JP2010535776A - ロキシスロマイシン又はその誘導体の投与による免疫応答の調節 - Google Patents

ロキシスロマイシン又はその誘導体の投与による免疫応答の調節 Download PDF

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Abstract

免疫応答の調節に有用な式（ＩＩＩ）の化合物、この化合物を含む組成物及び免疫応答が関与した疾患又は障害を治療するためのこのような組成物の使用方法を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走並びにＴ細胞及びマクロファージからの炎症性サイトカインの産生が関係する疾患又は障害の治療に有用である。治療可能な疾患又は障害には関節疾患及びリウマチ障害、例えば関節リウマチが含まれる。

【選択図】なし

Description

本願は、２００７年８月１０日に出願の米国仮特許出願第６０／９６４２９６号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本願に組み込まれる。
本発明は概して免疫応答の調節に有用な化合物、この化合物を含む組成物及び免疫応答の調節に関連した疾患及び障害を治療又は予防するためのこのような組成物の使用方法に関する。
マクロライドが、その抗菌活性とは別に様々な生物活性を有するというエビデンスは増えつつある（１）。最近では、エリスロマイシン（ＥＭ）の少量長期投与療法が、びまん性汎細気管支炎及び気管支喘息を含む慢性下気道疾患の治療に有効であると報告されている（２、３）。しかしながら、この薬剤の機序は不明なままである。ＥＭはその抗微生物作用に加えて、抗炎症特性を有する。これらの免疫調節作用は、白血球の活性化、例えば食作用の刺激（４、５）、ナチュラルキラー活性（５、６）、スーパーオキシドアニオンの産生（５）及び好中球走化性（２、７〜９）の結果である。
新しいマクロライド抗生物質であるロキシスロマイシン（ＲＸＭ）は、エリスロマイシンに似た１４員環マクロサイクリン（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｎｅ）環構造を有する（１０）。ＲＸＭは、経口投与後の迅速且つ完全な吸収と、その結果としての高い血清レベルを特徴としている（１１）。新しいマクロライド抗生物質は、国際公開第２００４／０８４９１１号パンフレット及び参考文献７０〜７１に記載されている。
インビトロでの研究により、ＲＸＭが好中球（１２、１３）及びケラチノサイト（１４）の機能を変化させることが明らかとなった。ＲＸＭは、リンパ球の機能にも影響を与える。特に、ＲＸＭは、有糸***促進因子及び精製ツベルクリン（ＰＰＤ）によって誘発される増殖に影響を与えることが示されている（１５）。更に、有糸***促進因子によって誘発される増殖及びサイトカイン分泌が、ＲＸＭにより変化させられている（１０、１６）。従って、マクロライドが、その抗菌活性とは別に様々な生物活性を有するというエビデンスは増えつつある（１７）。
免疫応答の初期においては、特定の抗原にＴ細胞受容体（ＴｃＲ）が結合して、様々なサイトカインが放出される。しかしながら、このプロセスだけではＴ細胞の活性に伴う全ての事象を誘発させるのに十分ではない。増え続けるエビデンスは、ＣＤ３／ＴｃＲとは独立した更に別のＴ細胞の表面分子を介して生じるいわゆる共刺激シグナルの存在を示唆している（１８）。これらの共刺激シグナルは、Ｔ細胞の増殖及びサイトカインの産生を特徴とするＴ細胞の完全なる活性化に不可欠である。従って、共刺激シグナルの誘発は、高感受性の免疫反応の発生において重要な役割を果たす。共刺激シグナルは、多数のアクセサリー分子、例えばＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４により得られる（１９〜２１）。本発明の発明者は、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞上で選択的に発現し（１９、２０、２２〜２４）且つ免疫媒介疾患及び障害において炎症の病巣に遊走するエフェクタＴ細胞の機能に関わっていると予測される（２５）（２６）、新規の共刺激分子ＣＤ２６の正体を明らかにした。
上記を鑑みると、免疫応答を理解し最終的には免疫応答を調節することが、当該分野で依然として求められている。従って、本発明の発明者は、この長きに亘る要求を以下の発明でもって満たすものである。
ＲＸＭ及びその誘導体が異なる共刺激シグナル伝達経路を介してＴ細胞増殖及びサイトカイン産生に与える影響について研究を行った。具体的には、ＲＸＭ及びその誘導体がＴ細胞の遊走並びにＴ細胞及びマクロファージによる炎症性サイトカインの産生に与える影響について研究を行った。また、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）罹患マウス及び関節リウマチ（ＲＡ）患者におけるＲＸＭの炎症への治療効果についても研究を行った。本願に記載の結果は、ＲＸＭ及び／又はその誘導体が、Ｔ細胞及びマクロファージによる炎症性サイトカイン産生を特異的に阻害し、Ｔ細胞の遊走を阻害し、またマウス及びヒトにおける関節炎の発症及び／又は症状を阻害することを実証している。ＲＸＭがコラーゲン誘発関節炎の発症、血清ＩＬ−６レベル、患部である関節又は滑膜への白血球の遊走並びにＣＩＡのマウスモデルにおける骨及び軟骨の破壊を阻害することも明らかとなった。更に、ＲＸＭがＲＡの臨床症状を軽減し、患者のＲＡ活動度の指標を低下させることが示された。従って、ロキシスロマイシン及びその誘導体による治療は、関節疾患及び／又はリウマチ障害、例えば関節リウマチの効果的な治療法となり得る。
従って、本発明の一態様は、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走、Ｔ細胞からの炎症性サイトカインの産生又はマクロファージからのＩＬ−６の産生が関与している疾患又は障害を治療又は予防するための方法を提供することであり、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物を、それを必要としている患者又は哺乳類に投与する工程を含む。
一実施形態において、本発明の組成物及び方法を使用して治療又は予防する疾患又は障害は、関節疾患又はリウマチ障害であり、これに限定するものではないが、関節リウマチ、骨関節炎、感染性、乾癬性及び／若しくはウィルス性関節炎；クローン病；同種骨髄移植後の移植片対宿主病；心不全；移植片拒絶；心房粘液腫；多発性骨髄腫：キャッスルマン病；メサンギウム増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎；骨粗しょう症；ＥＢＶ陽性リンパ腫；全身性エリテマトーデス；膠原病；潰瘍性大腸炎；自己免疫性溶血性貧血；活動性慢性肝炎を含む肝炎；痛風；アテローム性動脈硬化症：乾癬；アトピー性皮膚炎；肉芽腫に関係した肺疾患；脳脊髄炎；強直性脊椎炎；滑液包炎及び腱炎；手根管症候群；慢性背部損傷；広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）；線維筋痛症；ライム病；パジェット病；リウマチ性多発筋痛症；多発筋炎・皮膚筋炎；レイノー現象；ライター症候群；反復性ストレス障害；強皮症；ベーチェット症候群；シェーグレン症候群；不安定狭心症；心筋梗塞；冠動脈ステント装着後の治療；又はＩＬ−６関連疾患を含む。
一実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
Ｒ３はクラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
ただしＲ１が水素又はメチルの場合、Ｒ２は水素ではなく、またＲ１がメチルでありＲ２がメチルである場合、Ｒ３はクラジノースではない）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換される。
更に別の実施形態において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ５アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ６〜Ｃ８アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
ただしＲ１が水素又はメチルの場合、Ｒ２は水素ではなく、またＲ１がメチルでありＲ２がメチルである場合、Ｒ３はクラジノースではない。
その他の実施形態において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ６〜Ｃ８アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換される。
一実施形態において、上記の式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ６〜Ｃ８アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換される。
一実施形態において、本発明は、以下の式（ＩＩ）：
（式中、Ｘ１は
から成る群から選択され、Ｘ２は
から成る群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関し、ただし前述の化合物はロキシスロマイシン（５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ）ではない。
一実施形態において、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前述のＣ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
ただしＲ１が水素又はメチルの場合、Ｒ２は水素ではなく、またＲ１がメチルでありＲ２がメチルである場合、Ｒ３はクラジノースではない）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関する。
例えば、本発明は、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−エチルメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（２−メチルプロピル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，ｌｌ，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（３−ピリジルメチル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，ｌｌ，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−エチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−（２−メチルプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンジルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，ｌｌ，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（４−クロロベンジルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（３−ピリジルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−アセトアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−アセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−フェニルアセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−ピリジルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−メトキシフェニルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシフェニルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；及び５−（３，４，６−トリデオキシ−３−プロピルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデから成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−エチルメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−ｌ３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（２−メチルプロピル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−ｌ３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（３−ピリジルメチル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−エチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−（２−メチルプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（３−ピリジルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−ｌ３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−アセトアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−アセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−ピリジルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ及び５−（３，４，６−トリデオキシ−３−プロピルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−ｌ３−オリデから成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関する。
更に別の実施形態において、本発明は、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ及び５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデから成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関する。
その他の実施形態において、本発明は、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデの化合物である。
更に別の実施形態において、本発明は５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデの化合物である。
式（Ｉ）の化合物について記載されている本願の実施形態において、別の実施形態において、この化合物は或いは式（ＩＶ）：
の化合物であってもよい。
式（ＩＩ）の化合物について記載されている本願の実施形態において、別の実施形態において、この化合物は或いは式（Ｖ）：
の化合物であってもよい。
本発明は、哺乳類における細菌感染を治療するための医薬組成物も提供し、本組成物は、本願に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物及び薬学的に許容可能な担体を含む。
更に、本発明は、哺乳類における炎症性サイトカインの産生が関与している障害を治療するための医薬組成物を提供し、本組成物は、治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物及び薬学的に許容可能な担体を含む。
更に、本発明により、哺乳類における細菌感染を治療するための方法が提供され、本方法は、この哺乳類に治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物及び薬学的に許容可能な担体を投与することを含む。
また、本発明により、哺乳類における炎症性サイトカインの産生が関与している障害を治療するための方法が提供され、本方法は、この哺乳類に治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物及び薬学的に許容可能な担体を投与することを含む。
更に、本発明は、上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を、哺乳類における細菌感染の治療に使用することに関する。
また、本発明は、上記の化合物又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグを、哺乳類における炎症性サイトカインの産生が関与している障害の治療に使用することに関する。
一実施形態において、本発明の化合物、組成物及び方法を使用して治療又は予防する疾患又は障害は、細菌感染、真菌感染若しくはウィルス感染等の感染性疾患又は関節疾患若しくはリウマチ障害であり、限定するものではないが、関節リウマチ、骨関節炎、感染性、乾癬性及び／若しくはウィルス性関節炎；クローン病；同種骨髄移植後の移植片対宿主病；心不全；移植片拒絶；心房粘液腫；多発性骨髄腫：キャッスルマン病；メサンギウム増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎；骨粗しょう症；ＥＢＶ陽性リンパ腫；全身性エリテマトーデス；膠原病；潰瘍性大腸炎；自己免疫性溶血性貧血；活動性慢性肝炎を含む肝炎；痛風；アテローム性動脈硬化症：乾癬；アトピー性皮膚炎；肉芽腫に関係した肺疾患；脳脊髄炎；強直性脊椎炎；滑液包炎及び腱炎；手根管症候群；慢性背部損傷；広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）；線維筋痛症；ライム病；パジェット病；リウマチ性多発筋痛症；多発筋炎・皮膚筋炎；レイノー現象；ライター症候群；反復性ストレス障害；強皮症；ベーチェット症候群；シェーグレン症候群；不安定狭心症；心筋梗塞；心筋梗塞、若しくは冠動脈ステント装着後の治療；又はＩＬ−６関連疾患が含まれる。
別の実施形態において、本発明の１種以上の化合物は、治療有効量の１種以上の非マクロライド系抗生物質及び／又は治療有効量の１種以上の抗炎症化合物又は免疫調節剤と組み合わせて又は併用して投与される。
別の実施形態において、１種以上のマクロライド抗生物質は、治療有効量の１種以上の非マクロライド抗生物質と併用して投与される治療有効量の１４員環マクロライド抗生物質を含む。
別の実施形態において、１種以上のマクロライド抗生物質は、治療有効量の１種以上の非マクロライド抗生物質及び／又は治療有効量の１種以上の抗炎症化合物又は免疫調節剤と組み合わせて又は併用して投与される。
本発明の方法の特定の実施形態において、抗炎症化合物又は免疫調節剤は、インターフェロン；ベータセロン、ベータインターフェロンを含むインターフェロン誘導体；イロプロスト、シカプロストを含むプロスタン（ｐｒｏｓｔａｎｅ）誘導体；コルチゾール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンを含むグルココルチコイド；シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、メトキサレン、サリドマイド、スルファサラジン、アザチオプリン、メトトレキサートを含む免疫抑制剤；ジロートン、ＭＫ−８８６、ＷＹ−５０２９５、ＳＣ−４５６６２、ＳＣ−４１６６１Ａ、ＢＩ−Ｌ−３５７を含むリポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンアンタゴニスト；ＡＣＴＨ及びその類似体を含むペプチド誘導体；可溶性ＴＮＦ受容体；ＴＮＦ抗体；インターロイキン、その他のサイトカイン、Ｔ細胞タンパク質の可溶性受容体；インターロイキン、その他のサイトカイン、Ｔ細胞タンパク質の受容体に対する抗体；カルシポトリオール並びにこれらの類似体を単体で又は組み合わせて含む。
別の態様において、本発明は、関節疾患又はリウマチ障害を治療又は予防するための方法を提供し、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物をそれを必要としている患者又は哺乳類に投与する工程を含む。１種以上のマクロライド抗生物質は、患部に直接投与しても、全身投与、経口投与であってもよい。同様に、１種以上のマクロライド抗生物質を、治療有効量の１種以上の非マクロライド系抗生物質及び／又は上記のような治療有効量の１種以上の抗炎症化合物及び／又は治療有効量の１種以上の免疫調節剤と組み合わせて又は併用して投与してもよい。
特定の実施形態において、患者又は哺乳類は関節炎、より詳細には関節リウマチを患っている。
好ましい実施形態において、マクロライド抗生物質は、ロキシスロマイシン又はその誘導体等の１４員環マクロサイクリン環構造マクロライド抗生物質を含む。
更に別の態様において、本発明は、関節疾患又はリウマチ障害の発症又は進行を阻害するための方法を提供し、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物をそれを必要としている患者又は哺乳類に投与する工程を含む。上述したように、１種以上のマクロライド抗生物質は、患部に直接投与しても、全身投与、経口投与であってもよい。同様に、１種以上のマクロライド抗生物質を、治療有効量の１種以上の非マクロライド抗生物質及び／又は上記のような治療有効量の１種以上の抗炎症化合物及び／又は治療有効量の１種以上の免疫調節剤と組み合わせて又は併用して投与してもよい。
特定の実施形態において、患者又は哺乳類は関節炎、より詳細には関節リウマチを患っている。
好ましい実施形態において、マクロライド抗生物質は、ロキシスロマイシン又はその誘導体等の１４員環マクロサイクリン環構造マクロライド抗生物質を含む。
本発明の更なる態様において、骨及び軟骨の破壊を阻害するための方法が提供され、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物を、それを必要としている患者又は哺乳類に投与する工程を含む。上述したように、１種以上のマクロライド抗生物質は、患部に直接投与しても、全身投与、経口投与してもよい。同様に、１種以上のマクロライド抗生物質を、治療有効量の１種以上の非マクロライド抗生物質及び／又は上記のような治療有効量の１種以上の抗炎症化合物及び／又は治療有効量の１種以上の免疫調節剤と組み合わせて又は併用して投与してもよい。
特定の実施形態において、患者又は哺乳類は関節炎、より詳細には関節リウマチを患っている。
好ましい実施形態において、マクロライド抗生物質は、ロキシスロマイシン又はその誘導体等の１４員環マクロサイクリン環構造マクロライド抗生物質を含む。
本発明の更に別の態様において、関節炎を患った関節又は滑膜内への白血球の遊走を阻害するための方法が提供され、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物を、それを必要としている患者又は哺乳類に投与する工程を含む。上述したように、１種以上のマクロライド抗生物質は、患部に直接投与しても、全身投与、経口投与してもよい。同様に、１種以上のマクロライド抗生物質を、治療有効量の１種以上の非マクロライド抗生物質及び／又は上記のような治療有効量の１種以上の抗炎症化合物及び／又は治療有効量の１種以上の免疫調節剤と組み合わせて又は併用して投与してもよい。
特定の実施形態において、患者又は哺乳類は関節炎、より詳細には関節リウマチを患っている。
好ましい実施形態において、マクロライド抗生物質は、ロキシスロマイシン又はその誘導体等の１４員環マクロサイクリン環構造マクロライド抗生物質を含む。
本発明の更に別の態様において、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走並びに／又はＴ細胞からの炎症性サイトカイン（ＩＬ−６又はＴＮＦ−α及び／又はＮＦ−κＢを含む）の産生を阻害するための方法が提供され、本方法は、１種以上のＴ細胞又は活性化Ｔ細胞を１種以上のマクロライド抗生物質と接触させる工程を含む。本発明の特定の実施形態において、１種以上のマクロライド抗生物質は、１４員環マクロライド抗生物質を含む。更なる実施形態において、１４員環マクロライド抗生物質はロキシスロマイシン又はその誘導体である。
本発明の更に別の態様において、マクロファージからのＩＬ−６の産生を阻害するための方法が提供され、本方法は、１種以上のマクロファージを１種以上のマクロライド抗生物質と接触させる工程を含む。本発明の更に別の態様において、ＮＦ−κＢの細胞内における活性化を阻害するための方法が提供され、本方法は、１種以上のＴ細胞又はマクロファージ細胞を１種以上のマクロライド抗生物質と接触させる工程を含む。本発明の特定の実施形態において、１種以上のマクロライド抗生物質は１４員環マクロライド抗生物質を含む。更なる実施形態において、１４員環マクロライド抗生物質はロキシスロマイシン又はその誘導体である。
本発明の更に別の態様において、医薬組成物が提供され、本医薬組成物は、１種以上のマクロライド抗生物質及び薬学的に許容可能な賦形剤を含み、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走並びに炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ又はマクロファージからのＩＬ−６の産生を含む）が関与している疾患又は障害の治療又は予防に使用される。
投与するマクロライド抗生物質の治療有効量は、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ又はマクロファージからのＩＬ−６を含む）を低下させる又は阻害するのに十分な量である。本発明の各方法において、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ又はマクロファージからのＩＬ−６を含む）の低下又は阻害は、Ｔ細胞によるＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４及びＩＬ−５の阻害を伴うことなく生じる。
従って、本発明の一態様において、それを必要としている哺乳類に投与されるマクロライド抗生物質の治療有効量は、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ又はマクロファージからのＩＬ−６を含む）を低下させる又は阻害するのに十分な量であるが、ただしこの量は、Ｔ細胞によるＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４及びＩＬ−５の阻害を最初に、同時に又は後に引き起こさない。
一実施形態において、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢの産生又はマクロファージからのＩＬ−６の産生を含む）の低下又は阻害は、約１０〜２０％の低下又は阻害である。別の実施形態において、低下又は阻害は、約３０〜４０％の低下又は阻害である。別の実施形態において、低下又は阻害は、５０〜６０％の低下又は阻害である。更に別の実施形態において、低下又は阻害は、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢの産生又はマクロファージからのＩＬ−６の産生を含む）の約７５％〜１００％の低下又は阻害である。本願において、このような特定の数値範囲の記載は、記載の範囲が記載の範囲間の整数量全ても含むことを意図されている。例えば、約７５％〜１００％の範囲においては、実際に個々の具体的な範囲を記載しなくても７６〜９９％、７７％〜９８％等も含むことが意図されている。
本発明の別の態様において、治療有効量の本発明の医薬組成物を使用して治療又は予防される疾患又は障害は関節疾患又はリウマチ障害であり、関節リウマチ、骨関節炎、感染性、乾癬性及び／又はウィルス性関節炎；クローン病；同種骨髄移植後の移植片対宿主病；心不全；移植片拒絶；心房粘液腫；多発性骨髄腫：キャッスルマン病；メサンギウム増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎；骨粗しょう症；ＥＢＶ陽性リンパ腫；全身性エリテマトーデス；膠原病；潰瘍性大腸炎；自己免疫性溶血性貧血；活動性慢性肝炎を含む肝炎；痛風；アテローム性動脈硬化症：乾癬；アトピー性皮膚炎；肉芽腫に関係した肺疾患；脳脊髄炎；強直性脊椎炎；滑液包炎及び腱炎；手根管症候群；慢性背部損傷；広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）；線維筋痛症；ライム病；パジェット病；リウマチ性多発筋痛症；多発筋炎・皮膚筋炎；レイノー現象；ライター症候群；反復性ストレス障害；強皮症；ベーチェット症候群並びにシェーグレン症候群を含む。
更に別の態様において、本発明は、上記の疾患又は障害のいずれか１種以上に関連した、それを患っている哺乳類の痛み又は症状を緩和又は改善するための方法を提供し、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質（単体で又は１種以上のその他の非マクロライド抗生物質及び／若しくは１種以上の抗炎症化合物若しくは免疫調節剤と組み合わされる）及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、痛み又は症状を軽減する治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている哺乳類に投与する工程を含む。
一実施形態において、本発明は、免疫応答の調節に関連した疾患又は障害を治療するための方法を提供し、本方法は、ロキシスロマイシンより低い抗生物質活性を有し且つロキシスロマイシンと比較するとＴ細胞及びマクロファージからのＴＮＦアルファ及びＩＬ−６の産生の阻害率が高いマクロライド抗生物質を投与することを含む。特定の実施形態において、マクロライド抗生物質は、次の特性：ＴＮＦアルファについて約１５μＭ未満のＩＣ５０；ＩＬ−６について約１２μＭ未満のＩＣ５０；又はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＦＤＡ ２０９Ｐについて少なくとも約１００μＭの最小阻止濃度、のうち、１つ以上の特性を有し得る。
更に別の実施形態において、本発明は、哺乳類における炎症性サイトカインの産生が関与している細菌感染又は障害を治療するための式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の更に別の態様において、本発明は、本願に記載の方法を使用して式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を生成するための方法を含む。
本発明の一実施形態において、本発明の１種以上のマクロライド抗生物質は、患部若しくは病変部に直接投与される又は全身投与される。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、経口投与、全身投与、インプラントを介した投与、静脈内投与、局所投与又はクモ膜下腔内投与される。
本発明の方法の特定の実施形態において、被験者又は哺乳類はヒトである。本発明の方法のその他の実施形態において、被験者又は哺乳類は獣医学的哺乳類である。
本発明の上記概要及び以下の詳細な説明は共に好ましい実施形態であって、本発明又は本発明のその他の代替実施形態を限定するものではないことを理解されたい。
ＣＤ３、ＣＤ３＋ＣＤ２８、ＣＤ３＋ＰＭＡ及びＣＤ３＋ＣＤ２６で刺激された末梢Ｔ細胞の増殖反応に対するＲＸＭの効果を示す。 ＣＤ３＋ＣＤ２８、ＣＤ３＋ＰＭＡ及びＣＤ３＋ＣＤ２６で刺激された末梢Ｔ細胞のＩＬ−２及びＩＦＮ−γの産生に対するＲＸＭの効果を示す。 ＣＤ３＋ＣＤ２８、ＣＤ３＋ＰＭＡ及びＣＤ３＋ＣＤ２６で刺激された末梢Ｔ細胞によるＩＬ−４及びＩＬ−５の産生に対するＲＸＭの効果を示す。 ＣＤ３＋ＣＤ２８、ＣＤ３＋ＰＭＡ及びＣＤ３＋ＣＤ２６で刺激された末梢Ｔ細胞によるＩＬ−６及びＴＮＦ−αの産生に対するＲＸＭの効果を示す。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージによるＩＬ−６及びＴＮＦ−αの産生に対するＲＸＭの効果を示す。 ＰＨＡ活性化Ｔ細胞の経内皮遊走（化学運動性）に対するＲＸＭの阻害作用を示す。 ＣＩＡの発現に対するＲＸＭ治療の効果を示す。 ＣＩＡマウスにおける血清ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びタイプＩＩコラーゲン抗体レベルに対するＲＸＭ治療の効果を示す。 ＣＩＡマウスにおける血清ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びタイプＩＩコラーゲン抗体レベルに対するＲＸＭ治療の効果を示す。 ＣＩＡマウスにおける血清ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びタイプＩＩコラーゲン抗体レベルに対するＲＸＭ治療の効果を示す。 ＣＩＡマウスの足首関節のＨＥ染色を示す。 ＩＬ−２、ＩＬ−１７Ａ及びＩＦＮ−γのサイトカイン産生に対するＲＸＭ及びその誘導体の効果を示す。 ＩＬ−６及びＴＮＦ−αのサイトカイン産生に対するＲＸＭ及びその誘導体の効果を示す。 ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１０のサイトカイン産生に対するＲＸＭ及びその誘導体の効果を示す。
Ａ．定義
本願で使用の不定冠詞及び定冠詞は、特に記載がない限り「少なくとも１つ」であることを意味する。
特に定義されていない限り、本願で使用の技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本願に記載のものと類似の又は同等の方法及び材料を本発明の実践又は試験に使用することもできるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本願に記載の全ての出版物、特許出願、特許及びその他の参考文献はその全体が参照により本願に組み込まれる。内容が対立する場合は、定義を含む本発明の仕様が優先される。加えて、材料、方法及び実施例は説明のためだけのものであり、限定することは意図されていない。
本願で使用の表現「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、特定の疾患又は障害に関連した痛みの治療、予防又は管理において治療的な利益をもたらす医薬組成物の量を意味する。
本願で使用の用語「マクロライド抗生物質（ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）」は、大環状ラクトン環を含む抗生物質について言及している。本願で使用の表現「大環状ラクトン環（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｌａｃｔｏｎｅ ｒｉｎｇ）」は、ラクトン部分及び７個以上の炭素原子を有する環について言及するものである。
用語「関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）」は、文字通り関節の炎症を意味し（ギリシャ語の関節を意味する「ａｒｔｈ」及び炎症を意味する「ｉｔｉｓ」が由来）、比較的経度の腱炎（「テニス肘」に見られるようなもの）及び滑液包炎から肢体に不自由がでるような全身症状（例えば、関節リウマチ）に亘る幅広い範囲の様々な炎症状態を網羅している。線維筋痛症及び身体の全ての部位に関わる関節炎関連障害（全身性エリテマトーデス等）等の疼痛症候群がある。ほぼ誰も関節炎とは関連付けない痛風等の疾患形態があり、また多くの人々が関節炎の唯一の形態であると考えている骨関節症等のその他の病態がある。これら全ての病態に共通する特徴は、関節及び筋骨格の痛みであり、これが「関節炎」とまとめて分類される理由である。痛みは関節の内側の炎症の結果であることが多い。関節炎の多くの形態において、滑膜は炎症を起こし、厚くなっており、炎症細胞を含有する余分な体液を産生する。炎症を起こした滑膜及び体液は、軟骨及びその下の骨に損傷を加える恐れがある。
用語「リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）」及び「リウマチ障害（ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、通常は関節及び筋肉だが場合によっては心臓等の深部の臓器の、痛みを伴う、多くは複数箇所での局所炎症を特徴とする一般的な病状について言及するものである。
１．化合物
本願で使用の用語「Ｃ１〜１０アルキル」は、特に記載がない限り、１〜１０個の炭素を有する分岐又は直線炭素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、イソヘプチル、オクチル又はイソオクチル等を含む。例えば、Ｃ１〜１０アルキルは１〜５個の炭素を有するものであり、例えばメチル又はエチルである。
本願で使用の用語「Ｃ２〜１０アルケニル」は、特に記載がない限り、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を含む２〜１０個、例えば２〜５個の炭素を有する直鎖又は分岐鎖一価又は多価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを含む。アルケニルラジカルの例には、限定するものではないが、エテニル、Ｅ−及びＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−及びＺ−ブテニル、Ｅ−及びＺ−イソブテニル、Ｅ−及びＺ−ペンテニル、Ｅ−及びＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ−、Ｅ，Ｚ−、Ｚ，Ｅ−及びＺ，Ｚ−ヘキサジエニル等が含まれる。
本願で使用の用語「Ｃ２〜１０アルキニル」は、特に記載がない限り、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合を含む２〜１０個、例えば２〜５個の炭素を有する直鎖又は分岐鎖一価又は多価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを含む。アルキニルラジカルの例には、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が含まれる。
用語「Ｃ１〜１０アルキルカルボニル」は、１〜１０個の炭素を有する直線又は分岐炭素鎖を有するカルボニル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル又はオクタノイル等が含まれ、例えば、１〜５個の炭素を有するものであり、例えばアセチル又はプロピオニルである。
用語「Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル」は、１〜１０個の炭素を有するアルコキシカルボニルを意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル又はオクチルオキシカルボニル等が含まれ、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、例えばメトキシカルボニルである。
用語「Ｃ１〜１０アルキルスルホニル」は、１〜１０個の炭素を有するアルキルスルホニル基を意味し、特にメチルスルホニル、エチルスルホニル、ブチルスルホニル、ヘキシルスルホニル又はオクチルスルホニル等が含まれ、例えばメチルスルホニルである。
用語「Ｃ６〜１０アリールスルホニル」は、６〜１０個の炭素を有するアリールスルホニル基を意味し、例えばフェニルスルホニル（ＳＯ２Ｐｈ）、１−ナフチルスルホニル又は２−ナフチルスルホニルである。
用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素を有するシクロアルキル基を意味し、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが含まれ、例えばシクロプロピルである。
用語「アリール」は特にフェニル若しくはナフチル等の炭素環式アリール基又はピリジル若しくはフリル等のヘテロアリールを意味し、例えばフェニルである。
用語「アリールカルボニル」は、ベンゾイル、４−メトキシベンゾイル又は３−トリフルオロメチルベンゾイル等を意味し、例えばベンゾイルである。
用語「アリールオキシカルボニル」は、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、４−メチルフェノキシカルボニル、３−クロロフェノキシカルボニル又は４−メトキシフェノキシカルボニル等を意味し、例えばフェノキシカルボニルである。
用語「アラルコキシカルボニル」は、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル又は３−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル等を意味し、例えばベンジルオキシカルボニルである。
本発明による化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、酸付加塩を形成してもよい。更に、本発明による化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、置換基の種に応じて塩基と塩を形成することもある。これらの塩は、薬学的に許容可能な限り制限されず、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩又は硫酸塩等の無機塩；メタンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネート等の有機スルホン酸塩；及び酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩又はマンデル酸塩等の有機炭酸塩が含まれる。塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩又はアルミニウム塩等の無機塩基との塩及びメチルアミン塩、エチルアミン塩、リシン塩又はオルニチン塩等の有機塩基との塩が含まれる。
本願で使用の表現「薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」は、特に記載がない限り、本発明の化合物において存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を含む。本来塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の調製に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩を形成可能なものであり、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシナート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びパモ酸塩である。アミノ部分を含む本発明の化合物は、上記の酸に加えて様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成し得る。
本来酸性である本発明のこれらの化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。このような塩の例には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に本発明の化合物のカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。
本発明の特定の化合物は不斉中心を有し得るため、様々な鏡像異性形態及びジアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の使用並びにこれらを採用又は含有する全ての医薬組成物及び治療方法に関する。
本発明は、１個以上の水素、炭素又はその他の原子が、そのアイソトープにより置換される本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含む。このような化合物は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおけるリサーチツール及び診断ツールとして有用となり得る。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含む本発明の化合物は、その薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグを含む。「薬学的に許容可能な誘導体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」又は「薬学的に許容可能なプロドラッグ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、レシピエントへの投与時に本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残留物を直接又は間接的に届けることが可能な、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。特に好適な誘導体又はプロドラッグは、患者に投与した際に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを向上させ、所定の生物学的コンパートメントへの親化合物の送達を強化し、溶解度を上昇させて注入による投与を可能にし、代謝を変化させ又は***率を変化させるものである。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物等の本願に記載の本発明の化合物は、例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を介してプロドラッグに変換することが可能である。このようなプロドラッグの例には、アミノ酸残基又は２個以上のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合される化合物が含まれる。アミノ酸残基には、限定はされないが、一般に３文字の記号で表される２０種類の天然のアミノ酸が含まれ、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。
更に別のタイプのプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することが可能である。アミド及びエステル部分は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらには限定されない基を取り込んでもよい。遊離ヒドロキシ基を、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５（１９９６）に概説されているように、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらには限定されない基を使用して誘導体化してもよい。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ及び硫酸エステルと同様に含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基はアルキルエステルであってよく、任意でエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらには限定されない基によって置換される又はアシル基は、上述したようなアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。このタイプのプロドラッグは、Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９：１０（１９９６）に記載されている。
本発明の化合物には、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物等の本願に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩も含まれる。本願で使用の用語「薬学的に許容可能な塩」には、特に記載がない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。
本発明の化合物は、互変異性型で存在してもよい。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物等の本願に記載の化合物の互変異性体全てが含まれる。
２．組成物及び方法
一態様において、本発明は、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走、Ｔ細胞からの炎症性サイトカインの産生又はマクロファージからのＩＬ−６の産生が関与している疾患又は障害を治療又は予防するための方法を対象としたものであり、本方法は、治療有効量の１種以上のマクロライド抗生物質又はその誘導体を含む組成物をそれを必要としている被験者に投与する工程を含む。
本発明の方法による治療又は予防が検討される疾患又は障害には、とりわけ、関節疾患及びリウマチ障害が含まれる。治療又は予防が検討される疾患又は障害の例には、限定するものではないが、関節疾患若しくはリウマチ障害（関節リウマチ、骨関節炎、感染性、乾癬性及び／若しくはウィルス性関節炎を含む）；クローン病；同種骨髄移植後の移植片対宿主病；心不全；移植片拒絶；心房粘液腫；多発性骨髄腫：キャッスルマン病；メサンギウム増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎；骨粗しょう症；ＥＢＶ陽性リンパ腫；全身性エリテマトーデス；膠原病；潰瘍性大腸炎；自己免疫性溶血性貧血；活動性慢性肝炎を含む肝炎；痛風；アテローム性動脈硬化症：乾癬；アトピー性皮膚炎；肉芽腫に関係した肺疾患；脳脊髄炎；強直性脊椎炎；滑液包炎及び腱炎；手根管症候群；慢性背部損傷；広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）；線維筋痛症；ライム病；パジェット病；リウマチ性多発筋痛症；多発筋炎・皮膚筋炎；レイノー現象；ライター症候群；反復性ストレス障害；強皮症；ベーチェット症候群；シェーグレン症候群；不安定狭心症；心筋梗塞；冠動脈ステント装着後の治療；又はＩＬ−６関連疾患が含まれる。
別の態様において、本発明は、関節疾患又はリウマチ障害を治療又は予防するための方法を対象としており、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物を、それを必要としている被験者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、被験者は関節炎、特に関節リウマチを患っている。
更に別の態様において、本発明は、関節疾患又はリウマチ障害の発現又は進行を阻害するための方法を対象としており、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物を、それを必要としている被験者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、被験者は、関節リウマチ等のリウマチ障害を患っている。
本発明の文脈において、関節疾患又はリウマチ障害の「治療又は予防」及び「発現又は進行の阻害」という表現は、この疾患の１つ以上の臨床症状（限定するものではないが幾つか例を挙げると、パンヌス形成、滑膜増殖、関節における白血球の遊走及び炎症（関節の腫れ及び圧痛につながる）、骨及び軟骨の破壊）の完全なる又は部分的な軽減、改善及び／又は阻害）を含む。炎症の度合いは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清レベルを測定することにより指数化することが可能である。従って、「関節疾患又はリウマチ障害の治療又は予防」は、測定血清ＣＲＰレベル又は関節炎若しくはリウマチの活動度を示すその他の指標の低下を更に含み得る。
従って、更なる態様において、本発明は、骨及び軟骨の破壊を阻害するための方法を対象としており、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物を、それを必要としている被験者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、被験者は関節炎、特に関節リウマチを患っている。
同様に、更に別の実施形態において、本発明は、関節炎を患った関節又は滑膜への白血球の遊走を阻害するための方法を提供し、本方法は、１種以上のマクロライド抗生物質を含む治療有効量の組成物を、それを必要としている患者又は哺乳類に投与する工程を含む。特定の実施形態において、患者は関節炎、特に関節リウマチを患っている。
本発明の更に別の態様において、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走又はＴ細胞からのＩＬ−６若しくはＴＮＦ−αを含む炎症性サイトカインの産生を阻害するための方法が提供され、本方法は、１種以上のＴ細胞及び活性化Ｔ細胞を１種以上のマクロライド抗生物質と接触させることを含む。
本発明の更に別の態様において、マクロファージからのＩＬ−６の産生を阻害するための方法が提供され、本方法は、１種以上のマクロファージを１種以上のマクロライド抗生物質と接触させることを含む。本発明の更に別の態様において、細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を阻害するための方法が提供され、本方法は、１種以上のマクロファージ細胞を１種以上のマクロライド抗生物質と接触させることを含む。
本発明の更に別の態様において、１種以上のマクロライド抗生物質を含む医薬組成物が提供され、本医薬組成物は、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走、Ｔ細胞からの炎症性サイトカインの産生又はマクロファージからのＩＬ−６の産生が関与している疾患又は障害を治療又は予防するために使用される。
上記の具体的な各態様において、１種以上のマクロライド抗生物質は１４員環構造マクロライド抗生物質を含む。
一実施形態において、１４員環マクロライド抗生物質はロキシスロマイシン又はその官能性誘導体である。
本発明は、限定するものではないが関節リウマチ、骨関節炎、感染性、乾癬性及び／若しくはウィルス性関節炎；クローン病；同種骨髄移植後の移植片対宿主病；心不全；移植片拒絶；心房粘液腫；多発性骨髄腫：キャッスルマン病；メサンギウム増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎；骨粗しょう症；ＥＢＶ陽性リンパ腫；全身性エリテマトーデス；膠原病；潰瘍性大腸炎；自己免疫性溶血性貧血；活動性慢性肝炎を含む肝炎；痛風；アテローム性動脈硬化症：乾癬；アトピー性皮膚炎；肉芽腫に関係した肺疾患；脳脊髄炎；強直性脊椎炎；滑液包炎及び腱炎；手根管症候群；慢性背部損傷；広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）；線維筋痛症；ライム病；パジェット病；リウマチ性多発筋痛症；多発筋炎・皮膚筋炎；レイノー現象；ライター症候群；反復性ストレス障害；強皮症；ベーチェット症候群；シェーグレン症候群；不安定狭心症；心筋梗塞；冠動脈ステント装着後の治療；又はＩＬ−６関連疾患を含む関節疾患又はリウマチ障害を治療又は予防するための薬物の製造における、上記にて定義されたような１４員環マクロライド抗生物質又はその誘導体を含む１種以上のマクロライド抗生物質の使用も提供する。
本発明の各態様において、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ産生又はマクロファージからのＩＬ−６産生を含む）が関与している疾患又は障害を治療又は予防するのに必要な治療有効量の１種以上のマクロライド抗生物質を含む組成物が提供される。それを必要としている哺乳類に投与されるマクロライド抗生物質の量は、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ又はマクロファージからのＩＬ−６を含む）を低下させる又は阻害するのに十分な量である。本発明の各方法において、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ又はマクロファージからのＩＬ−６を含む）の低下又は阻害は、Ｔ細胞によるＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４及びＩＬ−５の最初、同時又は後の阻害を引き起こすことなく生じる。
従って、一態様において、それを必要としている哺乳類に投与されるマクロライド抗生物質の治療有効量は、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ産生又はマクロファージからのＩＬ−６産生を含む）を低下させる又は阻害するのに十分な量であるが、ただしこの量は、Ｔ細胞によるＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４及びＩＬ−５の阻害を最初に、同時に又は後に引き起こさない。
しかしながら、別の態様において、それを必要としている哺乳類に投与されるマクロライド抗生物質の治療有効量は、炎症性サイトカインの産生（とりわけＴ細胞からのＴＮＦ−α及び／若しくはＮＦ−κＢ又はマクロファージからのＩＬ−６を含む）を低下させる又は阻害するのに十分な量であるが、ただしこの量は、Ｔ細胞によるＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４及びＩＬ−５の阻害を最初に、同時に又は後に引き起こす場合がある。
マクロライド抗生物質全般に関しては、Ｂｒｙｓｋｉｅｒら（２７）及びＯｍｕｒａ（２８）がマクロライド抗生物質について記載している。
本願で使用のマクロライド抗生物質には、例えば、限定するものではないが、Ｂｒｙｓｋｉｅｒらが記載のもの、例えば、１２〜１７個の原子を有し、５より少なく好ましくは二重結合を有さない、好ましくは窒素原子を有さない特徴的な中心ラクトン環を備えた親油性分子が含まれる。好ましくは、ラクトン環には幾つかのアミノ及び／又は中性糖が固定される。マクロライド抗生物質の一群は、１４員環構造マクロライド系抗生物質であるエリスロマイシン及びエリスロマイシン誘導体である。若干非定型であるマクロライド抗生物質の群は、アグリコン環に固定された糖を有していない１７員環大環状抗生物質であるランカサイジン誘導体である。若干非定型であるマクロライド抗生物質の別の群は、アグリコン環内に環内窒素を含むアザライド（ａｚａｌｉｄｅ）化合物、すなわちアザライドである。
本発明の方法における使用が検討される１種以上のマクロライド抗生物質は、好ましくは、別々に又は２種以上のマクロライド及び／若しくは非マクロライド抗生物質の混合物として使用され得る１４員環構造マクロライド抗生物質又はその誘導体を含む。本発明の抗生物質を、担体及び／又は賦形剤等の１種以上の薬学的に許容可能な化合物と組み合わせてもよい。
本発明の組成物及び方法における使用に特に好ましいマクロライド抗生物質としては、ロキシスロマイシンの官能性誘導体が考えられる。本願において、表現「官能性誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、関節疾患及びリウマチ障害の治療又は予防に関連した、ロキシスロマイシンの１つ以上の生物学的に重要な活性を保持している化合物について言及している。本発明の文脈において、このような生物学的に重要な活性の例には、限定するものではないが、（ａ）Ｔ細胞及びマクロファージによる炎症性サイトカインの産生を阻害する、（ｂ）Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走を阻害する、（ｃ）関節疾患又はリウマチ障害の発現又は進行を阻害する、（ｄ）血清ＩＬ−６レベルを抑制する、（ｅ）関節炎を患っている関節又は滑膜への白血球の遊走を阻害する、（ｆ）関節炎又はリウマチを患っている被験者における骨及び軟骨の破壊を阻害する、（ｇ）パンヌス形成を阻害する、（ｈ）関節疾患若しくはリウマチ障害の臨床症状又は関節炎若しくはリウマチの活動度の指標を低下させる又は改善する能力が含まれる。このような活性の判定は、当業者に周知の方法によって行うことが可能であり、本願の実施例に記載の方法が含まれる。
好ましいロキシスロマイシンマクロライド系抗生物質と組み合わせて使用し得るマクロライド抗生物質のその他の例には、とりわけ、限定するものではないが、以下の合成、半合成又は天然のミクロライド系抗生化合物：メチマイシン、ネオメチマイシン、ＹＣ−１７、リトリン、エリスロマイシンＡ〜Ｆ、オレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、ジリスロマイシン、フルリスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン（ｄａｖｅｒｃｉｎ）、アジスロマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、ミデカマイシン、ロキタマイシン、ミオカマイシン、ランカサイジン及びこれらの化合物の誘導体が含まれる。従って、エリスロマイシン及びエリスロマイシンから誘導された化合物は、「マクロライド」として知られる抗生物質の一般的なクラスに属する。好ましいエリスロマイシン及びエリスロマイシン様化合物の例には、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びトロレアンドマイシンが含まれる。
本発明の方法における使用に適している、上記のマクロライド系抗生物質とは別の更なる抗生物質には、例えば、限定するものではないが、生命活動等を予防、阻害又は破壊する傾向のある全ての分子が含まれ、本願においては、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤及び駆虫薬が含まれる。これらの薬剤はその薬剤を産生する生物から単離しても商業的な供給源（例えば、インディアナ州インディアナポリスのＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ等の製薬会社）から調達してもよい。
抗菌性抗生剤には、限定するものではないが、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、グリコペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド及びフルオロキノロン（以下の表を参照のこと）が含まれる。抗生剤の例には、限定するものではないが、ペニシリンＧ（ＣＡＳ登録番号６１−３３−６）；メチシリン（ＣＡＳ登録番号６１−３２−５）；ナフシリン（ＣＡＳ登録番号１４７−５２−４）；オキサシリン（ＣＡＳ登録番号６６−７９−５）；クロキサシリン（ＣＡＳ登録番号６１−７２−３）；ジクロキサシリン（ＣＡＳ登録番号３１１６−７６−５）；アンピシリン（ＣＡＳ登録番号６９−５３−４）；アモキシシリン（ＣＡＳ登録番号２６７８７−７８−０）；チカルシリン（ＣＡＳ登録番号３４７８７−０１−４）；カルベニシリン（ＣＡＳ登録番号４６９７−３６−３）；メズロシリン（ＣＡＳ登録番号５１４８１−６５−３）；アズロシリン（ＣＡＳ登録番号３７０９１−６６−０）；ピペラシリン（ＣＡＳ登録番号６１４７７−９６−１）；イミペネム（ＣＡＳ登録番号７４４３１−２３−５）；アズトレオナム（ＣＡＳ登録番号７８１１０−３８−０）；セファロチン（ＣＡＳ登録番号１５３−６１−７）；セファゾリン（ＣＡＳ登録番号２５９５３−１９−９）；セファクロル（ＣＡＳ登録番号７０３５６−０３−５）；セファマンドールホルメートナトリウム（ＣＡＳ登録番号４２５４０−４０−９）；セフォキシチン（ＣＡＳ登録番号３５６０７−６６−０）；セフロキシム（ＣＡＳ登録番号５５２６８−７５−２）；セフォニシド（ＣＡＳ登録番号６１２７０−５８−４）；セフメタゾール（ＣＡＳ登録番号５６７９６−２０−４）；セフォテタン（ＣＡＳ登録番号６９７１２−５６−７）；セフプロジル（ＣＡＳ登録番号９２６６５−２９−７）；ロラカルベフ（ＣＡＳ登録番号１２１９６１−２２−６）；セフェタメト（ＣＡＳ登録番号６５０５２−６３−３）；セフォペラゾン（ＣＡＳ登録番号６２８９３−１９−０）；セフォタキシム（ＣＡＳ登録番号６３５２７−５２−６）；セフチゾキシム（ＣＡＳ登録番号６８４０１−８１−０）；セフトリアキソン（ＣＡＳ登録番号７３３８４−５９−５）；セフタジジム（ＣＡＳ登録番号７２５５８−８２−８）；セフェピム（ＣＡＳ登録番号８８０４０−２３−７）；セフィキシム（ＣＡＳ登録番号７９３５０−３７−１）；セフポドキシム（ＣＡＳ登録番号８０２１０−６２−４）；セフスロジン（ＣＡＳ登録番号６２５８７−７３−９）；フレロキサシン（ＣＡＳ登録番号７９６６０−７２−３）；ナリジクス酸（ＣＡＳ登録番号３８９−０８−２）；ノルフロキサシン（ＣＡＳ登録番号７０４５８−９６−７）；シプロフロキサシン（ＣＡＳ登録番号８５７２１−３３−１）；オフロキサシン（ＣＡＳ登録番号８２４１９−３６−１）；エノキサシン（ＣＡＳ登録番号７４０１１−５８−８）；ロメフロキサシン（ＣＡＳ登録番号９８０７９−５１−７）；シノキサシン（ＣＡＳ登録番号２８６５７−８０−９）；ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号５６４−２５−０）；ミノサイクリン（ＣＡＳ登録番号１０１１８−９０−８）；テトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号６０−５４−８）；アミカシン（ＣＡＳ登録番号３７５１７−２８−５）；ゲンタマイシン（ＣＡＳ登録番号１４０３−６６−３）；カナマイシン（ＣＡＳ登録番号８０６３−０７−８）；ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号５６３９１−５６−１）；トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号３２９８６−５６−４）；ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号５７−９２−１）；アジスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８３９０５−０１−５）；クラリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８１１０３−１１−９）；エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号１１４−０７−８）；エリスロマイシンエストレート（ＣＡＳ登録番号３５２１−６２−８）；エチルコハク酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号４１３４２−５３−４）；グルコヘプトン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号２３０６７−１３−２）；ラクトビオン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号３８４７−２９−８）；ステアリン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号６４３−２２−１）；バンコマイシン（ＣＡＳ登録番号１４０４−９０−６）；テイコプラニン（ＣＡＳ登録番号６１０３６−６４−４）；クロラムフェニコール（ＣＡＳ登録番号５６−７５−７）；クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号１８３２３−４４−９）；トリメトプリム（ＣＡＳ登録番号７３８−７０−５）；スルファメトキサゾール（ＣＡＳ登録番号７２３−４６−６）；ニトロフラントイン（ＣＡＳ登録番号６７−２０−９）；リファンピン（ＣＡＳ登録番号１３２９２−４６−１）；ムピロシン（ＣＡＳ登録番号１２６５０−６９−０）；メトロニダゾール（ＣＡＳ登録番号４４３−４８−１）；セファレキシン（ＣＡＳ登録番号１５６８６−７１−２）；ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２１４−８３−１）；コ−アモキシクラブアネート（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）；ピペラシリンとタゾバクタムとの組み合わせ；及びその様々な塩、酸、塩基並びにその他の誘導体が含まれる。
抗真菌剤には、限定するものではないが、塩酸テルビナフィン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、グリセオフルビン、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、安息香酸、サリチル酸及び硫化セレンが含まれる。
抗ウィルス剤には、限定するものではないが、塩酸アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、リバビリン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、インターフェロンアルファ及びエドクスジンが含まれる。
駆虫薬には、限定するものではないが、ピレトリン／ピペロニルブトキシド、ペルメトリン、ヨードキノール、メトロニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、ピペラジン、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、チアベンダゾール、プラジカンテル、アルベンダゾール、プログアニル、キニジン、グルコン酸塩注射、硫酸キニーネ、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、アトバクオン、コトリモキサゾール（スルファメトキサゾール／トリメトプリム）及びイセチオン酸ペンタミジンが含まれる。
別の態様において、本発明の方法において、例えば、治療有効量の１種以上の抗炎症剤又は免疫調節剤を投与することにより、組成物を補完してもよい。「免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｏｒ ａｇｅｎｔｓ）」という表現は、例えば、免疫系の細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ又はその他の抗原提示細胞（ＡＰＣ））の細胞活動を刺激又は抑制することによって、或いは免疫系外部の成分に働きかけて免疫系を刺激、抑制又は調節することにより（例えば、ホルモン、受容体アゴニスト又はアンタゴニスト及び神経伝達物質）免疫系に直接又は間接的に作用する物質を意味する。免疫調節剤は、例えば、免疫抑制剤又は免疫賦活薬である。「抗炎症剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ）」という表現は、例えば、炎症反応（すなわち、損傷に対する組織反応）を治療する薬剤、例えば、免疫系、脈管系又はリンパ系を治療する薬剤を意味する。
本発明での使用に適した抗炎症剤又は免疫調節剤には、限定するものではないが、インターフェロン誘導体（例えば、ベータセロン、ベータインターフェロン）；プロスタン誘導体（例えば、ＰＣＴ／ＤＥ９３／００１３に開示の化合物、例えばイロプロスト、シカプロスト）；グルココルチコイド（例えば、コルチゾール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、メトキサレン、サリドマイド、スルファサラジン、アザチオプリン、メトトレキサート）；リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン、ＭＫ−８８６、ＷＹ−５０２９５、ＳＣ−４５６６２、ＳＣ−４１６６１Ａ、ＢＩ−Ｌ−３５７；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ＤＥ４００９１１７１、ドイツ特許出願Ｐ４２４２３９０．２、ＷＯ９２０１６７５に開示の化合物；ＳＣ−４１９３０；ＳＣ−５０６０５；ＳＣ−５１１４６；ＬＹ２５５２８３（２９）；ＬＹ２２３９８２（３０）；Ｕ−７５３０２及び類似体（例えば、Ｊ．Ｍｏｒｒｉｓら（３１）、Ｃ．Ｅ．Ｂｕｒｇｏｓら（３２）、Ｂ．Ｍ．Ｔａｙｌｏｒら（３３）により記載）；米国特許第５０１９５７３号に開示の化合物；ＯＮＯ−ＬＢ−４５７及び類似体（例えば、Ｋ．Ｋｉｓｈｉｋａｗａら（３４）、Ｍ．Ｋｏｎｎｏら（３５）により記載）；ＷＦ−１１６０５及び類似体（例えば、米国特許第４９６３５８３号に開示）；ＷＯ９１１８６０１、ＷＯ９１１８８７９、ＷＯ９１１８８８０、ＷＯ９１１８８８３に開示の化合物；抗炎症性物質（例えば、Ｌ．Ｎｏｒｏｎｈａ−Ｂｌａｂら（３６）により記載のＮＰＣ１６５７０、ＮＰＣ１７９２３）；Ｒ．Ｍ．Ｂｕｒｃｈら（３７）、Ｓ．Ｐｏｕら（３８）により記載のＮＰＣ１５６６９及び類似体；ペプチド誘導体（例えば、ＡＣＴＨ及び類似体）；可溶性ＴＮＦ−受容体；ＴＮＦ−抗体；インターロイキン、その他のサイトカイン、Ｔ細胞タンパク質の可溶性受容体；インターロイキン、その他のサイトカイン及びＴ細胞タンパク質の受容体に対する抗体；ペプチド誘導体（例えば、ＡＣＴＨ及び類似体）；可溶性ＴＮＦ受容体；ＴＮＦ抗体；インターロイキン、その他のサイトカイン、Ｔ細胞タンパク質の可溶性受容体；インターロイキン、その他のサイトカイン及びＴ細胞タンパク質の受容体に対する抗体が含まれる。
本願に記載の本発明を、添付の図面を参照して更に説明することができる。
薬理学
本発明の医薬組成物は、獣医学及びヒトへの治療の両方において使用することが可能である。Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走、Ｔ細胞からの炎症性サイトカインの産生又はマクロファージからのＩＬ−６の産生が関与している疾患又は障害に関連した痛みの急性期管理又は慢性管理における本発明の医薬組成物の予防用量又は治療用量の程度は、治療対象である病状の重症度及び投与経路に応じて異なる。用量、恐らくは投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じて異なる。一般に、本発明の活性成分の１日あたりの全用量の範囲は、一般に、体重７０ｋｇにつき１日あたり約１〜１０００ｍｇ又は体重７０ｋｇにつき１日あたり約１０〜８００ｍｇ、好ましくは体重７０ｋｇにつき１日あたり約５０〜５００ｍｇ、より好ましくは体重７０ｋｇにつき１日あたり約３００〜１５０ｍｇである。
本願において、このような特定の数値範囲の記載は、記載の範囲が記載の範囲間の整数量全ても含むことを意図したものである。例えば、約１〜５００の範囲において、この範囲は、具体的な例のそれぞれを実際に記載していなくても２〜４９９、３〜４９８等を含むことが意図されている。活性成分の実際の好ましい量は、哺乳類の種、治療対象である特定の苦痛の性質及び重症度並びに投与方法に応じて各ケースで異なる。
明記されていない範囲内の用量（３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ等）も規定の範囲に含まれることも理解される。規定の範囲の限度を若干超えた量も同様である。従って、一般に、各１日量は１単位用量、すなわち約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分又は医薬組成物、約１０ｍｇ〜８００ｍｇの活性成分又は医薬組成物、好ましくは約５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇ〜３００ｍｇの活性成分（すなわち、賦形剤及び担体を除外する）を含有する錠剤、カシェ剤又はカプセルである。必要に応じて、１日量は２以上の単位用量（すなわち、毎日投与される錠剤、カシェ剤又はカプセル）を含んでいてもよい。
一般に、本発明の組成物は、治療対象である特定の疾患又は障害の症状を改善するために必要に応じて個々の患者に定期的に投与される。組成物を投与する期間及び全用量は、必然的に治療対象である特定の苦痛の性質及び重症度並びにこのような治療を受ける被験者又は患者の健康状態に応じて、各ケースにより異なる。
小児、６５歳を超える患者及び腎機能障害又は肝機能障害を抱えた患者には最初に低用量を与え、次に個々の反応又は血中濃度に基づいて用量を設定することが更に推奨される。当業者には明らかであるように、場合によってはこれらの範囲を超えた用量の使用が必要である。更に、臨床医又は担当医師なら、お決まりの実験だけで、個々の患者の反応をみてどのように及びいつ治療を中断、調節又は終了するかがわかることに留意されたい。
用語「単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）」は１回量を表すと意図されているが、必要に応じて単位用量を分割してもよい。本発明の方法に従って有効用量の組成物を患者に与えるにあたってはいずれの適切な投与経路を採用してもよいが、経口投与が好ましい。適切な経路には、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与（例えば、生理食塩水中）、静脈内投与、局所投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、吸入投与が含まれ、同様の投与形態を採用してもよい。適切な剤形には錠剤、トローチ剤、ディスパーション、懸濁剤、水溶液、カプセル、貼剤、座薬等が含まれるが、経口剤形が好ましい。
本発明の方法で使用の医薬組成物は上記の活性成分を含み、また薬学的に許容可能な担体、賦形剤等、任意でその他の治療成分も含有していてよい。一実施形態において、例えば、組成物は植物油（オリーブオイル、ピーナツオイル等）に溶解させられ、任意でゼラチンカプセルに封入される。ヒトを治療する場合、本発明の医薬組成物を投与する好ましい方法は、ゼラチンカプセルの形態での経口投与である。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基（無機酸及び有機酸を含む）から調製される塩について言及している。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、例えば、脂肪族、芳香族、カルボン酸及びスルホン酸に分類される有機酸から選択することができ、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）及びガラクツロン酸である。本発明の硫酸塩化合物又はリン酸塩化合物と塩を形成する場合のこのような無機塩基の例には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から成る金属塩が含まれる。適当な有機塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから選択してもよい。
本発明の方法において使用するための組成物には、懸濁液、水溶液、エリキシル、エーロゾル等の組成物が含まれ、経口固形製剤（粉末、カプセル、錠剤等）の場合はデンプン、糖、微結晶性セルロース等の担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が含まれ、経口液体製剤よりも経口固形製剤が好ましい。最も好ましい経口固形製剤はカプセルである。
その投与し易さから錠剤及びカプセルが最も有利な経口用量単位形態となり、固形の製剤用担体が採用される。必要に応じて、錠剤を標準的な水溶液法又は非水溶液法によりコーティングしてもよい。
上記の一般的な剤形に加えて、本発明の方法で使用の組成物を、徐放手段及び／又は送達装置（米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号及び第４００８７１９号に記載のもの等）により投与してもよい。各文献の開示は参照によりその全体が本願に組み込まれる。
経口投与に適した本発明の方法で使用するための医薬組成物を、それぞれが既定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤、エーロゾルスプレー等の個別の単位として、粉末若しくは顆粒として、クリーム、ペースト、ゲル若しくは軟膏として又は水性の液体、非水性の液体、水中油型エマルション、油中水型液体エマルション中の溶液若しくは懸濁液として提供してもよい。このような組成物は、薬学のどの方法により調製してもよいが、全ての方法が、担体を１種以上の必要な成分を構成する活性成分と関連付けする工程を含む。一般に、組成物は、適切な機械内で活性成分を液状の担体又は細かく粉砕された固形の担体又はその両方と均一且つしっかりと混合し、次に必要なら生成物を所望の外見に成形することにより調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成型により、任意で１種以上の補助的な成分と共に調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械内において自由流動形態の活性成分（粉末又は顆粒等）を、任意で結合剤（例えば、カルボキメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン）、充填剤（例えば、乳糖）、アジュバント、香味剤、着色料、滑剤、不活性希釈剤、コーティング材料（例えば、ワックス又は軟化剤）、界面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、適切な機械内において、不活性な液状希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成型することにより形成することができる。当業者は、お決まりの実験だけで、前述の医薬組成物に適当な薬理学的な担体を知る又は突き止めることが可能である。
Ｂ．図面の詳細な説明
図１は、末梢Ｔ細胞の増殖反応に対するＲＸＭの効果を示す。全く刺激をしないＴ細胞のケースのｃｐｍ値は、バックグラウンドレベルに近かった（データは図示せず）。三重反復試験片から得た平均ｃｐｍ値±ＳＤを、４種類の異なるドナーについてプロットした。ＲＸＭは、上記の刺激により誘発されたＴ細胞の増殖反応を大きくは阻害しなかった。
図２は、末梢Ｔ細胞によるＩＬ−２（Ａ）及びＩＦＮ−γ（Ｂ）の産生に対するＲＸＭの効果を示す。Ｔ細胞を２４時間に亘って刺激し、培養上清をＩＬ−２及びＩＦＮ−γの濃度についてＥＬＩＳＡによりアッセイした。三重反復試験片から得た平均値±ＳＤをプロットした。データは、４つの独立して行われた実験の代表例を表す。ＣＤ３単体で刺激されたＴ細胞のケースにおけるサイトカインレベルは、常にバックグラウンドレベルであった（データは図示せず）。
図３は末梢Ｔ細胞によるＩＬ−４（Ａ）及びＩＬ−５（Ｂ）の産生に対するＲＸＭの効果を示す。Ｔ細胞は２４時間に亘って刺激され、培養上清はＩＬ−４及びＩＬ−５の濃度についてＥＬＩＳＡによりアッセイされた。三重反復試験片から得た平均値±ＳＤをプロットした。データは、４つの独立して行われた実験の代表例を表す。ＣＤ３単体で刺激されたＴ細胞のケースにおけるサイトカインレベルは、常にバックグラウンドレベルであった（データは図示せず）。
図４は末梢Ｔ細胞によるＩＬ−６（Ａ）及びＴＮＦ−α（Ｂ）の産生に対するＲＸＭの効果を示す。Ｔ細胞は２４時間に亘って刺激され、培養上清はＩＬ−６及びＴＮＦ−αの濃度についてＥＬＩＳＡによりアッセイされた。三重反復試験片から得た平均値±ＳＤをプロットした。データは、３つの独立して行われた実験の代表例を表す。ＣＤ３単体で刺激されたＴ細胞のケースにおけるサイトカインレベルは、常にバックグラウンドレベルであった（データは図示せず）。両側スチューデントのｔ検定により計算したｐ値を各図において示した（それぞれ、ＲＸＭ濃度が０μＭと１．４μＭとの間の比較、０μＭと１４μＭとの間の比較、０μＭと２８μＭとの間の比較）。
図５は、ＬＰＳで刺激されたマクロファージによるＩＬ−６及びＴＮＦ−αの産生に対するＲＸＭの効果を示す。マクロファージはＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）により８時間に亘って刺激され、培養上清はＩＬ−６及びＴＮＦ−αの濃度についてＥＬＩＳＡによりアッセイされた。三重反復試験片から得た平均値±ＳＤをプロットした。データは、３つの独立して行われた実験の代表例を表す。両側スチューデントのｔ検定により計算したｐ値を各図において示した（それぞれ、ＲＸＭ濃度が０μＭと１．４μＭとの間の比較、０μＭと１４μＭとの間の比較、０μＭと２８μＭとの間の比較）。
図６は、ＰＨＡ活性化Ｔ細胞の経内皮遊走（化学運動性）に対するＲＸＭの阻害作用を示す。ＥＣＶ３０４細胞をトランスウェル・セルカルチャーインサート上で４８時間に亘って培養した。アッセイ培地（０．６％ＢＳＡ ＲＰＭＩ１６４０）で単層を洗浄した後、ＰＨＡ活性化Ｔ細胞をこれらの上に３つの異なる濃度のＲＸＭと共に又は伴わずに重ねた。外因性ケモカインを伴うことなく下部チャンバに自発的に遊走したＴ細胞を、各実験においてフローサイトメトリにより数えた。棒は、３つの異なる実験の平均値±ＳＤを示す。両側スチューデントのｔ検定により計算したｐ値を各図において示した（それぞれＲＸＭ濃度が０μＭと１４μＭとの間の比較ではｐ＜０．０１、ＲＸＭ濃度が０μＭと２８μＭとの間の比較ではｐ＜０．００１）。データは、５種類の異なるドナーの代表例を表す。
図７は、ＣＩＡの発現に対するＲＸＭ治療の効果を示す。２回目の免疫化から０日目〜２１日目に測定されたＣＩＡマウスの疾患スコアである。スコアの合計を１００、２００、４００及び８００μｇの４つの異なる用量のＲＸＭ治療群（各：ｎ＝８）並びにコントロール群（ｎ＝８）についてプロットした。８匹のマウスからの平均値±ＳＤをプロットした。両側スチューデントのｔ検定により計算されたｐ値を図中に示した（０、１００、２００、４００及び８００μｇ／日）。
図８は、ＣＩＡマウスにおける血清ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びタイプＩＩコラーゲン抗体レベルに対するＲＸＭ治療の効果を示す。ＣＩＡマウスの血清を１日目及び２日目の日に並びにコラーゲンの２回目の免疫化から７日目、１４日目及び２１日目に回収した。サイトカイン及びタイプＩＩコラーゲン抗体の血清レベルを、ＥＬＩＳＡによりアッセイした。ＩＦＮ−γ（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）及びタイプＩＩコラーゲン抗体レベル（Ｃ）の血清レベルを、４つの異なる用量（１００、２００、４００、８００μｇ）のＲＸＭ治療群（各：ｎ＝８）及びコントロール群（ｎ＝８）についてプロットした。８匹のマウスからの平均値±ＳＤをプロットした。ＩＬ−４及びＴＮＦ−αレベルは、常にバックグラウンドレベル未満であった（データは図示せず）。両側スチューデントのｔ検定により計算されたｐ値を図中に示した（０、４００及び８００μｇ／日）。
図９は、ＣＩＡマウスの足首関節のＨＥ染色の結果を示す。コラーゲンの２回目の免疫化から２１日目のＣＩＡマウスの足首関節を回収した。０、２００及び８００μｇのＲＸＭ治療を受けたＣＩＡマウスの足首関節を、エオシン及びヘマトキシリンにより染色した。
図１０は、末梢Ｔ細胞によるＩＬ−２、ＩＬ−１７Ａ及びＩＦＮ−γの産生に対するＲＸＭ及びその誘導体の効果を示す。Ｔ細胞を２４時間に亘って刺激し、培養上清をＩＬ−２及びＩＦＮ−γの濃度についてＥＬＩＳＡによりアッセイした。ＣＤ３単体で刺激されたＴ細胞のケースにおけるサイトカインレベルは、常にバックグラウンドレベルであった（データは図示せず）。
図１１は、末梢Ｔ細胞によるＩＬ−６及びＴＮＦ−αの産生に対するＲＸＭ及びその誘導体の効果を示す。Ｔ細胞を２４時間に亘って刺激し、培養上清をＩＬ−６及びＴＮＦ−αの濃度についてＥＬＩＳＡによりアッセイした。ＣＤ３単体で刺激されたＴ細胞のケースにおけるサイトカインレベルは、常にバックグラウンドレベルであった（データは図示せず）。
図１２は、末梢Ｔ細胞によるＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１０の産生に対するＲＸＭ及びその誘導体の効果を示す。Ｔ細胞を２４時間に亘って刺激し、培養上清をＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１０の濃度についてＥＬＩＳＡによりアッセイした。ＣＤ３単体で刺激されたＴ細胞のケースにおけるサイトカインレベルは、常にバックグラウンドレベルであった（データは図示せず）。
ＩＩＩ．模範実施形態
以下の実施例は、本発明を説明し、本発明を調製し使用するにあたって当業者を支援するために提示される。実施例は、いかなる形であっても本発明の範囲を限定することを意図しない。
Ａ．材料及び方法
１．細胞及び試薬
ヒトＰＢＭＣを、フィコール・ハイパック（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）密度勾配遠心分離法により健康なボランティアドナーから単離した（２１）。未分画の単核細胞をＥロゼット陽性（Ｅ＋）集団に分離し、静止期Ｔ細胞として使用した。単球を、２４時間に亘る３７℃でのプラスチックプレートへの付着により除去し、続いて５ｍＭのＬ−ロイシンメチルエステルＨＣＬ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、セントルイス、ミズーリ州）で１時間に亘ってインキュベートした。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＯＫＴ３をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、ロックヴィル、メリーランド州）から入手した。抗ＣＤ２６（１Ｆ７）及び抗ＣＤ２８ｍＡｂ、４Ｂ１０を、以前に記載されたように、本発明の発明者の実験室で発現させた（１９、２１）。ロキシスロマイシン（ＲＸＭ）はＥｉｚａｉ Ｌｔｄ．（東京、日本）又はＳｉｇｍａ（Ｒ４３９３）により惜しみなく供給され、ＤＭＳＯ又はメタノール（ＷＡＫＯ、１３７−０１８２３）に溶解させられ、更にＲＰＭ１−１６４０及び１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）から成る培地で希釈された。ＲＸＭの誘導体はＮａｒｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（日本）により合成され、ＤＭＳＯ又はメタノールに溶解させられ、更にＲＰＭ１−１６４０及び１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）から成る培地で希釈された。
２．Ｔ細胞増殖アッセイ
以前に記載されたような（２２）、０．０５μｇ／ｍｌのＯＫＴ３を５μｇ／ｍｌの１Ｆ７又は５μｇ／ｍｌの４Ｂ１０ｍＡｂを伴って又は伴わずに含有し、４℃で一晩インキュベートされた１００マイクロリットルのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）。使用に先立って、これらのプレートを２００μｌのＰＢＳで１回洗浄した。高精製Ｔ細胞を、１０％ＦＣＳを４つの異なる濃度のＲＸＭ（０、１．４、１４及び２８μＭ）と共に含有する２００μｌのＲＰＭＩ培地に１ｘ１０５で再懸濁させた。ＰＭＡ刺激を評価するために、５ｎｇ／ｍｌのＰＭＡを補充した細胞懸濁液をＯＫＴ３でコーティングしたウェルに適用した。細胞を３７℃で５％ＣＯ２加湿雰囲気中で３日間に亘ってインキュベートした。グラスファイバーフィルタ（Ｗａｌｌａｃ、トゥルク、フィンランド）への収穫より８時間前に、細胞を、１μＣｉ／ウェルの［３Ｈ］−チミジン（ＩＣＮ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、アーバイン、カリフォルニア州）でパルス標識し、取り込まれた放射能を液体シンチレーション計数器（Ｗａｌｌａｃ）により定量化した。
３．サイトカイン産生アッセイ
抗体でコーティングしたプレート及び精製Ｔ細胞を、上記と同じやり方で準備した。ただしＯＫＴ３濃度は０．５μｇ／ｍｌであった。Ｔ細胞によるサイトカイン産生は、Ｔ細胞増殖アッセイで上述したように９６ウェル平底プレート内で三重反復にてアッセイされた。２４時間に亘ってインキュベートした後、培養上清をＥＬＩＳＡに供し（ＩＬ−２及びＩＬ−４：Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カマリロ、カリフォルニア州；ＩＦＮ−γ及びＩＬ−５：Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ミネソタ州；ＩＬ−１７Ａ：ｅＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ、８８−７１７６−８８；ＩＬ−１０：ＢＤ、５５５１５７）、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１０並びにＴＮＦ−α及びＩＬ−６のレベルを測定した。マクロファージによるＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生については、マクロファージを、プラスチックプレートへの付着によりＥ細胞から増やした。マクロファージ（１ｘ１０６／ｍｌ）を１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ１６４０に懸濁させ、１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）により刺激した。８時間の培養後、培養上清を収穫して、ＥＬＩＳＡ（ＴＮＦ−α及びＩＬ−６：Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ミネソタ州）に供した。ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−４の血清レベルも、上記のＥＬＩＳＡキットを使用して検出した。
４．細胞生存能の評価
トリパンブルー色素排除試験を使用して、細胞生存能を評価した。全ての実験において、生存能は、各測定点において９５％を超えると判明した（データは図示せず）。
５．経内皮遊走アッセイ
経内皮遊走活性を、若干の変更が加えられた以前に記載の一種のボイデンチャンバアッセイを使用して評価した（３９）。ＡＴＣＣから得たヒト内皮細胞株ＥＣＶ３０４をプレ培養してトランスウェル・セルカルチャーインサート（孔径３．０μｍ、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）上で４８時間に亘って単層シートを形成させた。ＲＸＭをまずＤＭＳＯに溶解させ、更にＲＰＭＩ１６４０及び０．６％ウシ血清アルブミンから成るアッセイ培地で希釈し、次に遊走アッセイの直前に最終体積６００μｌで培養プレートに加えた（下部チャンバ）。ＰＨＡ活性化Ｔ細胞（１ｘ１０６細胞／ウェル）を各インサートに体積２００μｌで、対応する培養ウェル中におけると同じ濃度のＲＸＭと同時に加えた（上部チャンバ）。自発的な遊走（化学運動性）アッセイを、３７℃で８時間に亘ってＲＸＭを伴って又は伴わずに行い、次に細胞を収穫し、フローサイトメトリ（ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ、Ｎｉｐｐｏｎ Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、東京、日本）により１分に亘って数えた。
６．免疫蛍光分析
ＰＨＡ活性化Ｔ細胞を、指定の用量のＲＸＭを伴って又は伴わずに３７℃で８時間に亘って５％ＣＯ２／９５％空気中でインキュベートし、次に洗浄した。全細胞を様々な細胞表面分子に対するｍＡｂ（１μｇ／ｍｌ）と共に氷上で３０分に亘ってインキュベートした。２％新生仔ウシ血清及び０．０２％アジ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含有するＰＢＳで３回洗浄した後、細胞をフルオレセインイソチオシアネート標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）と共に更にインキュベートした。この実験に使用したｍＡｂは抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ１１ａ（ＢＤ ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ、ニュージャージー州、米国）、抗ＣＤ２５（ＢＤ ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）、抗ＣＤ２６（１Ｆ−７）、抗ＣＤ２９（４Ｂ４）、抗ＣＤ４４（ＥＤ ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）及び抗ＣＤ４７（ＢＤ ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）であった。
７．ＣＩＡの誘発
オスのＤＢＡ／１Ｊマウスを、Ｊａｐａｎ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（東京、日本）から購入した。ウシタイプＩＩコラーゲン（Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ、東京、日本）を４ｍｇ／ｍｌで０．０５Ｍの酢酸に溶解させて、次に同体積の完全フロイントアジュバント（ＤＩＦＣＯ）で乳化した。一次免疫に関しては、１００μｌの免疫原を８週齢マウスの尾基底部から皮内注射した。３週間後、マウスは同用量の免疫原を皮下注射された。２回目の免疫化から１０日以内に関節炎が発現した。これらのマウスは、東京大学の医科学研究所実験動物研究施設のクリーンルームにおいて特定病原体除去条件下で飼育された。
８．ＣＩＡ疾患重症度の評価
理学的検査の後、下肢を以下のようにして点数化した：０、正常；１、足首関節又は足指に限局した紅斑及び軽度の腫れ；２、足首から中足部にかけて広がる紅斑及び軽度の腫れ；３、足首から中足関節にかけて広がる紅斑及び著しい腫れ；４、関節の腫れを伴う強直性の変形（６７）。各マウスについての疾患スコアを、２本の後肢についてのスコアの合計として計算した。
９．ＣＩＡマウスについてのロキシスロマイシン（ＲＸＭ）の経口治療
ＲＸＭを０．９％ＮａＣｌ中の５％アラビアゴムに溶解させ、０．９％ＮａＣｌ中の５％アラビアゴム中の異なる用量のＲＸＭ（１００μｇ、２００μｇ、４００μｇ、８００μｇ）を８匹のマウスから構成される５つの異なる群に経口で与えた。０．９％ＮａＣｌ中の５％アラビアゴム単体も、コントロールマウス群に経口で与えた。０．９％ＮａＣｌ中のＲＸＭ又は５％アラビアゴムを、タイプＩＩコラーゲンの２回目の免疫化の後に毎日最高１４日目まで経口でマウスに与えた。
１０．ＣＩＡマウスにおけるサイトカイン及びタイプＩＩコラーゲンレベルのＥＬＩＳＡによるアッセイ
ＣＩＡマウスの血清を、１回目及び２回目の免疫化の日並びに２回目の免疫化から７日目、１４日目、２１日目に回収した。ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−４及びＩＦＮ−γのサイトカインをＥＬＩＳＡによりアッセイした。タイプＩＩコラーゲン抗体レベルをＥＬＩＳＡ（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ、ワシントン、米国）によりアッセイした。抗体レベルを４９０ｎｍＯ．Ｄ．により比較した。
１１．組織学的検査及び免疫組織化学的検査
マウスをＣＯ２で窒息死させ、２回目の免疫化から３週間後にＣＩＡマウスから切除された後足を１０％リン酸緩衝ホルマリン（ｐＨ７．４）中で固定し、１０％ＥＤＴＡ中で脱灰し、パラフィン包埋した。切片（４μｍ）をヘマトキシリン及びエオシンで染色した。免疫組織化学的な分析のために、足首関節から得た滑膜組織をティシュー・テック（Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅｃｈ）・オルニチンカルバミルトランスフェラーゼ化合物（Ｍｉｌｅｓ、エルクハート、インディアナ州）に包埋し、液体窒素で凍結し、−８０℃で保存した。連続するクリオスタット切片（８μｍ）を空気乾燥させ、冷却された４％リン酸緩衝パラホルムアルデヒド（ｐＨ７．４）で固定し、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．１％サポニンを含有する１０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）で洗浄した。サポニンは細胞及び細胞内オルガネラの膜を透過化するため、細胞内のサイトカインの検出が可能になる。この技法により慣用の免疫組織化学的な分析におけるポジティブ核染色となり、サイトカインを主に核の周囲で染色可能であることが示される（６８）。次に、切片を１０％正常ヤギ血清と１時間に亘って室温でインキュベートし、ウサギ抗ヒトＩＦＮ−γＡｂ、ウサギ抗マウスＴＮＦ−αＡｂ又は正常ウサギ血清で一晩に亘って４℃で処理した。引き続いて切片をビオチン標識されたヤギ抗ウサギＩｇＧとインキュベートし、メタノール中の０．３％過酸化水素で処理し、ＨＲＰ標識ストレプトアビジンとインキュベートした。結合したＡｂをＰＢＳ中の０．５ｍｇ／ｍｌの３，３´−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド（ｐＨ７．４）及び０．０２％過酸化水素で可視化し、次にヘマトキシリンで染色した。
１２．血清ＣＲＰアッセイ
Ｃ反応性タンパク質としても知られるＣＲＰは、急性炎症又は感染のエピソード中に存在する、肝臓で産生される特殊なタイプのタンパク質の血清における濃度を測定する試験である。関節リウマチ等の炎症性リウマチ障害の場合、医師はＣＲＰ試験を利用して特定の関節炎治療の有効性を評価し、また疾患の再発期を監視することが可能である。本発明において血清ＣＲＰはレーザーネフェロメトリー（ＬＮ）法により測定され、０．５μｇ／ｍｌ未満を正常とみなす。
１３．統計分析
全てのアッセイ（３Ｈ−チミジン取り込みアッセイ、ＥＬＩＳＡ及び経内皮遊走アッセイ）について両側スチューデントのｔ検定により統計分析を行った。薬剤を投与していないコントロールと各用量の試薬との間で比較を行った。ＣＩＡマウスの足首の幅及び足の幅の統計的差異をスチューデントのｔ検定で評価し、疾患スコアはマン・ホイットニーのＵ検定で評価した。しかしながら、統計分析はＲＸＭ誘導体については行われなかった。
Ｂ．結果
実施例１：異なる共刺激経路を介したＴ細胞増殖に対するＲＸＭの作用
ロキシスロマイシン（ＲＸＭ）がＴ細胞増殖に与える影響を判定するため、３つの異なる共刺激経路を使用した。第１の経路はホルボールエステルＰＭＡを含み、第２の経路は代表的なＴ細胞共刺激分子の１つであるＣＤ２８を介した刺激に関与し、第３の経路はＣＤ４＋メモリーＴ細胞上で選択的に発現されるＣＤ２６によって媒介される。３つの刺激は全て***促進用量未満（ｓｕｂｍｉｔｏｇｅｎｉｃ）の抗ＣＤ３ｍＡｂと組み合わされた。
精製Ｔ細胞を固定化抗ＣＤ３ｍＡｂ単体、抗ＣＤ３ｍＡｂ＋抗ＣＤ２６ｍＡｂ、抗ＣＤ３ｍＡｂ＋抗ＣＤ２８ｍＡｂ又は抗ＣＤ３ｍＡｂ＋ＰＭＡで、様々な濃度のＲＸＭの存在下で刺激した。図１に示されるように、ＣＤ３単体での刺激では、低レベルのＴ細胞増殖が誘発された。著しいＴ細胞増殖が、ＣＤ３を介した刺激を追加の第２のシグナル（抗ＣＤ２６ｍＡｂ、抗ＣＤ−２８ｍＡｂ又はＰＭＡ等）と組み合わせた場合に観察された。これらの条件下で、ＲＸＭは、様々なドナーのどの試験濃度（１．４μＭ〜２８μＭ）でもＴ細胞増殖を事実上阻害しなかった。高濃度（２８μＭ）では、特定のドナーでＴ細胞増殖のごくわずかな阻害が観察されたことに留意すべきである。
実施例２：異なる共刺激経路を介したＴｈ１−タイプサイトカイン産生に対するＲＸＭの作用
次に、上記の作用物質による刺激に続くサイトカイン産生にＲＸＭが与える影響を調査するために、培養上清中のＩＬ−２及びＩＦＮ−γのレベルを測定した。サイトカイン産生アッセイにおいて、末梢Ｔ細胞は、ＣＤ３単体で刺激しても検出可能なサイトカインを全く分泌しなかったため、図ではＣＤ３単体の場合の結果を省略した。図２Ａに示されるように、２８μＭの場合でさえも、ＲＸＭは３種類の異なるドナーにおける全ての共刺激条件下でＩＬ−２産生を阻害しなかった。ＩＬ−２に加えて、どの試験濃度（１．４μＭ〜２８μＭ）でも、ＲＸＭはＩＦＮ−γの産生に明らかな影響を与えなかった（図２Ｂ）。従って、これらの発見は、ＲＸＭは、目下の実験条件下でＴｈ−１タイプサイトカイン産生を阻害しないことを示唆した。
実施例３：異なる共刺激経路を介したＴｈ２−タイプサイトカイン産生に対するＲＸＭの作用
Ｔｈ−２タイプＣＤ４＋Ｔ細胞は喘息等のアレルギー性疾患に関与していると思われることから（２７、２８）、ＩＬ−４及びＩＬ−５のＴｈ２−タイプサイトカインの産生にＲＸＭが与える影響を調査した。図３Ａ及び３Ｂに示されるように、各共刺激条件下でのどの試験用量（１．４μＭ〜２８μＭ）でもＲＸＭはＩＬ−４及びＩＬ−５の産生を阻害しなかった。従って、ここでの結果は、ＲＸＭが目下の実験系においてＴｈ−２タイプサイトカイン産生を阻害しないことを実証した。
実施例４：異なる共刺激経路を介した炎症性サイトカイン産生に対するＲＸＭの作用
次に、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの産生にＲＸＭが与える影響を調査した。図４に示されるように、炎症性サイトカインであるＩＬ−６（Ａ）及びＴＮＦ−α（Ｂ）の産生は、ＲＸＭにより各共刺激条件下で用量依存的に著しく阻害された。従って、ＲＸＭは、目下の共刺激条件により刺激されたＴ細胞による炎症性サイトカインの産生を阻害した。
実施例５：マクロファージによる炎症性サイトカイン産生に対するＲＸＭの作用
マクロファージは、感染に対する生体防御及び免疫／炎症反応の局所調節に関与していることから（４２）、ＲＸＭがマクロファージによる炎症性サイトカインであるＩＬ−６及びＴＮＦ−αの産生に与える影響も調査した。これを目的として、ＰＢＭＣから単離したマクロファージを、ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）で刺激し、培養上清をＩＬ−６及びＴＮＦ−α産生についてアッセイした。予備経時変化実験は、刺激から８時間後が、マクロファージによるＬＰＳ刺激炎症性サイトカイン産生に最適であることを示した。従って、刺激から２４時間後の異なる時点がＴ細胞のケースから選択された。図５に示されるように、ＲＸＭは、用量依存的にマクロファージによるＩＬ−６及びＴＮＦ−α産生の両方を阻害した。
実施例６：活性化Ｔ細胞の経内皮遊走に対するＲＸＭの作用
ＲＸＭがＴ細胞の生体内の血管外遊出に与える影響について知るため、ＲＸＭがＰＨＡ刺激Ｔ細胞の経内皮遊走に与える影響を調査した。静止期Ｔ細胞が内皮細胞単層を通って遊走することはほとんどないため、遊走アッセイには活性化Ｔリンパ球を使用した。Ｔ細胞の活性化は、ＰＨＡ処理（１０μｇ／ｍｌ）で達成された。これらのプレ活性化Ｔ細胞は自発的に上部チャンバから下部チャンバへと内皮単層を通って遊走するため、化学運動性とみなされる。図６に示されるように、Ｔ細胞の遊走は、内皮遊走アッセイ中にＲＸＭが存在する場合、用量依存的に１４μＭ〜２８μＭの範囲で著しく阻害された（ｐ＜０．０５）。Ｔ細胞及びマクロファージによる炎症性サイトカイン産生と比較して、用量１．４μＭのＲＸＭは、５種類の異なるドナーでＴ細胞遊走を阻害しなかったが、１４μＭ〜２８μＭのＲＭＸでは、Ｔ細胞遊走が常に阻害された。ＥＣＶ３０４を様々な濃度のＲＸＭで４８時間に亘って予備処理し、次に洗浄しＰＨＡ刺激Ｔ細胞に曝露した場合、ＲＸＭはＥＣＶ３０４を介したＴ細胞の遊走に試験最高濃度（２８μＭ）であっても影響を与えなかった（データは図示せず）。
実施例７：ＣＩＡの発現に対するＲＸＭ治療の効果
ＲＸＭは、末梢Ｔ細胞及びマクロファージによるインビトロでのＩＬ−６及びＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの産生並びにＴ細胞の遊走を阻害したことから、ＲＸＭのＣＩＡの病態生理への影響を研究した。関節炎を誘発させるために、マウスはタイプＩＩコラーゲンで２回、免疫化された。タイプＩＩコラーゲンの２回目の免疫化の後、ＲＸＭの経口治療を開始し、ＲＸＭによる毎日の治療が１４日目まで続けられた。疾患の経過中に、材料及び方法の項で説明した疾患スコアを決められた日に評価した。図７に示されるように、疾患スコアは、７日間の治療の後、用量依存的に抑制された。１００μｇ、２００μｇ、４００μｇ及び８００μｇのＲＸＭで治療されたマウス及びコントロールのマウスにおいて、抑制された疾患スコアに明確な統計的差異が観察された（ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１）。４００μｇ／日のＲＸＭ及び８００μｇ／日のＲＸＭの群では、疾患スコアが顕著に抑制されているが、両群間での疾患スコアの差異は、１４日間の治療後、統計的な差異には達さなかったことに留意すべきである。
これらの結果は、ＲＸＭによる治療がＣＩＡの発現をはっきりと阻害したことを示唆している。
実施例８：血清ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−４、ＩＦＮ−γレベル及びタイプＩＩコラーゲン抗体レベルに対するＲＸＭ治療の効果
ＲＸＭはＴ細胞及びマクロファージによるインビトロでのＩＬ−６及びＴＮＦ−αの産生を阻害し、またＩＬ−６及びＴＮＦ−αはＣＩＡの発現に関与しているようであることから（６８）、ＣＩＡマウスにおける０日目、７日目、１４日目、２１日目のＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−４及びＩＦＮ−γの血清レベルをＲＸＭ治療後に調査した。
血清ＩＦＮ−γレベルに関し（図８Ａ）、ＲＸＭによる治療はＩＦＮ−γの血清レベルに影響しなかったように見える。図８Ｂに示されるように、血清ＩＬ−６レベルは、７日目にコントロールＣＩＡマウスで上昇し、次に低下し、１４日後に検出不可能なレベルに達した。対照的に、ＲＸＭで治療したＣＩＡマウスにおいて、血清ＩＬ−６レベルは７日目に用量依存的に阻害され、特に４００μｇ及び８００μｇのＲＸＭで治療したＣＩＡマウスにおいて、血清ＩＬ−６レベルは７日目に著しく阻害された（ｐ＜０．０５）。
血清ＩＬ−４及びＴＮＦ−αレベルは、これらのＣＩＡマウス群において、検出キットの感度の低さから検出できなかった。タイプＩＩコラーゲン抗体レベルに関し（図８Ｃ）、タイプＩＩコラーゲン抗体は、コラーゲンの２回目の免疫化から７日後に検出されたが、ＲＸＭ治療はこの抗体の血清力価に影響しなかった。
従って、ＲＸＭ治療、特に４００μｇ及び８００μｇのＲＸＭによる治療は、ＣＩＡマウスの血清中のＩＬ−６産生を著しく阻害した。
実施例９：ＲＸＭはＣＩＡマウスの患部である関節における白血球の遊走及び骨破壊を阻害する
ＲＸＭがＣＩＡの発現及びＩＬ−６の血清レベルを阻害するとの発見に基づいて、これらのマウスの炎症を起こした関節及び滑膜組織について免疫組織化学的な分析を行った。
図９に示されるように、ＲＸＭで治療していないＣＩＡマウスにおいて、多数の白血球由来の細胞、滑膜増殖、パンヌス形成並びに骨及び軟骨の破壊がコントロールのＣＩＡマウスで観察されたのに対し、２００μｇ及び８００μｇ（１日あたり）のＲＸＭで治療されたＣＩＡマウスにおいては、白血球の浸潤、軟骨及び骨の破壊並びにパンヌス形成が用量依存的に大きく抑制された。特に８００μｇのＲＸＭで治療されたＣＩＡマウスにおいて、軟骨及び骨の破壊、パンヌス形成並びに滑膜増殖は観察されなかった。
これらの結果は、ＲＸＭが白血球の遊走並びに軟骨及び骨の破壊を阻害することを示唆した。
実施例１０：合成プロトコル
一般事項
未精製の生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ２５０ｘ１０ｍｍ Ｃ−１８ ５μｍカラム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８ＡシリーズＨＰＬＣポンプ及びＰＤＡ検出器を使用した調製用逆相ＨＰＬＣ並びにＳｈｉｍａｄｚｕフラクションコレクタにより精製した。以下の２種類の緩衝系の一方を、試験注入で観察されたピーク分解能に基づいて精製に使用した。（１）ＴＦＡ緩衝系：Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル、（２）酢酸アンモニウム緩衝系：Ａ：水中の１０ｍｍｏｌの酢酸アンモニウム溶液；緩衝液Ｂ：アセトニトリル。
分析的ＬＣ−ＭＳ解析を２種類のシステムの一方で行った。
（１）Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤｖｐシリーズＨＰＬＣポンプ、二波長紫外線検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラ及びＰＥ／Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ質量分析計を含むシステム。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４．６ｘ５０ｍｍ ５μｍ Ｃ１８カラムが使用された。ＨＰＬＣ移動相は（Ａ）ＨＰＬＣグレードの水の中の０．０５％トリフルオロ酢酸及び（Ｂ）ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸から成る。各試料について５μＬの注入により１０％〜１００％Ｂの４分間のグラジエント溶出を行った。
（２）ＳＥＤＥＸ ７５ＥＬＳ検出器及びＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ質量分析計を備えたＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ３．２ｘ１００ｍｍ ５μｍ Ｃ１８カラムを使用した。ＨＰＬＣ移動相は（Ａ）ＨＰＬＣグレードの水の中の０．１％酢酸及び（Ｂ）ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル中の０．１％酢酸（Ｂ）から成る。各試料について５μＬの注入により１０％〜１００％Ｂの５分間のグラジエント溶出を行った。
１Ｈ及び１３Ｃスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。試料を０．０５％ｖ／ｖのＴＭＳを含むｄ４−メタノール又は０．０５％ｖ／ｖのＴＭＳを含むｄ６−ＤＭＳＯに溶解させた。溶媒０．６ｍＬあたり約５〜１０ｍｇの試料を１Ｈ−ＮＭＲに使用し、溶媒０．６ｍＬあたり約３０〜６０ｍｇの試料を１３Ｃ−ＮＭＲに使用した。特に記載がない限り、全てのスペクトルを室温で記録した。「割り当てられた構造と一致（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｓｓｉｇｎｅｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」とのＮＭＲスペクトルの特性評価は、一般に、代表的な近い類似体の構造及びスペクトルに相対しての予測された変化についてスペクトルのスポットチェックが満足のいくものであることに言及している。
デスメチル−ロキシスロマイシンの誘導体
デスメチル−ロキシスロマイシンの誘導体は、スキーム１に従って調製された。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（２）
手順は、Ｆｒｅｉｂｅｒｇ（Ｆｒｅｉｂｅｒｇ，Ｌ．Ａ．、米国特許第３７２５３８５号、１９７０年）がエリスロマイシンの脱メチル化について報告したものに基づいた。ロキシスロマイシン１（２．０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を４：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（０．９８ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。５１℃（摂氏）にまで加熱しながら、混合物をアルゴン下で攪拌した。約３分後、固体ヨード（０．５９５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。溶液は強烈なオレンジ色に変化した。約１０分後、１ＭのＮａＯＨ（７００μＬ）を反応混合物に添加した。更に２０分後、１ＭのＮａＯＨ（７００μＬ）を更に添加し、３０分後、追加の１ＭのＮａＯＨ（３５０μＬ）を添加した。混合物を５１℃（摂氏）で５時間に亘って攪拌し、この時点で混合物はほぼ無色となった。次に反応混合物を３％ＮＨ４ＯＨ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、５℃（摂氏）で一晩置いた。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出し、次に有機画分を合わせ、３％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させると白色の泡状の固形物が得られた。この固形物（１．４９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を（４：１の）ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（０．１８１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。５１℃（摂氏）にまで加熱しながら、混合物をアルゴン下で攪拌した。約３分後、固体ヨード（０．１１２ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。溶液は強烈なオレンジ色に変化した。約１０分後、１５０μｌの１ＭのＮａＯＨを反応混合物に添加した。更に２０分後、１５０μｌの１ＭのＮａＯＨを更に添加し、３０分後、７５μｌの１ＭのＮａＯＨを添加した。混合物を５１℃（摂氏）で５時間に亘って攪拌し、この時点で混合物はほぼ無色となった。次に反応混合物を５００ｍＬの５％ＮＨ４ＯＨ溶液に注いだ。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、５％ＮＨ４ＯＨ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させると白色の固形物が得られた。収率：１．２９ｇ（６８％）。ＬＣ／ＭＳ＞９８％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４０Ｈ７４Ｎ２Ｏ１５８２２．５について計算、８２３．７（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）も記録した：δｐｐｍ１７５．９５、１７２．０９、１０２．２５、９７．０８、９６．７４、８３．３８、８０．１２、７８．１７、７６．９５、７４．７７、７４．５２、７２．１００、７１．８８、７０．４５、６８．０１、６７．７１、６５．５２、５９．９７、５８．２９、４８．９７、４５．２５、３９．６３、３７．９４、３６．９９、３５．１２、３２．１４、２７．１１、２６．１９、２１．４２、２０．９２、２０．５４、１８．３２、１６．２８、１５．５５、１４．１７。最も顕著な変化は、約３９ｐｐｍシグナル（１のＮ（ＣＨ３）２に割り当てられる）の強度における低下であった。ＲＸＭ（１）の不在を明確に実証するために、スパイク実験を行い、ＤＭＳＯ−ｄ６中の単離された２のスペクトルを、意図的に１と混合した（スパイクさせた）単離された２のスペクトルと比較した。単離された２のスペクトルは、１に起因するキーピークの不在を示した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（２−メチルプロピル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，ｌｌ，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（３−Ｂ）
化合物２（０．１２３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させて、２頭フラスコ内で４５℃（摂氏）でアルゴン流下で攪拌した。この溶液に、イソブチルアルデヒド（０．０４１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）及び酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間に亘って攪拌し（イミン生成）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１９１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１回で添加した。攪拌を７２時間に亘って継続し、この時点で反応混合物のＬＣ／ＭＳ（ＥＬＳ検出）は、約８０％が生成物に変換されたことを示した。より多くのアルデヒド、酢酸及び還元剤を添加しても生成物への変換は改善されなかった。溶媒を真空中で除去し、次に未精製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた未精製の物質を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）により精製すると０．０３０ｇ（２４％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９８％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４４Ｈ８２Ｎ２Ｏ１５８７８．６について計算、８７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−エチルメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（３−Ａ）
３−Ｂに関して上述したものを適合させた手順を使用して、表題の化合物を２及びアセトアルデヒドから０．１５ｍｍｏｌスケールで調製した。変更には、１当量のＣＨ３ＣＨＯの使用、イミン生成を支援するためのＭｇＳＯ４（２０ｍｇ）の添加及び３当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用が含まれる。反応を０℃（摂氏）で２時間に亘って、ゆっくりと室温にまで温めながら行った。総反応時間は１８時間であった。３−Ｂに関して上述したようなワークアップ及び逆相ＨＰＬＣ精製（ＴＦＡ緩衝液を使用）により、４２ｍｇ（３０％）の生成物が無色の固形物として得られた。この生成物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、５ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、次に真空中で乾燥させることにより遊離塩基として回収した。ＬＣ／ＭＳ９６％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５８５０．５について計算、８５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。中間体２は主要不純物として確認された。
生物学的試験のための試料を、再結晶化により更に精製した。遊離塩基（２０ｍｇ）をアセトン（約０．５ｍＬ）に溶解させて、１０％ＮＨ４ＯＨ溶液（１５ｍＬ）を添加した。溶液を４８時間に亘って０℃（摂氏）で放置すると、無色の結晶が形成され、濾別して真空中で乾燥させると約３ｍｇの無色の固形物が得られた。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５８５０．５について計算、８５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（３−Ｃ）
表題の化合物を、４当量のＮａＢＨ４を還元に使用し、反応時間が１３時間であったことを除き、３−Ｂに関して上述した手順を使用して２及びベンズアルデヒドから０．４８６ｍｍｏｌスケールで調製した。逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）による未精製の物質の精製により、０．１２４ｇの表題の化合物が得られた（＞９９％純粋、ＥＬＳＤ）。炭酸水素ナトリウムによる洗浄後、６１．４ｍｇ（１２％）の表題の化合物を遊離塩基として回収した。ＬＣ／ＭＳ＞９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４７Ｈ８０Ｎ２Ｏ１５９１２．６について計算、９１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（３−Ｄ）
３−Ｂに関して上述した手順に変更を加えたものを使用して、表題の化合物を２及びｐ−アニスアルデヒドから０．１２２ｍｍｏｌスケールで調製した。変更には、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）の溶媒（２ｍＬ）としての使用、ＭｇＳＯ４（５０ｍｇ）の脱水剤としての使用及び６当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用が含まれた。反応は４２時間（イミン生成のために１８時間、還元のために２４時間）に亘って室温で行われた。逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）による未精製の物質の精製及び続く炭酸水素塩による洗浄により、３７ｍｇ（３２％）の表題の化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４８Ｈ８２Ｎ２Ｏ１６９４２．６について計算、９４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（３−Ｅ）
３−Ｂに関して上述した手順に変更を加えたものを使用して、表題の化合物を２及びｐ−クロロベンズアルデヒドから０．１５ｍｍｏｌスケールで調製した。変更には、４Ａ分子篩の脱水への使用及び７．５当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の還元への使用が含まれた。反応時間は２７時間であった。逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）による未精製の物質の精製により、０．６０ｇの生成物が得られた。炭酸水素ナトリウムによる洗浄後、４３．０ｍｇ（３１％）の表題の化合物が、無色の固形物として回収された。ＬＣ／ＭＳ＞９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４７Ｈ７９ＣｌＮ２Ｏ１５９４６．５について計算、９４７．７（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（３−ピリジルメチル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（３−Ｆ）
３−Ｂに関して上述した手順に変更を加えたものを使用して、表題の化合物を２及び３−ピリジルカルボキシアルデヒドから０．１５ｍｍｏｌスケールで調製した。変更には、ＴＭＯＦ（２ｍＬ）の溶媒としての使用、ＭｇＳＯ４（１００ｍｇ）の脱水剤としての使用及び８当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用が含まれた。反応は、２０時間（イミン生成のために３時間、還元のために１７時間）に亘って室温で行われた。逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）による未精製の物質の精製及び炭酸水素ナトリウムによる洗浄により、６３．６ｍｇ（４６％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４６Ｈ７９２Ｎ３Ｏ１５９１３．６について計算、９１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
ビス−デスメチル−ロキシスロマイシンの誘導体
ビス−デスメチル−ロキシスロマイシンの誘導体は、スキーム２〜５に従って調製された。
調製用ＨＰＬＣによる又はシーケンス（ａ）（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ；（ｂ）ＭｅＯＨ；（ｃ）調製用ＨＰＬＣ；（ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨによるＮ−トリフルオロアセトアミドを介した精製
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−アミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（４）
金属ナトリウム（２７６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ内の無水ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に添加した。フラスコを氷浴（０℃）で冷却し、全ての金属ナトリウムが消費されるまで（約１５分）Ｎ２下で攪拌した。未精製のアミン２（１．９３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を約１０ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解させて、シリンジを介して添加した。Ｉ２（固体）（２．９８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を１回で添加した。濃いオレンジ色の溶液を０℃で５．５時間に亘って攪拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５．０ｇ）及び濃縮ＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）を２２０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させることによりクエンチ溶液を調製した。このクエンチ溶液を、反応混合物が無色になるまで（約７５ｍＬ）０℃で混合物に添加した。無色の溶液を回転蒸発により最初の体積の約５０％にまで濃縮した。得られた白色の懸濁液をＣＨＣｌ３（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨＣｌ３層を１：１のブライン：４％水性ＮＨ４ＯＨの混合物（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で１８時間に亘って乾燥させると、１．５８ｇの無色の発泡体が得られた。ＬＣ／ＭＳ、Ｃ３９Ｈ７２Ｎ２Ｏ１５８０８．４９について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋８０９．６５と判明。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物と共溶出するｍ／ｅ８２３．８５（２の（Ｍ＋Ｈ）＋に対応）の存在を示した。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）を記録した。２のスペクトルと比較すると、最も顕著な変化は、６１．０７ｐｐｍ及び３３．１６ｐｐｍでのシグナルの低下と５９．３７ｐｐｍでの新しいシグナルである。相対ピーク強度における変化に基づいて、未反応の２の量を約１０〜２０％と推定した。この物質は、誘導体５の調製に直接使用された。
生物学的試験のための試料を、以下のようにして精製した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の未精製の４（２５２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物が周囲温度にまで温まるにまかせた。２時間後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を無水ＭｅＯＨに溶解させ、周囲温度で１８時間に亘って放置した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ／１％ＮＥｔ３）により精製すると、１６８ｍｇのトリフルオロアセトアミドが無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９９．５％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４１Ｈ７１Ｆ３Ｎ２Ｏ１６９０４．４８について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋９０５．７７と判明；Ｎ−Ｍｅ副生成物は、微量汚染物質としてＬＣ／ＭＳにより観察された。トリフルオロアセトアミド（約１００ｍｇ）は、ＭｅＯＨ（７．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４７ｍＬ）の混合物に溶解させられた。固形Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、約５．２当量）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間に亘って攪拌した。ＭｅＯＨを回転蒸発により除去し、残留物をＣＨＣｌ３、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）に分配した。水層をＣＨＣｌ３（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＣＨＣｌ３層を合わせたものをブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＭｅＯＨを入れたシンチレーションバイアルに移し、ＭｅＯＨを蒸発させ、Ｈ２Ｏ（約１ｍＬ）を添加した。溶液を凍らせ、凍結乾燥させると０．１０９ｇ（全体で収率４２％）の表題の化合物が無色の粉末として得られた。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ３９Ｈ７２Ｎ２Ｏ１５８０８．４９について計算、８０９．８３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。−ＮＭｅ誘導体の不在を評価するために１Ｈ−ＮＭＲスパイク実験を試みたが、メチルピークの分解は不良であった。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（５−Ｉ）
２．１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）中の未精製の４（１６６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．０７０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃まで冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をＮ２下でマグネチックスターラで周囲温度にまで温めた。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。２．５時間後、ＬＣ／ＭＳにより反応混合物に変化は観察されなかった。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると未精製の表題の化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｎ−Ｍｅベンゼンスルホンアミド汚染物質からの所望の生成物のベースライン分離を示した。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）により精製すると、０．０２７ｇ（１４％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ；Ｎ−Ｍｅ汚染物質の不在が確認された）；Ｃ４５Ｈ７６Ｎ２Ｏ１７Ｓ９４８．４９について計算、９４９．７５（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−アセトアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（５−Ｈ）
５−Ｉに関して上述の手順に類似したものを使用して、無水酢酸（０．０２２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理されたＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）中の未精製の４（１８０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）により、未精製の表題の化合物が得られた。ＬＣ／ＭＣは、Ｎ−Ｍｅ−汚染物質（Ｍ＋Ｈ）＋８６５．９５に対応する分解ピークを示した。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）により精製すると、０．０３０ｇ（１６％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９７％（ＥＬＳＤ；Ｎ−Ｍｅ汚染物質の不在が確認された）；Ｃ４１Ｈ７４Ｎ２Ｏ１６８５０．５０について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋８５１．６５と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンジルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（５−Ｄ）
未精製の４（１７４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）に溶解させて、ベンズアルデヒド（０．０３３ｍＬ、０．３２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下の周囲温度で１８時間に亘って攪拌した。次に、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（約１．０ｍＬ）に溶解させて、反応混合物に添加した。Ｎ２下の周囲温度で２時間に亘って攪拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析（ＥＬＳ検出）は、主要生成物としての表題の化合物の存在を示した。反応は、２％水性ＮＨ４ＯＨ（約０．２ｍＬ）でクエンチされた。溶液を濃縮し、残留物を２％ＮＨ４ＯＨ（約１０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３に分配した。水層をＣＨＣｌ３（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ブラインを必要に応じて添加することにより抽出中のエマルションを阻害した。有機層を合わせたものをブライン（１ｘ約３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると未精製の生成物が無色の発泡体として得られた。未精製の生成物の収率は２２２．７ｍｇであった。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）で精製すると、０．０４４ｇ（２３％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４６Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５８９８．５４について計算、８９９．８８（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。１Ｈ−ＮＭＲにより生成物がＮ−Ｍｅ類似体を含有していないことが判明し、１Ｈ−ＮＭＲは基準となるＮ−Ｍｅ類似体で観察される２．２２ｐｐｍでのＮ−Ｍｅシングレットの不在を示した。Ｎ−Ｍｅ類似体で生成物のスパイクを行い、混合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをとると、このシングレットがその他のシグナルからはっきりと分解されることが実証された。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−プロピルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（５−Ｂ）
プロピオンアルデヒドをＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液として添加したことを除いて、還元アルキル化を５−Ｄに関して上述したように行った。従って、未精製の４（１９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のプロピオンアルデヒド（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ、０．１５５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）での処理により、２１７ｍｇの未精製の表題の化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ、Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５８５０．５４について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋８５１．６５と判明。未精製の生成物を以下の手順に従ってトリフルオロアセトアミドを介して精製した。未精製の表題の化合物（２１７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を０℃にまで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物が周囲温度にまで温まるにまかせた。２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、開始材料の完全な消費及びより長い滞留時間の生成物の生成を示した。混合物を５ｍＬのＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を未精製の生成物に添加し、混合物を周囲温度で１８時間に亘って攪拌した。ＭｅＯＨを回転蒸発により除去すると、２０８ｍｇの未精製のトリフルオロアセトアミドが淡黄色の発泡体として得られた。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望のトリフルオロアセトアミドの−ＮＭｅ副生成物からのベースライン分離を示した。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）で精製すると、約０．０３０ｇのトリフルオロアセトアミドが無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ１００％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４４Ｈ７７Ｆ３Ｎ２Ｏ１６９４６．５２について計算、９４７．８１（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。トリフルオロアセトアミド（約３０ｍｇ）を、４の精製で上述したようにＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０７２ｍＬ）の混合物中のＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ）で処理すると、０．０２０ｇ（全体で収率１０％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９７％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４２Ｈ７８Ｎ２Ｏ１５８５０．５４について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋８５１．６５と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−エチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（３−Ｃ）
還元アルキル化を、５−Ｂに関して上述した手順に類似したやり方で行った。従って、アセトアルデヒド（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ、０．１２３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２６．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）での未精製の４（１５９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の処理により、１５６ｍｇの未精製のアミンが得られた。ＬＣ／ＭＳ、Ｃ４１Ｈ７６Ｎ２Ｏ１５８３６．５２について計算、８３７．８５（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。未精製の生成物は、ｎ−プロピル類似体５−Ｂの精製に関して上述されたようにトリフルオロアセトアミドを介して精製された。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の未精製の生成物（１５６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．０８２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理することにより、１６０ｍｇの未精製のトリフルオロアセトアミドがＭｅＯＨ処理後に得られた。分析的ＬＣ／ＭＳは、所望のトリフルオロアセトアミドの−ＮＭｅ副生成物からのベースライン分離を示した。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）により精製すると、約１００ｍｇのトリフルオロアセトアミドが無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ１００％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４３Ｈ７５Ｆ３Ｎ２Ｏ１６９３２．５１について計算、９３３．６１（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。トリフルオロアセトアミド（約１００ｍｇ）を、４の精製に関して上述したようにＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の混合物中のＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ）で加水分解すると、１０ｍｇ（全体で収率６％）の表題の化合物が白色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９６％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４１Ｈ７６Ｎ２Ｏ１５８３６．５２について計算、８３７．７５（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−（２−メチルプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（５−Ｃ）
５−Ｄに関して記載した手順を使用した。未精製の４（１７６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（０．０４０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）により、１８４ｍｇの未精製のアミンが得られた。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）により精製すると、０．０３３ｇ（１７％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ）、Ｃ４３Ｈ８０Ｎ２Ｏ１５８６４．５６について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋８６５．６５と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。１Ｈ−ＮＭＲスパイク実験により、−ＮＭｅ副生成物の不在が確認された。
５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ――メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（５−Ｅ）
５−Ｄに関して記載の手順を使用した。未精製の４（１３７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド（０．０３１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）により、２０２ｍｇの未精製のアミンが得られた。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）により精製すると、０．０３０ｇ（１９％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４７Ｈ８０Ｎ２Ｏ１６９２８．５５について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋９２９．８５と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。１Ｈ−ＮＭＲスパイク実験により、−ＮＭｅ副生成物の不在が確認された。
５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（４−クロロベンジルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（５−Ｆ）
５−Ｄに関して記載した手順を使用した。未精製の４（１５２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）により、１６６ｍｇの未精製の生成物が得られた。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）により精製すると、０．０３０ｇ（１７％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ）、Ｃ４６Ｈ７７ＣｌＮ２Ｏ１５９３２．５０について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋９３３．６４と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。１Ｈ−ＮＭＲスパイク実験により、−ＮＭｅ副生成物の不在が確認された。
５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（３−ピリジルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（５−Ｇ）
５−Ｄに関して記載した手順を使用した。未精製の４（１６１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（０．０２８ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）により、１６１ｍｇの未精製の生成物が得られた。生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム緩衝液）により精製すると、０．０２７ｇ（１５％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ）、Ｃ４５Ｈ７７Ｎ３Ｏ１５８９９．５４について計算、（Ｍ＋Ｈ）＋９００．８２と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲは割り当てられた構造と一致した。１Ｈ−ＮＭＲスパイク実験により、−ＮＭｅ副生成物の不在が確認された。
デスクラジノースロキシスロマイシンの誘導体
これらの類似体をスキーム６に従って調製した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３，６，１１，１２−テトラヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（６）
手順は、クラジノースのクラリスロマイシンからの除去について報告された手順に基づく（ＬｅＭａｈｉｅｕ，Ｒ．Ａ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｍ．；Ｋｉｅｒｓｔｅａｄ，Ｒ．Ｗ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１７，１９７４，ｐｐ．９５３〜９５６）。ロキシスロマイシン１（１．１２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液をアルゴン下の室温で１２時間に亘って攪拌した。反応はＬＣ／ＭＳ（ＥＬＳＤ）により完了したと判断され、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加した。揮発性の化合物を回転蒸発により除去し、混濁した水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせて、３ＮのＨＣＬ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、次に水層を３ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ８〜９にまで処理した。得られた塩基性溶液を次にＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ４０ｍＬ）で抽出し、有機分画を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると０．９０ｇ（９８％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ３３Ｈ６２Ｎ２Ｏ１２６７８．４について計算、６７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、クラジノース位置２”に割り当てられた３５．１２ｐｐｍでの強いシグナルの消失及びクラジノース位置１”に割り当てられた９６．７３ｐｐｍでのシグナルの消失を含む、開始材料からの関連する変化を示した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルも記録した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−２−Ｏ−アセチル−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３，６，１１，１２−テトラヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（７）
化合物６（０．８７２ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、この溶液を固形の炭酸ナトリウム（０．１３６ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をアルゴンで洗い流し、無水酢酸（０．１８２ｍＬ、１．９２８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。反応混合物を室温で５．５時間に亘って攪拌し、ここでＬＣ／ＭＳは、生成物への完全な変換を示した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を混合物に添加し、溶液を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、０．８５２ｇ（９２％）の表題の化合物が白色の泡状固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９５％（ＥＬＳＤ）；Ｃ３５Ｈ６４Ｎ２Ｏ１３７２０．４について計算、７２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ（アセチルからの新しいシグナルは太線で強調）：１７５．６２、１７２．３６、１７１．１８、９９．５１、９７．３１、８４．４８、７７．７７、７７．１２、７４．７９、７４．４３、７２．０１、７１．５３、７０．９８、６８．７５、６８．１６、６３．４３、５８．３２、４４．３５、３９．７６、３７．０２、３４．４４、３０．４８、２７．２０、２５．７９、２１．８３、２０．７４、２０．４３、１８．２４、１６．５２、１５．１７、１４．６４、１０．２０、８．２７。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−アセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ａ）
化合物７（０．１００ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をピリジン（１．８ｍＬ）に溶解させ、Ａｃ２Ｏ（０．３７５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を閉鎖したバイアル内で７１℃（摂氏）で１８時間に亘って加熱し、この時点でＬＣ／ＭＳにより反応は完了したと判断された。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１５ｍＬ）及びブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、６時間に亘って還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を調製用逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）で精製した。３−Ｂに関して上述したような炭酸水素塩での遊離塩基への変換に続いて、７３．９ｍｇ（７３％）の表題の化合物が白色のふんわりした固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ３５Ｈ６４Ｎ２Ｏ１３７２０．４について計算、７２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１７３．８４、１７１．８６、１７１．１８、１０１．５２、９７．１５、８２．８１、７８．９２、７７．３７、７４．６２、７４．１２、７１．８５、７０．７３、６９．１８、６８．５４、６７．９９、６５．７５、５８．２１、４２．８１、４１．２２、３６．５５、３６．２７、２９．９６、２６．９４、２５．４２、２１．５１、２０．２７、１９．９２、１８．０８、１６．３４、１４．５９、１４．４３、９．１０、８．２４。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−ピリジルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ｄ）
化合物７（０．１２０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．０２１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させて、０℃（摂氏）にまで冷却した。その間、３−ピリジル酢酸ヒドロクロリド（０．０９２ｇ、０．５５５ｍｍｏｌを２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２頭丸底フラスコ内に入れた。この溶液を−１５℃（摂氏）にまで冷却し、アルゴンで洗い流した。この混合物に、トリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．０６９ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間に亘って攪拌し、次に９及びＤＭＡＰの冷却溶液をシリンジを介して添加した。混合物を約５時間に亘って攪拌し、この時点で反応の完了がＬＣ／ＭＳにより確認された。この反応混合物に２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機相を少量の炭酸水素ナトリウム及びブライン溶液で洗浄した（それぞれ２回）。溶媒を真空中で除去すると、黄色の油が得られた。化合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１．５ｃｍｘ６”カラム）により、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として使用して精製した。生成物は分画６〜９（それぞれ８ｍＬ）で検出された。分画を合わせ、溶媒を蒸発させた後、０．１４０ｇ（９９％）の表題の化合物の２’−アセチル誘導体が白色の結晶として得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９８％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４２Ｈ６９Ｎ３Ｏ１４８３９．５について計算、８４０．５３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ（ピリジルアセチル部分に割り当てられたシグナルは太線で強調）：１８２．３７、１７４．２８、１７２．５８、１７１．４８、１５０．３４、１４８．３９、１３９．１４、１３１．５９、１２４．７０、１０３．１９、１０１．７０、９７．７８、８３．８６、８０．６６、７８．０６、７５．２５、７４．９２、７２．４９、７１．３４、７１．２６、６９．５１、６８．６３、６５．５４、５８．８７、４３．６１、４０．２７、３８．５９、３７．４３、３４．３０、３１．３７、２８．２６、２７．５９、２６．１８、２２．１３、２０．８５、２０．１８、１８．７６、１６．９９、１５．３０、１５．０９、１０．６８、９．１４。
上記の中間体（０．１２５ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、５時間に亘って還流させた。ＬＣ／ＭＳは、２’−アセチル基の完全な除去を示し、反応は、全ての揮発性成分を真空中で除去することにより完了し、黄色の油が得られた。試料は、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）により精製された。３−Ｂに関して上述したような炭酸水素塩での遊離塩基への変換に続いて、７０ｍｇ（４５％）の表題の化合物が白色の結晶質のふんわりとした固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４０Ｈ６７Ｎ３Ｏ１３７９７．５について計算、７９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１７３．５３、１７１．８７、１７０．０９、１４７．２７、１４５．３１、１４４．３１、１４２．６５、１２６．３２、１０１．１０、９７．１６、９５．６７、８３．４５、８０．５３、７７．５３、７４．６０、７４．２０、７１．８５、７０．７３、６９．１８、６８．４９、６８．０１、６５．６２、５８．１９、４２．８９、３７．１９、３６．７４、２９．８８、２６．９１、２５．４５、２１．４７、１９．９１、１８．０７、１６．３４、１４．７６、１４．２６、９．９９、８．３９。プロトンＮＭＲは、予測されたように８〜９ｐｐｍ周辺でピリジンからのシグナルを示す。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−フェニルアセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ｃ）、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−メトキシフェニルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ｅ）、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシフェニルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ｆ）
これらの化合物は、８−Ｄに関して上述した手順を使用して調製され、収率８５〜９５％で未精製の生成物が得られた。未精製の生成物は逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）により精製され、典型的には１５〜３０％の純粋な生成物が得られた。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−フェニルアセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ｃ）
収率２７．９ｍｇ、１５％。ＬＣ／ＭＳ９５％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４１Ｈ６８Ｎ２Ｏ１３７９６．５について計算、７９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−メトキシフェニルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ｅ）
収率３７．９ｍｇ、２８％。ＬＣ／ＭＳ９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４２Ｈ７０Ｎ２Ｏ１４８２６．５について計算、８２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシフェニルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ｆ）
収率２５．９ｍｇ、１５％。ＬＣ／ＭＳ１００％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４２Ｈ７０Ｎ２Ｏ１４８２６．５について計算、８２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ（８−Ｂ）
安息香酸は、カップリング剤である塩化ピバロイルと反応しないと判明していることから、別の手順を使用した。化合物７（０．１００ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．０８５ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（０．１２５ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４９ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて、蓋のついたバイアル内で室温にて６日間に亘って攪拌し続けた。反応をＬＣＭＳで監視し、６日後、約６０％の変換が達成された（先行の試験反応では、より多くの試薬の添加及び／又は８日間までの反応時間の延長で更なる変換は観察されなかった）。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、溶媒を蒸発させた後の残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）により精製した。回収したアセチル中間体を新鮮な無水メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、５時間に亘って還流させた。メタノールの蒸発及び試料の完全乾燥により２９．６ｍｇ（２８％）の表題の化合物が無色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ＞９９％（ＥＬＳＤ）；Ｃ４０Ｈ６６Ｎ２Ｏ１３７８２．５について計算、７８３．７（Ｍ＋Ｈ）＋と判明。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは割り当てられた構造と一致した。
実施例１１：炎症性サイトカインに関する阻害作用の試験
本発明の化合物の抗炎症作用を、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ｍＡｂ刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における炎症性サイトカインであるＴＮＦα及びＩＬ−６の放出における化合物の阻害作用を監視することにより以下のようにして試験した。
抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８刺激ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα及びＩＬ６の放出におけるＲＸＭ類似体の阻害作用の判定
０日目に、９６ウェルプレート（ＭａｘｉＳｏｒｐ、４６０９８４、Ｎａｌｇｅ ＮＵＮＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ロチェスター、ニューヨーク州）を７０％のエタノールで滅菌し、次に１μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ３ｍＡｂ（ＯＫＴ３、１６−００３７、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）及び５μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ２８ｍＡｂ（ＭＡＢ３４２、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ、ミネアポリス、カリフォルニア州）を含有する１００μｌのＰＢＳでコーティングした。プレートに蓋をし、４℃で一晩保存した。１日目に、プレートを３回、各回２００μｌのＰＢＳで洗浄した。ＰＢＭＣ（Ａｌｌｃｅｌｌｓ、ＰＢ００３Ｆ、バークレー、カリフォルニア州）を３７℃の水浴中で迅速に解凍した。細胞密度及び生存能を、血球計及びトリパンブルー染料を使用して求めた。バイアル中身を、５ｍｌの事前に温めた培地（ＲＰＭＩ−１６４０、Ｍｅｄｉａ Ｔｅｃｈ。１０％ＦＢＳ及びベンゾナーゼヌクレアーゼ（８０１０８−８０８、ＥＭＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を培地１リットルあたり２２８μｌ含む）を入れた５０ｍｌのコニカルチューブ（２１００８−１７８、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に移した。培地の体積はしかるべく２０ｍｌに調節された。細胞を２００ｇで１５分に亘って遠心分離した（Ｓｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ Ｒ／Ｔ、７５００４３７７、９００ｒｐｍ）。遠心分離後、上清を除去すると、２〜３ｍＬの培地が残った。細胞ペレットを優しく再懸濁させた。培地の体積を、ベンゾナーゼヌクレアーゼを含有しない培地で４０ｍｌにしかるべく再調節し、細胞を２００ｇで１５分に亘って再度遠心分離した。上清を除去すると、約５ｍｌの培地が残った。細胞密度を求め、２７０μｌあたり１０５細胞に調節した。１０％ＤＭＳＯ中の総体積２７０μｌの細胞及び３０μｌの１０倍濃度の被検化合物を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートの中身を揺り動かして混合し、蓋をし、更に２４時間に亘って３７℃のＣＯ２インキュベータ内で更に２４時間に亘ってインキュベートした。２日目に、９６ウェルプレートを１５００ｒｐｍで１５分間に亘って遠心分離にかけ、各ウェルからの２２０μｌの上清を、細胞ペレットに影響を与えることなく慎重に除去した。そのうち１００μｌを、ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡのためにＥＬＩＳＡプレート（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ。ＱＴＡ００Ｂ）に移し、別の１００μｌをＩＬ−６ＥＬＩＳＡのためにＥＬＩＳＡプレート（ＫＨＣ００６１Ｃ、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、カマリロ、カリフォルニア州）に移した。結果を表４にまとめた。
実施例１２：抗菌活性の評価
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＦＤＡ ２０９Ｐに対する抗菌活性の判定
このアッセイは、液体培地希釈法に基づいている。試験化合物を、最終濃度が１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、幾つかの希釈アリコートを１０ｍＭ溶液から準備し、−２０℃（摂氏）で保存した。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＦＤＡ ２０９Ｐ株を１１７ミクロコッカス培地（Ｍ１１７）でインキュベートした。試験化合物希釈物（５μｌ）を割り当てられたポリプロピレンチューブに移し、ＯＤ５５０＝０．０００１の播種用培養物（５００μｌ）をチューブに加えた。一晩に亘っての３７℃（摂氏）での攪拌しながらのインキュベーション後、２００μｌの培養物をマイクロプレートの割り当てられたウェルに移した。増殖の阻害は、マイクロプレートリーダ（設定：ＯＤ４９２）を使用した透過照明法により判定され、最小阻止濃度（ＭＩＣ）をμＭの形式で表して評価することが可能になった。結果を表３にまとめた。
抗菌スペクトルの判定
この測定は、液体培地希釈法に基づいている。試験化合物を、最終濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯに溶解させ、冷蔵庫で保存した。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ並びにＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ及びＭｏｒａｘｅｌｌａ細菌株をムエラー・ヒントンブロス及びブレインハートインフュージョンブロスでそれぞれインキュベートし、播種用培養物を２倍濃度の増殖培地中で１０６ＣＦＵ／ｍｌに調節した。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を蒸留水で２倍に希釈し、マイクロプレートの割り当てられたウェルに移した（１００μｌ／ウェル）。次に、各ウェルに１００μｌの培養物を播種し、２４時間に亘る３７℃（摂氏）でのインキュベーションの後、増殖の阻害は、マイクロプレートリーダ（測定フィルタ：５４０ｎｍ）を使用した透過照明法により判定され、ＭＩＣをμｇ／ｍＬで表して評価することが可能になった。加えて、増殖阻害を、目視検査により確認した。結果を表５に示した。
実施例１３：関節リウマチの患者に対するＲＸＭ治療の効果
ＲＸＭはＴ細胞の遊走を阻害したことから、ＲＡの治療にも有用かもしれないと仮定された。同様に、マウスにおけるＣＩＡの発現のＲＸＭによる予防及び生体内での血清ＩＬ−６の阻害は、ＲＸＭがＲＡの治療に有効かもしれないとの提案を強力に支援するものである。
従って、関節リウマチ（ＲＡ）を患った４人の患者（３２歳〜６２歳）を低用量のロキシスロマイシン（１５０ｍｇ／日）で毎日治療した。１ヶ月の治療の後、４人の患者全員に軽度の臨床的反応が得られた。
ケース１：３２歳の女性（Ａ．Ｋ．）
この患者は、１日あたり６ｍｇのプレドニン、１０００ｍｇのアズルフィジンＥＮ（Ａｚｕｒｕｆｉｚｉｎ ＥＮ）及び１週間あたり８ｍｇのＭＴＸで治療された。この患者のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清レベルは絶えず高く（１．８〜２．２μｇ／ｍｌ）、ＲＡ活動度は上昇し、上記の薬物に加えて１日あたり１５０ｍｇのロキシスロマイシンを投与された。１ヶ月後、この患者のＣＲＰレベルは１．８μｇ／ｍｌから１．５μｇ／ｍｌへと低下し、ＲＡ活動度の臨床的な改善がいくらか観察された。
ケース２：６２歳の男性（Ｏ．Ｙ．）
この患者は、１日あたり５ｍｇのプレドニン、１０００ｍｇのアズルフィジンＥＮ、２００ｍｇのリマチル及び１週間あたり６ｍｇのＭＴＸで治療された。近位指節間（ＰＩＰ）関節の腫れ及び圧痛が、この患者の右手の中指及び薬指並びに左手の中指で観察された。従って、この患者は、上記の薬物に加えて１日あたり１５０ｍｇのロキシスロマイシンを投与された。１ヶ月後、記載の箇所の全てのＰＩＰ関節の腫れ及び圧痛が軽減した。
ケース３：４３歳の女性（Ｔ．Ｙ．）
この患者は、１日あたり５ｍｇのプレドニン、１０００ｍｇのアズルフィジンＥＮ及び１週間あたり７．５ｍｇのＭＴＸで治療された。左手の手首関節の腫れ及び圧痛が観察され、また血清ＣＲＰレベルが０．６μｇ／ｍｌにまで上昇していたため、上記の薬物に加えて１日あたり１５０ｍｇのロキシスロマイシンが投与された。１ヶ月後、この患者のＣＲＰレベルは０．４μｇ／ｍｌに低下し、左手の手首関節の腫れ及び圧痛は軽減した。
ケース４：５３歳の女性（Ｔ．Ｈ．）
この患者は、１日あたり８ｍｇのプレドニン、１０００ｍｇのアズルフィジンＥＮ及び２００ｍｇのリマチルで治療された。この患者は複数の関節に腫れと圧痛が見られ、血清ＣＲＰレベルは２．７μｇ／ｍｌであったため、上記の薬物に加えて１日あたり１５０ｍｇのロキシスロマイシンを投与された。１ヶ月後、この患者のＣＲＰレベルは１．９μｇ／ｍｌにまで低下し、複数の関節の腫れ及び圧痛は軽減した。
実施例１４：細胞毒性の評価
本発明の化合物の抗炎症作用を、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ｍＡｂ刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における炎症性サイトカインであるＴＮＦα及びＩＬ−６の放出における化合物の阻害作用を監視することにより試験した。
０日目に、９６ウェルプレート（ＭａｘｉＳｏｒｐ、４６０９８４、Ｎａｌｇｅ ＮＵＮＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ロチェスター、ニューヨーク州）を７０％のエタノールで滅菌し、次に１μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ３ｍＡｂ（ＯＫＴ３、１６−００３７、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）及び５μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ２８ｍＡｂ（ＭＡＢ３４２、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ、ミネアポリス、カリフォルニア州）を含有する１００μｌのＰＢＳでコーティングした。プレートに蓋をし、４℃で一晩保存した。１日目に、プレートを３回、各回２００μｌのＰＢＳで洗浄した。ＰＢＭＣ（Ａｌｌｃｅｌｌｓ、＃＊＊＊＊、バークレー、カリフォルニア州）を３７℃の水浴中で迅速に解凍した。細胞密度及び生存能を、血球計及びトリパンブルー染料を使用して求めた。バイアル中身を、５ｍｌの事前に温めた培地（ＲＰＭＩ−１６４０、Ｍｅｄｉａ Ｔｅｃｈ。１０％ＦＢＳ及びベンゾナーゼヌクレアーゼ（８０１０８−８０８、ＥＭＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を培地１リットルあたり２２８μｌ含む）を入れた５０ｍｌのコニカルチューブ（２１００８−１７８、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に移した。培地の体積はしかるべく２０ｍｌに調節された。細胞を２００ｇで１５分に亘って遠心分離した（Ｓｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ Ｒ／Ｔ、７５００４３７７、９００ｒｐｍ）。遠心分離後、上清を除去すると、２〜３ｍｌの培地が残った。細胞ペレットを優しく再懸濁させた。培地の体積を、ベンゾナーゼヌクレアーゼを含有しない培地で４０ｍｌにしかるべく再調節し、細胞を２００ｇで１５分に亘って再度遠心分離した。上清を除去すると、約５ｍｌの培地が残った。細胞密度を求め、２７０μｌあたり１０５細胞に調節した。１０％ＤＭＳＯ中の総体積２７０μｌの細胞及び３０μｌの１０回試験した化合物を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートの中身を揺り動かして混合し、蓋をし、更に２４時間に亘って３７℃のＣＯ２インキュベータ内で更に２４時間に亘ってインキュベートした。２日目に、９６ウェルプレートを１５００ｒｐｍで１５分間に亘って遠心分離にかけ、各ウェルからの２２０μｌの上清を、細胞ペレットに影響を与えることなく慎重に除去した。そのうち１００μｌを、ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡのためにＥＬＩＳＡプレート（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ。ＱＴＡ００Ｂ）に移し、別の１００μｌをＩＬ−６ＥＬＩＳＡのためにＥＬＩＳＡプレート（ＫＨＣ００６１Ｃ、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、カマリロ、カリフォルニア州）に移した。表６は結果を示す。
実施例１５：サイトカイン産生に対するＲＸＭ及びその誘導体の作用
５−Ｉ及び８−Ｂの溶解度により、溶解方法を変更した。ＲＸＭ及びその誘導体をメタノールに超音波処理をしながら溶解させた。その他の方法は、材料及び方法の項で記載したものと同じであった。図１０、１１及び１２に示されるように、これらの結果は、５−Ｉのサイトカイン産生がＲＸＭとほぼ同じであることを示した。
Ｃ．考察
本発明において、発明者は、ＲＸＭが、Ｔ細胞及びマクロファージによる炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６）の産生を、ＣＤ２８及びＣＤ２６等の共刺激刺激により刺激されたＴ細胞によるＴｈ１タイプサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ）及びＴｈ２タイプサイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の産生に事実上影響を与えることなく、はっきりと阻害することを実証した。加えて、ＲＸＭはＴ細胞の遊走を阻害した。より重要なことに、ＲＸＭによるＣＩＡマウスの治療は、ＲＸＭがＣＩＡの発現、血清ＩＬ−６レベル、患部である関節又は滑膜への白血球の遊走並びに骨及び軟骨の破壊を阻害することを示した。
これまでの研究は、ＲＸＭはＣｏｎＡ誘導Ｔ細胞増殖を阻害できないが、Ｔ細胞によるＣｏｎＡ誘導ＩＬ−２及びＩＬ−４両方の産生を阻害可能であることを示した（１６）。更に、ＲＸＭは本発明の発明者が使用したものと同じ共刺激刺激で刺激したＴ細胞によるＴｈ２タイプサイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）を阻害するが、Ｔｈ１タイプサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ）を阻害しないことを同じグループが報告している（４３）。現在、本発明の発明者が得た結果とＫｏｎｎｏら（１６）及びＡｓａｎｏら（４３）が得た結果との間の差異についての厳密な理由は明らかではない。この食い違いは、刺激方法における差異によるものかもしれない。ＣＤ２８及びＣＤ２６に関しての彼らの共刺激は、Ｇｅｎｚｙｍｅからの抗ＣＤ２８及びＢｉｏｄｅｓｉｇｎからの抗ＣＤ２６に使用されているが、本発明のＣＤ２８及びＣＤ２６ｍＡｂは、発明者が開発した４Ｂ１０ｍＡｂ及び１Ｆ７ｍＡｂである。更に、ミデカマイシン、クラリスロマイシン及びジョサマイシン等のその他のマクロライドが、ＣｏｎＡによって刺激されたＴ細胞によるＴｈ１タイプサイトカイン及びＴｈ２タイプサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５等）の両方の産生を阻害することが、その他の研究者によって報告されている（４４）。ＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの産生に関し、ＥＭ及びＲＸＭは、ＬＰＳに刺激されたマクロファージによるＴＮＦ−αの産生を阻害すると報告されている（４５、４６）。より最近では、生体外ヒト全血における加熱殺菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａによって誘発されたＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生をＥＭが阻害するとＧｕｃｈｅｌａａｒらが報告した（４７）。彼らが得た結果では、ＥＭがＴ細胞又はマクロファージ又はその両方によるＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生を阻害したのか、それともＥＭがＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生だけを阻害して、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４及びＩＬ−５等のその他のサイトカインの産生は阻害しなかったのかが不明であることに留意すべきである。
ＲＸＭがＬＰＳで刺激されたマクロファージによるＴＮＦ−α産生を阻害すると報告されてはいるものの（４５、４６）、ＲＸＭは幾つかの共刺激刺激（ＣＤ２８、ＣＤ２６等）により刺激されたＴ細胞による抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α等）の産生を特異的に阻害するが、Ｔ細胞によるＩＬ−２、ＴＮＦ−γ、ＩＬ−４及びＩＬ−５は阻害しないことを報告したのは本発明の発明者が最初である。更に、ＲＸＭでの治療によりＣＩＡマウスにおける関節炎の発現及びＣＩＡマウスにおけるＩＬ−６の生体内血清レベルが用量依存的に阻害された。
マクロライド抗生物質（ＥＭ及びＲＸＭ）の全身投与が、気管支喘息及びびまん性汎細気管支炎等の下気道及び上気道炎症性疾患の治療に有効なことが示されている（２、４６〜４８）。これらの炎症性疾患は低用量のマクロライド抗生物質（抗菌剤としての働きは期待できない）の投与によりうまく治療できることが報告されてはいるが、この療法の有効性の正確な機序はよくわかっていない。ＲＸＭがＴ細胞及びマクロファージによる炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６等）の産生を特異的に阻害するとの本発明の発明者による今回の発見は、少なくともＲＸＭの抗炎症作用の部分的な機序及びＲＸＭのこのような障害に対する有効性を説明できた。
更に、最近、気管支喘息がＴ細胞媒介炎症性疾患であり、ＣＤ４Ｔ細胞の炎症部位への選択的な動員が様々な病態の発現に寄与している可能性が報告されている（４９、５０）。現在の研究は、喘息を起こす気道において大量に産生されるＴＮＦ−αが、気道平滑筋（ＡＳＭ）の収縮特性を直接変化させることにより気管支過敏性の発現に関与しているかもしれないと示唆している（５１、５２）。ＩＬ−６は、ＩｇＥ合成を制御している。ＩＬ−６レベルの上昇が血液中で検知されており、また喘息患者の気管支誘発後の気管支肺胞洗浄検査及び患者の気管支生検はＩＬ−６の発現の上昇を示す（５３）。従って、ＲＸＭによるＴ細胞及びマクロファージによるＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生の阻害並びにＴ細胞の遊走の阻害は、気管支喘息にとって重要な治療的意味合いも有し得る。ＥＭがＴ細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を抑制すると報告されている（５４）。ＮＦ−κＢは、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α及びＧＭ−ＣＳＦを含む様々なメディエータの遺伝子発現に関与していることから（５５）、ＲＸＭもＮＦ−κＢ活性化を抑制すると思われると考えられる。更に研究を重ねて、ＲＸＭがＩＬ−６及びＴＮＦ−αを特異的に阻害し、ＩＬ−２を阻害しない機序を明らかにする必要がある。
ＣＩＡ及びＲＡにおいて、関節の炎症並びに軟骨及び骨の破壊は、患部である関節におけるＴＮＦ−α及びＩＬ−６のレベルに左右される（５５、５８）。ＣＩＡマウスをＲＸＭで治療することにより、本発明の発明者は、ＲＸＭが、炎症性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α等）の産生及び白血球の遊走を阻害することによりＣＩＡの発現を阻害することを示した。ＣＩＡの発現の阻害におけるＲＸＭの有効性は、ＲＸＭが、Ｔ細胞及びマクロファージによるインビトロでの炎症性サイトカインの産生並びにＴ細胞の遊走を阻害した事実により裏付けられる。
患部であるＲＡの滑膜の炎症部位において、血管からの白血球、特にＴ細胞の浸潤は、ＲＡ病変部の発現に必要な最初の段階である（５６）。炎症細胞の組織への浸潤の機序は、以下の多段階工程から成る：ローリング、トリガリング、接着及び遊走（５７）。従って、これらの工程の阻害が、目標となるＲＡ治療となり得る。ＲＸＭはＴ細胞の遊走を阻害すると判明していることから、ＲＸＭはＲＡの治療にも有用かもしれないと仮定された。同様に、マウスにおけるＣＩＡの発現のＲＸＭによる予防及び生体内での血清ＩＬ−６の阻害は、ＲＸＭがＲＡの治療に有効かもしれないとの提案を強力に支援するものである。本願で提示したケーススタディのデータは、この仮説を裏付ける初めての実験的証拠となる。
ヒトの組織及び基準モデルによる疾患の研究に基づいたＲＡの原因の理解の進歩は、免疫療法の介入にあたっての多数の分子標的の同定につながった。中でも、ＴＮＦ−αは、治療の良い標的であると検証されており、現在まで、ＴＮＦ−αを標的とする２種類の生物学的作用物質が臨床での使用に認可されている（５５）。これらはインフリキシマブ（抗ＴＮＦ−αｍＡｂ）（５８）及びエタネルセプト（ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に結合された組み換えｐ７５ＴＮＦ受容体二量体）（５９）である。活動性関節リウマチの患者においてＴＮＦ−αを阻害する療法は、この疾患の症状及び兆候の迅速且つ持続的な改善、生活の質の改善並びに構造的な損傷からの関節の保護をもたらす（５５、６０）。更に、抗ＴＮＦ−α治療は、クローン病に有効であることが報告されている（６１）。ＩＬ−６は、肝細胞による急性期タンパク質の産生を制御し、また骨を吸収する破骨細胞を活性化させる（６２、６３）。前臨床試験においては、ヒト化抗ＩＬ−６ＲｍＡｂを使用して重症ＲＡ患者を治療しており、臨床的な改善が報告されている（６４）。
このような疾患の炎症部位におけるＴ細胞及びマクロファージ並びに炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６等）は、上記の疾患の病態生理のトリガリング及び維持において重要な役割を果たすことから、ＲＸＭはこれらの障害の治療に有効である可能性がある。ＣＩＡマウスの発現の阻害、血清ＩＬ−６の抑制、白血球の遊走の阻害並びに骨及び軟骨の破壊の阻害におけるＲＸＭの有効性は、上記の結論を強力に裏付けるものである。更に、ＲＡ及びクローン病に加え、その他の関節疾患及びリウマチ障害（５６）、同種骨髄移植後の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（６５）、心不全（６６）並びにキャッスルマン病（６９）等の幾つかのその他の障害において、ＴＮＦ−αは疾患の病態生理に関与していると思われ、ＲＸＭはこのような病状の治療にも有用である可能性がある。
上記の考察に基づき、ＲＸＭの誘導体を合成し、抗生物質活性を低下させ、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生の阻害性を高め、細胞毒性を低下させるための研究が行われた。一実施形態において、５−Ｉ及び８−Ｂの化合物を使用して、細胞毒性又は抗生物質活性の上昇を伴うことなく、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生を阻害することが可能である。
例えば、化合物５−ＩはＲＸＭより優れているが、これは化合物５−ＩがＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生をＲＸＭより良好に阻害し、その抗生物質活性は、ＲＸＭの１００分の１だからである。
Ｄ．産業上の利用性
本願に記載の結果は、ロキシスロマイシン及び／又はその誘導体が、Ｔ細胞及びマクロファージによる炎症性サイトカインの産生を特異的に阻害し、Ｔ細胞の遊走を阻害し、コラーゲン誘発関節炎の発現を阻害し、血清ＩＬ−６レベルを阻害し、患部である関節又は滑膜への白血球の遊走を阻害し、ＣＩＡマウスモデルにおいて骨及び軟骨の破壊を阻害し、ＲＡの患者における臨床症状を改善することをはっきりと実証している。従って、ロキシスロマイシン及びその誘導体等のマクロライド抗生物質は、研究及び臨床での用途に富む。
例えば、本発明のマクロライド抗生組成物を、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮性遊走、Ｔ細胞からの炎症性サイトカインの産生又はマクロファージからのＩＬ−６の産生が関与している疾患又は障害を治療又は予防するために使用してもよい。より詳細には、本発明の組成物を、限定するものではないが、関節リウマチ；骨関節炎、感染性、乾癬性及び／若しくはウィルス性関節炎；クローン病；同種骨髄移植後の移植片対宿主病；心不全；移植片拒絶；心房粘液腫；多発性骨髄腫：キャッスルマン病；メサンギウム増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎；骨粗しょう症；ＥＢＶ陽性リンパ腫；全身性エリテマトーデス；膠原病；潰瘍性大腸炎；自己免疫性溶血性貧血；活動性慢性肝炎を含む肝炎；痛風；アテローム性動脈硬化症：乾癬；アトピー性皮膚炎；肉芽腫に関係した肺疾患；脳脊髄炎；強直性脊椎炎；滑液包炎及び腱炎；手根管症候群；慢性背部損傷；広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）；線維筋痛症；ライム病；パジェット病；リウマチ性多発筋痛症；多発筋炎・皮膚筋炎；レイノー現象；ライター症候群；反復性ストレス障害；強皮症；ベーチェット症候群；シェーグレン症候群；不安定狭心症；心筋梗塞；冠動脈ステント装着後の治療；又はＩＬ−６関連疾患を含む関節疾患又はリウマチ障害の治療又は予防に利用することができる。
本発明のマクロライド抗生物質を、上記の疾患又は障害のいずれか１種以上に関連した痛み又は症状の軽減又は改善にも利用することができる。
本発明のマクロライド抗生物質は、単体で又はその他の治療薬と組み合わせて投与してもよく、また経口投与、全身投与、インプラントを介した投与、静脈内投与、局所投与又はクモ膜下腔内投与してもよい。
更に、抗関節リウマチ用の新規の強力な薬物は、抗生物質活性を低下させ、マクロライド抗生物質を産生し、細胞毒性を伴うことなくＴＮＦ−α及びＩＬ−６の阻害性を上昇させる。
Ｅ．結論
上記の説明は、好ましい実施形態を含む本発明を十分に開示する。本願で具体的に開示した実施形態の改変及び改良は、以下の請求項の範囲内に含まれる。これ以上は詳述しないが、製薬分野の当業者なら、前述の説明を与えられれば、お決まりの実験だけで本発明を最大限利用可能であると考えられる。従って、全ての実施例は単に説明のためのものであって、本発明の範囲をいかなる形でも限定しないと解釈されたい。独占権又は特権を請求する本発明の実施形態は、以下のように定義される。
ＶＩ．参考文献
本明細書において引用した、特許及び特許出願を含むがこれに限定されない全ての文献は、各個別の文献が特定して個別にその全てが参照により本願に組み込まれるようにして、参照によりここに組み込まれる。
（１）Ｎｅｌｓｏｎ． Ｓ．． Ｓｕｍｍｅｒ． Ｗ． Ｒ， Ｔｅｒｒｙ， Ｐ． Ｂ．． Ｗａｒｒ， Ｇ． Ａ． ａｎｄ Ｊａｋａｂ， Ｇ． Ｊ．， Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｅｆｅｎｓｅｓ． Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｕｐｅｒｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ， Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ １３６， １２０７−１２．，１９８７．

（２）Ｋａｄｏｔａ，． Ｊ．， Ｓａｋｉｔｏ， Ｏ．， Ｋｏｈｎｏ， Ｓ．， Ｓａｗａ， Ｈ．， Ｍｕｋａｅ， Ｈ．， Ｏｄａ， Ｈ．， Ｋａｗａｋａｍｉ， Ｋ．， Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ， Ｋ．， Ｈｉｒａｔａｎｉ， Ｋ． ａｎｄ Ｈａｒａ， Ｋ．， Ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｐａｎｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ， Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ １４７， １５３−９．， １９９３．

（３）Ｍｉｙａｔａｋｅ， Ｈ．， Ｓｕｚｕｋｉ， Ｋ．， Ｔａｋｉ， Ｆ．， Ｔａｋａｇｉ， Ｋ． ａｎｄ Ｓａｔａｋｅ， Ｔ．， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ， Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ４１， ５５２−６．， １９９１．

（４）Ｙｏｋｏｔａ， Ｔ．， Ｓｕｚｕｋｉ， Ｅ． ａｎｄ Ａｒａｉ， Ｋ．， Ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ ｐｒｏｘｅｔｉｌ， ｉｔｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ， ａｆｆｉｎｉｔｙ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ， ａｎｄ ｓｙｎｅｒｇｙ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｉｔｈ ｓｅｒｕｍ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ−ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ． Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ １４． ４９５−５００． １９８８．

（５）Ｆｒａｓｃｈｉｎｉ， Ｆ．， Ｓｃａｇｌｉｏｎｅ， Ｆ．， Ｆｅｒｒａｒａ， Ｆ．， Ｍａｒｅｌｌｉ， Ｏ．， Ｂｒａｇａ， Ｐ．Ｃ． ａｎｄ Ｔｅｏｄｏｒｉ， Ｆ．， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｍａｎ， Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３２， ２８６−９０， １９８６．

（６）Ｍｉｋａｓａ， Ｋ．， Ｓａｗａｋｉ， Ｍ．， Ｋｏｎｉｓｈｉ， Ｍ．， Ｅｇａｗａ， Ｓ．， Ｙｏｎｅｄａ， Ｔ．， Ｙａｇｙｕ， Ｙ．， Ｆｕｊｉｍｕｒａ， Ｍ．， Ｈａｍａｄａ， Ｋ．， Ｋｕｎｉｍａｔｓｕ， Ｍ． ａｎｄ Ｎａｒｉｔａ， Ｎ．， Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ （ＮＫ） ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｏｗｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ， Ｋａｎｓｅｎｓｈｏｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ ６３， ８１１−５．， １９８９．

（７）Ｒａｓ， Ｇ．Ｊ．， Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｒ．， Ｅｆｔｙｃｈｉｓ， Ｈ．Ａ．， Ｋｏｃｈ， Ｕ．， Ｔｈｅｒｏｎ， Ａ．， Ｖａｎ Ｗｙｋ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｏｌｉｖｉｅｒ， Ｌ． Ｒ．， Ｃｈｅｍｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｗｉｔｈ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｓｔｅａｒａｔｅ ｏｒ ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ−−ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， Ｓ Ａｆｒ Ｍｅｄ Ｊ ６６， ９５５−８．， １９８４．

（８）Ａｈｏ， Ｐ． ａｎｄ Ｍａｎｎｉｓｔｏ， Ｐ．Ｔ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｗｏ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｓ， ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ， Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２１ Ｓｕｐｐｌ Ｄ， ２９−３２．， １９８８．

（９）Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｒ．， Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｕｋｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｏｘｉｄａｔｉｏｎ， Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １５９，９６６−７３．， １９８９．

（１０）Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ， Ｔ．， Ｋｕｒｉｔａ， Ｃ．， Ｙａｍａｚａｋｉ， Ｆ．， Ｓｈｉｎｄｏ， Ｊ．， Ｍｏｒｉｓｈｉｍａ， Ｉ．， Ｍａｃｈｉｄａ， Ｋ．， Ｓｕｍｉｔａ， Ｔ．， Ｈｏｒｉｂａ， Ｍ． ａｎｄ Ｎａｇａｉ， Ｈ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ， Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ １８， ８７６−８１．， １９９５．

（１１）Ｙｏｕｎｇ， Ｒ Ａ．， Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ． Ｐ． ａｎｄ Ｓｏｒｋｉｎ， Ｅ． Ｍ．， Ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ， ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ， Ｄｒｕｇｓ ３７， ８−４１．， １９８９．

（１２）Ｎｏｍａ， Ｔ．， Ｈａｙａｓｈｉ， Ｍ．， Ｙｏｓｈｉｚａｗａ， Ｉ．， Ａｏｋｉ， Ｋ．， Ｓｈｉｋｉｓｈｉｍａ， Ｙ． ａｎｄ Ｋａｗａｎｏ， Ｙ．， Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｘｉｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ， Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０， ６１５−２４．， １９９８．

（１３）Ｍｉｔｓｕｙａｍａ， Ｔ．， Ｆｕｒｕｎｏ， Ｔ．， Ｈｉｄａｋａ， Ｋ． ａｎｄ Ｈａｒａ， Ｎ．， Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， Ｒｅｓ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９６， ３０１−７， １９９６．

（１４）Ｗａｋｉｔａ， Ｈ．， Ｔｏｋｕｒａ， Ｙ．， Ｆｕｒｕｋａｗａ， Ｆ． ａｎｄ Ｔａｋｉｇａｗａ， Ｍ．， Ｔｈｅ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ， ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＩＦＮ−ｇａｍｍａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ， Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ １９， ２２４−７．， １９９６．

（１５）Ｋｏｎｎｏ， Ｓ．， Ａｄａｃｈｉ， Ｍ．， Ａｓａｎｏ， Ｋ．， Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｋ． ａｎｄ Ｔａｋａｈａｓｈ， Ｔ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ， ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５１， Ｌ２３１−６， １９９２．

（１６）Ｋｏｎｎｏ， Ｓ．， Ａｓａｏ， Ｋ．， Ｋｕｒｏｋａｗａ， Ｍ．， Ｉｋｅｄａ， Ｋｌ， Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｋ． Ａｎｄ Ａｄａｃｈｉ， Ｍ．， Ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ， ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ： ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ， Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０５， ３０８−１６．， １９９４．

（１７）Ｎｅｌｓｏｎ． Ｓ．． Ｓｕｍｍｅｒ． Ｗ． Ｒ， Ｔｅｒｒｙ， Ｐ． Ｂ．． Ｗａｒｒ， Ｇ． Ａ． ａｎｄ Ｊａｋａｂ， Ｇ． Ｊ．， Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｅｆｅｎｓｅｓ． Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｕｐｅｒｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ， Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ １３６， １２０７−１２．，１９８７．

（１８）Ｒｏｂｅｙ， Ｅ． ａｎｄ Ａｌｌｉｓｏｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｔ−ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ： ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １６，３０６−１０．， １９９５．

（１９）Ｇｒｅｅｎ， Ｊ． Ｍ．， Ｎｏｅｌ， Ｐ．Ｊ．， Ｓｐｅｒｌｉｎｇ， Ａ． Ｉ．， Ｗａｌｕｎａｓ， Ｔ． Ｌ．， Ｇｒａｙ， Ｇ． Ｓ．， Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ， Ｊ． Ａ． ａｎｄ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｃ． Ｂ．， Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｂ７−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ＣＤ２８−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １， ５０１−８．， １９９４．

（２０）Ｇｉｍｍｉ， Ｃ． Ｄ．， Ｆｒｅｅｍａｎ． Ｇ． Ｊ．， Ｇｒｉｂｂｅｎ， Ｊ． Ｇ．， Ｓｕｇｉｔａ， Ｋ．， Ｆｒｅｅｄｍａｎ， Ａ． Ｓ．， Ｍｏｒｉｍｏｔｏ， Ｃ． ａｎｄ Ｎａｄｌｅｒ， Ｌ． Ｍ．， Ｂ−ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ Ｂ７ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｓ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｅ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ８８， ６５７５−９．， １９９１．

（２１）Ｌｉｎｓｌｅｙ， Ｐ． Ｓ． ａｎｄ Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ， Ｊ． Ａ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＣＤ２８ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｕｒｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ａｎｔｉｇｅｎ， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１， １９１−２１２， １９９３．

（２２）Ｍｏｒｉｍｏｔｏ， Ｃ．， Ｔｏｒｉｍｏｔｏ， Ｙ．， Ｌｅｖｉｎｓｏｎ， Ｇ．， Ｒｕｄｄ， Ｃ． Ｅ．， Ｓｃｈｒｉｅｂｅｒ， Ｍ．， Ｄａｎｇ， Ｎ． Ｈ．， Ｌｅｔｖｉｎ， Ｎ． Ｌ． ａｎｄ Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ， Ｓ． Ｆ．， １Ｆ７， ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ， ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｈｅｌｐｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ４ ｃｅｌｌｓ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏ１ １４３， ３４３０−９．，１９８９．

（２３）Ｄａｎｇ， Ｎ． Ｈ．， Ｔｏｒｉｍｏｔｏ， Ｙ．， Ｄｅｕｓｃｈ， Ｋ．， Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ， Ｓ． Ｆ． ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ， Ｃ．， Ｃｏｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ａｎｔｉ−１Ｆ７ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＣＤ４ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｖｉａ ＣＤ３ ａｎｄ ＣＤ２ ｐａｔｈｗａｙｓ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ｌ４４， ４０９２−１００．，１９９０．

（２４）Ｔａｎａｋａ， Ｔ．， Ｋａｍｅｏｋａ， Ｊ．， Ｙａｒｏｎ， Ａ．， Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ， Ｓ． Ｆ． ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ， Ｃ．， Ｔｈｅ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＣＤ２６ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９０， ４５８６−９０．， １９９３．

（２５）Ｈａｆｌｅｒ， Ｄ． Ａ．， Ｆｏｘ， Ｄ． Ａ．， Ｍａｎｎｉｎｇ， Ｍ． Ｅ．， Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ， Ｓ． Ｆ．， Ｒｅｉｎｈｅｒｚ， Ｅ． Ｌ． ａｎｄ Ｗｅｉｎｅｒ， Ｈ． Ｌ．， Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１２， １４０５−１１．， １９８５．

（２６）Ｎａｋａｏ， Ｈ．， Ｅｇｕｃｈｉ， Ｋ．， Ｋａｗａｋａｍｉ， Ａ．， Ｍｉｇｉｔａ， Ｋ．， Ｏｔｓｕｂｏ， Ｔ．， Ｕｅｋｉ， Ｙ．， Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ， Ｃ．， Ｔｅｚｕｋａ， Ｈ．， Ｍａｔｓｕｎａｇａ， Ｍ．， Ｍａｅｄａ， Ｋ． ａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔａｌ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ， Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １６， ９０４−１０．，１９８９．

（２７）Ｂｒｙｓｋｉｅｒ， Ａ．， Ａｇｏｕｒｉｄａｓ， Ｃ．， ａｎｄ Ｃｈａｎｔｏｔ， Ｊ． Ｆ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ， Ａｚａｌｉｄｅｓ， Ａｎｄ Ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎｓ： Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， ３，３−１１ （Ｎｅｕ， Ｈ． Ｃ．， Ｙｏｕｎｇ， Ｌ． Ｓ．， ａｎｄ Ｚｉｎｎｅｒ， Ｓ． Ｈ．， ｅｄｓ．， １９９３．

（２８）Ｏｍｕｒａ， Ｓ．， Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ １９８４．

（２９）Ｄ． Ｋ． Ｈｅｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ． ２： Ａｂｓｔｒ． ４７２９， １９８８．

（３０）Ｄ． Ｍ． Ｇａｐｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３： ２７９８−２８１３， １９９０．

（３１）Ｊ． Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２９： １４３−１４６， １９８８．

（３２）Ｃ． Ｅ． Ｂｕｒｇｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３０： ５０８１−５０８４， １９８９．

（３３）Ｂ． Ｍ． Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ４２： ２１１−２２４， １９９１．

（３４）Ｋ． Ｋｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｐｒｏｓｔａｇｌ． Ｔｈｏｍｂｏｘ． Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｒｅｓ． ２１： ４０７−４１０， １９９０．

（３５）Ｍ． Ｋｏｎｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｐｒｏｓｔａｇｌ． Ｔｈｒｏｍｂｏｘ． Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｒｅｓ． ２１： ４１１−４１４， １９９０．

（３６）Ｌ． Ｎｏｒｏｎｈａ−Ｂｌａｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０２ （Ｓｕｐｐｌ．）： Ａ ６７２， １９９２．

（３７）Ｒ． Ｍ． Ｂｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８８： ３５５−３５９， １９９１．

（３８）Ｓ． Ｐｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４５： ２１２３−２１２７， １９９３．

（３９）Ｉｗａｔａ， Ｓ．， Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， Ｎ．， Ｍｕｎａｋａｔａ， Ｙ．， Ｉｋｕｓｈｉｍａ， Ｈ．， Ｌｅｅ， Ｊ． Ｆ．， Ｈｏｓｏｎｏ， Ｏ．， Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ， Ｓ． Ｆ． ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ， Ｃ．， ＣＤ２６／ｄｉｐｃｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｔｏｗａｒｄ ＲＡＮＴＥＳ： ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｗｉｔｃｈ ｆｒｏｍ ｉｎｎａｔｅ ｔｏ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ， ｌｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ｌ１， ４１７−２６．， １９９９．

（４０）Ｋａｐｓｅｎｂｅｒｇ， Ｍ． Ｌ．， Ｗｉｅｒｅｎｇａ， Ｅ． Ａ．， Ｂｏｓ， Ｊ． Ｄ． ａｎｄ Ｊａｎｓｅｎ， Ｈ． Ｍ．， Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｕｂｓｅｔｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ， ｌｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １２， ３９２−５．， １９９１．

（４１）Ｒｏｍａｇｎａｎｉ， Ｓ．， Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏ１ １２， ２２７−５７， １９９４．

（４２）Ｊｏｈｎｓｔｏｎ， Ｒ Ｂ．， Ｊｒ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ： ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１８， ７４７−５２．，１９８８．

（４３）Ａｓａｎｏ， Ｋ．， Ｋａｍａｋａｚｕ， Ｋ．， Ｈｉｓａｍｉｔｓｕ， Ｔ． ａｎｄ Ｓｕｚａｋ， Ｈ．， Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈ２ ｔｙｐｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ａ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ， ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ， ｉｎ ｖｉｔｒｏ， ｌｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ｌ， １９１３−２１．， ２００１．

（４４）Ｍｏｒｉｋａｗａ， Ｋ．， Ｚｈａｎｇ， Ｊ．， Ｎｏｎａｋａ， Ｍ． ａｎｄ Ｍｏｒｉｋａｗａ， Ｓ．， Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｈ１− ａｎｄ Ｔｈ２−ｔｙｐｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． ｌｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ １９， ５３−９．， ２００２．

（４５）Ｓｕｚａｋｉ， Ｈ．， Ａｓａｎｏ， Ｋ．， Ｏｈｋｉ， Ｓ．， Ｋａｎａｉ， Ｋ．， Ｍｉｚｕｔａｎｉ， Ｔ． ａｎｄ Ｈｉｓａｍｉｔｓｕ， Ｔ．， Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ， ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ， ｏｎ ｐｒｏ− ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ， Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｌｎｆ１ａｍｍ ８， １９９−２０４，１９９９．

（４６）Ｉｉｎｏ， Ｙ．， Ｔｏｒｉｙａｍａ， Ｍ．， Ｋｕｄｏ， Ｋ．， Ｎａｔｏｒｉ， Ｙ． ａｎｄ Ｙｕｏ． Ａ．， Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ， Ａｎｎ Ｏｔｏｌ Ｒｈｉｎｏｌ Ｌａｒｙｎｇｏｌ Ｓｕｐｐｌ １５７，１６−２０．， １９９２．

（４７）Ｇｕｃｈｅｌａａｒ， Ｈ． Ｊ．， Ｓｃｈｕｌｔｚ， Ｍ． Ｊ．， ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌｌ， Ｔ． ａｎｄ Ｋｏｏｐｍａｎｓ， Ｒ． Ｐ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｎ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ， Ｆｕｎｄａｍ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １５， ４１９−２４．， ２００１．

（４８）Ｉｔｋｉｎ， Ｉ． Ｈ． ａｎｄ Ｍｅｎｚｅｌ， Ｍ． Ｌ．， Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｔｈｍａ， Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ ４５， １４６−６２．， １９７０．

（４９）Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｄ． Ｓ．， Ｈａｍｉｄ， Ｑ．， Ｙｉｎｇ． Ｓ．， Ｔｓｉｃｏｐｏｕｌｏｓ， Ａ．， Ｂａｒｋａｎｓ， Ｊ．， Ｂｅｎｔｌｅｙ， Ａ． Ｍ．， Ｃｏｒｒｉｇａｎ， Ｃ．， Ｄｕｒｈａｍ． Ｓ． Ｒ． ａｎｄ Ｋａｙ， Ａ． Ｂ．， Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ＴＨ２−ｌｉｋｅ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ａｓｔｈｍａ， Ｎ Ｅｎｇ１ Ｊ Ｍｅｄ ３２６， ２９８−３０４．， １９９２．

（５０）Ｙｉｎｇ， Ｓ．， Ｈｕｍｂｅｒｔ， Ｍ．， Ｂａｒｋａｎｓ， Ｊ．， Ｃｏｒｒｉｇａｎ， Ｃ． Ｊ．， Ｐｆｉｓｔｅｒ， Ｒ．， Ｍｅｎｚ， Ｇ．， Ｌａｒｃｈｅ， Ｍ．， Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｄ． Ｓ．， Ｄｕｒｈａｍ， Ｓ． Ｒ ａｎｄ Ｋａｙ， Ａ． Ｂ．， Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−４ ａｎｄ ＩＬ−５ ｍＲＮＡ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔ ｂｙ ＣＤ４＋ ａｎｄ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ， ｃｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ， ａｎｄ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ａｔｏｐｉｃ ａｎｄ ｎｏｎａｔｏｐｉｃ （ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ） ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏ１ １５８， ３５３９−４４．， １９９７．

（５１）Ｂａｅｕｅｒｌｅ， Ｐ． Ａ． ａｎｄ Ｈｅｎｋｅ１， Ｔ．， Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２， １４１−７９， １９９４．

（５２）Ａｍｒａｎｉ， Ｙ．， Ｃｈｅｎ， Ｈ． ａｎｄ Ｐａｎｅｔｔｉｅｒｉ， Ｒ Ａ．， Ｊｒ．， Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｉｎ ａｉｒｗａｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ： ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｔｈａｔ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｈｙｐｅｒ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａ？ Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ １， ４９−５３， ２００２．

（５３）Ｈｉｒａｎｏ， Ｔ．， Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ： ｔｅｎ ｙｅａｒｓ ｌａｔｅｒ， Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６， ２４９−８４， １９９８．

（５４）Ａｏｋｉ， Ｙ． ａｎｄ Ｋａｏ， Ｐ． Ｎ．， Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ， ｂｕｔ ｎｏｔ ＮＦＡＴ， ｔｈｒｏｕｇｈ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ４３， ２６７８−８４．， １９９９．

（５５）Ｈａｒｒｉｓ， Ｅ． Ｄ．， Ｊｒ．， Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３２２， １２７７−８９．， １９９０．

（５６）Ｍａｃｋａｙ， Ｃ． Ｒ． ａｎｄ Ｉｍｈｏｆ， Ｂ．Ａ．， Ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４， ９９−１０２．， １９９３．

（５７）Ｔａｙｌｏｒ， Ｐ． Ｃ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｒ． Ｏ． ａｎｄ Ｍａｉｎｉ， Ｒ． Ｎ．， Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３， ６１１−６．， ２００１．

（５８）Ｋｎｉｇｈｔ， Ｄ． Ｍ．， Ｔｒｉｎｈ， Ｈ．， Ｌｅ， Ｊ．， Ｓｉｅｇｅｌ， Ｓ．， Ｓｈｅａｌｙ， Ｄ．， ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ， Ｍ．， Ｓｃａ１１ｏｎ， Ｂ．， Ｍｏｏｒｅ， Ｍ． Ａ．， Ｖｉｌｃｅｋ， Ｊ．， Ｄａｄｄｏｎａ， Ｐ． ａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｏｕｓｅ−ｈｕｍａｎ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉ−ＴＮＦ ａｎｔｉｂｏｄｙ， Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０， １４４３−５３．， １９９３．

（５９）Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ， Ｍ． Ｅ．， Ｋｒｅｍｅｒ， Ｉ． Ｍ．， Ｂａｎｋｈｕｒｓｔ， Ａ． Ｄ．， Ｂｕｌｐｉｔｔ， Ｋ． Ｊ．， Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ， Ｒ． Ｍ．， Ｆｏｘ， Ｒ． Ｉ．， Ｊａｃｋｓｏｎ， Ｃ． Ｇ．， Ｌａｎｇｅ， Ｍ． ａｎｄ Ｂｕｒｇｅ， Ｄ． Ｊ．， Ａ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ， ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｆｃ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４０， ２５３−９．， １９９９．

（６０）Ｌｉｐｓｋｙ， Ｐ． Ｅ．， ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ， Ｄ． Ｍ．， Ｓｔ Ｃｌａｉｒ， Ｅ． Ｗ．， Ｆｕｒｓｔ， Ｄ． Ｅ．， Ｂｒｅｅｄｖｅｌｄ， Ｆ． Ｃ．， Ｋａｌｄｅｎ， Ｊ． Ｒ．， Ｓｍｏｌｅｎ． Ｊ． Ｓ．， Ｗｅｉｓｍａｎ， Ｍ．， Ｅｍｅｒｙ， Ｐ．， Ｆｅｌｄｍａｎｎ， Ｍ．， Ｈａｒｒｉｍａｎ． Ｇ． Ｒ． ａｎｄ Ｍａｉｎｉ， Ｒ． Ｎ．， Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４３， １５９４−６０２．， ２０００．

（６１）Ｋａｍ， Ｌ． Ｙ． ａｎｄ Ｔａｒｇａｎ， Ｓ． Ｒ．， ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ １， ６１５−２２．， ２０００．

（６２）Ｃａｓｔｅｌｌ， Ｊ． Ｖ．， Ｇｏｍｅｚ−Ｌｅｃｈｏｎ， Ｍ． Ｊ．， Ｄａｖｉｄ， Ｍ．， Ｈｉｒａｎｏ， Ｔ．， Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ， Ｔ． ａｎｄ Ｈｅｉｎｒｉｃｈ， Ｐ． Ｃ．， Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ （ＩＬ−６／ＢＳＦ−２／ＨＳＦ） ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐ ａｔｏｃｙｔｅｓ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２３２， ３４７−５０．， １９８８．

（６３）Ｔａｍｕｒａ， Ｔ．， Ｕｄａｇａｗａ， Ｎ．， Ｔａｋａｈａｓｈｉ， Ｎ．， Ｍｉｙａｕｒａ， Ｃ．， Ｔａｎａｋａ， Ｓ．， Ｙａｍａｄａ， Ｙ．， Ｋｏｉｓｈｉｈａｒａ， Ｙ．， Ｏｈｓｕｇｉ， Ｙ．， Ｋｕｍａｋｉ， Ｋ．， Ｔａｇａ， Ｔ． ａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｏｌｕｂｌｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９０，１１９２４−８．，１９９３．

（６４）Ｙｏｓｈｉｚａｋｉ， Ｋ．， Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ． Ｎ．， Ｍｉｈａｒａ， Ｍ． ａｎｄ Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ， Ｔ．， Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｂｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＩＬ−６ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ−ＩＬ−６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ ２０， ２４７−５９， １９９８．

（６５）Ｊａｃｏｂｓｏｈｎ， Ｄ． Ａ．， Ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ １１， １２７１−８０．， ２００２．

（６６）Ｎｅｇｒｕｓｚ−Ｋａｗｅｃｋａ， Ｍ．， ［Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ｉｎ ｔｈｅ ｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ］， Ｐｏｌ Ｍｅｒｋｕｒｉｕｓｚ Ｌｅｋ １２， ６９−７２．， ２００２．

（６７）Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ， Ｅ．Ｆ．， Ｍ． Ｃｒｅｍｅｒ， Ａ． Ｋａｎｇ ａｎｄ Ｌ．Ｋ． Ｍｙｅｒｓ． Ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｉｎ ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． Ｊ． Ｅ． Ｃｏｌｉｇａｎ， Ａ． Ｍ． Ｋｒｕｉｓｂｅｅｋ， Ｄ． Ｈ． Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ， Ｅ． Ｍ． Ｓｈｅｖａｃｈ， ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｒｏｂｅｒ， ｅｄｓ． Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐ１５．５．１， １９９６．

（６８）Ｍａｒｉｎｏｖａ−Ｍｕｔａｆｃｈｉｅｖａ， Ｌ． Ｒ． Ｏ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｌ． Ｊ． Ｍａｓｏｎ， Ｃ． Ｍａｕｒｉ， Ｍ． Ｆｅｌｄｍａｎｎ， ａｎｄ Ｒ． Ｎ． Ｍａｉｎｉ． Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｊｏｉｎｔｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ （ＣＩＡ）． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０７：５０７，１９９７．

（６９）Ｋａｔｓｕｍｅ Ａ， Ｓａｉｔｏ Ｈ， Ｙａｍａｄａ Ｙ， Ｙｏｒｏｚｕ Ｋ， Ｕｅｄａ Ｏ， Ａｋａｍａｔｓｕ Ｋ， Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｎ， Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｔ， Ｙｏｓｈｉｚａｋｉ Ｋ ａｎｄ Ｏｈｉｓｕｇｉ Ｙ． Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６（ＩＬ−６） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｃａｓｔｌｅｍａｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｌｉｋｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｅｍｅｒｇｅｄ ｉｎ ＩＬ−６ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２１ ３０４−３１１， ２００２．

（７０）Ｕｒａｓａｋｉ Ｙ， Ｎｏｒｉ Ｍ， Ｉｗａｔａ Ｓ， Ｓａｓａｋｉ Ｔ， Ｈｏｓｏｎｏ Ｏ， Ｋａｗａｓａｋｉ Ｈ， Ｔａｎａｋａ Ｈ， Ｄａｎｇ ＮＨ， Ｉｋｅｄａ Ｅ， ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｃ． Ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ． Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ３２（９）： １７６５−７４， ２００５．

（７１）Ｕｒａｓａｋｉ Ｙ， Ｎｏｒｉ Ｍ， Ｉｗａｔａ Ｓ， Ｓａｓａｋｉ Ｔ， Ｈｏｓｏｎｏ Ｏ， Ｋａｗａｓａｋｉ Ｈ， Ｔａｎａｋａ Ｈ， Ｄａｎｇ ＮＨ， ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｃ． Ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ５０（Ｎ９）： ３７０， ２００４．

Claims (46)

  1. 以下の式（ＩＩＩ）
    （式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
    Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
    ただしＲ１が水素又はメチルの場合、Ｒ２は水素ではなく、またＲ１がメチルでありＲ２がメチルである場合、Ｒ３はクラジノースではない）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  2. 以下の式（Ｉ）：
    （式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
    Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
    ただしＲ１が水素又はメチルの場合、Ｒ２は水素ではなく、またＲ１がメチルでありＲ２がメチルである場合、Ｒ３はクラジノースではない）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  3. Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
    Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ６〜Ｃ８アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
    Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、水素、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ６〜Ｃ８アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
    Ｒ３はクラジノース、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ８アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から選択され、
    Ｒ１及びＲ２におけるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ６〜Ｃ８アリールの１〜３個の炭素は、可能な場合、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換され、
    Ｒ３はＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルから成る群から選択され、Ｒ３におけるアルキル及びアリール部分は、任意で、アリール、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルバモイル又は５−テトラゾリルによって置換されてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ６〜Ｃ８アリールカルボニルの１〜３個の炭素は、可能なら、任意でＯ、Ｎ又はＳによって置換される、請求項４に記載の化合物。
  7. 以下の式（ＩＩ）：
    （式中、Ｘ１は
    から成る群から選択され、Ｘ２は
    から成る群から選択される）の、ただしロキシスロマイシンではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  8. ５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−エチルメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（２−メチルプロピル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，ｌｌ，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（３−ピリジルメチル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，ｌｌ，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−エチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−（２−メチルプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンジルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，ｌｌ，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（４−クロロベンジルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンサデカン−１３−オリデ；５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（３−ピリジルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−アセトアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−アセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−フェニルアセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−ピリジルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−メトキシフェニルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシフェニルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；及び５−（３，４，６−トリデオキシ−３−プロピルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデから成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  9. ５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−エチルメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−ｌ３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（２−メチルプロピル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−ｌ３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−Ｎ−（３−ピリジルメチル）メチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−エチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−（２−メチルプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−［３，４，６−トリデオキシ−３−（３−ピリジルメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ］−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−ｌ３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−アセトアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−アセトキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ；５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（３−ピリジルアセトキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ及び５−（３，４，６−トリデオキシ−３−プロピルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−ｌ３−オリデから成る群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
  10. 式（Ｉ）が、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ及び５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデから成る群から選択される又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物である、請求項２に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデである、請求項２に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデである、請求項２に記載の化合物。
  13. 請求項２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 前記組成物が、
    Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走、
    Ｔ細胞による炎症性サイトカインの産生又は
    マクロファージによるＩＬ−６の産生
    を低減又は阻害する治療のための有効量を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記化合物が、
    （ａ）５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ及び
    （ｂ）５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデから成る群から選択される又は
    （ａ）及び（ｂ）の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 前記低減又は阻害が、
    （ａ）約１０％〜２０％の範囲、
    （ｂ）約３０％〜４０％の範囲、
    （ｃ）約５０％〜６０％の範囲及び
    （ｄ）約７５％〜１００％の範囲
    から成る群から選択される範囲内である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 前記有効量が、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４及びＩＬ−５から成る群から選択される１種以上のサイトカインのＴ細胞による産生の阻害を最初に、同時に又は後に引き起こさない、請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 前記組成物が、患部若しくは病変部への直接投与、全身投与、経口投与、インプラントを介した投与、静脈内投与、局所投与又はクモ膜下腔内投与に適している、請求項１３に記載の医薬組成物。
  19. ヒトへの投与に適した請求項１３に記載の医薬組成物。
  20. 非ヒトへの投与に適した請求項１３に記載の医薬組成物。
  21. 前記医薬組成物が、哺乳類における細菌感染を治療するための有効量の前記化合物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  22. 前記医薬組成物が、哺乳類における炎症性サイトカインの産生が関与している障害を治療するためのものである、請求項１３記載の医薬組成物。
  23. 第２のマクロライド抗生物質を更に含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  24. 前記組成物が、１種以上の非マクロライド抗生物質、抗炎症化合物又は免疫調節剤を更に含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  25. 請求項２の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の組成物を、それを必要としている患者又は哺乳類に投与することを含む、免疫応答の調節に関連した疾患又は障害を治療するための方法。
  26. 前記疾患又は障害が、
    Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走、
    Ｔ細胞による炎症性サイトカインの産生又は
    マクロファージによるＩＬ−６の産生
    に関与している、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記疾患又は障害が関節疾患又はリウマチ障害であり、限定するものではないが、関節リウマチ、骨関節炎、感染性、乾癬性及び／若しくはウィルス性関節炎；クローン病；同種骨髄移植後の移植片対宿主病；心不全；移植片拒絶；心房粘液腫；多発性骨髄腫：キャッスルマン病；メサンギウム増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎；骨粗しょう症；ＥＢＶ陽性リンパ腫；全身性エリテマトーデス；膠原病；潰瘍性大腸炎；自己免疫性溶血性貧血；活動性慢性肝炎を含む肝炎；痛風；アテローム性動脈硬化症：乾癬；アトピー性皮膚炎；肉芽腫に関係した肺疾患；脳脊髄炎；強直性脊椎炎；滑液包炎及び腱炎；手根管症候群；慢性背部損傷；広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）；線維筋痛症；ライム病；パジェット病；リウマチ性多発筋痛症；多発筋炎・皮膚筋炎；レイノー現象；ライター症候群；反復性ストレス障害；強皮症；ベーチェット症候群；シェーグレン症候群；不安定狭心症；心筋梗塞；冠動脈ステント装着後の治療；又はＩＬ−６関連疾患を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記化合物が、
    （ａ）５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ベンゼンスルホンアミド−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデ及び
    （ｂ）５−（３，４，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシルオキシ）−３−ベンゾイルオキシ−６，１１，１２−トリヒドロキシ−９−（２−メトキシエトキシ）メトキシイミノ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサメチルペンタデカン−１３−オリデから成る群から選択される又は
    （ａ）若しくは（ｂ）の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物である、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記疾患又は障害が、関節疾患又はリウマチ障害である、請求項２５に記載の方法。
  30. 前記障害が関節リウマチである、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記組成物を、患部若しくは病変部に直接投与、全身投与、経口投与、インプラントを介して投与、静脈内投与、局所投与又はクモ膜下腔内投与する、請求項２５に記載の方法。
  32. 前記組成物を、１種以上の非マクロライド抗生物質、抗炎症化合物又は免疫調節剤と組み合わせて又は併用して投与する、請求項２５に記載の方法。
  33. 前記抗炎症化合物又は免疫調節剤が、インターフェロン；ベータセロン、ベータインターフェロンを含むインターフェロン誘導体；イロプロスト、シカプロストを含むプロスタン誘導体；コルチゾール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンを含むグルココルチコイド；シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、メトキサレン、サリドマイド、スルファサラジン、アザチオプリン、メトトレキサートを含む免疫抑制剤；ジロートン、ＭＫ−８８６、ＷＹ−５０２９５、ＳＣ−４５６６２、ＳＣ−４１６６１Ａ、ＢＩ−Ｌ−３５７を含むリポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンアンタゴニスト；ＡＣＴＨ及びその類似体を含むペプチド誘導体；可溶性ＴＮＦ受容体；ＴＮＦ抗体；インターロイキン、その他のサイトカイン、Ｔ細胞タンパク質の可溶性受容体；インターロイキン、その他のサイトカイン、Ｔ細胞タンパク質の受容体に対する抗体；カルシポトリオール並びにこれらの類似体を単体で又は組み合わせて含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記組成物を１種以上のマクロライド抗生物質と組み合わせて又は併用して投与する、請求項２５に記載の方法。
  35. 前記哺乳類がヒトである、請求項２５に記載の方法。
  36. 前記哺乳類が非ヒトである、請求項２５に記載の方法。
  37. 前記疾患又は障害が、関節疾患又はリウマチ障害に関連した痛み又は症状である、請求項２５に記載の方法。
  38. 前記方法が、Ｔ細胞及び活性化Ｔ細胞の経内皮遊走又はＴ細胞からのＩＬ−６若しくはＴＮＦ−α又はＮＦ−κＢの産生を阻害することを含む、請求項２５に記載の方法。
  39. 前記方法が、マクロファージからのＩＬ−６の産生を阻害することを含む、請求項２５に記載の方法。
  40. 前記方法が、Ｔ細胞又はマクロファージにおけるＮＦ−κＢの活性化を阻害することを含む、請求項２５に記載の方法。
  41. 前記疾患又は障害が、哺乳類における細菌感染である、請求項２５に記載の方法。
  42. 前記障害が、哺乳類における炎症性サイトカインの産生が関与した障害である、請求項２５に記載の方法。
  43. ロキシスロマイシンより低い抗生物質活性を有し且つロキシスロマイシンと比較するとＴ細胞及びマクロファージからのＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生の阻害性が高いマクロライド抗生物質を投与することを含む、免疫応答の調節に関連した疾患又は障害を治療するための方法。
  44. 前記マクロライド抗生物質が、ＴＮＦ−αについて約１５μＭより低いＩＣ５０、ＩＬ−６について約１２μＭより低いＩＣ５０及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＦＤＡ ２０９Ｐについて少なくとも約１００μＭの最小阻止濃度を有する、請求項４３に記載の方法。
  45. 哺乳類における細菌感染を治療するための請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用。
  46. 哺乳類における炎症性サイトカインの産生が関与している障害を治療するための請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用。
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