実施形態では、細胞における標的ポリヌクレオチド配列は、遺伝子突然変異を修正または修復するように(例えば、正常表現型を細胞に戻すように)変化される。いくつかの実施形態では、細胞における標的ポリヌクレオチド配列は、遺伝子突然変異を誘導するように(例えば、遺伝子またはゲノム要素の機能を破壊するように)変化される。
異対立遺伝子に隣接する)に直接隣接する標的モチーフにハイブリダイズするように設計される。
ノックアウト
ノックイン
他の標的改変
本発明者らは、様々な細胞株において様々な遺伝子を標的とした。利用した様々な細胞株としては、HuES8、HuES9、BJ−RiPSC、Thp1、ジャーカット、一次T細胞およびHEK293T細胞(図27)が挙げられる。HuES8およびHuES9はヒトES細胞株である。BJ−RiPSCはiPSC株である。
HLA−A、HLA−BおよびHLA−Cのノックアウト
転写調節因子のノックアウト
MHCクラスIの表面輸送の遮断
HLA Razor
PD−L1およびHLA−Gのノックイン
CD−47のノックイン
万能性ドナー細胞において改変すべきさらなる標的
共阻害因子/共刺激受容体またはそれらのリガンドのターゲティング
改変胚性幹細胞の分化
インビボデータ
Claims (112)
- 野生型幹細胞と比べて、1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原のモジュレートされた発現を含む、幹細胞。
- 野生型幹細胞と比べて、1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原のモジュレートされた発現を含む、幹細胞であって、低免疫原性幹細胞が前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子から欠失されたMHC−IまたはMHC−IIの1つまたはそれを超える転写調節因子をコードする1つまたはそれを超える遺伝子をさらに含む、幹細胞。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原のモジュレートされた発現が、前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現低減を含む、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原のモジュレートされた発現が、前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現阻害を含む、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原のモジュレートされた発現が、前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現の妨害を含む、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原のモジュレートされた発現が、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子から欠失された前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原をコードする1つまたはそれを超える遺伝子を含む、請求項1に記載の幹細胞。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子が、NLRC5、CIITAおよびB2Mからなる群より選択される、請求項6に記載の幹細胞。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がNLRC5を含む、請求項6に記載の幹細胞。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がCIITAを含む、請求項6に記載の幹細胞。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がB2Mを含む、請求項6に記載の幹細胞。
- 野生型幹細胞と比べて、1つまたはそれを超える寛容原性因子のモジュレートされた発現をさらに含む、請求項1に記載の幹細胞。
- 前記寛容原性因子の前記モジュレートされた発現が、前記寛容原性因子の発現の増加を含む、請求項11に記載の幹細胞。
- 前記寛容原性因子が、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子のセーフハーバー遺伝子座に挿入されている、請求項11に記載の幹細胞。
- 前記セーフハーバー遺伝子座がAAVS1遺伝子座を含む、請求項11に記載の幹細胞。
- 前記寛容原性因子が免疫拒絶を阻害する、請求項11に記載の幹細胞。
- 前記寛容原性因子は、HLA−C、HLA−E、HLA−G、PD−L1、CTLA−4−Ig、CD47、C1阻害因子およびIL−35からなる群より選択される、請求項11に記載の幹細胞。
- 胚性幹細胞である、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- 多能性幹細胞である、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- 低免疫原性である、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- ヒト幹細胞である、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- NLRC5、CIITAおよびB2Mの1つまたはそれよりも多くを発現しない、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- HLA−A、HLA−BおよびHLA−Cの1つまたはそれよりも多くを発現しない、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- 野生型幹細胞と比べて、HLA−A、HLA−BおよびHLA−Cの1つまたはそれよりも多くにおいて発現が低減している、請求項1〜2に記載の幹細胞。
- 野生型ヒト幹細胞と比べて、1つまたはそれを超える寛容原性因子のモジュレートされた発現を含む、幹細胞。
- 前記寛容原性因子のモジュレートされた発現が、前記寛容原性因子の発現の増加を含む、請求項24に記載の幹細胞。
- 前記寛容原性因子が、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子のセーフハーバー遺伝子座に挿入されている、請求項24に記載の幹細胞。
- 前記セーフハーバー遺伝子座がAAVS1遺伝子座を含む、請求項26に記載の幹細胞。
- 前記寛容原性因子が免疫拒絶を阻害する、請求項24に記載の幹細胞。
- 胚性幹細胞である、請求項24に記載の幹細胞。
- 多能性幹細胞である、請求項24に記載の幹細胞。
- 低免疫原性である、請求項24に記載の幹細胞。
- ヒト幹細胞である、請求項24に記載の幹細胞。
- 前記寛容原性因子は、HLA−C、HLA−E、HLA−G、PD−L1、CTLA−4−Ig、CD47、C1阻害因子およびIL−35からなる群より選択される、請求項24に記載の幹細胞。
- 野生型幹細胞と比べて、1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原のモジュレートされた発現をさらに含む、請求項24に記載の幹細胞。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の前記モジュレートされた発現が、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子から欠失されたMHC−IまたはMHC−IIの1つまたはそれを超える転写調節因子をコードする1つまたはそれを超える遺伝子を含む、請求項34に記載の幹細胞。
- 前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子から欠失されたMHC−IまたはMHC−IIの1つまたはそれを超える転写調節因子をコードする1つまたはそれを超える遺伝子をさらに含む、請求項24に記載の幹細胞。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子が、NLRC5、CIITAおよびB2Mからなる群より選択される、請求項35〜36に記載の幹細胞。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がNLRC5を含む、請求項35〜36に記載の幹細胞。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がCIITAを含む、請求項35〜36に記載の幹細胞。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がB2Mを含む、請求項35〜36に記載の幹細胞。
- NLRC5を発現しない、ヒト幹細胞。
- NLRC5−/−ノックアウト幹細胞である、請求項41に記載の細胞。
- CIITAを発現しない、ヒト幹細胞。
- CIITA−/−ノックアウト幹細胞である、請求項43に記載の細胞。
- B2Mを発現しない、ヒト幹細胞。
- B2M−/−ノックアウト幹細胞である、請求項45に記載の細胞。
- NLRC5、CIITAおよびB2Mの1つまたはそれよりも多くを発現しない、ヒト幹細胞。
- HLA−A、HLA−BおよびHLA−Cの1つまたはそれよりも多くを発現しない、ヒト幹細胞。
- 1つまたはそれを超える寛容原性因子を発現する、請求項41〜48に記載の細胞。
- 前記寛容原性因子が免疫拒絶を阻害する、請求項49に記載の細胞。
- 前記寛容原性因子が、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子のセーフハーバー遺伝子座に挿入されている、請求項49に記載の細胞。
- 前記セーフハーバー遺伝子座がAAVS1遺伝子座を含む、請求項51に記載の細胞。
- 前記寛容原性因子は、HLA−C、HLA−E、HLA−G、PD−L1、CTLA−4−Ig、CD47、C1阻害因子およびIL−35からなる群より選択される、請求項51に記載の細胞。
- 胚性幹細胞である、請求項41〜48に記載の細胞。
- 多能性幹細胞である、請求項41〜48に記載の細胞。
- 低免疫原性である、請求項41〜48に記載の細胞。
- 野生型ヒト幹細胞と比べてMHC−Iの発現が低減している、請求項41〜48に記載の細胞。
- 野生型ヒト幹細胞と比べてMHC−IIの発現が低減している、請求項41〜48に記載の細胞。
- 野生型ヒト幹細胞と比べてHLA−A、HLA−BおよびHLA−Cの1つまたはそれよりも多くにおいて発現が低減している、請求項41〜48に記載の細胞。
- 細胞補充療法のために請求項41〜48に記載の細胞を使用する、方法。
- 前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子のセーフハーバー遺伝子座に挿入されている1つまたはそれを超える寛容原性因子を含むヒト幹細胞。
- 前記寛容原性因子が免疫拒絶を阻害する、請求項61に記載の細胞。
- 前記寛容原性因子は、HLA−C、HLA−E、HLA−G、PD−L1、CTLA−4−Ig、CD47、C1阻害因子およびIL−35からなる群より選択される、請求項61に記載の細胞。
- 前記セーフハーバー遺伝子座がAAVS1遺伝子座を含む、請求項61に記載の細胞。
- NLRC5、CIITAおよびB2Mの1つまたはそれよりも多くを発現しない、請求項61に記載の細胞。
- HLA−A、HLA−BおよびHLA−Cの1つまたはそれよりも多くを発現しない、請求項61に記載の細胞。
- 野生型ヒト幹細胞と比べて、HLA−A、HLA−BおよびHLA−Cの1つまたはそれよりも多くにおいて発現が低減している、請求項61に記載の細胞。
- 低免疫原性幹細胞を調製する方法であって、幹細胞による1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現をモジュレートし、それにより、前記低免疫原性幹細胞を調製することを含む、方法。
- 幹細胞による1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現をモジュレートする方法であって、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子からMHC−IまたはMHC−IIの1つまたはそれを超える転写調節因子をコードする1つまたはそれを超える遺伝子を欠失させ、それにより、前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現をモジュレートすることを含む、方法。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現を前記モジュレートすることが、前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現を低減することを含む、請求項68〜69に記載の方法。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現をモジュレートすることが、前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現を阻害することを含む、請求項68〜69に記載の方法。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現をモジュレートすることが、前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現を妨害することを含む、請求項68〜69に記載の方法。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現をモジュレートすることが、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子からMHC−IまたはMHC−IIの1つまたはそれを超える転写調節因子をコードする1つまたはそれを超える遺伝子を欠失させることを含む、請求項68に記載の方法。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子が、NLRC5、CIITAおよびB2Mからなる群より選択される、請求項73に記載の方法。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がNLRC5を含む、請求項73に記載の方法。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がCIITAを含む、請求項73に記載の方法。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がB2Mを含む、請求項73に記載の方法。
- 前記幹細胞による1つまたはそれを超える寛容原性因子の発現をモジュレートすることをさらに含む、請求項68に記載の方法。
- 前記寛容原性因子の発現をモジュレートすることが、前記寛容原性因子の発現を増加させることを含む、請求項78に記載の方法。
- 前記寛容原性因子が、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子のセーフハーバー遺伝子座に挿入されている、請求項78に記載の方法。
- 前記セーフハーバー遺伝子座がAAVS1遺伝子座を含む、請求項78に記載の方法。
- 前記寛容原性因子が免疫拒絶を阻害する、請求項78に記載の方法。
- 前記寛容原性因子は、HLA−C、HLA−E、HLA−G、PD−L1、CTLA−4−Ig、CD47、C1阻害因子およびIL−35からなる群より選択される、請求項78に記載の方法。
- 低免疫原性幹細胞を調製する方法であって、前記幹細胞によって1つまたはそれを超える寛容原性因子の発現をモジュレートし、それにより、前記低免疫原性幹細胞を調製することを含む、方法。
- 前記寛容原性因子の発現をモジュレートすることが、前記寛容原性因子の発現を増加させることを含む、請求項84に記載の方法。
- 前記寛容原性因子が、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子のセーフハーバー遺伝子座に挿入されている、請求項84に記載の方法。
- 前記セーフハーバー遺伝子座がAAVS1遺伝子座を含む、請求項86に記載の方法。
- 前記寛容原性因子が免疫拒絶を阻害する、請求項84に記載の方法。
- 前記寛容原性因子は、HLA−C、HLA−E、HLA−G、PD−L1、CTLA−4−Ig、CD47、C1阻害因子およびIL−35からなる群より選択される、請求項84に記載の方法。
- 前記細胞による1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現をモジュレートすることをさらに含む、請求項84に記載の方法。
- 前記1つまたはそれを超えるMHC−Iヒト白血球抗原およびMHC−IIヒト白血球抗原の発現をモジュレートすることが、前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子からMHC−IまたはMHC−IIの1つまたはそれを超える転写調節因子をコードする1つまたはそれを超える遺伝子を欠失させることを含む、請求項90に記載の方法。
- 前記細胞の少なくとも1つの対立遺伝子からMHC−IまたはMHC−IIの1つまたはそれを超える転写調節因子をコードする1つまたはそれを超える遺伝子を欠失させることをさらに含む、請求項84に記載の方法。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子が、NLRC5、CIITAおよびB2Mからなる群より選択される、請求項91〜92に記載の方法。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がNLRC5を含む、請求項91〜92に記載の方法。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がCIITAを含む、請求項91〜92に記載の方法。
- MHC−IまたはMHC−IIの前記転写調節因子がB2Mを含む、請求項91〜92に記載の方法。
- 改変ゲノムを含む低免疫原性幹細胞であって、NLRC5遺伝子が、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号36353〜81239からなる群より選択される配列を有するリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるNLRC5表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されている第1のゲノム改変を含む、低免疫原性幹細胞。
- 改変ゲノムを含む低免疫原性幹細胞であって、CIITA遺伝子が、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号5184〜36352からなる群より選択される配列を有するリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるCIITA表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されている第1のゲノム改変を含む、低免疫原性幹細胞。
- 改変ゲノムを含む低免疫原性幹細胞であって、B2M遺伝子が、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号81240〜85644からなる群より選択される配列を有するリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるB2M表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されている第1のゲノム改変を含む、低免疫原性幹細胞。
- 改変ゲノムを含む低免疫原性幹細胞であって、
(a)NLRC5遺伝子が、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号36353〜81239からなる群より選択される配列を有するリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるNLRC5表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されている第1のゲノム改変;
(b)CIITA遺伝子が、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号5184〜36352からなる群より選択される配列を有するリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるCIITA表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されている第2のゲノム改変;ならびに/または
(c)B2M遺伝子が、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号81240〜85644からなる群より選択される配列を有するリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるB2M表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されている第3のゲノム改変
を含む低免疫原性幹細胞。 - 改変ゲノムを含む低免疫原性幹細胞であって、NLRC5遺伝子が、第1の連続した一続きのゲノムDNAを欠失させ、それにより、前記細胞におけるNLRC5表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されており、ここで、前記第1の連続した一続きのゲノムDNAが、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号36353〜81239からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させることによって欠失されている第1のゲノム改変を含む、低免疫原性幹細胞。
- 改変ゲノムを含む低免疫原性幹細胞であって、CIITA遺伝子が、第1の連続した一続きのゲノムDNAを欠失させ、それにより、前記細胞におけるCIITA表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されており、ここで、前記第1の連続した一続きのゲノムDNAが、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号5184〜36352からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させることによって欠失されている第1のゲノム改変を含む、低免疫原性幹細胞。
- 改変ゲノムを含む低免疫原性幹細胞であって、B2M遺伝子が、第1の連続した一続きのゲノムDNAを欠失させ、それにより、前記細胞におけるB2M表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されており、ここで、前記第1の連続した一続きのゲノムDNAが、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号81240〜85644からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させることによって欠失されている第1のゲノム改変を含む、低免疫原性幹細胞。
- 改変ゲノムを含む低免疫原性幹細胞であって、
(a)NLRC5遺伝子が、第1の連続した一続きのゲノムDNAを欠失させ、それにより、前記細胞におけるNLRC5表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されており、ここで、前記第1の連続した一続きのゲノムDNAが、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号36353〜81239からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させることによって欠失されている第1のゲノム改変;
(b)CIITA遺伝子が、第1の連続した一続きのゲノムDNAを欠失させ、それにより、前記細胞におけるCIITA表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されており、ここで、前記第1の連続した一続きのゲノムDNAが、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号5184〜36352からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させることによって欠失されている第2のゲノム改変;ならびに/または
(c)B2M遺伝子が、第1の連続した一続きのゲノムDNAを欠失させ、それにより、前記細胞におけるB2M表面発現および/または活性を低減または排除するように編集されており、ここで、前記第1の連続した一続きのゲノムDNAが、前記細胞と、Casタンパク質またはCasタンパク質をコードする核酸、および配列番号81240〜85644からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させることによって欠失されている第3のゲノム改変を含む
低免疫原性幹細胞。 - 幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号36353〜81239からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させ、それにより、前記細胞におけるNLRC5表面発現および/または活性を低減または排除するように前記NLRC5遺伝子を編集することを含む、低免疫原性幹細胞を産生するための方法。
- 低免疫原性幹細胞を産生するための方法であって、幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号5184〜36352からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させ、それにより、前記細胞におけるCIITA表面発現および/または活性を低減または排除するように前記CIITA遺伝子を編集することを含む、方法。
- 低免疫原性幹細胞を産生するための方法であって、幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号81240〜85644からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させ、それにより、前記細胞におけるB2M表面発現および/または活性を低減または排除するように前記B2M遺伝子を編集することを含む、方法。
- 低免疫原性幹細胞を産生するための方法であって、
(a)幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号36353〜81239からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第1のペアとを接触させ、それにより、前記細胞におけるNLRC5表面発現および/または活性を低減または排除するように前記NLRC5遺伝子を編集すること;
(b)幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号5184〜36352からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第2のペアとを接触させ、それにより、前記細胞におけるCIITA表面発現および/または活性を低減または排除するように前記CIITA遺伝子を編集すること;ならびに/または
(c)幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号81240〜85644からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第3のペアとを接触させ、それにより、前記細胞におけるB2M表面発現および/または活性を低減または排除するように前記B2M遺伝子を編集すること
を含む、方法。 - 低免疫原性幹細胞を産生するための方法であって、幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号36353〜81239からなる群より選択される配列を有する第1のリボ核酸とを接触させ、それにより、前記細胞におけるNLRC5表面発現および/または活性を低減または排除するように前記NLRC5遺伝子を編集することを含む、方法。
- 低免疫原性幹細胞を産生するための方法であって、幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号5184〜36352からなる群より選択される配列を有する第1のリボ核酸とを接触させ、それにより、前記細胞におけるCIITA表面発現および/または活性を低減または排除するように前記CIITA遺伝子を編集することを含む、方法。
- 低免疫原性幹細胞を産生するための方法であって、幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号81240〜85644からなる群より選択される配列を有する第1のリボ核酸とを接触させ、それにより、前記細胞におけるB2M表面発現および/または活性を低減または排除するように前記B2M遺伝子を編集することを含む、方法。
- 低免疫原性幹細胞を産生するための方法であって、
(a)幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号36353〜81239からなる群より選択される配列を有する第1のリボ核酸とを接触させ、それにより、前記細胞におけるNLRC5表面発現および/または活性を低減または排除するように前記NLRC5遺伝子を編集すること;
(b)幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号5184〜36352からなる群より選択される配列を有する第2のリボ核酸とを接触させ、それにより、前記細胞におけるCIITA表面発現および/または活性を低減または排除するように前記CIITA遺伝子を編集すること;ならびに/または
(c)幹細胞と、Casタンパク質または前記Casタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号81240〜85644からなる群より選択される配列を有する第3のリボ核酸とを接触させ、それにより、前記細胞におけるB2M表面発現および/または活性を低減または排除するように前記B2M遺伝子を編集すること
を含む、方法。
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