JP2018104437A - 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗感染薬、抗増殖薬、抗炎症薬及び運動抗進薬として有用な大環状化合物、及びそれらの合成法の提供。【解決手段】下式の化合物、或いはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグ。(Tは14員、15員又は16員のマクロライド、R1、R3は別個にH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル等、R2はH又は−OR12、R12はH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル等、D、Fは単結合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル等、Eは3〜10員飽和、不飽和ま又は芳香族複素環等、GはB’及びB’−Z−B”であって、B’及びB”は、別個にアリール、ヘテロアリール、ビアリール)【選択図】なし
Description
(関連出願)
本願は、米国特許出願第60/548,280号(これは、2004年2月27日に出願された)および米国特許出願第60/575,949号(これは、2004年6月1日に出願された)から優先権の利益を主張しており、それらの各々の全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本願は、米国特許出願第60/548,280号(これは、2004年2月27日に出願された)および米国特許出願第60/575,949号(これは、2004年6月1日に出願された)から優先権の利益を主張しており、それらの各々の全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
(発明の分野)
本発明は、一般に、抗感染薬、抗増殖薬、抗炎症薬および運動亢進性(prokinetic)薬の分野に関する。さらに特定すると、本発明は、このような因子として有用な大環状化合物の系統に関する。
本発明は、一般に、抗感染薬、抗増殖薬、抗炎症薬および運動亢進性(prokinetic)薬の分野に関する。さらに特定すると、本発明は、このような因子として有用な大環状化合物の系統に関する。
(背景)
1920年代のペニシリンおよび1940年代のストレプトマイシンの発見以来、多くの新規化合物が抗生物質薬剤としての使用のために発見されているか、または具体的に設計されている。感染症はこのような治療薬の使用によって完全に制御され得るか、または根絶させ得るとかつては考えられていた。しかしながら、このような考えは揺るがされている。なぜなら、現在の効果的な治療薬に対して耐性のある細胞株または微生物株が進化し続けているからである。実際、臨床的使用のために開発された実質的に全ての抗生物質薬剤は、最終的に耐性菌の出現に関する問題に直面している。例えば、グラム陽性菌の耐性菌(例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌)が発生している。これらの耐性菌は、このような耐性菌に感染した患者に重篤でさらに致命的な結果を引き起こし得る。マクロライド抗生物質に耐性のある細菌が出現している。また、グラム陰性菌(例えば、H.influenzaeおよびM.catarrhalis)の耐性株が同定されている。例えば、非特許文献1;および非特許文献2を参照のこと。
1920年代のペニシリンおよび1940年代のストレプトマイシンの発見以来、多くの新規化合物が抗生物質薬剤としての使用のために発見されているか、または具体的に設計されている。感染症はこのような治療薬の使用によって完全に制御され得るか、または根絶させ得るとかつては考えられていた。しかしながら、このような考えは揺るがされている。なぜなら、現在の効果的な治療薬に対して耐性のある細胞株または微生物株が進化し続けているからである。実際、臨床的使用のために開発された実質的に全ての抗生物質薬剤は、最終的に耐性菌の出現に関する問題に直面している。例えば、グラム陽性菌の耐性菌(例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌)が発生している。これらの耐性菌は、このような耐性菌に感染した患者に重篤でさらに致命的な結果を引き起こし得る。マクロライド抗生物質に耐性のある細菌が出現している。また、グラム陰性菌(例えば、H.influenzaeおよびM.catarrhalis)の耐性株が同定されている。例えば、非特許文献1;および非特許文献2を参照のこと。
耐性の問題は、抗感染因子の領域に限定されない。なぜならば、耐性はまた、癌化学療法に使用される抗増殖性因子と衝突しているからである。従って、耐性菌および癌細胞の耐性株の両方に対して効果的な新規の抗感染因子および抗増殖性因子についての必要性が存在する。
増加している抗生物質耐性の問題にもかかわらず、オキサゾリジノン環含有抗生物質である、リネゾリド(linezolid)(これは、商標名Zyvox(登録商標)として販売される)が、2000年の米国における承認以来、新規の主要なクラスの抗生物質は臨床的使用のために開発されていない。非特許文献3を参照のこと。リネゾリドは、グラム陽性生物に対する活性な抗菌剤としての使用のために承認された。しかしながら、リネゾリド耐性菌の生物は、すでに報告されている。非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6を参照のこと。
抗生物質の別のクラスはマクロライドであり、それらの特徴については14員環〜16員環と指定されている。マクロライドはまた、しばしば、主要マクロライド環に結合される1つ以上の6員の糖由来の環を有する。開発された最初のマクロライド抗生物質は、エリスロマイシンであり、これは1952年にフィリピンからの土壌サンプルから単離された。エリスロマイシンは最も広範に処方される抗生物質のうちの1つであるが、この不都合な点は、比較的低いバイオアベイラビリティー、胃腸の副作用、および制限された活性範囲である。別のマクロライドは、化合物のアジスロマイシンであり、これはマクロライド環にメチル置換窒素を組み込んだエリスロマイシンのアゾリド(azolide)誘導体である。アジスロマイシンは、商標名Zithroma(登録商標)として販売されている。より最近、導入されたマクロライドは、テリスロマイシン(telithromycin)であり、これは商標名Ketek(登録商標)として販売されている。テリスロマイシンは、マクロライド環のヒドロキシル基がケトン基に酸化されている半合成マクロライドである。非特許文献7および特許文献8を参照のこと。
新規の治療薬についての研究において、研究者らは抗生物質分子の種々の部分を結合または連結して、多機能性化合物またはハイブリッド化合物を作製しようと試みている。他の研究者らは、さらなる置換基を大きいマクロライド環または関連する糖環に付加することによってマクロライド誘導体を作製しようと試みている。しかしながら、マクロライド誘導体を作製するためのこのアプローチもまた、成功が限定されている。
新規の治療薬についての研究において、研究者らは抗生物質分子の種々の部分を結合または連結して、多機能性化合物またはハイブリッド化合物を作製しようと試みている。他の研究者らは、さらなる置換基を大きいマクロライド環または関連する糖環に付加することによってマクロライド誘導体を作製しようと試みている。しかしながら、マクロライド誘導体を作製するためのこのアプローチもまた、成功が限定されている。
F.D.Lowry、「Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcus aureus」、J.Clin.Invest.、2003年、第111巻、第9号、p.1265−1273
Gold,H.S.およびMoellering,R.C.,Jr.、「Antimicrobial−Drug Resistance」、N.Engl.J.Med、1996年、第335巻、p.1445−53
R.C.Moellering,Jr.、「Linezolid:The First Oxazolidinone Antimicrobial」、Annals of Internal Medicine、2003年、第138巻、第2号、p.135−142
Tsiodrasら、Lancet、2001年、第358巻、p.207
Gonzalesら、Lancet、2001年、第357巻、p.1179
Zurenkoら、Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICAAC)、San Francisco、CA、USA、1999年、9月26日〜29日
Yong−Ji Wu、「Highlights of Semi−synthetic Developments from Erythromycin A」、Current Pharm.Design、2000年、第6巻、p.181−223
Yong−Ji WuおよびWei−uo Su、「Recent Developments on Ketolides and Macrolides」、Curr.Med.Chem.、2001年、第8巻、第14号、p.1727−1758
上記にもかかわらず、新規の抗感染因子および抗増殖性因子についての進行中の必要性が存在する。さらに、多くの抗感染因子および抗増殖性因子が、抗炎症性因子および運動亢進性因子として有用であるため、抗炎症性因子および運動亢進性因子として有用な新規の化合物についての進行中の必要性もまた存在する。本発明は、これらの必要性を満たす化合物を提供する。
(発明の要旨)
本発明は、抗感染薬および/または抗増殖薬(例えば、抗生物質、抗微生物薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬および化学療法薬)として有用な化合物を提供する。本発明はまた、抗炎症薬および/または運動抗進性(胃腸調節)薬として有用な化合物を提供する。本発明はまた、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグを提供する。
本発明は、抗感染薬および/または抗増殖薬(例えば、抗生物質、抗微生物薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬および化学療法薬)として有用な化合物を提供する。本発明はまた、抗炎症薬および/または運動抗進性(胃腸調節)薬として有用な化合物を提供する。本発明はまた、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグを提供する。
本発明は、式IまたはIIの構造を有する化合物:あるいはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグを提供する:
さらに、本発明は、前述の化合物を合成する方法を提供する。合成に続いて、これらの化合物の1種またはそれ以上の治療有効量は、抗癌剤、抗生物質、抗微生物薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬として使用するために、または増殖疾患、炎症疾患または胃腸運動障害を処置するために、またはナンセンスまたはミスセンス突然変異により引き起こされるか媒介される哺乳動物における疾患状態を抑制するために、哺乳動物(特に、ヒト)に投与するように、薬学的に受容可能なキャリアと共に処方され得る。従って、これらの化合物または処方は、例えば、経口、非経口または局所経路を経由して投与され得、この化合物の有効量が哺乳動物に供給される。
本発明の前述の局面および他の局面および実施態様は、以下の詳細な説明および請求の範囲を参照することにより、さらに十分に理解され得る。
(発明の詳細な説明)
本発明は、抗増殖薬および/または抗感染薬として使用できる系統の化合物を提供する。これらの化合物は、例えば、抗癌薬、抗微生物薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および/または抗ウイルス薬として、制限なしで、使用され得る。さらに、本発明は、抗炎症薬(これは、例えば、慢性炎症性気道疾患を処置する際に使用される)および/または運動抗進薬(これは、例えば、胃腸運動障害(例えば、胃食道逆流疾患)、胃不全麻痺(糖尿病性および術後)、過敏性腸症候群および便秘を処置する際に、使用される)として、制限なしで使用できる系統の化合物を提供する。さらに、これらの化合物は、ナンセンスまたはミスセンス突然変異により引き起こされるか媒介される哺乳動物における疾患状態を処置または予防するのに使用できる。
本発明は、抗増殖薬および/または抗感染薬として使用できる系統の化合物を提供する。これらの化合物は、例えば、抗癌薬、抗微生物薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および/または抗ウイルス薬として、制限なしで、使用され得る。さらに、本発明は、抗炎症薬(これは、例えば、慢性炎症性気道疾患を処置する際に使用される)および/または運動抗進薬(これは、例えば、胃腸運動障害(例えば、胃食道逆流疾患)、胃不全麻痺(糖尿病性および術後)、過敏性腸症候群および便秘を処置する際に、使用される)として、制限なしで使用できる系統の化合物を提供する。さらに、これらの化合物は、ナンセンスまたはミスセンス突然変異により引き起こされるか媒介される哺乳動物における疾患状態を処置または予防するのに使用できる。
本明細書中で記述した化合物は、非対称中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形状またはラセミ形状で、単離され得る。例えば、ラセミ形状の分割により、または光学活性出発物質からの合成により、光学活性形状をいかにして調製するかは、当該技術分野で周知である。本明細書中で記述した化合物には、オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体が存在でき、このような安定な異性体の全ては、本発明で考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記述され、そして異性体の混合物として、または別々の異性体形状として、単離され得る。特定の原子の空間的配置または異性体形状が具体的に示されていない限り、ある構造の全てのキラル形状、ジアステレオマー形状、ラセミ形状および幾何異性形状が意図されている。本明細書中で製造される本発明の化合物および中間体を調製するのに使用される全ての方法は、本発明の一部であると見なされる。示されたまたは記述された化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部であると見なされる。
(1.定義)
本明細書中で使用する「置換された」との用語とは、指定原子上の1個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基がケト(すなわち、=O)であるとき、その原子上の2個の水素が置き換えられる。環二重結合は、本明細書中で使用する場合、2個の隣接環原子間で形成された二重結合(例えば、C=C、C=NまたはN=N)である。
本明細書中で使用する「置換された」との用語とは、指定原子上の1個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基がケト(すなわち、=O)であるとき、その原子上の2個の水素が置き換えられる。環二重結合は、本明細書中で使用する場合、2個の隣接環原子間で形成された二重結合(例えば、C=C、C=NまたはN=N)である。
本発明は、本発明の化合物で現れる原子の全ての同位体を含むことが意図されている。同位体には、同じ原子番号で異なる質量数を有するものが挙げられる。限定ではなく、一般的な例として、水素の同位体には、三重水素および二重水素が挙げられる。炭素の同位体には、C−13およびC−14が挙げられる。
任意の変数(例えば、R3)が、ある化合物の任意の成分または式において、1回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。それゆえ、例えば、もし、ある基が、1個またはそれ以上のR3部分で置換されていると示されているなら、その基は、必要に応じて、1個、2個、3個、4個、5個またはそれ以上のR3部分で置換され得、各出現例でのR3は、R3の定義とは無関係に、選択される。また、置換基および/または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
ある化学結合について、化学構造が点線で示されているということは、その結合が、必要に応じて、存在していることを表わす。例えば、実線の単結合の次に点線が描かれていれば、その結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得ることを表わす。
置換基に対する結合が、環内の2個の原子を連結する結合と交差して示されているとき、このような置換基は、その環上の任意の原子に結合され得る。置換基が、このような置換基が所定式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく、列挙されているとき、このような置換基は、このような置換基内の任意の原子を介して、結合され得る。置換基および/または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
本発明の化合物に窒素が存在している場合、これらは、酸化剤(例えば、MCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することにより、N−オキシドに変換でき、本発明の他の化合物が得られる。それゆえ、示され請求された全ての窒素は、示された窒素およびそのN−オキシド(N→O)誘導体の両方を含むと見なされる。
本明細書中で使用する「アノマー炭素」との用語は、グリコシドのアセタール炭素を意味する。
本明細書中で使用する「グリコシド」との用語は、環状アセタールを意味する。
本明細書中で使用する「アルキル」とは、規定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと解釈される。C1〜6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むと解釈される。C1〜8アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルキル基を含むと解釈される。アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「アルケニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの立体配置および1個またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合(これは、その鎖に沿ったいずれかの安定な点で起こり得る)を有する炭化水素鎖(例えば、エテニルおよびプロペニル)を含むと解釈される。C2〜6アルケニルは、C2、C3、C4、C5およびC6アルケニル基を含むと解釈される。C2〜8アルケニルは、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルケニル基を含むと解釈される。
本明細書中で使用する「アルキニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの立体配置および1個またはそれ以上の三重炭素−炭素結合(これは、その鎖に沿ったいずれかの安定な点で起こり得る)を有する炭化水素鎖(例えば、エチニルおよびプロピニル)を含むと解釈される。C2〜6アルキニルは、C2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基を含むと解釈される。C2〜8アルキニルは、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルキニル基を含むと解釈される。
さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである部分(すなわち、これは、2個の結合点を有し、その一例は、本発明では、Dがこれらの化学基から選択されるときである)を含むと解釈される。ジラジカルであるこのようなアルキル部分の非限定的な例には、−CH2CH2−(すなわち、各末端炭素原子を介して分子の残りに共有結合されたC2アルキル基)がある。
本明細書中で使用する場合、種々の炭素含有部分を記述するのに使用される用語(これには、例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「フェニル」およびそれらの任意のバリエーションが挙げられる)は、一価種、二価種または多価種を含むと解釈される。例えば、「C1〜6アルキル−R3」は、R3基で置換された一価C1〜6アルキル基を表わすと解釈され、そして「O−C1〜6アルキル−R3」は、酸素原子およびR3基で置換された二価C1〜6アルキル基(すなわち、「アルキレン」基)を表わすと解釈される。
本明細書中で使用する「シクロアルキル」とは、飽和環基(例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル)を含むと解釈される。C3〜8シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、C7およびC8シクロアルキル基を含むと解釈される。
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「対イオン」は、負に荷電された小さい種(例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩および硫酸塩)を表わすのに使用される。
本明細書中で使用する「ハロアルキル」とは、規定数の炭素原子を有し1個またはそれ以上のハロゲンで置換された分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと解釈される(例えば、−CvFwであって、ここで、v=1〜3であり、そしてw=1〜(2v+1)である)。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合された指示数の炭素原子を有する上で定義したアルキル基を意味する。C1〜6アルコキシは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシ基を含むと解釈される。C1〜8アルコキシは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルコキシ基を含むと解釈される。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、s−ペントキシ、n−ヘプトキシおよびn−オクトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「アルキルチオ」とは、イオウ架橋を介して結合された指示数の酸素原子を有する上で定義したアルキル基を意味する。C1〜6アルキルチオは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキルチオ基を含むと解釈される。C1〜8アルキルチオは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルキルチオ基を含むと解釈される。
本明細書中で使用する「炭素環」または「炭素環式環」は、特に明記しない限り、任意の安定な3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員単環式、二環式または三環式の環を意味すると解釈され、それらのいずれかは、飽和、不飽和または芳香族であり得、特定の員数を有する環は、二環式または三環式ではあり得ず、例えば、3員環は、単環式の環だけであり得ることが認められる。このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。上で示したように、架橋した環もまた、炭素環の定義に含まれる(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。架橋した環は、1個またはそれ以上の炭素原子が2個の非隣接炭素原子に連結するとき、現れる。好ましい架橋は、1個または2個の炭素原子である。架橋は、常に、単環式の環を三環式の環に変換することが注目される。環が架橋されるとき、その環に列挙された置換基もまた、その架橋上に存在し得る。縮合(例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル)環およびスピロ環もまた、含まれる。
本明細書中で使用する「複素環」は、特に明記しない限り、任意の安定な3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員単環式、二環式または三環式の環(特定の員数を有する環は、二環式または三環式ではあり得ず、例えば、3員環は、単環式の環だけであり得ることが認められる)を意味すると解釈され、それは、飽和、不飽和または芳香族であり、そして炭素原子および1個またはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、1個または1個〜2個または1個〜3個または1個〜4個または1個〜5個または1個〜6個のヘテロ原子であって、これらは、別個に、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される)からなり、上で定義した複素環のいずれかが第二の環(例えば、ベンゼン環)に縮合された任意の二環式または三環式基を含む。これらの窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得る(すなわち、N→OおよびS(O)pであって、ここで、p=1または2である)。この環に窒素原子が含まれているとき、それは、環内の二重結合に結合されているかどうかに依存して、NまたはNHのいずれかである(すなわち、その窒素原子の三価を維持するために、必要なら、水素が存在している)。この窒素原子は、置換または非置換であり得る(すなわち、NまたはNRであって、ここで、Rは、Hまたは定義される他の置換基である)。この複素環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合され得る。本明細書中で記述された複素環は、もし、得られる化合物が安定であるなら、その炭素原子上または窒素原子上で、置換され得る。この複素環内の窒素は、必要に応じて、四級化され得る。複素環内のS原子およびO原子の全数が1を超えるとき、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していないことが好ましい。複素環内のS原子およびO原子の全数は、1以下であることが好ましい。架橋した環もまた、複素環の定義に含まれる。架橋した環は、1個またはそれ以上の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2個の非隣接炭素原子または窒素原子に連結するとき、現れる。好ましい架橋には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定されない。架橋は、常に、単環式の環を三環式の環に変換することが注目される。環が架橋されるとき、その環に列挙された置換基もまた、その架橋上に存在し得る。スピロ環および縮合環もまた、含まれる。
本明細書中で使用する「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、安定な5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員単環式または二環式の芳香環(特定の員数を有する環は、二環式芳香族ではあり得ず、例えば、5員環は、単環式の芳香環だけであり得ることが認められる)を意味すると解釈され、それは、炭素原子および1個またはそれ以上のヘテロ原子(例えば、1個または1個〜2個または1個〜3個または1個〜4個または1個〜5個または1個〜6個のヘテロ原子であって、これらは、別個に、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される)からなる。二環式の複素芳香環の場合、2個の環のうちの両方が芳香族であり得る(例えば、キノリン)ものの、その1個だけが芳香族である必要がある(例えば、2,3−ジヒドロインドール)。第二の環は、複素環について上で定義したように、縮合または架橋できる。この窒素原子は、置換または非置換であり得る(すなわち、NまたはNRであって、ここで、Rは、Hまたは定義される他の置換基である)。これらの窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得る(すなわち、N→OおよびS(O)pであって、ここで、p=1または2である)。芳香族複素環内のS原子およびO原子の全数は、1以下であることが好ましい。
複素環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答など、または他の問題または紛糾なしで、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適当であって、合理的な有益性/リスク比と釣り合った化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、親化合物がそれらの酸または塩基の塩を製造することにより変性された開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に受容可能な塩の例には、塩基性残基(例えば、アミン)の鉱酸塩または有機酸塩;酸性残基(例えば、カルボン酸)のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬学的に受容可能な塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、通常のこのような非毒性の塩には、以下の無機酸および有機酸から誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されない:2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアルサニン(glycollyarsanilic)酸、ヘキシルレゾルシン(hexylresorcinic)酸、ヒドラバミン(hydrabamic)酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素(hydroiodide)、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシリン(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スパセチン(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸。
本発明の薬学的に受容可能な塩は、通常の化学方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成できる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒または2つの混合物中にて、これらの化合物の遊離酸または塩基形状と化学量論量の適当な塩基または酸とを反応させることにより、調製できる:一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Scieces、18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA,p.1445(1990)に載っている。
プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい性質(例えば、溶解性、バイオアベイラビリティー、製造など)を高めることが知られているので、本発明の化合物は、プロドラッグ形状で送達され得る。それゆえ、本発明は、現在請求された化合物のプロドラッグ、それを送達する方法およびそれを含有する組成物を含むと解釈される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、本発明の活性な親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合したキャリアを含むと解釈される。本発明のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボのいずれかで、その変性が親化合物に開裂されるような様式で、その化合物に存在している官能基を変性することにより、調製される。プロドラッグには、本発明のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、ヒドロキシ基、アミノ基またはスルホヒドリル基が、それぞれ、開裂して、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を形成する任意の基に結合されている本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、フマル酸塩および安息香酸塩誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療薬への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。
本明細書中で使用する「処置」または「処置する」とは、哺乳動物(特に、ヒト)における疾患状態の処置を意味し、そして以下を含む:(a)哺乳動物が疾患状態を受けやすいが、まだ、疾患に罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、その疾患状態が起こるのを防止すること;(b)疾患状態を抑制(すなわち、その発症を阻止)すること;および/または(c)疾患状態を軽減すること(すなわち、疾患状態の退行)。
本明細書中で使用する「哺乳動物」とは、ヒトおよびヒト以外の患者を意味する。
本明細書中で使用する「治療有効量」とは、それを受けた人において、生物学的活性(例えば、抗菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性および/または抗増殖活性)を誘発するのに十分な量で存在している本発明の化合物または化合物の組み合わせを意味する。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的な組み合わせである。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay,Adv.Enzyme Regul.vol.22,pp.27−55(1984)で記載されているように、組み合わせて投与したときに、それらの化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与したときの化合物の相加効果よりも高いとき、起こる。一般に、相乗効果は、化合物の最適以下の濃度において、最も明らかに示されている。相乗作用は、より低い細胞毒性の点から、抗増殖効果および/または抗感染効果、または個々の成分と比較した組み合わせの他の有益な効果を高めることができる。
本明細書中で使用する全てのパーセントおよび比は、特に明記しない限り、重量基準である。
本記載全体にわたって、組成物が特定の成分を有する、含むまたは含有すると記述されている場合、または方法が、特定の工程を有する、含むまたは包含すると記述されている場合、本発明の組成物はまた、列挙して成分からなるかまたは本質的になること、および本発明の方法が、列挙した工程からなるかまたは本質的になることが意図されている。さらに、工程の順序または特定の作用を実行する順序は、本発明が実施可能である限り、重要ではないことが理解できるはずである。さらに、2つまたはそれ以上の工程または作用は、同時に行われ得る。
(2.本発明の化合物)
1局面では、本発明は、次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグを提供する:
1局面では、本発明は、次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグを提供する:
Tは、14員、15員または16員のマクロライドであり、該マクロライドは、大環の環炭素原子によって、連結されている;
R1およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4R4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5または(k)−C(S)−NR4R4R4R4;
R2は、水素または−OR12である;
Dは、以下からなる群から選択される:
(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基;(d)C2〜6アルキニル基;(e)−C(O)−X−、(f)−C(O)O−X−、(g)−C(O)NR4R4−X−、(h)−C(=NR4)−X−、(i)−C(=NR4)O−X−、(j)−C(=NR4)N−X−、(k)−SO2−X−、(l)−C(NR4)NR4−X−、(m)−C(S)−X−、(n)−C(S)NR4−X−、(o)−C(NR4)S−X−または(p)−C(O)S−X−であって、ここで、
i)すぐ上のDの(b)〜(d)のいずれかの0個〜2個の炭素原子は、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上の該基(b)〜(d)の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換され、
iii)あるいは、R5が(b)〜(d)上の任意の置換基として存在するとき、R3およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって3員〜7員環を形成でき、そして
iv)Xは、(aa)C1〜6アルキル基、(bb)C2〜6アルケニル基または(cc)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、(aa)〜(cc)基の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
Fは、以下からなる群から選択される:
(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基であって、ここで、
i)すぐ上のFの(b)〜(d)の0個〜2個の炭素原子は、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換され、そして
iii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、C1〜6アルキル−R5基で置換されている;
Eは、以下からなる群から選択される:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、
(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、
(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、
(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−CH2−、(w)−C(N−NR4R4)−、(x)−C(S)NR4−、(y)−NR4C(S)−、(z)−C(S)O−、または(aa)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、1個またはそれ以上のR5基で必要に応じて、置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:
(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4−、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−、OC(S)−、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−;
Gは、以下からなる群から選択される:(a)B’および(b)B’−Z−B”であって、ここで、
i)各B’およびB”は、別個に、以下からなる群から選択される:(aa)アリール基、(bb)ヘテロアリール基、(cc)ビアリール基、(dd)縮合二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族環系であって、該芳香族環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(ee)3員〜10員飽和または不飽和複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(ff)3員〜10員飽和または不飽和炭素環であって、ここで、各(aa)〜(ff)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR11基で置換されている;そして
ii)Zは、以下からなる群から選択される:(aa)単結合、(bb)C1〜2アルキル基、(cc)C2アルケニル基、(dd)C2アルキニル基、(ee)−C(O)−、(ff)−C(O)O−、(gg)−C(O)NR4−、(hh)−C(=NR4)−、(ii)−C(=NR4)O−、(jj)−C(=NR4)NR4−、(kk)−S(O)p−、(ll)−OC(O)−、(mm)−C(S)−、(nn)−C(S)NR4−、(oo)−C(NR4)S−、(pp)−C(O)S−、(qq)−O−、(rr)−NR4−、(ss)−NR4C(O)−、(tt)−OC(NR4)−、(uu)−NC(NR4)−、(vv)−C(S)O−、(ww)−SC(O)−または(xx)−OC(S);
R4は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(k)−C(O)−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、p)−C(O)O−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびq)−C(O)NR6R6であって、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている、
あるいは、NR4R4は、R4基が結合する窒素原子を含有する3員〜7員飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、該R4基が結合する窒素原子以外の位置で、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR8からなる群から選択される;
R5は、以下からなる群から選択される:
(a)R7、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)C3〜C12飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるか、または2個のR5基は、同じ炭素原子上に存在するとき、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ3員〜6員炭素環または複素環を形成でき、該炭素環または複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;
ここで、すぐ上の(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR7基で置換されている;
R6は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:
(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO2、(ii)−OR8、(jj)−S(O)pR8、(kk)−C(O)R8、(ll)−C(O)OR8、(mm)−OC(O)R8、(nn)−C(O)NR8R8、(oo)−OC(O)NR8R8、(pp)−C(=NR8)R8、(qq)−C(R8)(R8)OR8、(rr)−C(R8)2OC(O)R8、(ss)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(tt)−NR8R8、(uu)−NR8OR8、(vv)−NR8C(O)R8、(ww)−NR8C(O)OR8、(xx)−NR8C(O)NR8R8、(yy)−NR8S(O)rR8、(zz)−C(OR8)(OR8)R8、(ab)−C(R8)2NR8R8(ac)=NR8、(ad)−C(S)NR8R8、(ae)−NR8C(S)R8、(af)−OC(S)NR8R8、(ag)−NR8C(S)OR8、(ah)−NR8C(S)NR8R8、(ai)−SC(O)R8、(aj)C1〜8アルキル基、(ak)C2〜8アルケニル基、(al)C2〜8アルキニル基、(am)C1〜8アルコキシ基、(an)C1〜8アルキルチオ基、(ao)C1〜8アシル基、(ap)−CF3、(aq)−SCF3、(ar)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(as)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
あるいは、NR6R6は、R6基が結合する窒素原子を含有する3員〜10員飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、該R6基が結合する窒素原子以外の位置で、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR8からなる群から選択される;
あるいは、CR6R6は、カルボニル基を形成する;
R7は、各存在において、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3、(j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR9、(l)−OR9、(m)−S(O)pC(R6R6)tR9、(n)−C(O)(CR6R6)tR9、(o)−OC(O)(CR6R6)tR9、(p)−SC(O)(CR6R6)tR9、(q)−C(O)O(CR6R6)tR9、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9、(w)−C(=NOR9)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(dd)−NR6R6、(ee)−NR6(CR6R6)、(ff)−OH、(gg)−NR6R6、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR6、(jj)−NC(O)R6、(kk)C1〜6アルキル基、(11)C2〜6アルケニル基、(mm)C2〜6アルキニル基、(nn)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(oo)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(kk)〜(oo)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR9基で置換されている;
あるいは、2個のR7基は、−O(CH2)uO−を形成し得る;
R8は、以下からなる群から選択される:
(a)R5、(b)H、(c)C1〜6アルキル基、(d)C2〜6アルケニル基、(e)C2〜6アルキニル基、(f)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(g)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(h)−C(O)−C1〜6アルキル、(i)−C(O)−C1〜6アルケニル、(j)−C(O)−C1〜6アルキニル、(k)−C(O)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(l)−C(O)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(c)〜(k)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基、およびqq)C1〜6アルキル基であって、該アルキル基は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SCF3およびOHからなる群から選択される;
R9は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)R10、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびf)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR10基で置換されている;
R10は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−S(O)pR6、(m)−C(O)R6、(n)−C(O)OR6、(o)−OC(O)R6、(p)NR6C(O)R6、(q)−C(O)NR6R6、(r)−C(=NR6)R6、(s)−NR6C(O)NR6R6、(t)−NR6S(O)pR6、(u)−S(O)pNR6R6、(v)−NR6S(O)pNR6R6、(w)C1〜6アルキル基、(x)C2〜6アルケニル基、(y)C2〜6アルキニル基、(z)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(aa)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、R6、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR6、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基、およびC1〜6アシル基からなる群から選択される;
R11は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)カルボニル基、(b)ホルミル基、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)CN、(h)NO2、(i)OR8、(j)−S(O)pR8、(k)−C(O)R8、(l)−C(O)OR8、(m)−OC(O)R8、(n)−C(O)NR8R8、(o)−OC(O)NR8R8、(p)−C(=NR8)R8、(q)−C(R8)(R8)OR8、(r)−C(R8)2OC(O)R8、(s)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(t)−NR8R8、(u)−NR8OR8、(v)−NR8C(O)R8、(w)−NR8C(O)OR8、(x)−NR8C(O)NR8R8、(y)−NR8S(O)rR8、(z)−C(OR8)(OR8)R8、(aa)−C(R8)2NR8R8、(bb)=NR8、(cc)−C(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)R8、(ee)−OC(S)NR8R8、(ff)−NR8C(S)OR8、(gg)−NR8C(S)NR8R8、(hh)−SC(O)R8、(ii)C1〜8アルキル基、(jj)C2〜8アルケニル基、(kk)C2〜8アルキニル基、(ll)C1〜8アルコキシ基、(mm)C1〜8アルキルチオ基、(nn)C1〜8アシル基、(oo)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(pp)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(ii)〜(kk)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
R12は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4R4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5、(k)−C(S)−NR4R4R4R4、(l)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、または(m)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、(n)−(C1〜6アルキル)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、あるいは(o)−(C1〜6アルキル)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(a)〜(d)および(l)〜(o)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
pは、各存在において、0、1または2である;
rは、各存在において、0、1または2である;
tは、各存在において、0、1または2である;
uは、各存在において、1、2、3または4である;
但し、
i)Tが14員または15員マクロライドであるとき、D−Eは、
vi)該化合物が式Iを有し、そしてTが14員または15員マクロライドであるとき、−D−E−F−は、−CH2−ではなく、
vii)該化合物が式Iであり、そしてTが14員または15員マクロライドであるとき、−D−E−F−G−は、表Aで列挙した化学部分から選択される化学部分でない、化合物:
viii)該化合物が式IIを有し、そしてTが16員マクロライドであるとき、
i.−D−E−は、その単量体状炭素によって結合されたグリコシドではなく、
ii.−D−E−F−Gは、C1〜4(アルキル)、C2〜4(アルケニル)またはC2〜4(アルキニル)鎖でなく、該鎖は、5員〜10員単環式または二環式炭素環または複素環に結合されているか、あるいは5員または6員炭素環または複素環に結合されており、該5員または6員炭素環または複素環は、さらに、5員または6員炭素環または複素環に結合されており、該炭素環または複素環のいずれかは、必要に応じて、(aa)−OH、(bb)−F、(cc)−Cl、(dd)−Iおよび(ee)−NO2からなる群から選択される1個またはそれ以上の基で置換されている、そして
iii.−D−E−F−G−は、表Bで列挙した化学部分から選択される化学部分ではない、化合物:
前述の化合物の他の実施態様には、次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグが挙げられる:
前述の化合物の他の実施態様には、次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグが挙げられる:
前述の化合物の他の実施態様には、Tが、14員または15員マクロライド(すなわち、16員マクロライドではない)であり、該マクロライドが、大環の環炭素原子によって、連結されているものが挙げられる。他の実施態様では、Tは、16員マクロライド(すなわち、14員または15員マクロライドではない)であり、該マクロライドは、大環の環炭素原子によって、連結されている。
他の実施態様では、Tが14員、15員または16員マクロライドであるとき、
前述の化合物の他の実施態様には、Eが、以下であるものが挙げられる:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−C(N−NR4R4)−、(w)−C(S)NR4−、(x)−NR4C(S)−、(y)−C(S)O−、または(z)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:
(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4−、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−OC(S)−、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−。
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−C(N−NR4R4)−、(w)−C(S)NR4−、(x)−NR4C(S)−、(y)−C(S)O−、または(z)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:
(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4−、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−OC(S)−、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−。
前述の化合物の他の実施態様には、Dが、(a)C1〜C6アルキル基、(b)C2〜6アルケニル基および(c)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、
i)すぐ上のDの(a)〜(c)のいずれかにおける0個〜2個の炭素原子が、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上のDの(a)〜(c)のいずれかが、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
Fが、(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基および(d)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、
i)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかにおける0個〜2個の炭素原子が、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられている;
ii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
iii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、C1〜6アルキル−R5で置換されているものが挙げられる。
i)すぐ上のDの(a)〜(c)のいずれかにおける0個〜2個の炭素原子が、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上のDの(a)〜(c)のいずれかが、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
Fが、(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基および(d)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、
i)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかにおける0個〜2個の炭素原子が、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられている;
ii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
iii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、C1〜6アルキル−R5で置換されているものが挙げられる。
前述の化合物の他の実施態様には、Eが、以下からなる群から選択されるものが挙げられる:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、
(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、
(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、
(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−CH2−、(w)−C(N−NR4R4)−、(x)−C(S)NR4、(Y)−NR4C(S)−、(Z)−C(S)O−または(aa)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−OC(S)、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−。
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、
(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、
(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、
(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−CH2−、(w)−C(N−NR4R4)−、(x)−C(S)NR4、(Y)−NR4C(S)−、(Z)−C(S)O−または(aa)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−OC(S)、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−。
前述の化合物の他の実施態様には、Eが、以下からなる群から選択されるものが挙げられる:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、および
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、
ここで、すぐ上の(a)および(b)は、必要に応じて、1個またはそれ以上の R5基で置換されている。
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、および
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、
ここで、すぐ上の(a)および(b)は、必要に応じて、1個またはそれ以上の R5基で置換されている。
前述の化合物の他の実施態様には、Eが、以下からなる群から選択されるものが挙げられる:
(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR4−、(d)−C(=NR4)−、(e)−C(=NR4)O−、(f)−C(=NR4)NR4−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR4−、(j)−NR4C(O)−、(k)−NR4C(O)O−、(l)−NR4C(O)NR4−、(m)−NR4C(=NR4)NR4−、(n)−S(O)p−、(o)−NR4S(O)2−、(p)−S(O)2NR4−、(q)−C(N−OR4)−、(r)−CH2−、(s)−C(N−NR4R4)−、(t)、−C(S)NR4、(u)−NR4C(S)−、(v)−C(S)Oおよび(w)−OC(S)−。
(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR4−、(d)−C(=NR4)−、(e)−C(=NR4)O−、(f)−C(=NR4)NR4−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR4−、(j)−NR4C(O)−、(k)−NR4C(O)O−、(l)−NR4C(O)NR4−、(m)−NR4C(=NR4)NR4−、(n)−S(O)p−、(o)−NR4S(O)2−、(p)−S(O)2NR4−、(q)−C(N−OR4)−、(r)−CH2−、(s)−C(N−NR4R4)−、(t)、−C(S)NR4、(u)−NR4C(S)−、(v)−C(S)Oおよび(w)−OC(S)−。
前述の化合物の他の実施態様には、Tが、
Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−および(j)−CR115R115−、(k)−C(=NOR127)−;
R100は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択される;
R101は、以下からなる群から選択される:(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニル、(r)C1〜6アルキニルであって、
ここで、(l)〜(r)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R102は、Hである;
R103は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC((O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、および(j)
あるいは、R101とR103とは、一緒になって、これらの2個の基が結合する各個の炭素間の単結合であり、それにより、R100およびR102が結合する炭素間で、二重結合を作成する;
あるいは、R101とR103とは、一緒になって、エポキシド部分である;
R104は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114(d)−C(O)OR114(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114;
あるいは、R103とR104とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−;
R105は、以下からなる群から選択される:
(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
i)R101は、上で定義したとおりである;
ii)あるいは、R101とR109とは、一緒になって、カルボニル基を形成し得る;
iii)あるいは、R101とR109とは、一緒になって、−O(CR116R116)uO−基を形成し得る;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
ii)R131は、−OH、=C(O)またはR114であり、
iii)あるいは、R130とR131とは、それらが結合する炭素と一緒になって、3員〜7員飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を形成し、該炭素環または複素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換できる;
R106は、以下からなる群から選択される:(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114、
あるいは、R105とR106とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下からなる群から選択される化学部分を介して、互いに結合することにより、5員環を形成する:
(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−;
あるいは、MとR105とR106とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニルであって、該−C2〜4アルケニルは、C1〜12アルキルまたは1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されている、(d)−C2〜4アルキニルであって、該−C2〜4アルキニルは、さらに、C1〜12アルキルまたは1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換できる、(e)アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、C1〜12アルキルまたは1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換できる、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114であって、ここで、(b)は、さらに、1個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される:(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキルであって、該C1〜12アルキルは、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換できる、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(II)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114;
あるいは、R106とR107とは、それらが結合する原子と一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィン、置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環、カーボネートまたはカーバメートを形成し、ここで、該カーバメートの窒素は、さらに、C1〜C6アルキルで置換できる;
R108は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルであって、
ここで、(a)〜(c)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換されている;
R111は、Hおよび−C(O)R114からなる群から選択される;
R112は、H、OHおよびOR114からなる群から選択される;
R113は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)R114、(c)−C1〜6アルキル−K−R114、(d)−C2〜6アルケニル−K−R114および(e)−C2〜6アルキニル−K−R114であって、
ここで、(c)〜(e)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R114は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(k)−C(O)−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(p)−C(O)O−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、および(q)−C(O)NR116R116、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されており、ここで、(b)〜(d)のいずれかの1個またはそれ以上の非末端炭素部分は、必要に応じて、酸素、イオウ、S(O)pまたは−NR116で置き換えられる、
あるいは、NR114R114は、3員〜7員飽和、不飽和または芳香環を形成し、該環は、該R114基が結合する窒素原子、および必要に応じて、1個またはそれ以上の部分を含み、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR118からなる群から選択される;
R115は、以下からなる群から選択される:
(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR117基で置換されている;
R116は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(d)のいずれかの1個またはそれ以上の非末端炭素部分は、必要に応じて、酸素、S(O)pまたは−NR114で置き換えられ、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:
(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族C3〜10炭素環、および(ar)飽和、不飽和または芳香族3員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
あるいは、NR116R116は、3員〜10員飽和、不飽和または芳香環を形成し、該環は、該R116基が結合する窒素原子、および必要に応じて、1個またはそれ以上の部分を含み、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR118からなる群から選択される;
あるいは、CR116R116は、カルボニル基を形成する;
R117は、各存在において、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)tR119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)tR119、(n)(CR116R116)rOC(O)(CR116R116)tR119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(dd)〜(hh)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR119基で置換されている;
あるいは、2個のR117基は、−O(CH2)uO−を形成し得る;
R118は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(g)−C(O)−C1〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(j)−C(O)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(j)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキ(ル)、(kk)N(C1〜6アルキ(ル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリール、および(qq)C1〜6アルキルであって、必要に応じて、該C1〜6アルキルは、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHからなる群から選択される;
R119は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR119基で置換されている;
R120は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)rOC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(U)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルからなる群から選択される;
R121は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OC(O)R118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118;および(dd)−NR118R118;
あるいは、2個のR121基は、一緒になって、=O、=NOR118または=NNR118R118を形成する;
R122は、R115である;
R123は、以下からなる群から選択される:
(a)R116、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2および(h)−OR114;
あるいは、R122とR123とは、一緒になって、−O(CH2)uO−である;
R124は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR114、(h)−NO2、(i)−NR114R114、(j)C1〜6アルキル、(k)C1〜6アシルおよび(l)C1〜6アルコキシ;
R125は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アシル、(e)C1〜6アルコキシ、(f)C1〜6アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、(h)飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(i)−O−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(j)−NR114−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(k)飽和、不飽和または芳香族10員二環式環系であって、該環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)飽和、不飽和または芳香族13員三環式環系であって、該環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(m)−OR114、(n)−NR114R114、(o)−S(O)pR114、および(p)−R124であって、
ここで、(a)〜(l)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
あるいは、R125と1個のR124基とは、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜7員飽和または不飽和炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;または5員〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R126は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリール、および(g)C1〜6アルキルであって、該C1〜6アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
あるいは、いずれかのR126およびいずれかのR123は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜7員飽和または不飽和炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;または5員〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R109は、HまたはFである;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHを含めて)である;
R128は、R114である;
R129は、R114である;
R110、R114である;
あるいは、R109およびR110は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下を形成する:
mは、各存在において、0、1、2、3、4または5である;
nは、各存在において、1、2または3である。
前述の化合物の他の実施態様には、Tが、以下からなる群から選択されるマクロライドであるもの、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグが挙げられる:
前述の化合物の他の実施態様には、Tが、以下からなる群から選択されるマクロライド、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグが挙げられる:
前述の化合物の他の実施態様には、Tが、以下からなる群から選択されるマクロライド、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグが挙げられる:
前述の化合物の他の実施態様には、Tが、T1〜T33からなる群から選択されるマクロライド、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグが挙げられる:
(3.本発明の化合物の合成)
本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成する代表的な化学反応を描写している。
本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成する代表的な化学反応を描写している。
本願のこの第3章(これは、「3.本発明の化合物の合成」の表題である)で使用される化合物の番号(例えば、1、2、3など)は、この第3章内においてのみ参照され、本願の第6章(これは、「6.実施例」の表題である)内のいずれかの同様に番号を付けた化合物を指すものではなく、それらと混同すべきではない。
スキーム1は、5型および6型のトリアゾール化合物の合成を図示している。エリスロマイシンは、当該技術分野(米国特許第3,725,385号;Flynnら、(1954)J.AM.CHEM.SOC.76:3121;Kuら、(1997)BIOORG.MED.CHEM.LETT.7:1203;Stenmarkら、(2000)J.ORG.CHEM.65:3875)で記載されているように、N−脱メチル化でき、第二級アミン1が得られる。1を2型の求電子試薬でアルキル化すると、適当な鎖長(一般に、窒素原子とアルキン基との間で、1個と約4個の間の炭素原子)のアルキル鎖を含む3型のアルキンが生じる。4型のアジドをアルキン3で環化付加すると、2種のレギオ異性トリアゾールが生成する。この反応は、熱的に触媒できるか、この反応を促進するために多数の触媒を加えることができる(例えば、ヨウ化銅(I)があるが、これに限定されない:Tornoe、C.W.ら(2002)J.ORG.CHEM.67:3057を参照のこと)。主要な異性体(立体的な理由のために)は、「アンチ」異性体5、すなわち、1,4−二置換トリアゾールである。少量の成分は、「シン」異性体6、すなわち、1,5−二置換トリアゾールである。
スキーム2は、本発明の代表的なテトラゾール誘導体の合成を図示している。アミン1(または代替マクロライドアミン)は、7型のニトリル含有求電子試薬でアルキル化でき、8型のマクロライドニトリル中間体が得られる。ニトリル8を4型のアジドで環化付加すると、2種のレギオ異性テトラゾール;9型の2,4−二置換テトラゾール(予想される主要生成物)および10型の1,5異性体が生じ得る。
上記の方法によって設計され、選択され、および/または最適化された化合物は、一旦調製されると、当業者に公知の種々のアッセイを使用して特徴付けられ、その化合物が生物活性を有するかどうかを決定し得る。例えば、分子は、従来のアッセイ(以下に記載するアッセイが挙げられるが、これらに制限されない)により特徴付けられ、それらの分子が予測された活性、結合活性および/または結合特異性を有するかどうかを決定し得る。
さらに、そのようなアッセイを使用する分析の速度を加速するために、高処理スクリーニング系を使用し得る。その結果、本明細書中で記載される分子を、活性について迅速にスクリーニングし得る(例えば、抗癌剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤または抗ウイルス剤)。また、化合物が、どの程度リボソームまたはリボソームサブユニットと相互作用するか、および/または、当業分野に公知の技術を使用するタンパク質の合成のためのモジュレータ(例えば、インヒビター)としてどの程度有効かどうかを、アッセイし得る。ハイスループットスクリーニング系を実施するための一般的な方法は、例えば、Devlin(1998)High ThroughputScreening,Marcel Delckerおよび米国特許第5,763,263号に記載される。ハイスループットアッセイは、1つ以上の異なるアッセイ技術(以下に記載される技術が挙げられるが、それらに限定されない)を使用し得る。
((1)表面結合研究) 種々の結合アッセイは、結合活性について新規分子をスクリーニングするのに有用であり得る。1つのアプローチには、表面プラズモン共鳴(SPR)が挙げられ、これは、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそれらのフラグメントに関して、所定の結合特性分子を評価するのに使用され得る。
SPR方法論は、量子力学の表面プラズモンの生成を通して、リアルタイムで2つ以上の高分子間の相互作用を測定する。1つのデバイス(BIAcore BiosensorRTM、Pharmacia Biosensor, Piscatawy,N.J.より)は、金フィルム(使い捨てのバイオセンサー「チップ」として提供される)と緩衝液コンパートメント(使用者により調節され得る)との間の境界面に、多色灯の集束ビームを提供する。所定の分析物の共有結合性固定化のために、マトリックスを提供するカルボキシル化されたデキストランから構成される厚さ100nmの「ヒドロゲル」が、金フィルムに付着される。集束光が、金フィルムの自由電子雲と相互作用するとき、プラズモン共鳴が増強する。得られる反射光は、共鳴を最適に発達させた波長において、スペクトル的に奪われた。反射多色灯を、その成分波長に(プリズムによって)分離し、そして奪われた周波数を決定することによって、BIAコア(core)は、生成された表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝える光学的境界面を構築する。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴(および減損スペクトル)は、エバネッセント領域(これは、大ざっぱにヒドロゲルの厚さに相当する)で質量に感受性である。相互作用するペアの一方の成分が、ヒドロゲルに固定化され、そして相互作用するパートナーが、緩衝液コンパートメントを通して提供される場合、2つの成分間の相互作用は、減損スペクトルによって測定されるようにエバネッセント領域での質量の蓄積およびその対応するプラズモン共鳴の効果に基づいてリアルタイムで測定され得る。この系は、どちらの成分も標識する必要がなく、分子の相互作用の迅速かつ敏感なリアルタイムの測定を可能にする。
((2)蛍光偏光) 蛍光偏光(FP)は、2分子間の会合反応のIC50およびKdを導くために、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−リガンド相互作用またはRNA−リガンド相互作用に容易に適応され得る測定技術である。この技術において、所定の分子の1つは、フルオロフォアと結合体化される。これは、一般的に、その系のより小さな分子である(この場合、所定の化合物)。リガンド−プローブ結合体と、リボソーム、リボソームサブユニットまたはそれらのフラグメントとの両方を含むサンプル混合物は、垂直偏光によって励起される。光は、プローブのフルオロフォアによって吸収され、しばらく後で再放射する。放射光の偏光度を測定する。放射光の偏光はいくつかの要因に依存するが、最も重要には、溶液の粘度およびフルオロフォアの見かけの分子量に依存する。適切に制御した状態で、放射光の偏光度の変化は、フルオロフォアの見かけの分子量の変化のみに依存して、これは、次にはプローブ−リガンド結合体が溶媒中で遊離しているか、またはレセプターに結合しているかのどちらかに依存する。FPに基づく結合アッセイは、多くの重要な利点(正確な均一平衡条件下でのIC50およびKdの測定、分析の速さおよび自動化の快適性、ならびに濁った懸濁液および着色溶液でのスクリーニング能力が挙げられる)を有している。
((3)タンパク質の合成) 前記の生物活性による特徴付けに加えて、所定の化合物をまた、リボソームまたは、リボソームサブユニットの機能的活性のモジュレータ(例えば、タンパク質合成のインヒビター)として特徴付け得ることが企図される。
さらに、より特定のタンパク質合成阻害アッセイは、この化合物を、完全な生物体、組織、器官、細胞小器官、細胞、細胞または亜細胞の抽出物あるいは、精製されたリボソーム調製物に投与して、測定による薬学的特性および阻害特性(例えば、タンパク質合成阻害についての阻害定数(IC50))を観察することによって、実施され得る。3Hロイシンまたは35Sメチオニンの取り込みあるいは同様の実験を実施して、タンパク質合成活性を研究し得る。所定の分子存在下での細胞におけるタンパク質合成の量または速度の変化は、この分子が、タンパク質合成のモジュレータであることを示唆する。タンパク質合成の速度または量の減少は、この分子がタンパク質合成のインヒビターであることを示唆する。
さらに、これらの化合物を、細胞レベルで抗増殖特性または抗感染特性についてアッセイし得る。例えば、標的生物体が微生物である場合、所定の化合物の活性を、この化合物を含む培地中または含まない培地中のいずれかで所定の微生物を増殖させることによってアッセイし得る。成長阻害は、分子がタンパク質合成インヒビターとして作用し得ることを示唆する。さらに詳細には、病原菌に対する所定の化合物の活性は、化合物が規定のヒト病原菌株の増殖を阻害する能力により実証され得る。このために、菌種のパネルは、特徴付けられた幾つかの耐性メカニズムを含む種々の標的病原体を含むように集合され得る。そのような生物体のパネルの使用により、効力および範囲に関してだけでなく、耐性メカニズムを除去することに関しても構造活性相関を決定し得る。このアッセイを、TheNationalCommittefor Clinical Laboratory Standards (NCCLS)ガイドライン(NCCLS.M7−A5−Methodsfor Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;認可されたスタンダード.第5版NCCLS Document M100−S12/M7(ISBN1−56238−394−9)により公開されるように、従来の方法論に従ってマイクロタイタートレイ中で実施し得る。
(5.処方および投与)
本発明の化合物は、種々のヒトまたは哺乳動物および非哺乳動物を含む他の動物の障害(例えば、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫病および癌を含めて)の予防または処置に有用であり得る。一旦、識別されると、本発明の活性分子は、使用前に、任意の適切なキャリアに取り込まれ得ると考えられる。活性分子の用量、投与様式および適切なキャリアの使用は、予定の受容者および標的生物体に依存している。本発明に従った化合物の獣医学用およびヒト医療用の両方の処方は、代表的には、薬学的に受容可能なキャリアと会合したこのような化合物を含有する。
本発明の化合物は、種々のヒトまたは哺乳動物および非哺乳動物を含む他の動物の障害(例えば、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫病および癌を含めて)の予防または処置に有用であり得る。一旦、識別されると、本発明の活性分子は、使用前に、任意の適切なキャリアに取り込まれ得ると考えられる。活性分子の用量、投与様式および適切なキャリアの使用は、予定の受容者および標的生物体に依存している。本発明に従った化合物の獣医学用およびヒト医療用の両方の処方は、代表的には、薬学的に受容可能なキャリアと会合したこのような化合物を含有する。
このキャリアは、これらの処方の他の成分と適合性でありかつ受容者に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリアは、この点で、医薬品の投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、被覆、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含有すると意図される。このような媒体および因子を薬学的に活性な物質に使用することは、当該分野で公知である。任意の通常の媒体または薬剤が活性化合物と非適合性である範囲以外は、これらの組成物中でのその使用が考慮される。補助的な活性化合物(これらは、本発明に従って同定または設計される、そして/または当該分野で公知である)もまた、これらの組成物に取り込むことができる。これらの処方は、好都合には、単位剤形で提示され得、そして薬学/微生物学の分野で周知の方法のいずれかより調製され得る。一般に、一部の処方は、この化合物を液状キャリアまたは細かく分割した固体キャリアまたはそれらの両方に会合させることにより、次いで、もし必要なら、その生成物を所望の処方に成形することにより、調製される。
本発明の薬学的組成物は、その目的の投与経路に適合するように処方されるべきである。投与経路の例には、経口または非経口(例えば、静脈内、皮内、吸入、経皮(局所)、経粘膜および直腸)投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含有できる:無菌希釈剤(例えば、注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒);抗菌剤(例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン);酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム);キレート化剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸);緩衝液(例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩)および張性調節因子(例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖)。pHは、酸または塩基(例えば、塩酸または水酸化ナトリウム)で調節できる。
経口投与または非経口投与に有用な溶液は、薬学的分野で周知の方法のいずれかにより調製でき、これらは、例えば、Remington’sPharmaceutical Sciences,(Gennaro,A.編),Mack Pub.,(1990)で記述されている。非経口投与用の処方には、また、舌下投与にグリココラート、直腸投与にサリチル酸メトキシ、または膣投与にクエン酸を挙げることができる。その非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器または多用量バイアル(これらは、ガラスまたはプラスチックから作製される)に封入できる。直腸投与用の座剤もまた、その薬剤を非刺激性賦形剤(例えば、ココアバター、他のグリセリド、または室温で固体で体温で液状となる他の組成物)を混合することにより、調製できる。処方はまた、例えば、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、植物起源のオイルおよび水素化ナフタレンを含有できる。直接投与用の処方は、グリセロールおよび他の高粘度組成物を含有できる。これらの薬剤に有用である可能性がある他の非経口キャリアには、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能注入システムおよびリポソームが挙げられる。吸入投与用の処方は、賦形剤として、例えば、ラクトースを含有でき、または水溶液(これらは、例えば、ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル、グリココラートおよびデオキシコラートを含有する)または点鼻液の形状で投与する油性溶液、または鼻腔内に適用するゲルであり得る。直腸送達には、滞留浣腸器もまた、使用できる。
経口投与に適切な本発明の処方は、以下の形態であり得る:別個の単位(例えば、カプセル、ゼラチンカプセル、サック、錠剤、トローチまたは薬用ドロップであり、各々は、所定量の薬剤を含有する);粉末または顆粒組成物;水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液;あるいは水中油乳濁液または油中水乳濁液。その薬剤は、巨丸剤、舐剤またはペーストの形態として、投与され得る。錠剤は、必要に応じて、1種またはそれ以上の補助成分と薬物を共に圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適切な機械にて、自由流動形態の薬剤(例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合される)を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適切な機械において、粉末化した薬剤および適切なキャリア(これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている)の混合物を成形することにより、製造され得る。
経口組成物は、一般に、不活性な希釈剤または食用キャリアを含有する。経口療法投与のためには、この活性化合物は、賦形剤に組み込むことができる。うがい薬として使用する流動キャリアを使用して調製された経口組成物は、流動キャリア中の化合物を含有し、そして経口的に適用され、スウィッシュされ吐き出されるか、飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤および/またはアジュバント物質は、その組成物の一部として、含有できる。これらの錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含有し得る:結合剤(例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース);崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはコーンスターチ);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはSterotes);グライダント(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味料(例えば、スクロースまたはサッカリン);または矯味矯臭剤(例えば、ハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ矯味矯臭剤)。
注射可能用途に適切な製薬組成物は、滅菌注射可能溶液または分散液を即座に調製するための滅菌水溶液(この場合、水溶性である)または分散液および滅菌粉末を含む。静脈内投与に適切なキャリアには、生理食塩水、静菌水、CremophorELTM(BASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。それは、製造および保存条件下にて安定でなければならず、そして、微生物(例えば、細菌および真菌)の汚染作用から防腐されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体であり得、これは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)およびそれらの適切な混合物を含有する。その適切な流動性は、例えば、被覆(例えば、レシチン)の使用により、分散液の場合にて必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、維持できる。多くの場合、この組成物には、等張剤(例えば、ショ糖、多価アルコール(例えば、マンニトール、ソルビトール)、塩化ナトリウム)を含有させることが好ましい。これらの注射可能組成物の吸収の長期化は、その組成物中にて吸収遅延剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)を含むことにより、もたらされ得る。
滅菌注射可能溶液は、必要なら、上で列挙した成分の一つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒中にて、必要な量で、これらの活性化合物を組み込むこと、続いて、フィルター滅菌することにより、調製され得る。一般に、分散液は、この活性化合物を滅菌ビヒクル(これは、塩基性分散媒体と、上で列挙したものに由来の必要な他の成分とを含有する)に取り込むことにより、調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、調製方法には、真空乾燥法および凍結乾燥法が挙げられ、これらは、この活性成分とさらに追加の所望成分(これは、先に滅菌フィルターした溶液中に存在している)との粉末を生じる。
関節内投与に適切な処方は、その薬剤(これは、微結晶形態(例えば、水性微結晶懸濁液の形態)であり得る)の無菌水性製剤の形態であり得る。リポソーム処方または生分解性ポリマー系もまた、関節内投与および眼科用投与の両方のための薬剤を提供するのに使用され得る。
局所投与に適切な処方(目の処置を含めて)には、液状または半液状製剤(例えば、リニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント、水中油乳濁液または油中水乳濁液(例えば、クリーム、軟膏またはペースト));あるいは溶液または懸濁液(例えば、点滴薬)が挙げられる。皮膚表面に局所投与する処方は、その薬剤を皮膚科学的に受容可能なキャリア(例えば、ローション、クリーム、軟膏または石鹸)で分散させることにより、調製できる。塗布を局在化させ剥がれを防ぐために皮膚に膜または層を形成できるキャリアは、特に有用である。内部組織面に局所投与するためには、その薬剤は、液状組織接着剤、または組織面への吸着を高めることが知られている他の物質に分散できる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン/トロンビン溶液は、有利に使用できる。あるいは、組織被覆溶液(例えば、ペクチン含有処方)が使用できる。
吸入治療には、スプレー缶、噴霧器またはアトマイザーで調剤された粉剤(自己推進または噴霧処方)の吸入が使用できる。このような処方は、粉剤吸入装置または自己推進粉剤分散処方から肺に投与する微細粉剤の形態であり得る。自己推進溶液およびスプレー処方の場合、その効果は、所望のスプレー特性(すなわち、所望の粒径を有する噴霧を生じることができる)を有する弁を選択することにより、またはその活性成分の粒径を制御した懸濁粉剤として取り込むことのいずれかにより、達成され得る。吸入により投与するために、これらの化合物はまた、適切な推進剤(例えば、二酸化炭素のような気体)を含む加圧容器またはディスペンサー、または噴霧器から、エアロゾル噴霧の形態で、送達できる。
全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段により、行うことができる。経粘膜投与または経皮投与には、この処方には、その障壁を浸透するのに適切な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に、当該分野で公知であり、例えば、経粘膜投与には、清浄剤および胆汁酸塩が挙げられる。経粘膜投与は、鼻内スプレーまたは座剤を使用することにより、達成できる。経皮投与には、これらの活性化合物は、代表的には、当該分野で一般に公知であるように、軟膏(ointment)、軟膏(salve)、ゲルまたはクリームに処方される。
これらの活性化合物は、その化合物が体内から急速に排出されることから保護するキャリア(例えば、徐放処方)と共に調製され得、これらには、移植片およびマイクロカプセル化送達系が挙げられる。生分解性で生体適合性の重合体(例えば、酢酸ビニルエチレン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸)が使用できる。このような処方を調製する方法は、当業者に明らかである。リポソーム懸濁液はまた、薬学的に受容可能なキャリアとして、使用できる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号で記述されているように、当業者に公知の方法に従って、調製できる。
経口または非経口組成物は、投与し易く投薬量を均一にする単位剤形で、処方できる。単位剤形とは、治療する被験体に単位投薬量として適する物理的に別個の単位を意味する;各単位は、必要な薬学的キャリアと共同して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定量を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、その活性化合物の独特の特性および達成すべき特定の治療効果、ならびに個体を治療するためにこのような活性化合物を配合する当該分野で固有の制限に支配され、そして直接的に依存している。さらに、投与は、巨丸剤の定期的な注射によりなされ得、または外部レザバ(例えば、静脈内バッグ)からの静脈内、筋肉内または腹腔内投与により、さらに連続的にできる。
組織面への接着が望ましい場合、この組成物は、フィブリノーゲン−トロンビン組成物または他の生体接着剤に分散された薬剤を含有できる。この化合物は、次いで、所望の組織面に塗布、噴霧またはそうでなければ適用できる。あるいは、これらの薬剤は、例えば、治療有効量(例えば、所望の効果を誘発するのに十分な時間にわたって、その薬剤の適切な濃度を標的組織に供給する量)で、非経口または経口投与のためにヒトまたは他の動物に処方できる。
この活性化合物を移植処置の一部として使用する場合、それは、移植する生組織または臓器をドナーから取り出す前に、その組織または臓器に供給できる。この化合物は、ドナーホストに供給できる。あるいは、またはそれに加えて、一旦、ドナーから取り出されると、その臓器または生組織は、この活性化合物を含有する防腐液に入れることができる。全ての場合、この活性化合物は、本明細書中で記述した方法および処方および/または当該分野で公知の方法および処方のいずれかを使用して、所望の組織に注射することにより、その組織に直接投与できるか、あるいは経口投与または非経口投与のいずれかにより、全身的に供給できる。この薬剤が組織または臓器防腐液の一部を構成する場合、有利には、任意の市販の防腐液が使用できる。例えば、当該分野で公知の有用な溶液には、Collins液、Wisconsin液、Belzer液、Eurocollins液および乳酸化リンガー液が挙げられる。
本発明の化合物は、その化合物を、組織と接触して配置された医療用デバイスに適用することにより、組織部位に直接投与され得る。医療用デバイスの例としては、ステントがあり、このステントは本発明の1つ以上の化合物を含むか、本発明の1つ以上の化合物で被覆される。例えば、活性化合物は、血管傷害部位でステントに適用され得る。ステントは、薬学的分野で周知の方法のいずれかにより、調製できる。
例えば、Fattori,R.およびPiva,T.,「Drug Eluting Stents in Vascular Intervention」、Lancet,2003,361,247−249;Morice,M.C.,「ANew Era in the Treatment of Coronary Disease?」、European Heart Journal,2003,24,209−211;ならびにToutouzas,K.ら、「Sirolimus−Eluting Stents:A Review of Experimental and Clinical Findings」、Z.Kardiol.,2002,91(3),49−57を参照のこと。このステントは、ステンレス鋼または別の生体適合性金属から製造され得るか、あるいは生体適合性高分子から作製され得る。この活性化合物は、そのステント表面に連結され得、このステントに被覆された高分子材料から包埋され放出され得るか、あるいはステントを被覆または補うキャリアに取り囲まれ、そしてそれを通って放出され得る。このステントは、ステントに隣接した組織に単一または複数の活性化合物を投与するのに使用され得る。
本明細書中で記述された方法により識別または設計された活性化合物は、障害を(予防的または治療的に)治療するために、個体に投与できる。このような治療に関連して、遺伝子薬理学(すなわち、個体の遺伝子型と異物または薬剤に対する個体の応答との関係の研究)が考慮され得る。治療の代謝の差は、薬理学的に活性な薬剤の用量と血液濃度との間の関係を変えることにより、激しい毒性または治療の失敗を引き起こし得る。それゆえ、医師または臨床医は、薬剤を投与するかどうかを決定する際だけでなく、その薬剤の投薬量および/または治療レジメンを改造する際に、関連した遺伝子薬理学研究で得られた知見を適用することを考慮し得る。
哺乳動物の細菌感染を治療するかそれに効果のある治療用途では、これらの化合物またはそれらの薬学的組成物は、治療を受ける動物において、活性成分の抗菌的に有効な濃度(すなわち、量または血中濃度または組織濃度)を得るか維持する投薬量で、経口的、非経口的および/または局所的に投与される。一般に、活性成分の投薬有効量は、約0.1〜約100mg/体重1kg/日、より好ましくは、約1.0〜約50mg/体重1kg/日の範囲である。投与する量はまた、おそらく、治療する疾患または適応症の種類および範囲、特定の患者の全体的な健康状態、送達する化合物の相対的な生体有効性、その薬剤の処方、その処方内の賦形剤の存在および種類、ならびに投与経路のような変数に依存している。また、投与する初期投薬量は、所望の血中濃度または組織濃度を急速に達成するために、上記の上限を超えて高められ得るか、あるいはその初期投薬量は、その最適量よりも少なくされ得、その毎日投薬量は、特定の状況に依存して、治療の過程で漸次増加され得る。もし望ましいなら、この毎日用量はまた、投与のために複数回用量(例えば、1日、2〜4回)に分割され得る。
ヒトおよび他の哺乳動物における種々の疾患状態または疾患条件は、ナンセンス変異またはミスセンス変異によって引き起こされるか、あるいは媒介されると見出されている。これらの変異は、例えば、タンパク質の合成、折りたたみ、輸送および/または機能に悪影響を及ぼすことによって疾患状態または疾患条件を引き起こすか、あるいは媒介する。疾患状態または疾患状況(かなりの割合の疾患または条件が、ナンセンス変異またはミスセンス変異から生じると考えられる)の例としては、血友病(第VIII因子遺伝子)、神経線維腫症(NF1遺伝子およびNF2遺伝子)、色素性網膜炎(ヒトUSH2A遺伝子)、表皮剥離水疱性痒疹様の水疱性皮膚疾患(COL7A1遺伝子)、嚢胞性線維症(嚢胞性線維症膜貫通調節遺伝子)、乳癌および卵巣癌(BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子)、デュシェーヌ筋ジストロフィー(ジストロフィン遺伝子)、結腸癌(MLH1およびMSH2において優勢なミスマッチ修復遺伝子)、およびリソソーム蓄積症(例えば、Neimann−Pick疾患)(酸スフィンゴミエリナーゼ遺伝子)が挙げられる。Sanders CR、Myers JK.Disease−related misassembly of membrane proteins.Annu Rev Biophys Biomol Struct.2004;33:25−51;National Center for Biotechnology Information(U.S.)Genes and disease Bethesda,MD:NCBI,HLM ID:101138560[Book];およびRasko,Istvan;Downes,C S Genes in medicine:molecular biology and human genetic disorders 第1版、London;New York:Chapman & Hall,1995.NLM ID:9502404[Book]を参照のこと。本発明の化合物は、処置または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することによって、このようなナンセンス変異またはミスセンス変異によって引き起こされるか、媒介される哺乳動物における疾患状態を処置または予防するために使用され得、疾患状態に関連するナンセンス変異またはミスセンス変異を抑制する。
(6.実施例)
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300またはAvance 500分光器にて、または、ある場合には、GE−Nicolet 300分光器にて、得た。一般的な反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等級またはAmerican Chemical Society(ACS)等級のいずれかであり、そして特に明記しない限り、業者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製し」とは、特に明記しない限り、シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(EM Merck、Silica Gel 60、230〜400メッシュ)を意味する。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300またはAvance 500分光器にて、または、ある場合には、GE−Nicolet 300分光器にて、得た。一般的な反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等級またはAmerican Chemical Society(ACS)等級のいずれかであり、そして特に明記しない限り、業者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製し」とは、特に明記しない限り、シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(EM Merck、Silica Gel 60、230〜400メッシュ)を意味する。
本願のこの第6章(これは、「6.実施例」の表題である)で使用される化合物の番号(例えば、1、2、3など)は、この第6章内においてのみ参照され、そして本願の第3章(これは、「3.本発明の化合物の合成」の表題である)内のいずれかの同様に番号を付けた化合物を指すものではなく、それらと混同すべきではない。
本発明に従って合成した化合物は、表1で列挙する。
以下のスキーム100および101は、化合物101〜280の合成を描写している。アジスロマイシン1を脱メチル化すると、選択的に、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2が生成した。アミン2を、トシレート11、12および13で選択的にアルキル化して、それぞれ、アルキン3、4および5を生成した。スキーム101で示すように、アルキン3、4または5は、ヨウ化銅(I)の存在下にて、アジド14a〜14gmと反応されて、選択的に、トリアゾール101〜280が得られる。
(スキーム100:アルキン3、4および5の合成)
アジスロマイシン1(0.80グラム(g)、1.02ミリモル(mmol))および酢酸ナトリウム(NaOAc)(0.712g、8.06mmol)を80%メタノール(MeOH)水溶液(25mL)に溶解した。その溶液を50℃まで加熱し、続いて、3分間以内に、3つのバッチで、ヨウ素(I2)(0.272g、1.07mmol)を加えた。10分間および45分間の間隔で1N水酸化ナトリウム(NaOH)(1mL)を加えることにより、その反応物を、8〜9の間のpHで維持した。この溶液は、45分間(分)以内に、無色に変わったが、しかしながら、撹拌を2時間(hr)継続した。2時間後、TLC(塩化メチレン(CH2Cl2)/MeOH/塩化アンモニウム(NH4OH)10:1:0.05)により、単一の主要生成物(Rf=0.66)が見えた。この反応物を室温(rt)まで冷却し、H2O(75mL)(これは、NH4OH(1.5mL)を含有する)に注ぎ、そしてクロロホルム(CHCl3)(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)(これは、NH4OH(1.5mL)を含有する)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、白色残渣を得た。この粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 18:1:0.05〜10:1:0.05で溶出する)で精製して、アミン2(0.41g、55%)を得た。
(アルキン5の合成)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)(3mL)中の3’−N−デスメチルアジスロマイシン2(0.5g、0.7mmol)およびトシレート13(0.20g、0.82mmol)の混合物を、80℃で、4時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)50mLで希釈し、そしてNaHCO3(水溶液)およびブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、0.65gの黄色発泡体を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 40:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.42g、74%)として、5を得た。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)(3mL)中の3’−N−デスメチルアジスロマイシン2(0.5g、0.7mmol)およびトシレート13(0.20g、0.82mmol)の混合物を、80℃で、4時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)50mLで希釈し、そしてNaHCO3(水溶液)およびブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、0.65gの黄色発泡体を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 40:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.42g、74%)として、5を得た。
(アルキン4の合成)
化合物5の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2およびトシレート12から、アルキン3を製造した。
化合物5の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2およびトシレート12から、アルキン3を製造した。
(アルキン3の合成)
化合物5の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2およびトシレート11から、アルキン3を製造した。
化合物5の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2およびトシレート11から、アルキン3を製造した。
(条件A:トリアゾール151の合成)
アルキン3(30mg、0.04mmol)、アジド14az(10mg、0.07mmol)およびヒューニッヒ塩基(10μL)のテトラヒドロフラン(THF)0.5mL撹拌溶液に、CuI(5mg、0.03mmol)を加えた。その混合物を、外界温度で、16時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(10mL)で希釈し、そしてNH4Cl飽和水溶液と28%NH4OH水溶液(10mL)との3:1、混合物、およびブライン(10mL)で洗浄し、その水性洗浄液をCH2Cl2(2×10mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、52mgの粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、40:1の2M NH3(MeOH中)およびCH2Cl2で溶出する)で精製して、白色固形物(22mg、63%)として、表題化合物を得た。(943.4[M+Na]+、921.3[M+H]+、461.3[M+2H]2+。
アルキン3(30mg、0.04mmol)、アジド14az(10mg、0.07mmol)およびヒューニッヒ塩基(10μL)のテトラヒドロフラン(THF)0.5mL撹拌溶液に、CuI(5mg、0.03mmol)を加えた。その混合物を、外界温度で、16時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(10mL)で希釈し、そしてNH4Cl飽和水溶液と28%NH4OH水溶液(10mL)との3:1、混合物、およびブライン(10mL)で洗浄し、その水性洗浄液をCH2Cl2(2×10mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、52mgの粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、40:1の2M NH3(MeOH中)およびCH2Cl2で溶出する)で精製して、白色固形物(22mg、63%)として、表題化合物を得た。(943.4[M+Na]+、921.3[M+H]+、461.3[M+2H]2+。
(条件B:トリアゾール155の合成)
反応容器から交互に気体を抜いて乾燥アルゴンでパージすることにより、アルキン3(80mg、0.10mmol)およびアジド14bd(21mg、0.12mmol)およびヒューニッヒ塩基のTHF(0.4mL)溶液を十分に脱気した。次いで、CuI(2mg、0.01mmol)を加え、その混合物を、さらに脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、6時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしてNH4Cl飽和水溶液と28%NH4OH水溶液(10mL)との3:1混合物、およびブライン(10mL)で洗浄し、その水性洗浄液をCH2Cl2(2×15mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、115mgの粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH中の2M NH3(2.5%)およびCH2Cl2(97.5%)で溶出する)で精製して、白色固形物(94mg、0.094mmol)として、表題化合物を得た。MS(ESI)m/e 999.3[M+H]+、500.4[M+2H]2+。
反応容器から交互に気体を抜いて乾燥アルゴンでパージすることにより、アルキン3(80mg、0.10mmol)およびアジド14bd(21mg、0.12mmol)およびヒューニッヒ塩基のTHF(0.4mL)溶液を十分に脱気した。次いで、CuI(2mg、0.01mmol)を加え、その混合物を、さらに脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、6時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしてNH4Cl飽和水溶液と28%NH4OH水溶液(10mL)との3:1混合物、およびブライン(10mL)で洗浄し、その水性洗浄液をCH2Cl2(2×15mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、115mgの粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH中の2M NH3(2.5%)およびCH2Cl2(97.5%)で溶出する)で精製して、白色固形物(94mg、0.094mmol)として、表題化合物を得た。MS(ESI)m/e 999.3[M+H]+、500.4[M+2H]2+。
(条件C:トリアゾール159の合成)
アルキン3(79mg、0.10mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.2mL)のTHF(3mL)撹拌溶液に、アジド14bh(115mg、0.50mmol)およびCuI(20mg、0.10mmol)を加えた。その反応混合物を、アルゴン下にて、60時間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、25:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶出する)で精製し、次いで、分取TLC(25:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHでの溶出)で精製して、白色固形物(38mg、0.037mmol)として、表題化合物を得た。MS(ESI)m/e 1017.9[M+H]+、509.7[M+2H]2+。
アルキン3(79mg、0.10mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.2mL)のTHF(3mL)撹拌溶液に、アジド14bh(115mg、0.50mmol)およびCuI(20mg、0.10mmol)を加えた。その反応混合物を、アルゴン下にて、60時間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、25:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶出する)で精製し、次いで、分取TLC(25:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHでの溶出)で精製して、白色固形物(38mg、0.037mmol)として、表題化合物を得た。MS(ESI)m/e 1017.9[M+H]+、509.7[M+2H]2+。
(条件D:トリアゾール158の合成)
反応容器から交互に気体を抜いて乾燥アルゴンでパージすることにより、アルキン3(120mg、0.15mmol)およびアジド14bg(60mg、0.25mmol)のTHF(2.7mL)溶液を十分に脱気した。次いで、CuI(10mg、0.05mmol)を加え、その混合物を、さらに脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、CH2Cl2(1mL)に溶解し、そしてシリカゲルカラムに直接入れた。MeOH中の2モル(M)NH3(3%)およびCH2Cl2(97%)で溶出すると、白色固形物(80mg、0.08mmol)として、表題化合物が得られた。MS(ESI)m/e 1019.6[M+H]+、510.6[M+2H]2+。
反応容器から交互に気体を抜いて乾燥アルゴンでパージすることにより、アルキン3(120mg、0.15mmol)およびアジド14bg(60mg、0.25mmol)のTHF(2.7mL)溶液を十分に脱気した。次いで、CuI(10mg、0.05mmol)を加え、その混合物を、さらに脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、CH2Cl2(1mL)に溶解し、そしてシリカゲルカラムに直接入れた。MeOH中の2モル(M)NH3(3%)およびCH2Cl2(97%)で溶出すると、白色固形物(80mg、0.08mmol)として、表題化合物が得られた。MS(ESI)m/e 1019.6[M+H]+、510.6[M+2H]2+。
表2の化合物の残りは、上記の4つの手順の1つと極めて類似した条件を使用して、アルキン3、4または5と適当なアジド14a〜14gmとから合成した。各反応を完結させるのに必要な時間は、変化し、そして以下を含めたいくつかの要因に依存している:特定の物質;使用するCu(I)塩の量;ヒューニッヒ塩基の存在または非存在;および反応物の濃度。反応は、出発物質の消失について、TLCおよび/またはLCMSでモニターし、そして典型的には、約2時間〜約72時間の間にわたって、行われた。分析により、出発アルキン物質が実質的に消費されたことが明らかとなったとき、反応を停止した。条件A〜Dで例示したワークアップおよび精製プロトコルは、全ての反応について使用されるものを代表している。記述したワークアップ手順を僅かに変更してもよい(このような変更には、異なる水性洗浄液の使用、異なる抽出用有機溶媒、有機抽出物を乾燥するための異なる無水物塩の使用、および化合物をクロマトグラフィー精製するための異なる溶媒の混合物の使用が挙げられる)。全ての場合において、これらの反応混合物のワークアップ、生成物の抽出、有機抽出物の乾燥に使用される方法、および表題化合物の単離と精製に使用される方法は、有機合成の技術分野で熟練した技術者によく知られている手順を代表するものであった。反応生成物の単離および精製において、それらのプロセスで重要であることが分かっている特別なまたは尋常ではないプロトコルは、使用しなかった。化合物101〜280を合成するために単離した化学物質の収率は、変動したが、これは、表2の最後から2番目の欄で示されている。
(実施例2−化合物301〜357の合成)
以下のスキーム103および104は、化合物301〜357の合成を描写している。エリスロマイシンAを脱メチル化すると、選択的に、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20が生成した。同様に、クラリスロマイシンを脱メチル化すると、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21が生じた。アミン20および21を、臭化プロパルギルまたはトシレート11または12で選択的にN−アルキル化して、アルキン23、24、25、26、27または28を生成した。スキーム2で示すように、アルキン23〜28は、ヨウ化銅(I)の存在下にて、アジド14a〜14ebと反応されて、選択的に、トリアゾール301〜357が得られる。
以下のスキーム103および104は、化合物301〜357の合成を描写している。エリスロマイシンAを脱メチル化すると、選択的に、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20が生成した。同様に、クラリスロマイシンを脱メチル化すると、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21が生じた。アミン20および21を、臭化プロパルギルまたはトシレート11または12で選択的にN−アルキル化して、アルキン23、24、25、26、27または28を生成した。スキーム2で示すように、アルキン23〜28は、ヨウ化銅(I)の存在下にて、アジド14a〜14ebと反応されて、選択的に、トリアゾール301〜357が得られる。
(スキーム103:アルキン23〜28の合成)
(3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21の合成)
クラリスロマイシン(1.00g、1.3mmol)およびNaOAc・3H2O(0.885g、6.5mmol)の混合物にMeOH−H2O(20mL、4:1)を加え、その混合物を55〜60℃まで加熱した。ヨウ素(0.330g、1.3mmol)を少しずつ加え、その反応物を、55〜60℃で、3時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルム(CHCl3)50mL(これは、水酸化アンモニウム1mLを含有する)に注いだ。それをCHCl3(4×50mL)で抽出し、水(70mL)(これは、水酸化アンモニウム5mLを含有する)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH 100:10:0.1)で精製して、21を得た。収率:0.9g(92%)。
クラリスロマイシン(1.00g、1.3mmol)およびNaOAc・3H2O(0.885g、6.5mmol)の混合物にMeOH−H2O(20mL、4:1)を加え、その混合物を55〜60℃まで加熱した。ヨウ素(0.330g、1.3mmol)を少しずつ加え、その反応物を、55〜60℃で、3時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルム(CHCl3)50mL(これは、水酸化アンモニウム1mLを含有する)に注いだ。それをCHCl3(4×50mL)で抽出し、水(70mL)(これは、水酸化アンモニウム5mLを含有する)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH 100:10:0.1)で精製して、21を得た。収率:0.9g(92%)。
(アルキン24の合成)
無水THF(15mL)およびヒューニッヒ塩基(2.2mL、11.9mmol)中の3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20(1.0g、1.4mmol)およびトシレート11(1.25g、5.6mmol)の混合物を、55℃で、48時間撹拌し続けた。その反応物をCH2Cl2(50mL)に注ぎ、2%NH4OH水溶液(3×30mL)および飽和ブライン(1×30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて除いた。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 10:1で溶出する)で精製して、24(0.35g、32%)を得た。
無水THF(15mL)およびヒューニッヒ塩基(2.2mL、11.9mmol)中の3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20(1.0g、1.4mmol)およびトシレート11(1.25g、5.6mmol)の混合物を、55℃で、48時間撹拌し続けた。その反応物をCH2Cl2(50mL)に注ぎ、2%NH4OH水溶液(3×30mL)および飽和ブライン(1×30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて除いた。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 10:1で溶出する)で精製して、24(0.35g、32%)を得た。
(アルキン23の合成)
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20および臭化プロパルギルから、アルキン23を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20および臭化プロパルギルから、アルキン23を製造した。
(アルキン25の合成)
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20およびトシレート12から、アルキン25を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20およびトシレート12から、アルキン25を製造した。
(アルキン26の合成)
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21および臭化プロパルギルから、アルキン26を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21および臭化プロパルギルから、アルキン26を製造した。
(アルキン27の合成)
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21およびトシレート11から、アルキン27を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21およびトシレート11から、アルキン27を製造した。
(アルキン28の合成)
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21およびトシレート12から、アルキン28を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21およびトシレート12から、アルキン28を製造した。
表2の化合物は、上記条件A、B、CおよびDと極めて類似した条件を使用して、合成した。各反応を完結させるのに必要な時間は、再度、変化し、そして以下を含めた上記のいくつかの変数に依存している:特定の物質;使用する銅(I)塩の量;ヒューニッヒ塩基の存在または非存在;および反応物の濃度。反応は、出発物質の消失について、TLCおよび/またはLCMSでモニターし、そして典型的には、約2時間〜約72時間の間にわたって行われたが、大部分は、約16時間であった。分析により、出発アルキン物質が実質的に消費されたことが明らかとなったとき、反応を停止した。条件A〜Dで例示したワークアップおよび精製プロトコルは、表2の全ての生成物について使用されるものを代表している。表2の化合物について上述のように、記述したワークアップ手順を僅かに変更してもよい。
(実施例3−化合物401〜417の合成)
表4の化合物401〜417は、表2および3の化合物について上記の方法と類似の方法を使用して、テリスロマイシンから誘導した。テリスロマイシンを、選択的に、N−脱メチル化し、次いで、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンについて上記のように、トシレート11でアルキル化した。得られたアルキンを、上述のアジド14との同じ銅触媒[3+2]環化付加反応を使用して、対応するトリアゾールに合成した。
表4の化合物401〜417は、表2および3の化合物について上記の方法と類似の方法を使用して、テリスロマイシンから誘導した。テリスロマイシンを、選択的に、N−脱メチル化し、次いで、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンについて上記のように、トシレート11でアルキル化した。得られたアルキンを、上述のアジド14との同じ銅触媒[3+2]環化付加反応を使用して、対応するトリアゾールに合成した。
(3’−N−デスメチルテリスロマイシン30の合成)
テリスロマイシン29(3.0g、3.60mmol)の無水アセトニトリル(70mL)溶液に、0℃で、アルゴン雰囲気下にて、30分間以内に、2つの部分で、N−ヨードスクシンイミド(NIS)(0.98g、4.32mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。CH2Cl2(250mL)および5%Na2S2O3(80mL)を加え、そして2層を分離した。有機層を5%Na2S2O3(1×80mL)、希NH4Cl(1×80mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2中の0〜8%含メタノールアンモニア(2N NH3)で溶出する)で精製して、白色固形物(1.95g、68%)として、化合物30を得た。MS(ESI)M/E;M+H+ 798.6。
テリスロマイシン29(3.0g、3.60mmol)の無水アセトニトリル(70mL)溶液に、0℃で、アルゴン雰囲気下にて、30分間以内に、2つの部分で、N−ヨードスクシンイミド(NIS)(0.98g、4.32mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。CH2Cl2(250mL)および5%Na2S2O3(80mL)を加え、そして2層を分離した。有機層を5%Na2S2O3(1×80mL)、希NH4Cl(1×80mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2中の0〜8%含メタノールアンモニア(2N NH3)で溶出する)で精製して、白色固形物(1.95g、68%)として、化合物30を得た。MS(ESI)M/E;M+H+ 798.6。
(スキーム105 アルキン31の合成)
プロトコルA:THF(15mL)およびヒューニッヒ塩基(3mL)中のアミン30(0.66g、0.83mmol)およびトシレート11(0.33g、1.49mmol)の混合物を、90℃で、5日間加熱した。溶媒を蒸発させた;その残渣を1N HCl(50mL)に溶解し、そして室温で、約1時間保持した。CH2Cl2(30mL)を加え、そして2層を分離した。水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出し、そしてNaOH(1N)で塩基化して、白っぽい懸濁液を得た。この懸濁液をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、そして有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2中の0〜6%含メタノールアンモニア(2N
NH3)で溶出する)で精製して、白色固形物(0.12g、17%)として、化合物31を得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
(3’−N−(ブタ−3−イニル)テリスロマイシン31の合成)
プロトコルB:アセトニトリル(10mL)およびヒューニッヒ塩基(0.18mL、1.0mmol)中のアミン30(0.66g、0.83mmol)およびトシレート11(0.40g、1.84mmol)の混合物を、10分間以内に、90℃までマイクロ波加熱し、そして90℃で、1.5時間維持した。その反応物を15分間以内に通風し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣を1N HCl(60mL)に溶解し、そして室温で、約2時間撹拌し続けた。CH2Cl2(30mL)を加え、そして2層を分離した。水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出し、そして50%KOHで塩基化して、白っぽい懸濁液を得た。この懸濁液をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、そして有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を分取TLC(2000ミクロンのプレート)(これは、CH2Cl2/含メタノールアンモニア(2N NH3)12:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.19g、27%)として、化合物31を得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
プロトコルB:アセトニトリル(10mL)およびヒューニッヒ塩基(0.18mL、1.0mmol)中のアミン30(0.66g、0.83mmol)およびトシレート11(0.40g、1.84mmol)の混合物を、10分間以内に、90℃までマイクロ波加熱し、そして90℃で、1.5時間維持した。その反応物を15分間以内に通風し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣を1N HCl(60mL)に溶解し、そして室温で、約2時間撹拌し続けた。CH2Cl2(30mL)を加え、そして2層を分離した。水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出し、そして50%KOHで塩基化して、白っぽい懸濁液を得た。この懸濁液をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、そして有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を分取TLC(2000ミクロンのプレート)(これは、CH2Cl2/含メタノールアンモニア(2N NH3)12:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.19g、27%)として、化合物31を得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
アジド14adからの化合物406の合成について以下で詳述した手順は、表4の全ての化合物について使用されるものを代表している。実施例1で記述したように、各反応を完結させるのに必要な時間は、再度、変化し、そして以下を含めた上記のいくつかの変数に依存している:特定の物質;使用する銅(I)塩の量;ヒューニッヒ塩基の存在または非存在;および反応物の濃度。反応は、出発物質の消失について、TLCおよび/またはLCMSでモニターし、そして典型的には、約6時間〜約24時間の間にわたって行われ、そして分析により、出発アルキン物質が実質的に消費されたことが明らかとなったとき、停止した。実施例1の条件A〜Dで例示したワークアップおよび精製プロトコルは、表6の全ての生成物について使用されるものを代表している。表4の化合物の合成について実施例1で上記ように、記述したワークアップ手順を僅かに変更してもよい。
(スキーム106:化合物406の合成)
この化合物は、上記のようなワークアップを使って、アルゴン雰囲気下にて、CuI(0.030g、0.14mmol)の存在下にて、THF(5mL)およびヒューニッヒ塩基(0.05mL)の混合物中で、室温で、一晩にわたって、アルキン31(0.06g、0.07mmol)とアジド14ad(0.030g、0.14mmol)との反応から得た。その粗反応物を分取TLC(2000ミクロンのプレート)(これは、CH2Cl2/MeOH 12:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.025g、34%)として、トリアゾール406を得た。MS(ESI)m/e 533.7(M+2H)2+。
(実施例4:化合物425〜451の合成)
先に提示した手順と類似の様式で、アジド14a−14gmとの銅(I)で促進する環化付加により、アルキン400a〜400iから、表5のオキシム425〜433を合成した。アルキン27、24から、下記のようにして、その大環の9位置に置換オキシム官能性を有するアルキン前駆体401a〜401iを調製した。
先に提示した手順と類似の様式で、アジド14a−14gmとの銅(I)で促進する環化付加により、アルキン400a〜400iから、表5のオキシム425〜433を合成した。アルキン27、24から、下記のようにして、その大環の9位置に置換オキシム官能性を有するアルキン前駆体401a〜401iを調製した。
アルキン27(0.700g)に0.9N HCl(10mL)を加え、その混合物を、室温で、4時間撹拌した。この反応混合物を塩化ナトリウムで飽和し、そしてNH4OH水溶液を使用して、pH8に調節した。その溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4で)、そして減圧下にて濃縮した。この粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の60%酢酸エチル)で精製すると、0.200g(収率35%)のデスクラジノース(descladinose)誘導体27aが得られた。
27a(0.200g、0.32mmol)のアセトン(2mL)溶液に無水酢酸(0.050mL、0.5mmol)を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)で洗浄して、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%酢酸エチル)で精製して、0.100g(収率50%)のアセテート27bを得た。
アセテート27b(0.090g、0.134mmol)、EDC−HCl(0.172g、0.90mmol)およびジメチルスルホキシド(DMSO)(0.171mL、2.41mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、15℃で、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(0.174g、0.90mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして3時間撹拌した。この反応物を水(2mL)でクエンチし、そして30分間撹拌した。次いで、この混合物をCHCl3(50mL)に注ぎ、そして有機層を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4で)、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の30%酢酸エチル)で精製して、0.070g(78%)のケトライド27cを得た。
27c(2.0g、2.9mmol)のMeOH(10mL)溶液に、(R)−N−ピペリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩(1.26g、4.4mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、14時間撹拌した。次いで、この混合物を水(50mL)に注ぎ、NH4OHを加えることにより、そのpHを11に調節し、有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4で)、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12:1のCH2Cl2および2M含メタノールアンモニア)で精製して、E/Z異性体の1:1混合物として、2g(78%)のオキシム400aを得た。400aについてのデータ:MS(ESI)m/e 724。7(M+H)+。
(オキシム400bの合成)
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよび(R)−N−ピロリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400bを合成した。400bについてのデータ:MS(ESI)m/e 710.6(M+H)+。
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよび(R)−N−ピロリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400bを合成した。400bについてのデータ:MS(ESI)m/e 710.6(M+H)+。
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよびN−[2−ジメチルアミノエチル]−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400cを合成した。400bについてのデータ:MS(ESI)m/e 726.5(M+H)+。
(オキシム400dの合成)
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよびN−ピペリジン−4−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400dを合成した。400dについてのデータ:MS(ESI)m/e 724.6(M+H)+。
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよびN−ピペリジン−4−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400dを合成した。400dについてのデータ:MS(ESI)m/e 724.6(M+H)+。
(オキシム400eの合成)
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよびシス−4−アミノシクロヘキシル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400eを合成した。400eについてのデータ:MS(ESI)m/e 738.7(M+H)+。
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよびシス−4−アミノシクロヘキシル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400eを合成した。400eについてのデータ:MS(ESI)m/e 738.7(M+H)+。
(オキシム400fの合成)
オキシム400f(20mg、0.02mmol)のCHCl3(0.2mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液5mg、0.06mmol)およびギ酸(6mg、0.12mmol)を加えた。その混合物を、50℃で、封管中にて、12時間加熱した。この反応混合物をNaHCO3水溶液(10mL)とクロロホルム(10mL)との間で分配し、そして有機画分をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物(18mg)として、アルキン400fを得た。400fについてのデータ:MS(ESI)m/e 766.7(M+H)+。
オキシム400f(20mg、0.02mmol)のCHCl3(0.2mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液5mg、0.06mmol)およびギ酸(6mg、0.12mmol)を加えた。その混合物を、50℃で、封管中にて、12時間加熱した。この反応混合物をNaHCO3水溶液(10mL)とクロロホルム(10mL)との間で分配し、そして有機画分をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物(18mg)として、アルキン400fを得た。400fについてのデータ:MS(ESI)m/e 766.7(M+H)+。
(オキシムトリアゾール425〜431および439の合成)
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400aおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400aおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
(オキシムトリアゾール432〜434および444〜445の合成)
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400bおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400bおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
(オキシムトリアゾール437および438の合成)
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400cおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400cおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
(オキシムトリアゾール440および441の合成)
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400dおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400dおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
(オキシムトリアゾール443の合成)
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400eおよびアジド14wから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400eおよびアジド14wから、これらのトリアゾールを合成した。
(オキシムトリアゾール448の合成)
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400fおよびアジド14wから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400fおよびアジド14wから、これらのトリアゾールを合成した。
(化合物448および449の合成)
アルキン400gから化合物449を合成した。このアルキンは、以下のスキーム109で示すように、27cおよび中間体39から誘導した。その2’OH基のベンジルエステル保護、N−ヒドロキシフタルイミドとの光延反応、脱ベンジル化およびフタルイミド基の還元により進行する4つの合成段階で、デソサミンHCl塩から、O−デソサミニルヒドロキシルアミン39を合成した。
アルキン400gから化合物449を合成した。このアルキンは、以下のスキーム109で示すように、27cおよび中間体39から誘導した。その2’OH基のベンジルエステル保護、N−ヒドロキシフタルイミドとの光延反応、脱ベンジル化およびフタルイミド基の還元により進行する4つの合成段階で、デソサミンHCl塩から、O−デソサミニルヒドロキシルアミン39を合成した。
(スキーム109)
(35の合成)
34(3.5g、16.5mmol)のアセトン(100mL)懸濁液にK2CO3(4.6g、33.1mmol)を加え、そして30分間撹拌した。次いで、無水安息香酸(4.5g、19.8mmol)を加え、そして外界温度で、16時間撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2(100mL)および水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%アセトン)で精製した。収量2.8g(61%)。化合物35をアノマーの混合物として単離し、そしてさらに精製することなく、次の工程に使用した。
34(3.5g、16.5mmol)のアセトン(100mL)懸濁液にK2CO3(4.6g、33.1mmol)を加え、そして30分間撹拌した。次いで、無水安息香酸(4.5g、19.8mmol)を加え、そして外界温度で、16時間撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2(100mL)および水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%アセトン)で精製した。収量2.8g(61%)。化合物35をアノマーの混合物として単離し、そしてさらに精製することなく、次の工程に使用した。
35(2.7g、9.7mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(1.7g、10.7mmol)およびPh3P(2.8g、10.7mmol)のTHF溶液に、0℃で、DIAD(2.1mL、10.7mmol)を加え、そして外界温度で、12時間撹拌した。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、その粗製物質をEtOAc(100mL)に再溶解した。この有機層を1N NaOH(2×75mL)、水(1×75mL)およびブライン(2×75mL)で洗浄した。それを、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%アセトン)で精製して、アノマーとして、36(0.9g)および37(1.8g)を得た。
37(1.8g)のMeOH(50mL)溶液を、外界温度で、12時間撹拌した。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、そのように得た粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%アセトン)で精製して、0.6gの38を得た。
(39の合成)
38(0.55g、1.64mmol)のEtOH(5mL)溶液にヒドラジン(0.514mL、16.4mmol)を加え、そして1時間にわたって、60℃まで加熱した。次いで、その白色懸濁液を、外界温度で、12時間撹拌した。この白色物質を濾過し、そしてMeOH(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=9:1)で精製して、0.155gの純粋な塩基を得、これを、2M HClを使用して、塩酸塩39に変換した。
38(0.55g、1.64mmol)のEtOH(5mL)溶液にヒドラジン(0.514mL、16.4mmol)を加え、そして1時間にわたって、60℃まで加熱した。次いで、その白色懸濁液を、外界温度で、12時間撹拌した。この白色物質を濾過し、そしてMeOH(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=9:1)で精製して、0.155gの純粋な塩基を得、これを、2M HClを使用して、塩酸塩39に変換した。
(400gの合成)
39(0.82mmol)およびマクロライドアルキン27c(0.493g、0.74mmol)のEtOH(3mL)溶液を、72時間にわたって、60℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=10:1)で精製して、白色固形物として、400d(0.08g)を得た。MS(ESI)m/e 799(M+H)+、400(M+2H)+。
39(0.82mmol)およびマクロライドアルキン27c(0.493g、0.74mmol)のEtOH(3mL)溶液を、72時間にわたって、60℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=10:1)で精製して、白色固形物として、400d(0.08g)を得た。MS(ESI)m/e 799(M+H)+、400(M+2H)+。
(449の合成)
400d(0.0275g、0.034mmol)、14w(0.00lg、0.052mmol)およびCuI(0.007g、0.034mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて、THF(2mL)を加えた。次いで、数滴のヒューニッヒ塩基を加え、そして外界温度で、2時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4OH溶液(これは、20%NH4OH(10mL)を含有する)でクエンチし、そして外界温度で、30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液(これは、10%水酸化アンモニウム(1×50mL)を含有する)で洗浄した。得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=10:1)で精製して、0.023gの449を得た。
400d(0.0275g、0.034mmol)、14w(0.00lg、0.052mmol)およびCuI(0.007g、0.034mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて、THF(2mL)を加えた。次いで、数滴のヒューニッヒ塩基を加え、そして外界温度で、2時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4OH溶液(これは、20%NH4OH(10mL)を含有する)でクエンチし、そして外界温度で、30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液(これは、10%水酸化アンモニウム(1×50mL)を含有する)で洗浄した。得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=10:1)で精製して、0.023gの449を得た。
以下のスキーム110で示すように、ピペリジニルオキシムの窒素を、それぞれ、3−ブロモ−1−フルオロプロパンまたは2−ブロモフルオロエタンでアルキル化することにより、化合物425から、オキシム434および435を合成した。
オキシム425(0.04g、0.04mmol)および3−ブロモ−1−フルオロプロパン(0.012mL、0.13mmol)のDMF(0.8mL)溶液を、60℃で、14時間加熱した。その反応混合物を水(20mL)およびブライン(10mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3:100:0.1のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で精製して、0.023gのオキシム434を得た。434についてのデータ:MS(ESI)m/e 489.1(M+2H)2+。
(435の合成)
化合物434の合成について記述した条件下にて、化合物425および2−ブロモフルオロエタンから、化合物435を合成した。435についてのデータ:MS(ESI)m/e 482.1(M+2H)2+。
化合物434の合成について記述した条件下にて、化合物425および2−ブロモフルオロエタンから、化合物435を合成した。435についてのデータ:MS(ESI)m/e 482.1(M+2H)2+。
スキーム110で示したように、環化付加後、オキシム化により、異なるアプローチによって、化合物436を調製した。
(化合物436の合成)
以下のスキーム111は、アルキン27cから出発する化合物436の合成を描写する。
以下のスキーム111は、アルキン27cから出発する化合物436の合成を描写する。
メタノール中で27cを脱アシル化すると、アルキン27dが得られ、これをアジド14auで処理して、トリアゾール436aが得られた。このトリアゾールを3(R)−ヒドロキシアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルで処理して、E/Z異性体の混合物として、このカルボベンゾキシ(CBZ)−保護オキシムを得た。そのCBZ基を水素化分解により除去して、化合物436を得た。
ケトライド27c(0.230g)のMeOH(10mL)溶液を、50℃で、48時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去して、純粋な脱アセチル化生成物27d(0.190g、88%)を得た。
(436の合成)
アルコキシアミン33(0.13g、0.50mmol)のエチルエーテル(1.0mL)溶液を、エチルエーテル(1.5mL、3.0mmol)中の2.0M塩化水素で処理し、23℃で、1時間撹拌し、そして蒸発させて白色発泡体にした。この塩酸塩のエタノール(3.5mL)溶液を436a(0.15g、0.17mmol)で処理し、その反応混合物を、55℃で、16時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そしてH2O(30mL)で希釈した。水酸化アンモニウムを加えて、そのpHを10に調節し、この反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて黄色油状物にした。
アルコキシアミン33(0.13g、0.50mmol)のエチルエーテル(1.0mL)溶液を、エチルエーテル(1.5mL、3.0mmol)中の2.0M塩化水素で処理し、23℃で、1時間撹拌し、そして蒸発させて白色発泡体にした。この塩酸塩のエタノール(3.5mL)溶液を436a(0.15g、0.17mmol)で処理し、その反応混合物を、55℃で、16時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そしてH2O(30mL)で希釈した。水酸化アンモニウムを加えて、そのpHを10に調節し、この反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて黄色油状物にした。
粗CBZ−保護中間体のエタノール(10mL)溶液を10%Pd/C(100mg)で処理し、その反応混合物を、水素のバルーン下にて、23℃で、12時間撹拌した。濾過し蒸発させると、粗製物質が得られ、これを、分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、10%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)で精製して、白色固形物として、436(80mg、0.080mmol)を得た:LCMS(ESI)m/e 550(M+2H)2+。
(スキーム112 中間体400hの合成)
MeOH(6.0mL)および水(1.5mL)の混合物中のロキシスロマイシン(850mg、0.914mmol、90%)およびNaOAc(828mg、10.000mmol)の混合物に、48℃で、30分間にわたって、4つの部分(各部分:63.5mg)で、I2を加え、各部分の後、I2に続いて、1N NaOH(400μL)を加えた。その反応を30分間継続した。溶媒を除去し、そしてEtOAc(100mL)を加え、続いて、水(20mL)を加えた。有機相をブライン(40mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(FC)(6/94/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で分離して、収率80%で、600mgの化合物27eを得た。
LCMS(ESI)m/e 824(M+H)+。
(化合物400hの合成)
THF(5.4mL)およびヒューニッヒ塩基(1.6mL)の混合溶媒中の化合物27e(500mg、0.608mmol)およびトルエン−4−スルホン酸ブタ−3−イニルエステルの混合物を48時間還流した。その反応混合物を濃縮し、次いで、EtOAc(100mL)を加えた。有機層を、飽和NaHCO3(20mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。化合物400hをFC(3/100/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離して、収率59%で、316mgを得た。
THF(5.4mL)およびヒューニッヒ塩基(1.6mL)の混合溶媒中の化合物27e(500mg、0.608mmol)およびトルエン−4−スルホン酸ブタ−3−イニルエステルの混合物を48時間還流した。その反応混合物を濃縮し、次いで、EtOAc(100mL)を加えた。有機層を、飽和NaHCO3(20mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。化合物400hをFC(3/100/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離して、収率59%で、316mgを得た。
LCMS(ESI)m/e 876(M+H)+。
(化合物447の合成)
実施例1で記述した条件を使用して、アルキン400hおよびアジド14btから、この化合物を合成した。
実施例1で記述した条件を使用して、アルキン400hおよびアジド14btから、この化合物を合成した。
アセトン(l.OmL)中の9−オキシム化合物27f(100mg、0.125mmol)、NaCO3(106mg、0.998mmol)および2−クロロエチルジメチルアミンHCl塩(109mg、0.749mmol)の混合物を、封管中にて、70℃で、5日間撹拌し、次いで、EtOAc(30mL)を加え、1N NaOH(2mL)および水(15mL)で洗浄し、化合物400hをFC(3/100/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離して、収率70%で、75mgを得た。MS(ESI)m/e 859(M+H)+。
実施例1の条件を使用して、アルキン400iおよびアジド14wから、トリアゾール450を合成した。
(アルキン400jの合成)
CH2Cl2(9.0mL)中の9−オキシム化合物27f(180mg、0.229mmol)、臭化3−フルオロプロピル(161mg、1.144mmol)およびBu4NBr(37mg、0.115mmol)の混合物に、50%NaOH(3.0mL)を加えた。その混合物を、室温で、45分間撹拌し、次いで、水(20mL)を加えた。水相をCH2Cl2(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄した。化合物400jをFC(25/75/0.2のアセトン/ヘキサン/NH4OH)で単離して、収率48%で、94mgを得た。MS(ESI)m/e 848(M+H)+。
CH2Cl2(9.0mL)中の9−オキシム化合物27f(180mg、0.229mmol)、臭化3−フルオロプロピル(161mg、1.144mmol)およびBu4NBr(37mg、0.115mmol)の混合物に、50%NaOH(3.0mL)を加えた。その混合物を、室温で、45分間撹拌し、次いで、水(20mL)を加えた。水相をCH2Cl2(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄した。化合物400jをFC(25/75/0.2のアセトン/ヘキサン/NH4OH)で単離して、収率48%で、94mgを得た。MS(ESI)m/e 848(M+H)+。
化合物450の合成について記述したようにして、3−フルオロ−1−ブロモプロパンでアルキル化することに続いて、アジド14wで環化付加することにより、オキシムアルキン27fおよびアルキン400jから、トリアゾール451を合成した。
上記アルキン4の合成について実施例1で記述したものと同じ条件下にて、9’N−デスメチルアジスロマイシンから、スキーム114で示したアルキン41を誘導した。このアルキンは、表6の化合物の全てについて、共通の中間体であった。実施例1の条件を使用して、アジド14wとの銅で促進した[3+2]環化付加により、アルキン41から、化合物466を直接誘導した。
3’,9’−ビス−N−デスメチルアジスロマイシン40(5.0g、6.93mmol)およびトシレート11(3.107g、13.80mmol)のヒューニッヒ塩基60mLおよびアセトニトリル8mL溶液を、24時間にわたって、100℃まで加熱した。冷却後、回転蒸発により溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.70gの最終生成物を得た。MS(ESI)m/e 774(M+H)+。
(化合物42の合成)
41(0.200g、0.26mmol)、3−(N−フタルイミジル)−プロピオンアルデヒド(0.262g、1.29mmol)およびNaB(OAc)3H(0.110g、0.52mmol)のDMF(1.5mL)溶液を、25℃で、4時間撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0.200gの生成物を得た。MS(ESI)m/e 961(M+H)+。
41(0.200g、0.26mmol)、3−(N−フタルイミジル)−プロピオンアルデヒド(0.262g、1.29mmol)およびNaB(OAc)3H(0.110g、0.52mmol)のDMF(1.5mL)溶液を、25℃で、4時間撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0.200gの生成物を得た。MS(ESI)m/e 961(M+H)+。
(トリアゾール460の合成)
アルキン42(0.200g、0.20mmol)、アジド14w(0.080g、0.41mmol)およびCuI(0.040g、0.20mmol)のTHF(15mL)溶液を脱気し、次いで、アルゴン下に置いた。そこに、ヒューニッヒ塩基0.2mLを加えた。その反応物を、25℃で、6時間撹拌した。引き続いて、この混合物に10%NH4OH(40mL)を加え、10分間撹拌し、CH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取TLCで精製して、0.098gの化合物460を得た。MS(ESI)m/e 1153(M+H)+。
アルキン42(0.200g、0.20mmol)、アジド14w(0.080g、0.41mmol)およびCuI(0.040g、0.20mmol)のTHF(15mL)溶液を脱気し、次いで、アルゴン下に置いた。そこに、ヒューニッヒ塩基0.2mLを加えた。その反応物を、25℃で、6時間撹拌した。引き続いて、この混合物に10%NH4OH(40mL)を加え、10分間撹拌し、CH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取TLCで精製して、0.098gの化合物460を得た。MS(ESI)m/e 1153(M+H)+。
(トリアゾール461の合成)
RX−460(0.025g、0.02mmol)およびヒドラジン(0.002g、0.04mmol)のエタノール2.0mL溶液を、還流下にて、6時間保持した。冷却した後、エタノールを除去し、その残渣をCH2Cl2(5.0mL)に懸濁し、綿を詰め込んだピペットで濾過し、そして集めた有機溶媒を濃縮した。このプロセスを、MSおよびプロトンNMRにより物質が十分に純粋になるまで、もし必要なら、もう2回繰り返して、0.020gの最終生成物を得た。MS(ESI)m/e 1023(M+H)+。
RX−460(0.025g、0.02mmol)およびヒドラジン(0.002g、0.04mmol)のエタノール2.0mL溶液を、還流下にて、6時間保持した。冷却した後、エタノールを除去し、その残渣をCH2Cl2(5.0mL)に懸濁し、綿を詰め込んだピペットで濾過し、そして集めた有機溶媒を濃縮した。このプロセスを、MSおよびプロトンNMRにより物質が十分に純粋になるまで、もし必要なら、もう2回繰り返して、0.020gの最終生成物を得た。MS(ESI)m/e 1023(M+H)+。
(化合物462および463の合成)
化合物460について上記の手順を使用して、アルキン41および2−(N−フタルイミジル)−アセトアルデヒドから、化合物462を合成した。
化合物460について上記の手順を使用して、アルキン41および2−(N−フタルイミジル)−アセトアルデヒドから、化合物462を合成した。
460からの化合物461の合成について上記条件を使用して、化合物462から、化合物463を合成した。
(化合物464および465の合成)
化合物460について上記の手順を使用して、アルキン41および4−(N−フタルイミジル)−ブチルアルデヒドから、化合物464を合成した。
化合物460について上記の手順を使用して、アルキン41および4−(N−フタルイミジル)−ブチルアルデヒドから、化合物464を合成した。
460からの化合物461の合成について上記条件を使用して、化合物464から、化合物465を合成した。
デスメチルアジスロマイシン2(3.7g、5mmol)のジイソプロピルエチルアミン(25mL)溶液を5−ブロモ酪酸エチル(7.2g、50mmol)で処理し、そして105℃で、5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、デカントし、その液状部分を蒸発させて黄色油状物にした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、6%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)にかけると、白色発泡固形物として、43(2.7g、3.2mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 850(M+H)+。
(化合物44の合成)
43(0.60g、0.70mmol)のメタノール(16mL)およびH2O(2.4mL)溶液を1.0M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL、2.0mmol)で処理し、そして50℃で、2.5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸(0.12mL、2.0mmol)を加えることによりクエンチし、そして蒸発させて白色粉末にした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)にかけると、白色粉末として、44(0.40g、0.49mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 836(M+Na)+。
43(0.60g、0.70mmol)のメタノール(16mL)およびH2O(2.4mL)溶液を1.0M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL、2.0mmol)で処理し、そして50℃で、2.5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸(0.12mL、2.0mmol)を加えることによりクエンチし、そして蒸発させて白色粉末にした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)にかけると、白色粉末として、44(0.40g、0.49mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 836(M+Na)+。
(化合物45の合成)
デスメチルアジスロマイシン2(3.7g、5mmol)のジイソプロピルエチルアミン(25mL)溶液を5−ブロモ吉草酸エチル(5.2g、25mmol)で処理し、そして105℃で、4時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、H2O(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、6%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)にかけると、無色油状物として、45(0.55g、0.64mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 864(M+H)+。
デスメチルアジスロマイシン2(3.7g、5mmol)のジイソプロピルエチルアミン(25mL)溶液を5−ブロモ吉草酸エチル(5.2g、25mmol)で処理し、そして105℃で、4時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、H2O(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、6%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)にかけると、無色油状物として、45(0.55g、0.64mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 864(M+H)+。
(化合物46の合成)
45(0.54g、0.62mmol)のメタノール(10mL)およびH2O(1.25mL)溶液を1.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.25mL、1.25mmol)で処理し、そして45℃で、2.5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして1.0M塩酸(1.25mL、1.25mmol)を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、白色粉末として、46(0.52g、0.62mmol)を得た:LCMS(ESI)m/e 836(M+2H)+。
45(0.54g、0.62mmol)のメタノール(10mL)およびH2O(1.25mL)溶液を1.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.25mL、1.25mmol)で処理し、そして45℃で、2.5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして1.0M塩酸(1.25mL、1.25mmol)を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、白色粉末として、46(0.52g、0.62mmol)を得た:LCMS(ESI)m/e 836(M+2H)+。
46(30mg、0.035mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を、4−ニトロフェネチルアミン塩酸塩(14mg、0.070mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL、0.11mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(10mg、0.053mmol)で処理し、そして23℃で、12時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させて黄色薄膜にし、そして分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、5%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)で精製して、白色薄膜として、477(7.0mg、0.0071mmol)を得た:LCMS(ESI)m/e 493(M+2H)2+。
(化合物478および479の合成)
化合物477について上記の化学反応を使用して、クラリスロマイシンアミン21、4−ブロモ酪酸エチルまたは3−ブロモプロピオン酸エチルおよび4−フルオロフェネチルアミンから、これらの化合物を合成した。
化合物477について上記の化学反応を使用して、クラリスロマイシンアミン21、4−ブロモ酪酸エチルまたは3−ブロモプロピオン酸エチルおよび4−フルオロフェネチルアミンから、これらの化合物を合成した。
(化合物480の合成)
実施例1のアルキン3を合成するために記述したアルキル化条件を使用して、スキーム117で示したように、アミン2および臭化物48から、化合物480を合成した。
実施例1のアルキン3を合成するために記述したアルキル化条件を使用して、スキーム117で示したように、アミン2および臭化物48から、化合物480を合成した。
アミン2(2.0g、2.7mmol)のヒューニッヒ塩基(5mL)溶液に、N−[2−ブロモエチル]−フタルイミド(0.76g、3mmol)を加えた。その混合物を、封管中にて、1.5時間にわたって、100℃まで加熱した。この混合物を水(100mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の1〜4%含メタノールアンモニア(2M NH3)で溶出する)で精製して、白色固形物(1.8g、1.9mmol)として、このフタルイミド誘導体を得た。
このフタルイミド(1.0g、1.1mmol)のEtOH(10mL)溶液に、ヒドラジン(80%水溶液1mL)を加えた。その混合物を、室温で、8時間撹拌し、次いで、固化した反応残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、そして水(3×50mL)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.82gの白色固形物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(アミン500bの合成)
化合物500aについて上記条件を使用して、アミン2 N−[3−ブロモプロピル]−フタルイミドから、化合物500bを合成した。
化合物500aについて上記条件を使用して、アミン2 N−[3−ブロモプロピル]−フタルイミドから、化合物500bを合成した。
アミン500aおよびD−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールのビスシリルエーテル誘導体のN−アシルイミダゾール誘導体から、化合物503を合成した。これにより、ビス−シリル保護前駆体503aが得られ、これを、以下のスキーム121で示すようにして、フッ化テトラブチルアンモニウムで脱シリル化して、化合物503を得た。
D−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(2.1g、10mmol)のジメチルホルムアミド(200mL)溶液をイミダゾール(2.0g、30mmol)および第三級ブチルジメチルクロロシラン(3.0g、20mmol)で処理し、そして23℃で、16時間撹拌した。その反応混合物をエチルエーテル(300mL)で希釈し、H2O(3×300mL)で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、黄色油状物として、ビス−シリルエーテル50(2.6g、5.9mmol)が得られた。
ビス−シリルエーテル50(44mg、0.10mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を、トリエチルアミン(0.028mL、0.20mmol)および1,1−カルボニルジイミダゾール(16mg、0.10mmol)で処理し、そして23℃で、3時間撹拌した。アミン500a(78mg、0.10mmol)を加え、その反応混合物を、23℃で、さらに12時間撹拌し、次いで、蒸発させて、黄色薄膜にし、そして分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、10%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)で精製して、白色薄膜として、503a(65mg、0.064mmol)を得た:LCMS(ESI)m/e 623(M+2H)2+。
503a(50mg、0.040mmol)のテトラヒドロフラン(0.8mL)溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M溶液0.16mL、0.16mmol)および酢酸(0.005mL、0.08mmol)で処理し、そして23℃で、4時間撹拌した。その反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、そして分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、5%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)で精製して、白色薄膜として、503(19mg、0.019mmol)を得た:LCMS(ESI)m/e 509(M+2H)2+。
(化合物502の合成)
化合物503について上記のように、アミン500bおよびD−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールから、化合物502を合成した。
化合物503について上記のように、アミン500bおよびD−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールから、化合物502を合成した。
(化合物501の合成)
アミン52のアセトニトリル(5.0mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、12mmol)および4−フルオロ−ニトロベンゼン(0.60mL、5.7mmol)で処理し、そして70℃で、16時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、黄色油状物として、エチルエステル53(0.76g、2.8mmol)を得た。
(化合物504、505、507、508および512〜515の合成)
化合物501について上記のものと類似のプロトコルを使用して、アミン500aおよび500bと適当なカルボン酸とから、これらの化合物を合成した。
化合物501について上記のものと類似のプロトコルを使用して、アミン500aおよび500bと適当なカルボン酸とから、これらの化合物を合成した。
(化合物506の合成)
500a(50mg、0.056mmol)のCH2Cl2(1mL)およびヒューニッヒ塩基(0.1mL)溶液に、塩化8−キノリンスルホニル(0.07mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌し、次いで、この全反応混合物をシリカゲルカラムに直接入れ、そしてCH2Cl2中の0〜3%の2M含メタノールアンモニアで溶出して、白色固形物(52mg、0.052mmol)として、506を得た。LCMS(ESI)m/l 535(M+2H)2+。
500a(50mg、0.056mmol)のCH2Cl2(1mL)およびヒューニッヒ塩基(0.1mL)溶液に、塩化8−キノリンスルホニル(0.07mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌し、次いで、この全反応混合物をシリカゲルカラムに直接入れ、そしてCH2Cl2中の0〜3%の2M含メタノールアンモニアで溶出して、白色固形物(52mg、0.052mmol)として、506を得た。LCMS(ESI)m/l 535(M+2H)2+。
(化合物509、510および511の合成)
化合物506と類似の様式で、アミン500aおよび500bから、化合物509、510および511を合成した。
化合物506と類似の様式で、アミン500aおよび500bから、化合物509、510および511を合成した。
(実施例8 化合物525〜529の合成)
4−ニトロフェニルアセトアミド55(3.2g、1.78mmol)のメタノール(50mL)溶液に10%Pd−C(0.32g)を加え、得られた混合物を、室温で、1atmの水素雰囲気下にて、24時間撹拌した。セライトで濾過することにより、Pd−Cを除去した。濾過した溶液を蒸発させて、55a(2.35g、収率90%)を得た。
アジド55b(640mg、3.64mmol)およびトリメチルアセチレン(700mg、7.14mmol)のDMF(25mL)溶液を、90℃で、48時間加熱した。その反応物を蒸発させて、真空乾燥した。得られた残渣をTHF(15mL)に溶解した。TBAF(THF中で1.0M、7.5mL、7.5mmol)および酢酸(220mg、3.6mmol)を加えた。その反応物を、室温で、24時間撹拌した。THFを除去し、その残渣を水に懸濁し、そして15分間撹拌した。白色固形物を濾過により集めて、55c(596mg、収率81%)を得た。
THF(3mL)中の55c(180mg、0.89mmol)およびロウェッソン試薬(288mg、0.71mmol)の混合物を、アルゴン下にて、2時間還流した。その反応物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(25:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3H2O)にかけると、55d(150mg、収率77%)が得られた。
55d(165mg、0.72mmol)のTHF(8mL)およびMeOH(2mL)溶液に、1,4−ジブロモブタノン(130mg、0.60mmol)を加えた。2時間還流した後、その反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(40:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O)にかけると、55e(165mg、収率79%)が得られた;
THF(10mL)中の55e(150mg、0.43mmol)、N−デスメチルアジスロマイシン2(276mg、0.36mmol)、ヒューニッヒ塩基(4mL)およびKI(300mg、1.81mmol)の混合物を8時間還流した。真空中でTHFを除去し、その残渣をCH2Cl2に溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、そしてクロマトグラフィー(25:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3H2O)で精製して、529(255mg、収率71%)を得た;
(実施例9 化合物550〜556の合成)
2−ブロモエタノール(2mL、26.8mmol)およびNaN3(3.48g、53.6mmol)の混合物を、70℃で、12時間加熱し、次いで、エチルエーテルおよび水の混合物(150mL、1:1)に注いだ。有機層を分離し、そして水層をエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)で洗浄し、乾燥し、慎重に容量を減らし、そしてさらに精製することなく、次の工程に使用した。
(メチルスルホン酸2−アジドエチル(57)の合成)
2(26.8mmol)およびトリエチルアミン(5.6mmol、40.2mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(3.1mL、40.2mmol)を加え、そして外界温度で、12時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)で洗浄した。この溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、慎重に濃縮して容量を減らし、そしてさらに精製することなく、次の工程に使用した。
2(26.8mmol)およびトリエチルアミン(5.6mmol、40.2mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(3.1mL、40.2mmol)を加え、そして外界温度で、12時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)で洗浄した。この溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、慎重に濃縮して容量を減らし、そしてさらに精製することなく、次の工程に使用した。
(58の合成)
THFおよびヒューニッヒ塩基の混合物(40mL、1:1)中のアミン2(2g、2.7mmol)および57(8.2mmol)の溶液を24時間還流した。その反応混合物を濃縮し、そしてCH2Cl2(100mL)に溶解した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH)で精製して、1gの58を得た。MS(ESI)m/e 805(M+H)+。
THFおよびヒューニッヒ塩基の混合物(40mL、1:1)中のアミン2(2g、2.7mmol)および57(8.2mmol)の溶液を24時間還流した。その反応混合物を濃縮し、そしてCH2Cl2(100mL)に溶解した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH)で精製して、1gの58を得た。MS(ESI)m/e 805(M+H)+。
(59a〜c、59dおよび59gの合成)
文献(J.Med.Chem,1996,39,904−917)で記載された手順に従って、アルキン59a〜cを合成した。
文献(J.Med.Chem,1996,39,904−917)で記載された手順に従って、アルキン59a〜cを合成した。
(一般的な方法)
59a〜g(0.0746mmol)、58(0.0622mmol)およびCuI(0.0746mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて、THF(5mL)を加えた。次いで、数滴のヒューニッヒ塩基を加え、そして外界温度で、2時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4OH溶液(これは、20%NH4OH(25mL)を含有する)でクエンチし、そして外界温度で、30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン(3×50mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液(これは、10%水酸化アンモニウム(2×50mL)を含有する)で洗浄した。得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そして分取TLC(まず最初に、CH2Cl2:2%NH3−MeOH=10:1を使用し、次いで、EtOAc:Et3N=8:2を使用する)で精製して、純粋な550〜556を得た。
表11で示したアジド14a〜14gmを使用して、本発明の多数の化合物(101〜280、301〜357、401〜417、425〜451、および460〜466を含めて)を合成した。文献から公知の方法を使用して、これらのアジドを容易に合成した。代表的なアジドの合成は、以下で提示する。類似の様式を使用して、適当な市販の出発物質から、表11の残りのアジドを合成した。
フロルフェニコール(0.090g、0.25mmol)の酢酸(3.0mL)溶液を硫酸(10%、15mL)で処理し、そして12時間にわたって、110℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、10M水酸化ナトリウム水溶液で処理してpHを14に調節し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、黄色油状物として、フロルフェニコールアミン60(65mg、0.25mmol)を得た。
フロルフェニコールアミン60(0.90g、3.6mmol)のH2O(10mL)およびメタノール(30mL)溶液をトリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)およびトリフルオロメタンスルホニルアジド(ジクロロメタン20mLに溶解した13.4mmol;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10773で記載された方法に従って調製した溶液)で処理し、そして0℃で、3時間撹拌し、次いで、1時間にわたって、23℃まで温めた。その反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL)で抽出し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、黄色固形物として、アジド14au(0.65g、2.4mmol)が得られた。
(スキーム128.アジド14sの合成)
D−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(0.42g、2.0mmol)のH2O(5mL)およびメタノール(17mL)溶液をトリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)およびトリフルオロメタンスルホニルアジド(クロロメタン5mLに溶解した3.0mmol;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10773で記載された方法に従って調製した溶液)で処理し、そして23℃で、3時間撹拌した。その反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL)で抽出し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、黄色固形物として、アジド14s(0.28g、1.2mmol)が得られた。
(スキーム129.アジド14bqの合成)
4−ニトロフェニルアラニン(4.6g、20mmol)およびNaBH4(3.2g、84mmol)のTHF(50mL)撹拌0℃溶液に、BF3・OEt(14.8mL、106mmol)を加えた。その反応物を室温まで温め、そして24時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてメタノールでクエンチした。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、固形残渣を得た。この残渣の10%を、水(5mL)、メタノール(20mL)およびトリエチルアミン(0.9mL)に溶解した。トリフリック酸アジド溶液(ジクロロメタン7mLに溶解した3.5mmol;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10773で記載された方法に従って調製した溶液)を加え、その混合物を、室温で、14時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物(150mg)として、14bqを得た。
(アジド14edの合成)
(アジド14agの合成)
アジド14bqの合成について記述した手順を使用して、1S,2S 2−アミノ−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−1,3−ジオールから、アジド14agを合成した。スキーム133で示されアジド14dwについて以下で例示された光延アプローチを使用して、アジド14a、14t、14u、14at、14aw、14ax、14ay、14df、14ds、14dv、14dwおよび14dzを容易に合成した。
アジド14bqの合成について記述した手順を使用して、1S,2S 2−アミノ−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−1,3−ジオールから、アジド14agを合成した。スキーム133で示されアジド14dwについて以下で例示された光延アプローチを使用して、アジド14a、14t、14u、14at、14aw、14ax、14ay、14df、14ds、14dv、14dwおよび14dzを容易に合成した。
(スキーム133.アジド14dwの合成)
THF(10mL)中のサリチル酸エチル(1.0g、6.0mmol)、2−ブロモエタノール(0.445mL、6.06mmol)およびトリフェニルホスフェン(triphenylphosphene)(1.8g、6.9mmol)の混合物に、0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、1.40mL、6.60mmol)を加えた。この混合物を室温までゆっくりと温め、そして2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてエチルエーテル(50mL)に再溶解した。それをブライン(3×50mL)で処理し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の5%酢酸エチル)で精製して、0.8gの中間体ブロモエチルエーテルを得た。このブロモエチルエーテル(0.678g、2.4mmol)をDMF(5mL)に溶解し、そしてアジ化ナトリウム(0.473g、7.2mmol)を加えた。その混合物を、油浴中で、70℃で、2〜3時間加熱した。この反応混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水(4×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の10%酢酸エチル)で精製して、0.52g(89%)の純粋なアジド14dwを得た。
(アジド14a、14t、14u、14at、14aw、14ax、14ay、14df、14dsおよび14dzの合成)
アジド14dwについて記述したものと同じ手順を使用して、出発フェノールから、これらの化合物を調製した。
アジド14dwについて記述したものと同じ手順を使用して、出発フェノールから、これらの化合物を調製した。
(アジド14dvの合成)
2−ブロモエタノールを3−ブロモプロパノールで置き換えたこと以外は、アジド14dwについて記述した手順と同じ手順を使用して、サリチル酸エチルから、このアジドを調製した。
2−ブロモエタノールを3−ブロモプロパノールで置き換えたこと以外は、アジド14dwについて記述した手順と同じ手順を使用して、サリチル酸エチルから、このアジドを調製した。
(アジド14dg、14dh、14di、14djおよび14dnの合成)
スキーム134で示し化合物14dgについて以下で例示するジアゾ化により、対応するアニリンから、これらのアジドを合成した。
スキーム134で示し化合物14dgについて以下で例示するジアゾ化により、対応するアニリンから、これらのアジドを合成した。
(スキーム134:アジド14dgの合成)
3−ニトロアニリン4(2.00g、14.20mmol)を、10%HCl(80mL)中で、室温で、完全に溶解するまで、激しく撹拌した。その溶液を、氷冷浴中で、0℃まで冷却し、続いて、NaNO2(1.13g、16.33mmol)を加え、30分間撹拌した。NaN3(1.39g、21.30mmol)のH2O(20mL)溶液を滴下し、そして撹拌をもう1時間継続した。得られた懸濁液にEtOAc(120mL)を加え、そして2層を分離した。有機層を10%HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、飽和ブライン(100mL)で一度に抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、白色固形物(2.27g、97%)として、14dgを得た。
(アジド14dh、14di、14djおよび14dnの合成)
化合物14dgについて記述した条件を使用して、対応するアニリンから、これらのアジドを合成した、
スキーム135で示した手順により、アジド14vから、アジド14zを合成した。
化合物14dgについて記述した条件を使用して、対応するアニリンから、これらのアジドを合成した、
スキーム135で示した手順により、アジド14vから、アジド14zを合成した。
(スキーム135:アジド14zの合成)
CuI(0.668g、3.43mmol)の存在下にて、THF(20mL)およびヒューニッヒ塩基(10mL)中で、室温で、3時間以内に、アジド14v(0.66g、3.43mmol)と1−ブチン−4−オール(0.32mL、4.12mmol)との間の環化付加反応にかけると、化合物15が得られた。粗製物15を、EtOH(15mL)中で、水素雰囲気下(バルーン)にて、Pd/C(0.10g、10重量%、Degussa)で還元し、続いて、アジド14dgの合成について記述したように、10%HCl(20mL)中で、NaNO2(0.14g、2.0mmol)でジアゾ化し、そしてH2O(1.0mL)中で、NaN3(0.17g、2.6mmol)でアジ化すると、粗アジド14zが得られた。
アジド14aaは、スキーム136で図示した方法に従って、合成した。
(スキーム136:アジド14aaの合成)
4−アジドフェネチルアルコール(0.6g、3.68mmol)を、無水THF(15mL)、DMF(5mL)およびトリエチルアミン(Et3N)(0.54mL、3.7mmol)に溶解した。その溶液を、氷浴中で、0℃まで冷却し、MsCI(0.30mL、3.7mmol)を加え、そして0℃で、2時間にわたって、撹拌を継続した。その反応物をH2O(1mL)でクエンチし、そして真空中で濃縮した。EtOAc(60mL)および飽和NaHCO3(40mL)を加え、そして2層を分離した。水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて除いて、褐色固形物として、メシル化誘導体を得た。この粗メシレートを、CuI(0.54g、2.84mmol)の存在下にて、THF(10mL)およびヒューニッヒ塩基(1mL)中で、室温で、12時間にわたって、プロパルギルアルコール(0.40mL、6.83mmol)と反応させた。この反応物を、14vの合成について記述したように、ワークアップした。その粗生成物のDMF(10mL)溶液にNaN3(0.96g、14.7mmol)を加え、その混合物を、85℃で、6時間加熱した。この反応物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて除いた。その残渣をH2O(30mL)と5%MeOH(EtOAc(40mL)中)との間で分配した。水層を5%MeOH(EtOAc(5×20mL))で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 17:1で溶出する)で精製して、固形物(0.51g、57%)として、アジド14aaを得た。
(スキーム137:アジド14afの合成)
シアノ−アルコール65(0.65g、4.42mmol)、イミダゾール(0.67g、9.73mmol)およびDMAP(0.05g、0.44mmol)を無水THF(20mL)に溶解した。この溶液にTBSCl(0.70g、4.65mmol)を加え、そして撹拌を3時間継続し、その間、TLCにより、65が定量的に消費されたことが明らかとなった。CH2Cl2(60mL)を加え、その混合物を、飽和NaHCO3(1×30mL)、飽和ブライン(1×30mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除いて、無色油状物を得た。
その粗生成物のイソプロパノール(15mL)溶液に、炭酸カリウム(0.28g、2.04mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.29g、4.08mmol)を加え、そして得られた混合物を、穏やかな還流状態(約100℃)で、24時間加熱した。TLCにより、新規生成物に加えて、ベースライン生成物の相当な形成が認められた(Rf=0.31、CH2Cl2/MeOH 30:1)。その反応物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて除いて、白色固形物を得た。MS(ESI)分析により、約1:1の比で、所望のカルボキサミドキシム(carboxami−doxime)66(M+H+=295.1)および対応するTBS−脱保護生成物(M+H+=181.0)の存在が確認された。
粗製物66の半分(65に基づいて、約2.2mmol)をTHF(10mL)およびヒューニッヒ塩基(5mL)に溶解した。この溶液に無水酢酸(1.05mL、11.0mmol)を加え、その混合物を、還流下にて、3時間加熱した。溶媒を蒸発させて除き、その残渣をCH2Cl2(40mL)と飽和NaHCO3(30mL)との間で分配した。2層を分離し、有機層を、飽和NaHCO3(2×30mL)、飽和ブライン(1×30mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、その粗製物をシリカゲル(これは、EtOAc/ヘキサン 1:8〜1:6〜1:4〜1:3で溶出する)で精製して、オキシジアゾール67(0.040g、6%)を得た。オキシジアゾール67(0.039g、0.12mmol)のTHF(3mL)溶液に、撹拌しつつ、0℃で、BF3・OEt2(0.16mL、1.26mmol)を加えた。その反応物を室温まで温め、そして撹拌を一晩継続した。エタノールを加えて、過剰のBF3・OEt2を壊し、そして溶媒を蒸発させて除いた。その残渣にCH2Cl2(40mL)を吸収させ、飽和NaHCO3(2×25mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、その粗製物を、さらに精製することなく、使用した。この粗製物をCH2Cl2(2mL)およびEt3N(0.05mL、0.36mmol)に溶解した。この溶液に、室温で、撹拌しつつ、MsCI(0.04mL、0.48mmol)を加え、撹拌を、室温で、2時間継続し、その反応物を、CH2Cl2(40mL)と飽和NaHCO3(30mL)との間で分配した。2層を分離し、有機層を、飽和NaHCO3(2×30mL)、飽和ブライン(1×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて除いた。その粗製物をDMF(3mL)に溶解し、NaN3(0.10g、1.5mmol)を加え、その混合物を、55℃で、一晩加熱した。ジエチルエーテル(50mL)を加え、その溶液を、飽和NaHCO3(3×30mL)、飽和ブライン(1×30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて除いた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 120:1で溶出する)で精製して、無色濃厚油状物(0.018g、収率66%)として、アジド14afを得た。
(スキーム138 アジド14xの合成)
DMF(2mL)中のα−ブロモ−p−トルニトリル(196mg、1mmol)、NH4Cl(107mg、2mmol)およびNaN3(260mg、4mmol)の混合物を、120℃で、8時間加熱した。次いで、その反応物をCH2Cl2で希釈した。濾過により無機塩を除去し、得られた溶液を濃縮し、そしてフラッシュカラム(10:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3H2O)で精製して、アジド20(180g、収率90%)を得た。
(スキーム139 アジド14dpの合成)
DMF(5mL)中のメシレート68(700mg、3.1mmol)、NH4Cl(332mg、6.2mmol)およびNaN3(808mg、12.4mmol)の混合物を、120℃で、4時間加熱した。次いで、その反応物をCH2Cl2で希釈した。濾過により無機塩を除去し、得られた溶液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(10:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3 H2O)で精製して、アジド14dp(600mg、収率90%)を得た。
(スキーム140 アジド14bdの合成)
四塩化炭素(CCl4)(100mL)中のp−トルエンスルホンアミド(6.84g、40mmol)、N−ブロモスクシンイミド(7.12g、40mmol)および過酸化ベンゾイル(0.29g、1.2mmol)の混合物を3時間還流した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をEtOAcで抽出した。得られた粗生成物をCH2Cl2中で結晶化して、69(2.60g、収率26%)を得た。DMF(2mL)中の69(150mg、0.6mmol)およびNaN3(156mg、2.4mmol)の混合物を、80℃で、6時間加熱した。次いで、その反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、アジド14bd(110mg、86%)を得た。
(スキーム141 アジド14bzの合成)
臭化物28とアジ化ナトリウムとの反応に続いて、14bdを合成する手順に従って、アジド14bzを調製した。収率、90%。N−(2−ヒドロキシエチル)−p−トルエンスルホンアミドとN−ブロモスクシンイミドとの反応に続いて、17の合成についての手順に従って、臭化物28を調製した。収率、23%。
(アジド14bmの合成)
アジド14bdについて上記の手順に従って、2−フルオロ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14bmを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、2−フルオロ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14bmを調製した。
(アジド14bhの合成)
アジド14bdについて上記の手順に従って、3−フルオロ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14bhを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、3−フルオロ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14bhを調製した。
(アジド14boの合成)
アジド14bdについて上記の手順に従って、1−p−トリル−エタノンから、アジド14boを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、1−p−トリル−エタノンから、アジド14boを調製した。
(アジド14cmの合成)
アジド14bdについて上記の手順に従って、4−ジメチルアミノスルホニルトルエンから、アジド14cmを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、4−ジメチルアミノスルホニルトルエンから、アジド14cmを調製した。
(アジド14cnの合成)
アジド14bdについて上記の手順に従って、4−メチルアミノスルホニルトルエンから、アジド14cnを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、4−メチルアミノスルホニルトルエンから、アジド14cnを調製した。
(アジド14crの合成)
アジド14bdについて上記のようにして、3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オンから、アジド14crを合成した。
アジド14bdについて上記のようにして、3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オンから、アジド14crを合成した。
(アジド14cpの合成)
アジド14bdについて上記のようにして、N−[3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミドから、アジド14cpを合成した。
アジド14bdについて上記のようにして、N−[3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミドから、アジド14cpを合成した。
(アジド14blの合成)
アジド14bdについて上記の手順に従って、3−メトキシ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14blを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、3−メトキシ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14blを調製した。
(アジド14caの合成)
14bzを合成する手順に従って、p−トルアミドとN−ブロモスクシンイミドとの反応に続いてアジ化ナトリウムとの反応から、アジド14caを調製した。収率、40%。
14bzを合成する手順に従って、p−トルアミドとN−ブロモスクシンイミドとの反応に続いてアジ化ナトリウムとの反応から、アジド14caを調製した。収率、40%。
(スキーム142 アジド14cbの合成)
4−アミノフェニルエチルアルコール(1.37g、10mmol)およびEt3N(2.5g、25mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.7mL、22mmol)を加えた。その混合物を0℃で、2時間撹拌し続いた。この反応混合物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、69b(2.6g、収率89%)を得た。
14bdを合成する手順に従って、ビス−メシレート69bとアジ化ナトリウムとの反応から、アジド14cbを調製した。収率、90%。
(アジド14cqの合成)
アジド14cbについて記述した手順に従って、酢酸3−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルエステルから、アジド14cqを合成した。
アジド14cbについて記述した手順に従って、酢酸3−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルエステルから、アジド14cqを合成した。
スキーム143で示した経路により、4−ブロモメチルフェニル酢酸から、アジド14csを合成した。
(スキーム143 アジド14csの合成)
アジド14bの合成における下記の条件を使用して、4−ブロモメチルフェニル酢酸(1.15g、5mmol)をNaBH4、BF3−OEtで処理した。その粗p−ブロモメチルフェネチルアルコールを、ヒューニッヒ塩基中で、室温で、2時間にわたって、プロパルギルアミン塩酸塩(0.85g、9.3mmol)で処理した。この反応混合物を濃縮し、その粗残渣を2:1のTHF:水混合物(30mL)に溶解し、そして12時間にわたって、t−ブトキシカルボニル(Boc)無水物(1.1g)およびK2CO3(0.83g)で処理した。この反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これを、分取TLC(15:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶出する)で精製して、0.89gの中間体13csを得た。14dpの合成において上記のように、アジ化ナトリウムおよびNHClとの反応により、アルキン13cs(0.62g、2.15mmol)を対応するトリアゾールに変換した。アジド14dxの合成について下記のように、そのトリアゾール生成物を塩化メシルおせびアジドで処理して、無色油状物として、アジド14csを得た。
2−ブロモエタノールと反応させ、続いて、アジドイオンで置換することにより、対応するイソシアン酸フェニルから、アジド14o〜14rを合成した。アジド14oについて以下で示した手順は、典型的である。
イソシアン酸3−フルオロフェニル(2g、14.6mmol)のトルエン撹拌溶液にブロモエタノール(2mL、29.2mmol)を加えた。その反応混合物を7時間還流した。この反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、そして水(3×100mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その残渣をDMF(30mL)に溶解した。NaN3(2.5g、30.5mmol)を加え、その反応混合物を、70℃で、4時間撹拌した。この反応混合物をエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、そして水(3×100mL)で洗浄し、次いで、乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1のヘキサン:EtOAcでの溶出)で精製して、白色固形物(2.4g)として、14oを得た。
アジド14oについて記述した条件と同じ条件下にて、対応するイソシアネートから、アジド14p、14qおよび14rを合成した。
下記のスキーム145で図示した手順により、4−(2−ブロモエチル)安息香酸から、アジド14arを合成した。
(スキーム145 アジド14arの合成)
DMF(10mL)中の4−(2−ブロモエチル)安息香酸(1.0g、4.40mmol)およびアジ化ナトリウム(0.72g、11.0mmol)の混合物を、80℃で、約12時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣を冷水(40mL)(これは、数滴の氷酢酸で酸性化した)に懸濁した。この懸濁液を濾過し、その残渣を冷水(40mL)(これは、数滴の氷酢酸で酸性化した)で洗浄し、そして40℃で、真空乾燥して、白色固形物(0.8g、95%)(Rf=0.51、EtOAc/ヘキサン/MeOH 4:1:0.02)として、カルボン酸を得た。
このカルボン酸(0.70g、3.87mmol)の無水THF(8mL)溶液に、0℃で、1M BH3:THF(12mL、12.0mmol)を加えた。0℃で、1時間にわたって、撹拌を継続し、その反応物を室温まで温めた。その混合物を、室温で、14時間撹拌した。TLC(ニンヒドリン染色を使う視覚化)により、アジド還元が起こったことが明らかとなった。NaBH4(0.46g、12mmol)およびBF3:OEt2(1.6mL、12mmol)を加え、そして撹拌を約18時間継続して、完全なアジド還元を保証した。過剰な三フッ化ホウ素エーテラートをエタノールで壊し、その混合物を濾過した。その濾液を蒸発させて、半固形物を得た。その粗製物を、アジド14sの合成について記述したように、新たに調製したトリフリック酸アジド(12mmol)で処理した。その粗製物をシリカゲル(これは、EtOAc/ヘキサン 2:3で溶出する)で精製して、透明油状物(0.56g、82%)(Rf=0.53、EtOAc/ヘキサン 2:3)として、4−(2−アジドエチル)−ベンジルアルコールを得た。
CH2Cl2(15mL)中のこのアジド−アルコール(0.40g、2.26mmol)およびデス−マーチン試薬(1.25g、2.93mmol)の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応物を10%Na2S2O3:飽和NaHCO3(1:1)(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(30mL)を加え、そして2層を分離した。有機層を、10%Na2S2O3:NaHCO3(1:1)(2×30mL)、飽和NaHCO3(2×30mL)で処理し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、その残渣をシリカゲル(これは、EtOAc/ヘキサン 1:6で溶出する)で精製して、透明油状物(0.23g、58%)(Rf=0.46、EtOAc/ヘキサン 1:4)として、4−(2−アジドエチル)−ベンズアルデヒドを得た。
DMF(4mL)およびTHF(10mL)中のこのアジド−アルデヒド(0.23g、1.31mmol)および3−フルオロプロピルアミン塩酸塩(0.25g、2.20mmol)の混合物を、室温で、30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.51g、2.40mmol)を加え、そして撹拌を、室温で、約18時間継続した。MeOH(20mL)を加え、その懸濁液を濾過し、その濾液を蒸発させて除いて、油状残渣を得た。その残渣を10%MeOH(CH2Cl2(40mL)中)と水(25mL)との間で分配し、2層を分離し、そして有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、その残渣を分取TLC(2000ミクロンのプレート)(これは、CH2Cl2/MeOH(2N NH3)18:1で溶出する)で精製して、淡黄色油状物(0.077g、25%)(Rf=0.34、CH2Cl2/MeOH(2N NH3)18:1)として、アジド14arを得た。MS(ESI)M/E;M+H+ 237.0。
(スキーム146 アジド14dtおよび14czの合成)
CH2Cl2(40mL)中のクロラムフェニコール(6.26g、20mmol)および塩化第三級ブチルジメチルシリル(3.32g、22mmol)の混合物に、イミダゾール(1.70g、25mmol)を加えた。室温で、4時間撹拌した後、その溶液を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/6:1)で精製した後、収率96%で、8.85gの白色結晶系70が得られた。
(メシレート71の合成)
70(1.09g、2.5mmol)およびEt3N(0.51g、5.0mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(0.32g、2.75mmol)を滴下した。その混合物を、0℃で、2時間、そして室温で、12時間撹拌し続けた。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解した。そのEtOAc溶液をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物として、1.22gの71を得た。収率:95%。
70(1.09g、2.5mmol)およびEt3N(0.51g、5.0mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(0.32g、2.75mmol)を滴下した。その混合物を、0℃で、2時間、そして室温で、12時間撹拌し続けた。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解した。そのEtOAc溶液をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物として、1.22gの71を得た。収率:95%。
(アジド14dtの合成)
DMF(5mL)中のメシレート71(1.32g、2.5mmol)およびアジ化ナトリウム(0.65g、10mmol)の混合物を、50〜60℃で、5時間撹拌した。その反応を水でクエンチした。その溶液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/15:1)で精製して、0.75gの淡黄色油状物53を得た。収率:65%.MS(ESI)m/e 460(M−H)+。
DMF(5mL)中のメシレート71(1.32g、2.5mmol)およびアジ化ナトリウム(0.65g、10mmol)の混合物を、50〜60℃で、5時間撹拌した。その反応を水でクエンチした。その溶液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/15:1)で精製して、0.75gの淡黄色油状物53を得た。収率:65%.MS(ESI)m/e 460(M−H)+。
(アセテート72の合成)
70(3.3g、7.6mmol)、無水酢酸(2.4g、23.3mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(60mg、0.49mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(2.5mL、17.9mmol)を加えた。同じ温度で2時間撹拌した後、その反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/6:1)にかけると、3.4gの白色結晶系72が得られた。収率:94%。
70(3.3g、7.6mmol)、無水酢酸(2.4g、23.3mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(60mg、0.49mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(2.5mL、17.9mmol)を加えた。同じ温度で2時間撹拌した後、その反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/6:1)にかけると、3.4gの白色結晶系72が得られた。収率:94%。
(アルコール73の合成)
72(3.59g、7.5mmol)のTHF(50mL)溶液に、1.0M TBAFのTHF(7.5mL、7.5mmol)溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下にて、2時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/4:1)で精製して、2.40gの淡黄色油状物73を得た。収率:88%。
72(3.59g、7.5mmol)のTHF(50mL)溶液に、1.0M TBAFのTHF(7.5mL、7.5mmol)溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下にて、2時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/4:1)で精製して、2.40gの淡黄色油状物73を得た。収率:88%。
(メシレート74の合成)
73(2.32g、6.36mmol)および塩化メタンスルホニル(0.80g、7.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(1.8mL、12.7mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物として、 2.8gの74を得た。収率:99%。
73(2.32g、6.36mmol)および塩化メタンスルホニル(0.80g、7.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(1.8mL、12.7mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物として、 2.8gの74を得た。収率:99%。
(アジド14czの合成)
DMF(15mL)中のメシレート74(3.0g、6.8mmol)およびアジ化ナトリウム(1.76g、27.1mmol)の混合物を、60℃で、アルゴン雰囲気下にて、2時間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/4:1)で精製して、1.65gの淡黄色固形物57を得た。収率:63%。MS(ESI)m/e 388(M−H)+。
DMF(15mL)中のメシレート74(3.0g、6.8mmol)およびアジ化ナトリウム(1.76g、27.1mmol)の混合物を、60℃で、アルゴン雰囲気下にて、2時間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/4:1)で精製して、1.65gの淡黄色固形物57を得た。収率:63%。MS(ESI)m/e 388(M−H)+。
(アジド14cxの合成)
このアジドの合成は、特許出願WO2004029066A3で記載されている。
このアジドの合成は、特許出願WO2004029066A3で記載されている。
上記スキームで示した反応を使用して、公知手順に従って、表11のアジドの大部分(その合成の詳細が前述の段落で提供されていない全てのものを含めて)を合成した。各アジドに使用した合成経路は、市販の出発物質により、決定された。アジドイオンで直接置換することにより、対応する置換臭化アルキルから可能なアジドを生成したとき、この方法は、下記のアジド14cの合成で例示される。必要な臭化アルキルが容易に入手できなかったとき、これらの化合物は、置換アルカノールから誘導した:これを達成するために、これらのアルコールを、まず最初に、それらのスルホニルエステル誘導体として活性化し、次いで、アジドイオンで置換した。この手順は、アジド14dxの合成について、以下で例示されている。もし、必要な臭化物またはアルカノールのいずれも市販されていなかったなら、これらのアジドは、ホウ水素化物で対応するアルコールに還元することにより、対応するカルボン酸から合成した。次いで、得られたアルカノールを上記のように処理して、これらのアジドを得た。カルボン酸をアジドに変換するのに使用される化学反応は、化合物14bについて、以下で例示されている。最後に、表11のいくつかのアジドは、トリフリック酸アジドとの反応により、対応する置換アルキルアミンから合成した。この手順の一例は、以下のアジド14wの合成について、提供されている。
(スキーム147.アジド14c、14dx、14dおよび14wの合成)
臭化4−メチルスルホニルベンジル(1g、4.0mmol)のDMF(20mL)溶液にNaN3(0.52g、8.0mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌し、次いで、1:1の水−エーテル混合物200mLに注いだ。水層を分離し、エーテルで抽出し(2×50mL)、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%EtOAcでの溶出)にかけると、白色固形物(0.52g、2.5mmol)として、純粋なアジドが得られた。
(アジド14dxの合成)
2−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(2g、16.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.6mL、32.4mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.4mL、17.8mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、3時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、そしてCH2Cl2(30mL)で希釈した。有機層をNaHCO3(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、3.2gの粗メシレートを得、これは、精製することなく、引き続いた反応で使用するのに適当な純度であった。サリチル酸エチルのブロモエチルエーテルからアジド14dwを合成するのに使用した手順と同じ手順を使用して、上記メシレートをアジド14dxに変換した。
2−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(2g、16.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.6mL、32.4mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.4mL、17.8mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、3時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、そしてCH2Cl2(30mL)で希釈した。有機層をNaHCO3(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、3.2gの粗メシレートを得、これは、精製することなく、引き続いた反応で使用するのに適当な純度であった。サリチル酸エチルのブロモエチルエーテルからアジド14dwを合成するのに使用した手順と同じ手順を使用して、上記メシレートをアジド14dxに変換した。
(アジド14dの合成)
4−メチルスルホニルフェニル酢酸(1g、4.7mmol)のTHF(25mL)溶液に、BF3OEt(2.4mL、18.8mmol)を加えて5分後、NaBH4(0.54g、14.1mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、16時間撹拌した。この反応物をMeOHでクエンチし、濾過し、そして真空中で濃縮し、次いで、CH2Cl2に懸濁した。固形物を濾過し、乾燥し、そしてCH2Cl2(10mL)に再懸濁した。トリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol)を加え、続いて、MsCl(0.6mL、7.0mmol)を加えた。4時間後、トリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol)およびMsCl(0.6mL、7.0mmol)を追加し、そして撹拌を16時間継続した。その反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。
4−メチルスルホニルフェニル酢酸(1g、4.7mmol)のTHF(25mL)溶液に、BF3OEt(2.4mL、18.8mmol)を加えて5分後、NaBH4(0.54g、14.1mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、16時間撹拌した。この反応物をMeOHでクエンチし、濾過し、そして真空中で濃縮し、次いで、CH2Cl2に懸濁した。固形物を濾過し、乾燥し、そしてCH2Cl2(10mL)に再懸濁した。トリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol)を加え、続いて、MsCl(0.6mL、7.0mmol)を加えた。4時間後、トリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol)およびMsCl(0.6mL、7.0mmol)を追加し、そして撹拌を16時間継続した。その反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。
その粗メシレートをDMF(10mL)に溶解し、NaN3(0.61g)を加え、この反応物を、80℃で、2時間撹拌した。この反応混合物をエーテルと水との間で分配し、そして水層をエーテル(3×30mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%EtOAcでの溶出)で精製して、白色固形物(0.70g、12mmol)として、14dを得た。
少数の場合には、上記方法に従って合成した他のアジドを変性することにより、表11のアジドを合成した。
アジド14bo(0.18g、1mmol)のMeOH(5mL)溶液に、HONH2・HCl(0.35g、5mmol)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)を加えた。その混合物を8時間還流し、次いで、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、白色固形物(180mg)として、14bpを得た。
(アジド14bkからのアジド14bnの合成)
アジド14bpの合成について記述した手順に従って、14bkから、アジド14bnを調製した。
アジド14bpの合成について記述した手順に従って、14bkから、アジド14bnを調製した。
アジド14bt(111mg、0.5mmol)のCH2Cl2−78℃撹拌溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(DAST)(0.1mL、.0.82mmol)を加えた。その反応物を、−78℃で、2時間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして14時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物(36mg、0.16mmol)として、14bqを得た。
14ct(0.21g)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(2mL)中の4M HClを加えた。その混合物を、室温で、10時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮して、白色固形物(0.15g)として、アジド14czのHCl塩を得た。
アジド14ah(0.27g、1.1mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液にmCPBA(1.10g、4.5mmol)を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 20:1〜15:1〜12:1で溶出する)で精製して、無色ペーストとして、アジド14agを得、これは、放置すると、固化した(0.26g、87%)。
(実施例11 化合物601〜630の合成)
スキーム152で示したようにして、化合物601を合成した。米国特許第6,124,269号の手順に従って、実施例3のアミン30を処理して、2−フルオロアミン30aを得た。次いで、これを、実施例3の条件下にて、トシレート11でアルキル化して、フルオロ−アルキン31aを得た。この化合物を、実施例1の手順を使用して、アジド14bdで処理して、化合物601を得た。
122(0.1g、0.1mmol)のベンゼン(5mL)溶液に、K2CO3(0.2g)および炭酸エチレンを加えた。その混合物を、16時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、水とエーテルとの間で分配した。エーテル層を乾燥し(K2CO3)、濾過し、そして濃縮して、0.28gの油状残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%含メタノールアンモニア(2M NH3)で溶出)で精製して、白色固形物として、0.1gの601を得た。MS(ESI)m/e 513.2(M+2H)2+。
(化合物609の合成)
(化合物610の合成)
76(0.10g、0.15mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を、アジド14au(62mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.080mL、0.46mmol)およびヨウ化銅(I)(8.0mg、0.042mmol)で処理し、そして23℃で、24時間撹拌した。その反応混合物を水酸化アンモニウム(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/ジクロロメタンに次いで酢酸エチル)にかけると、白色固形物として、610(98mg、0.10mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 940(M+H)+。
(化合物611の合成)
スキーム156は、トリアゾール611の合成を図示している。2−ペンテン−4−イン−1−オールをトシレート77に変換し、これを、アミン2をアルキル化するのに使用して、エニン(enyne)78を得た。アルキン78をアジド14wで環化付加すると、トリアゾール生成物611が得られた。
スキーム156は、トリアゾール611の合成を図示している。2−ペンテン−4−イン−1−オールをトシレート77に変換し、これを、アミン2をアルキル化するのに使用して、エニン(enyne)78を得た。アルキン78をアジド14wで環化付加すると、トリアゾール生成物611が得られた。
2−ペンテン−4−イン−1−オール(0.821g、10mmol)のエーテル(25mL)氷***液に、塩化p−トルエンスルホニル(2.0g、10.5mmol)を加えた。次いで、5分間にわたって、粉末化KOH(1.0g、17.8mmol)を少しずつ加えた。そのスラリーを、0℃で、45分間撹拌した。その反応混合物を水100mLに注ぎ、そしてエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物(2.1g、収率89%)として、77を得た。
20mLバイアルに、トシレート77(0.20g、0.85mmol)、N−デスメチルアジスロマイシン2(0.5g、0.68mmol)およびヒューニッヒ塩基(10mL)を充填し、次いで、アルゴンガスでパージし、そして封止した。その溶液を、100℃油浴中で、1時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.72gの粘稠な黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(25mm×6”のカラムで、50:1 CH2Cl2/2N NH3(MeOH中)で溶出する)で精製すると、黄色固形物(0.48g、収率88%)として、78が得られた。
78(20mg、25μmol)のTHF(100、ut)撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(20μL)、アジド14au(16mg、50μmol)およびヨウ化第一銅(2.4mg、13μmol)を加えた。真空の適用およびアルゴンガスでのパージを交互に行うことにより、得られた混合物を脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、外界温度で、4時間撹拌した。次いで、全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に置き、そして50:1のCH2Cl2/2N NH3(MeOH中)で溶出して、白色固形物(14mg、収率50%)として、トリアゾール611を得た。
(化合物613の合成)
実施例1の銅触媒環化付加条件を使用して、実施例4のアルキン27dおよび表11のアジド14bから、化合物613を合成した。
実施例1の銅触媒環化付加条件を使用して、実施例4のアルキン27dおよび表11のアジド14bから、化合物613を合成した。
(619の合成)
(化合物614および615の合成)
塩酸で処理することにより、実施例3の化合物411から化合物614を合成した。スキーム158示すようのに、ピリジン−4−カルボキシアルデヒドで還元アルキル化することにより、化合物615を合成した。
塩酸で処理することにより、実施例3の化合物411から化合物614を合成した。スキーム158示すようのに、ピリジン−4−カルボキシアルデヒドで還元アルキル化することにより、化合物615を合成した。
(化合物616の合成)
DMF(6mL)およびヒューニッヒ塩基中のメシレート82(0.18g、0.46mmol)およびアミン2(0.43g、0.55mmol)の混合物を、還流下にて、20時間加熱することにより、この化合物を合成した。溶媒を蒸発させて除いた。溶媒の蒸発後、その粗残渣をCH2Cl2(50mL)に懸濁し、そして飽和NaHCO3(2×30mL)および飽和ブライン(1×30mL)で抽出した。有機層を脱色木炭で脱色し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH/H2O 14:1:0.05〜12:1:0.05〜10:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物として、616(0.048g、10%)を得た。LC−MS;M+H+ 1031.5、
(化合物82の合成)
アルコール80をメシレート誘導体81に変換した(LC−MS;M+H+ 322.9)。CuI(0.183g、0.96mmol)の存在下にて、THF(10mL)およびヒューニッヒ塩基(1mL)の混合物中で、室温で、12時間以内に、化合物81(0.39g、1.21mmol)をアルキン82a(0.13mL、2.22mmol)と反応させた。その反応物を飽和塩化アンモニウム(30mL)とEtOAc(40mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し(4×20mL)、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 19:1〜17:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.171g、37%)として、アルコール82を得た。LC−MS;M+H+ 378.8。
DMF(6mL)およびヒューニッヒ塩基中のメシレート82(0.18g、0.46mmol)およびアミン2(0.43g、0.55mmol)の混合物を、還流下にて、20時間加熱することにより、この化合物を合成した。溶媒を蒸発させて除いた。溶媒の蒸発後、その粗残渣をCH2Cl2(50mL)に懸濁し、そして飽和NaHCO3(2×30mL)および飽和ブライン(1×30mL)で抽出した。有機層を脱色木炭で脱色し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH/H2O 14:1:0.05〜12:1:0.05〜10:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物として、616(0.048g、10%)を得た。LC−MS;M+H+ 1031.5、
(化合物82の合成)
アルコール80をメシレート誘導体81に変換した(LC−MS;M+H+ 322.9)。CuI(0.183g、0.96mmol)の存在下にて、THF(10mL)およびヒューニッヒ塩基(1mL)の混合物中で、室温で、12時間以内に、化合物81(0.39g、1.21mmol)をアルキン82a(0.13mL、2.22mmol)と反応させた。その反応物を飽和塩化アンモニウム(30mL)とEtOAc(40mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し(4×20mL)、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 19:1〜17:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.171g、37%)として、アルコール82を得た。LC−MS;M+H+ 378.8。
(化合物83の合成)
粗製物83をさらに精製することなく使用したこと以外は、82の合成について記述したようにして、化合物80およびアルキン83aから、この化合物を合成した(収率90%、白っぽい−黄色固形物)。LC−MS;M+H+ 392.9。
粗製物83をさらに精製することなく使用したこと以外は、82の合成について記述したようにして、化合物80およびアルキン83aから、この化合物を合成した(収率90%、白っぽい−黄色固形物)。LC−MS;M+H+ 392.9。
DMF(4mL)およびヒューニッヒ塩基(2mL)中のアルコール83(0.14g、0.37mmol)およびアミン2(0.346g、0.44mmol)の混合物を、110℃で、24時間加熱することにより、この化合物を合成した。溶媒を蒸発させて除き、その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/ MeOH/NH4OH 20:1:0.05〜18:1:0.05〜15:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物として、617(0.173g、46%)を得た。LC−MS;M+H+ 1017.4。
(化合物629の合成)
Boc−Hyp(Bz)−OH(321.4mg、1.0mmol)、Thr−OMe塩酸塩(155.6mg、1.0mmol)、EDC(249.2mg、1.3mmol)およびHOBT(202.7mg、1.5mmol)のCH2Cl2撹拌溶液に、室温で、Et3N(0.42mL)を加えた。得られた混合物を、この温度で、3時間撹拌した。水(10mL)を加え、そして水相をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲル(これは、1:9〜7:3のEtOAc:ヘキサンの勾配溶出を使う)で精製して、透明油状物(374.6mg、95%)として、ジペプチド84を得た。
(85の合成)
上で調製したジペプチド84(775.0mg)をCH2Cl2/TFA(5mL/5mL)に溶解した。その混合物を、室温で、1.5時間撹拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた固形残渣をEtOH(70mL)に溶解し、水素雰囲気(バルーン)下にて、一晩にわたって、(CH2O)n(514.5mg、17.15mmol)、Pd/C(77.5mg)で処理した。濃縮した濾液をシリカゲル(これは、1:1〜1:0のEtOAc:ヘキサンの勾配溶出を使う)で精製して、白色固形物(320.2mg、53%)として、N−メチル化ジペプチド85を得た。
上で調製したジペプチド84(775.0mg)をCH2Cl2/TFA(5mL/5mL)に溶解した。その混合物を、室温で、1.5時間撹拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた固形残渣をEtOH(70mL)に溶解し、水素雰囲気(バルーン)下にて、一晩にわたって、(CH2O)n(514.5mg、17.15mmol)、Pd/C(77.5mg)で処理した。濃縮した濾液をシリカゲル(これは、1:1〜1:0のEtOAc:ヘキサンの勾配溶出を使う)で精製して、白色固形物(320.2mg、53%)として、N−メチル化ジペプチド85を得た。
(629の合成)
ジペプチド85(320.2mg、1.05mmol)のトルエン撹拌溶液に、−78℃で、10分間で、DIBAL(トルエン中で1.0M、2.61mL)を加えた。この温度で2時間後、メタノール(0.6mL)を加えることにより、その混合物をクエンチした。この混合物をEtOAcで希釈し、次いで、飽和ロシェル塩(5.2mL)と共に、0℃で、1.5時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。
ジペプチド85(320.2mg、1.05mmol)のトルエン撹拌溶液に、−78℃で、10分間で、DIBAL(トルエン中で1.0M、2.61mL)を加えた。この温度で2時間後、メタノール(0.6mL)を加えることにより、その混合物をクエンチした。この混合物をEtOAcで希釈し、次いで、飽和ロシェル塩(5.2mL)と共に、0℃で、1.5時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。
上で得た濃縮した残渣を1,2−ジクロロエタン(10mL)に溶解し、そして脱メチル化アジス(azith)2(308.7mg、0.42mmol)およびNaBH(OAc)3(133.5mg、0.63mmol)で処理した。その混合物を、室温で、16時間撹拌し、そして飽和NaHCO3でクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その濃縮した残渣をシリカゲル(これは、0:1〜15:85のMeOH:CH2Cl2の勾配溶出を使う)で精製して、白色固形物(105.8mg、25%)として、629を得た。
(化合物603、604、622、627および628の合成)
化合物629について記述した手順と類似の手順を使用して、化合物603、604、622、627および628(それらの全ては、関連したジペプチド置換基を含有する)を合成した。
化合物629について記述した手順と類似の手順を使用して、化合物603、604、622、627および628(それらの全ては、関連したジペプチド置換基を含有する)を合成した。
以下のスキーム161で示したようにして、化合物618を合成した。
ジペプチド86(495.9mg、2.07mmol)およびバージェス試薬(738.6mg、3.10mmol)をTHF(15mL)に溶解した。得られた混合物を3時間還流した。この混合物を冷却した後、水(10mL)を加え、その混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その濃縮した残渣をシリカゲル(これは、0:1〜3:7のEtOAc:ヘキサンの勾配溶出を使う)で精製して、淡黄色油状物(348.1mg、76%)として、この脱メチル化ジペプチドを得た。
(化合物618の合成)
中間体85から化合物629を合成する上記条件を使用して、中間体87およびアミン2から、この化合物を合成した。
中間体85から化合物629を合成する上記条件を使用して、中間体87およびアミン2から、この化合物を合成した。
(化合物630の合成)
化合物88(2.00g、2.54mmol)のTHF(17mL)溶液に、0℃で、Et3N(1.50mL、10.67mmol)を加え、続いて、無水酢酸(946μL、9.91mmol)を加え、次いで、DMAP(34mg、0.25mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、3時間撹拌し、次いで、Et3N(150μL、1.07mmol)および無水酢酸(95μL、0.99mmol)を加えた。その混合物を3時間撹拌し、次いで、MeOH(2.0ml)を加えた。この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(100mL)を加え、飽和NaHCO3(30.0mL)で洗浄し、次いで、ブライン(30.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、2.28gの89を得た。その残渣を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。MS(ESI) m/e 913(M+H)+。
(化合物90の合成)
トリアセテート化合物89(913mg、1.00mmol、粗製物)、2−メチレン−1,3−プロパン−[ビス−(第三級ブチル)カーボネート](865mg、3.00mmol)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタン(dppb)(305mg、0.70mmol)のTHF(10mL、脱気した)溶液に、室温で、Pd2(dba)3(92mg、0.10mmol)を加えた。その混合物を12時間還流し、次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(100mL)を加えた。飽和NaHCO3(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜2%MeOH(0.2%NH4OHを含有するCH2Cl2中)で単離して、2段階の収率35%で、340mgの90を得た。MS(ESI)m/e 966(M+H)+。
トリアセテート化合物89(913mg、1.00mmol、粗製物)、2−メチレン−1,3−プロパン−[ビス−(第三級ブチル)カーボネート](865mg、3.00mmol)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタン(dppb)(305mg、0.70mmol)のTHF(10mL、脱気した)溶液に、室温で、Pd2(dba)3(92mg、0.10mmol)を加えた。その混合物を12時間還流し、次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(100mL)を加えた。飽和NaHCO3(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜2%MeOH(0.2%NH4OHを含有するCH2Cl2中)で単離して、2段階の収率35%で、340mgの90を得た。MS(ESI)m/e 966(M+H)+。
(化合物91の合成)
MeOH(6mL)中の化合物90(330mg、0.34mmol)を5日間還流した。その残渣をFC(CH2Cl2〜2%MeOH0.2%NH4OHを含有するCH2Cl2中))で単離して、収率50%で、143mgの91を得た。
MeOH(6mL)中の化合物90(330mg、0.34mmol)を5日間還流した。その残渣をFC(CH2Cl2〜2%MeOH0.2%NH4OHを含有するCH2Cl2中))で単離して、収率50%で、143mgの91を得た。
MS(ESI)m/e 839(M+H)+。
(化合物630の合成)
THF(0.3mL)中の化合物91(58mg、0.07mmol)、アジド14w(40mg、0.21mmol)、CuI(2mg)およびヒューニッヒ塩基(3滴)の混合物を、室温で、10時間撹拌した。NH4OH(3滴)、飽和NH4Cl(1滴)、水(2mL)およびCH2Cl2(3mL)を加えることにより、その反応をクエンチした。20分間撹拌した後、有機層を分離し、そして水相をCH2Cl2(10mL×3)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥し、その残渣をFC(2/100/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離して、収率86%で、62mgの630を得た。MS(ESI)m/e 1031(M+H)+。
THF(0.3mL)中の化合物91(58mg、0.07mmol)、アジド14w(40mg、0.21mmol)、CuI(2mg)およびヒューニッヒ塩基(3滴)の混合物を、室温で、10時間撹拌した。NH4OH(3滴)、飽和NH4Cl(1滴)、水(2mL)およびCH2Cl2(3mL)を加えることにより、その反応をクエンチした。20分間撹拌した後、有機層を分離し、そして水相をCH2Cl2(10mL×3)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥し、その残渣をFC(2/100/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離して、収率86%で、62mgの630を得た。MS(ESI)m/e 1031(M+H)+。
(化合物625および626の合成)
デスマイコシン(desmycocin)1.00g(1.30mmol)のエチルアルコール10mL溶液に、外界温度で、p−トルエンスルホン酸0.260g(1.36mmol)を加えた。その反応混合物を3時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液30mLで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、1.220gの92を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(化合物93の合成)
MeOH/H2O(80%MeOH、10mL)中の92(0.250g、0.29mmol)およびNaOAc(0.486g、5.92mmol)の混合物に、55℃で、固形ヨウ素0.075g(0.29mmol)を加えた。ヨウ素を加えた後、10分間、30分間および60分間の時間間隔で1N NaOHを加えることにより、その反応混合物のpH値を9で維持した。NaOH溶液を最後に加えたのに続いて、この反応混合物を、55℃で、1時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3(25mL)で希釈し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、5%NaS2O4(15mL)およびブラインで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.221gの93を得た。
MeOH/H2O(80%MeOH、10mL)中の92(0.250g、0.29mmol)およびNaOAc(0.486g、5.92mmol)の混合物に、55℃で、固形ヨウ素0.075g(0.29mmol)を加えた。ヨウ素を加えた後、10分間、30分間および60分間の時間間隔で1N NaOHを加えることにより、その反応混合物のpH値を9で維持した。NaOH溶液を最後に加えたのに続いて、この反応混合物を、55℃で、1時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3(25mL)で希釈し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、5%NaS2O4(15mL)およびブラインで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.221gの93を得た。
(アルキン94の合成)
THF(5mL)中の93(0.200g、0.24mmol)、トシレート11(0.270g、1.20mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン0.311g(2.41mmol)およびジメチルアミノピリジン10mgの混合物を、55℃で、48時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、0.065gの所望生成物94および0.063gの回収した出発物質93を得た。
THF(5mL)中の93(0.200g、0.24mmol)、トシレート11(0.270g、1.20mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン0.311g(2.41mmol)およびジメチルアミノピリジン10mgの混合物を、55℃で、48時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、0.065gの所望生成物94および0.063gの回収した出発物質93を得た。
(化合物625の合成)
アルキン94(0.300g、0.03mmol)、アジド14ez(0.018g、0.06mmol)およびCuI(0.006g、0.03mmol)のTHF(3.0mL)溶液を脱気し、次いで、アルゴン下に置いた。その混合物に、4滴のヒューニッヒ塩基を加えた。この反応物を、25℃で、6時間撹拌した。そこに、10%NH4OH(20mL)を加え、10分間撹拌し、CH2Cl2(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取TLCで精製して、0.020gの最終生成物を得た。MS(ESI)m/e 1145(M+H)+。
アルキン94(0.300g、0.03mmol)、アジド14ez(0.018g、0.06mmol)およびCuI(0.006g、0.03mmol)のTHF(3.0mL)溶液を脱気し、次いで、アルゴン下に置いた。その混合物に、4滴のヒューニッヒ塩基を加えた。この反応物を、25℃で、6時間撹拌した。そこに、10%NH4OH(20mL)を加え、10分間撹拌し、CH2Cl2(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取TLCで精製して、0.020gの最終生成物を得た。MS(ESI)m/e 1145(M+H)+。
(化合物626の合成)
化合物625(0.015g、0.013mmol)の0.2N HCl(1.0mL)およびアセトニトリル1.0mL溶液を、25℃で、4時間撹拌した。そこに、NaHCO3飽和水溶液15mLを加え、次いで、水層をCH2Cl2(40mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、0.003gの純粋な626を得た。MS(ESI)m/e 1172(M+H)+。
化合物625(0.015g、0.013mmol)の0.2N HCl(1.0mL)およびアセトニトリル1.0mL溶液を、25℃で、4時間撹拌した。そこに、NaHCO3飽和水溶液15mLを加え、次いで、水層をCH2Cl2(40mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、0.003gの純粋な626を得た。MS(ESI)m/e 1172(M+H)+。
(化合物623および624の合成)
化合物625および626について上記の手順を使用して、中間体94およびアジド14wから、これらの化合物を合成した。
化合物625および626について上記の手順を使用して、中間体94およびアジド14wから、これらの化合物を合成した。
(実施例12 化合物701〜756)
本発明の追加化合物は、以下の表13で示す。上記実施例1〜11で提示した手順に従って、これらの化合物を製造する。
本発明の追加化合物は、以下の表13で示す。上記実施例1〜11で提示した手順に従って、これらの化合物を製造する。
(均等物)
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施態様は、全ての点で、本明細書中で記述した発明のを限定するよりもむしろ例示すると見なされる。それゆえ、本発明の開示は、前述の記述よりも添付の請求の範囲で示され、これらの請求の範囲の均等物の意味および範囲の入る全ての変更は、本明細書中に包含されると解釈される。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施態様は、全ての点で、本明細書中で記述した発明のを限定するよりもむしろ例示すると見なされる。それゆえ、本発明の開示は、前述の記述よりも添付の請求の範囲で示され、これらの請求の範囲の均等物の意味および範囲の入る全ての変更は、本明細書中に包含されると解釈される。
Claims (32)
- 次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグ:
Tは、14員、15員または16員のマクロライドであり、該マクロライドは、大環の環炭素原子によって、連結されている;
R1およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4R4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5または(k)−C(S)−NR4R4R4R4;
R2は、水素または−OR12である;
Dは、以下からなる群から選択される:
(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基;(d)C2〜6アルキニル基;(e)−C(O)−X−、(f)−C(O)O−X−、(g)−C(O)NR4R4−X−、(h)−C(=NR4)−X−、(i)−C(=NR4)O−X−、(j)−C(=NR4)N−X−、(k)−SO2−X−、(l)−C(NR4)NR4−X−、(m)−C(S)−X−、(n)−C(S)NR4−X−、(o)−C(NR4)S−X−または(p)−C(O)S−X−であって、ここで、
i)すぐ上のDの(b)〜(d)のいずれかの0個〜2個の炭素原子は、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上の該基(b)〜(d)の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換され、
iii)あるいは、R5が(b)〜(d)上の任意の置換基として存在するとき、R3およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって3員〜7員環を形成でき、そして
iv)Xは、(aa)C1〜6アルキル基、(bb)C2〜6アルケニル基または(cc)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、(aa)〜(cc)基の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
Fは、以下からなる群から選択される:
(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基であって、ここで、
i)すぐ上のFの(b)〜(d)の0個〜2個の炭素原子は、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換され、そして
iii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、C1〜6アルキル−R5基で置換されている;
Eは、以下からなる群から選択される:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、
(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、
(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、
(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−CH2−、(w)−C(N−NR4R4)−、(x)−C(S)NR4−、(y)−NR4C(S)−、(z)−C(S)O−、または(aa)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:
(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4−、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−、OC(S)−、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−;
Gは、以下からなる群から選択される:(a)B’および(b)B’−Z−B”であって、ここで、
i)各B’およびB”は、別個に、以下からなる群から選択される:(aa)アリール基、(bb)ヘテロアリール基、(cc)ビアリール基、(dd)縮合二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族環系であって、該芳香族環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(ee)3員〜10員飽和または不飽和複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(ff)3員〜10員飽和または不飽和炭素環であって、ここで、各(aa)〜(ff)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR11基で置換されている;そして
ii)Zは、以下からなる群から選択される:(aa)単結合、(bb)C1〜2アルキル基、(cc)C2アルケニル基、(dd)C2アルキニル基、(ee)−C(O)−、(ff)−C(O)O−、(gg)−C(O)NR4−、(hh)−C(=NR4)−、(ii)−C(=NR4)O−、(jj)−C(=NR4)NR4−、(kk)−S(O)p−、(ll)−OC(O)−、(mm)−C(S)−、(nn)−C(S)NR4−、(oo)−C(NR4)S−、(pp)−C(O)S−、(qq)−O−、(rr)−NR4−、(ss)−NR4C(O)−、(tt)−OC(NR4)−、(uu)−NC(NR4)−、(vv)−C(S)O−、(ww)−SC(O)−または(xx)−OC(S)−;
R4は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(k)−C(O)−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、p)−C(O)O−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびq)−C(O)NR6R6であって、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている、
あるいは、NR4R4は、R4基が結合する窒素原子を含有する3員〜7員飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、該R4基が結合する窒素原子以外の位置で、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR8からなる群から選択される;
R5は、以下からなる群から選択される:
(a)R7、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)C3〜12飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるか、または2個のR5基は、同じ炭素原子上に存在するとき、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ3員〜6員炭素環または複素環を形成でき、該炭素環または複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;
ここで、すぐ上の(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR7基で置換されている;
R6は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:
(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO2、(ii)−OR8、(jj)−S(O)pR8、(kk)−C(O)R8、(ll)−C(O)OR8、(mm)−OC(O)R8、(nn)−C(O)NR8R8、(oo)−OC(O)NR8R8、(pp)−C(=NR8)R8、(qq)−C(R8)(R8)OR8、(rr)−C(R8)2OC(O)R8、(ss)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(tt)−NR8R8、(uu)−NR8OR8、(vv)−NR8C(O)R8、(ww)−NR8C(O)OR8、(xx)−NR8C(O)NR8R8、(yy)−NR8S(O)rR8、(zz)−C(OR8)(OR8)R8、(ab)−C(R8)2NR8R8(ac)=NR8、(ad)−C(S)NR8R8、(ae)−NR8C(S)R8、(af)−OC(S)NR8R8、(ag)−NR8C(S)OR8、(ah)−NR8C(S)NR8R8、(ai)−SC(O)R8、(aj)C1〜8アルキル基、(ak)C2〜8アルケニル基、(al)C2〜8アルキニル基、(am)C1〜8アルコキシ基、(an)C1〜8アルキルチオ基、(ao)C1〜8アシル基、(ap)−CF3、(aq)−SCF3、(ar)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(as)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
あるいは、NR6R6は、R6基が結合する窒素原子を含有する3員〜10員飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、該R6基が結合する窒素原子以外の位置で、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR8からなる群から選択される;
あるいは、CR6R6は、カルボニル基を形成する;
R7は、各存在において、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3、(j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR9、(l)−OR9、(m)−S(O)pC(R6R6)tR9、(n)−C(O)(CR6R6)tR9、(o)−OC(O)(CR6R6)tR9、(p)−SC(O)(CR6R6)tR9、(q)−C(O)O(CR6R6)tR9、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9、(w)−C(=NOR9)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(dd)−NR6R6、(ee)−NR6(CR6R6)、(ff)−OH、(gg)−NR6R6、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR6、(jj)−NC(O)R6、(kk)C1〜6アルキル基、(11)C2〜6アルケニル基、(mm)C2〜6アルキニル基、(nn)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(oo)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(kk)〜(oo)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR9基で置換されている;
あるいは、2個のR7基は、−O(CH2)uO−を形成し得る;
R8は、以下からなる群から選択される:
(a)R5、(b)H、(c)C1〜6アルキル基、(d)C2〜6アルケニル基、(e)C2〜6アルキニル基、(f)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(g)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(h)−C(O)−C1〜6アルキル、(i)−C(O)−C1〜6アルケニル、(j)−C(O)−C1〜6アルキニル、(k)−C(O)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(l)−C(O)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(c)〜(k)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基、およびqq)C1〜6アルキル基であって、該アルキル基は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SCF3およびOHからなる群から選択される;
R9は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)R10、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびf)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR10基で置換されている;
R10は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−S(O)pR6、(m)−C(O)R6、(n)−C(O)OR6、(o)−OC(O)R6、(p)NR6C(O)R6、(q)−C(O)NR6R6、(r)−C(=NR6)R6、(s)−NR6C(O)NR6R6、(t)−NR6S(O)pR6、(u)−S(O)pNR6R6、(v)−NR6S(O)pNR6R6、(w)C1〜6アルキル基、(x)C2〜6アルケニル基、(y)C2〜6アルキニル基、(z)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(aa)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、R6、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR6、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基、およびC1〜6アシル基からなる群から選択される;
R11は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)カルボニル基、(b)ホルミル基、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)CN、(h)NO2、(i)OR8、(j)−S(O)pR8、(k)−C(O)R8、(l)−C(O)OR8、(m)−OC(O)R8、(n)−C(O)NR8R8、(o)−OC(O)NR8R8、(p)−C(=NR8)R8、(q)−C(R8)(R8)OR8、(r)−C(R8)2OC(O)R8、(s)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(t)−NR8R8、(u)−NR8OR8、(v)−NR8C(O)R8、(w)−NR8C(O)OR8、(x)−NR8C(O)NR8R8、(y)−NR8S(O)rR8、(z)−C(OR8)(OR8)R8、(aa)−C(R8)2NR8R8、(bb)=NR8、(cc)−C(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)R8、(ee)−OC(S)NR8R8、(ff)−NR8C(S)OR8、(gg)−NR8C(S)NR8R8、(hh)−SC(O)R8、(ii)C1〜8アルキル基、(jj)C2〜8アルケニル基、(kk)C2〜8アルキニル基、(ll)C1〜8アルコキシ基、(mm)C1〜8アルキルチオ基、(nn)C1〜8アシル基、(oo)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(pp)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(ii)〜(kk)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
R12は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4R4R4、h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5、(k)−C(S)−NR4R4R4R4、(l)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、または(m)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、(n)−(C1〜6アルキル)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、または(o)−(C1〜6アルキル)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(a)〜(d)および(l)〜(o)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
pは、各存在において、0、1または2である;
rは、各存在において、0、1または2である;
tは、各存在において、0、1または2である;
uは、各存在において、1、2、3または4である;
但し、
i)Tが14員または15員マクロライドであるとき、D−Eは、
ii)Tが14員または15員マクロライドであるとき、F−B’は、
iii)Tが14員または15員マクロライドであるとき、B’−Z−B”は、
iv)Tが14員または15員マクロライドであるとき、R11は、
v)該化合物が式Iを有し、そしてTが、
vi)該化合物が式Iを有し、そしてTが14員または15員マクロライドであるとき、−D−E−F−は、−CH2−ではなく、
vii)該化合物が式Iであり、そしてTが14員または15員マクロライドであるとき、−D−E−F−G−は、以下の表で列挙した化学部分から選択される化学部分ではない、化合物:
viii)該化合物が式IIを有し、そしてTが16員マクロライドであるとき、
i.−D−E−は、その単量体状炭素によって結合されたグリコシドではなく、
ii.−D−E−F−Gは、C1〜4(アルキル)、C2〜4(アルケニル)またはC2〜4(アルキニル)鎖でなく、該鎖は、5員〜10員単環式または二環式炭素環または複素環に結合されているか、または5員または6員炭素環または複素環に結合されており、該5員または6員炭素環または複素環は、さらに、5員または6員炭素環または複素環に結合されており、該炭素環または複素環のいずれかは、必要に応じて、(aa)−OH、(bb)−F、(cc)−Cl、(dd)−Iおよび(ee)−NO2からなる群から選択される1個またはそれ以上の基で置換されている、そして
iii.−D−E−F−G−は、表Bで列挙した化学部分から選択される化学部分ではない、化合物:
- Tが、大環の環炭素原子によって連結された14員または15員マクロライドである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが、B’である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- B’が、以下からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物:(a)アリール基、(b)ヘテロアリール基、(c)ビアリール基、および(d)縮合二環式または三環式不飽和または芳香族環系であって、該環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のカルボニル基および1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、各(a)〜(d)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR11基で置換されている、
化合物。 - Eが、以下である、請求項6に記載の化合物:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NRC(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−C(N−NR4R4)−、(w)−C(S)NR4−、(x)−NRC(S)−、(y)−C(S)O−、または(z)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:
(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4−、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−OC(S)−、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−。 - Dが、(a)C1〜C6アルキル基、(b)C2〜6アルケニル基および(c)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、
i)すぐ上のDの(a)〜(c)のいずれかにおける0個〜2個の炭素原子が、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上のDの(a)〜(c)のいずれかが、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
Fが、(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基および(d)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、
i)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかにおける0個〜2個の炭素原子が、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられている;
ii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
iii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、C1〜6アルキル−R5で置換されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - Eが、以下からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、
(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、
(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、
(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−CH2−、(w)−C(N−NR4R4)−、(x)−C(S)NR4、(Y)−NR4C(S)−、(Z)−C(S)O−または(aa)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−OC(S)、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−。 - Eが、以下からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、および
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、
ここで、すぐ上の(a)および(b)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている、
化合物。 - Eが、以下からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物:
(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR4−、(d)−C(=NR4)−、(e)−C(=NR4)O−、(f)−C(=NR4)NR4−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR4−、(j)−NR4C(O)−、(k)−NR4C(O)O−、(l)−NR4C(O)NR4−、(m)−NR4C(=NR4)NR4−、(n)−S(O)p−、(o)−NR4S(O)2−、(p)−S(O)2NR4−、(q)−C(N−OR4)−、(r)−CH2−、(s)−C(N−NR4R4)−、(t)、−C(S)NR4、(u)−NR4C(S)−、(v)−C(S)Oおよび(w)−OC(S)−。 - Tが、
Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−および(j)−CR115R115−、(k)−C(=NOR127)−;
R100は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択される;
R101は、以下からなる群から選択される:(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニル、(r)C1〜6アルキニルであって、
ここで、(l)〜(r)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R102は、Hである;
R103は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC((O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、および(j)
あるいは、R101とR103とは、一緒になって、これらの2個の基が結合する各個の炭素間の単結合であり、それにより、R100およびR102が結合する炭素間で、二重結合を作製する;
あるいは、R101とR103とは、一緒になって、エポキシド部分である;
R104は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114(d)−C(O)OR114(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114;
あるいは、R103とR104とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−;
R105は、以下からなる群から選択される:
(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
Qは、CHまたはNであり、そしてR126は、−OR114、−NR114またはR114である;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
i)R101は、上で定義したとおりである;
ii)あるいは、R101とR109とは、一緒になって、カルボニル基を形成し得る;
iii)あるいは、R101とR109とは、一緒になって、−O(CR116R116)uO−基を形成し得る;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
ii)R131は、−OH、=C(O)またはR114であり、
iii)あるいは、R130とR131とは、それらが結合する炭素と一緒になって、3員〜7員飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を形成し、該炭素環または複素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換できる;
R106は、以下からなる群から選択される:(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114、
あるいは、R105とR106とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下からなる群から選択される化学部分を介して、互いに結合することにより、5員環を形成する:
(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−;
あるいは、MとR105とR106とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
あるいは、MとR104とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニルであって、該−C2〜4アルケニルは、C1〜12アルキルまたは1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている、(d)−C2〜4アルキニルであって、該−C2〜4アルキニルは、さらに、C1〜12アルキルまたは1個またはそれ以上のハロゲンで置換できる、(e)アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、C1〜12アルキルまたは1個またはそれ以上のハロゲンで置換できる、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114であって、ここで、(b)は、さらに、1個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される:(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキルであって、該C1〜12アルキルは、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換できる、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(II)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114;
あるいは、R106とR107とは、それらが結合する原子と一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィン、置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環、カーボネートまたはカーバメートを形成し、ここで、該カーバメートの窒素は、さらに、C1〜C6アルキルで置換できる;
R108は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルであって、
ここで、(a)〜(c)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換されている;
R111は、Hおよび−C(O)R114からなる群から選択される;
R112は、H、OHおよびOR114からなる群から選択される;
R113は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)R114、(c)−C1〜6アルキル−K−R114、(d)−C2〜6アルケニル−K−R114および(e)−C2〜6アルキニル−K−R114であって、
ここで、(c)〜(e)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R114は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(k)−C(O)−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(p)−C(O)O−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、および(q)−C(O)NR116R116、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されており、ここで、(b)〜(d)のいずれかの1個またはそれ以上の非末端炭素部分は、必要に応じて、酸素、イオウ、S(O)pまたは−NR116で置き換えられる、
あるいは、NR114R114は、3員〜7員飽和、不飽和または芳香環を形成し、該環は、該R114基が結合する窒素原子、および必要に応じて、1個またはそれ以上の部分を含み、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR118からなる群から選択される;
R115は、以下からなる群から選択される:
(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)C3〜12飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR117基で置換されている;
R116は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(d)のいずれかの1個またはそれ以上の非末端炭素部分は、必要に応じて、酸素、S(O)pまたは−NR114で置き換えられ、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:
(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族C3〜10炭素環、および(ar)飽和、不飽和または芳香族3員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
あるいは、NR116R116は、3員〜10員飽和、不飽和または芳香環を形成し、該環は、該R116基が結合する窒素原子、および必要に応じて、1個またはそれ以上の部分を含み、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR118からなる群から選択される;
あるいは、CR116R116は、カルボニル基を形成する;
R117は、各存在において、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)tR119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)tR119、(n)(CR116R116)rOC(O)(CR116R116)tR119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(dd)〜(hh)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR119基で置換されている;
あるいは、2個のR117基は、−O(CH2)uO−を形成し得る;
R118は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(g)−C(O)−C1〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(j)−C(O)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(j)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキ(ル)、(kk)N(C1〜6アルキ(ル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリール、および(qq)C1〜6アルキルであって、必要に応じて、該C1〜6アルキルは、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHからなる群から選択される;
R119は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR119基で置換されている;
R120は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)rOC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(U)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルからなる群から選択される;
R121は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OC(O)R118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118;および(dd)−NR118R118;
あるいは、2個のR121基は、一緒になって、=O、=NOR118または=NNR118R118を形成する;
R122は、R115である;
R123は、以下からなる群から選択される:
(a)R116、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2および(h)−OR114;
あるいは、R122とR123とは、一緒になって、−O(CH2)uO−である;
R124は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR114、(h)−NO2、(i)−NR114R114、(j)C1〜6アルキル、(k)C1〜6アシルおよび(l)C1〜6アルコキシ;
R125は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アシル、(e)C1〜6アルコキシ、(f)C1〜6アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、(h)飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(i)−O−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(j)−NR114−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(k)飽和、不飽和または芳香族10員二環式環系であって、該環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(1)飽和、不飽和または芳香族13員三環式環系であって、該環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(m)−OR114、(n)−NR114R114、(o)−S(O)pR114、および(p)−R124であって、
ここで、(a)〜(l)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
あるいは、R125と1個のR124基とは、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜7員飽和または不飽和炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;または5員〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R126は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリール、および(g)C1〜6アルキルであって、該C1〜6アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
あるいは、いずれかのR126およびいずれかのR123は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜7員飽和または不飽和炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;または5員〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R109は、HまたはFである;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHを含めて)である;
R128は、R114である;
R129は、R114である;
R110は、R114である;
あるいは、R109およびR110は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下を形成する:
mは、各存在において、0、1、2、3、4または5である;
nは、各存在において、1、2または3である、
化合物。 - 表1または13で列挙した構造のいずれか1つに対応する構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグ。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。
- 哺乳動物における疾患状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における微生物感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における真菌感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における寄生虫病を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物におけるウイルス感染を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における炎症疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における胃腸運動障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- ナンセンスまたはミスセンス突然変異により引き起こされるか媒介される哺乳動物における疾患状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、該ナンセンスまたはミスセンス突然変異の発現を抑制する有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を合成する方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含有する医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスが、ステントである、請求項31に記載の医療用デバイス。
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