JP5383037B2 - 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 - Google Patents
大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、米国特許出願第60/548,280号(これは、2004年2月27日に出願された)および米国特許出願第60/575,949号(これは、2004年6月1日に出願された)から優先権の利益を主張しており、それらの各々の全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、一般に、抗感染薬、抗増殖薬、抗炎症薬および運動亢進性(prokinetic)薬の分野に関する。さらに特定すると、本発明は、このような因子として有用な大環状化合物の系統に関する。
1920年代のペニシリンおよび1940年代のストレプトマイシンの発見以来、多くの新規化合物が抗生物質薬剤としての使用のために発見されているか、または具体的に設計されている。感染症はこのような治療薬の使用によって完全に制御され得るか、または根絶させ得るとかつては考えられていた。しかしながら、このような考えは揺るがされている。なぜなら、現在の効果的な治療薬に対して耐性のある細胞株または微生物株が進化し続けているからである。実際、臨床的使用のために開発された実質的に全ての抗生物質薬剤は、最終的に耐性菌の出現に関する問題に直面している。例えば、グラム陽性菌の耐性菌(例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌)が発生している。これらの耐性菌は、このような耐性菌に感染した患者に重篤でさらに致命的な結果を引き起こし得る。マクロライド抗生物質に耐性のある細菌が出現している。また、グラム陰性菌(例えば、H.influenzaeおよびM.catarrhalis)の耐性株が同定されている。例えば、非特許文献1;および非特許文献2を参照のこと。
F.D.Lowry、「Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcus aureus」、J.Clin.Invest.、2003年、第111巻、第9号、p.1265−1273 Gold,H.S.およびMoellering,R.C.,Jr.、「Antimicrobial−Drug Resistance」、N.Engl.J.Med、1996年、第335巻、p.1445−53 R.C.Moellering,Jr.、「Linezolid:The First Oxazolidinone Antimicrobial」、Annals of Internal Medicine、2003年、第138巻、第2号、p.135−142 Tsiodrasら、Lancet、2001年、第358巻、p.207 Gonzalesら、Lancet、2001年、第357巻、p.1179 Zurenkoら、Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICAAC)、San Francisco、CA、USA、1999年、9月26日〜29日 Yong−Ji Wu、「Highlights of Semi−synthetic Developments from Erythromycin A」、Current Pharm.Design、2000年、第6巻、p.181−223 Yong−Ji WuおよびWei−uo Su、「Recent Developments on Ketolides and Macrolides」、Curr.Med.Chem.、2001年、第8巻、第14号、p.1727−1758
本発明は、抗感染薬および/または抗増殖薬(例えば、抗生物質、抗微生物薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬および化学療法薬)として有用な化合物を提供する。本発明はまた、抗炎症薬および/または運動抗進性(胃腸調節)薬として有用な化合物を提供する。本発明はまた、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグを提供する。
本発明は、抗増殖薬および/または抗感染薬として使用できる系統の化合物を提供する。これらの化合物は、例えば、抗癌薬、抗微生物薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬および/または抗ウイルス薬として、制限なしで、使用され得る。さらに、本発明は、抗炎症薬(これは、例えば、慢性炎症性気道疾患を処置する際に使用される)および/または運動抗進薬(これは、例えば、胃腸運動障害(例えば、胃食道逆流疾患)、胃不全麻痺(糖尿病性および術後)、過敏性腸症候群および便秘を処置する際に、使用される)として、制限なしで使用できる系統の化合物を提供する。さらに、これらの化合物は、ナンセンスまたはミスセンス突然変異により引き起こされるか媒介される哺乳動物における疾患状態を処置または予防するのに使用できる。
本明細書中で使用する「置換された」との用語とは、指定原子上の1個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基がケト(すなわち、=O)であるとき、その原子上の2個の水素が置き換えられる。環二重結合は、本明細書中で使用する場合、2個の隣接環原子間で形成された二重結合(例えば、C=C、C=NまたはN=N)である。
1局面では、本発明は、次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグを提供する:
Tは、14員、15員または16員のマクロライドであり、該マクロライドは、大環の環炭素原子によって、連結されている;
R1およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4R4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5または(k)−C(S)−NR4R4R4R4;
R2は、水素または−OR12である;
Dは、以下からなる群から選択される:
(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基;(d)C2〜6アルキニル基;(e)−C(O)−X−、(f)−C(O)O−X−、(g)−C(O)NR4R4−X−、(h)−C(=NR4)−X−、(i)−C(=NR4)O−X−、(j)−C(=NR4)N−X−、(k)−SO2−X−、(l)−C(NR4)NR4−X−、(m)−C(S)−X−、(n)−C(S)NR4−X−、(o)−C(NR4)S−X−または(p)−C(O)S−X−であって、ここで、
i)すぐ上のDの(b)〜(d)のいずれかの0個〜2個の炭素原子は、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上の該基(b)〜(d)の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換され、
iii)あるいは、R5が(b)〜(d)上の任意の置換基として存在するとき、R3およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって3員〜7員環を形成でき、そして
iv)Xは、(aa)C1〜6アルキル基、(bb)C2〜6アルケニル基または(cc)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、(aa)〜(cc)基の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
Fは、以下からなる群から選択される:
(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基であって、ここで、
i)すぐ上のFの(b)〜(d)の0個〜2個の炭素原子は、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換され、そして
iii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、C1〜6アルキル−R5基で置換されている;
Eは、以下からなる群から選択される:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、
(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、
(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、
(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−CH2−、(w)−C(N−NR4R4)−、(x)−C(S)NR4−、(y)−NR4C(S)−、(z)−C(S)O−、または(aa)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、1個またはそれ以上のR5基で必要に応じて、置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:
(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4−、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−、OC(S)−、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−;
Gは、以下からなる群から選択される:(a)B’および(b)B’−Z−B”であって、ここで、
i)各B’およびB”は、別個に、以下からなる群から選択される:(aa)アリール基、(bb)ヘテロアリール基、(cc)ビアリール基、(dd)縮合二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族環系であって、該芳香族環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(ee)3員〜10員飽和または不飽和複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(ff)3員〜10員飽和または不飽和炭素環であって、ここで、各(aa)〜(ff)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR11基で置換されている;そして
ii)Zは、以下からなる群から選択される:(aa)単結合、(bb)C1〜2アルキル基、(cc)C2アルケニル基、(dd)C2アルキニル基、(ee)−C(O)−、(ff)−C(O)O−、(gg)−C(O)NR4−、(hh)−C(=NR4)−、(ii)−C(=NR4)O−、(jj)−C(=NR4)NR4−、(kk)−S(O)p−、(ll)−OC(O)−、(mm)−C(S)−、(nn)−C(S)NR4−、(oo)−C(NR4)S−、(pp)−C(O)S−、(qq)−O−、(rr)−NR4−、(ss)−NR4C(O)−、(tt)−OC(NR4)−、(uu)−NC(NR4)−、(vv)−C(S)O−、(ww)−SC(O)−または(xx)−OC(S);
R4は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(k)−C(O)−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、p)−C(O)O−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびq)−C(O)NR6R6であって、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている、
あるいは、NR4R4は、R4基が結合する窒素原子を含有する3員〜7員飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、該R4基が結合する窒素原子以外の位置で、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR8からなる群から選択される;
R5は、以下からなる群から選択される:
(a)R7、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)C3〜C12飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるか、または2個のR5基は、同じ炭素原子上に存在するとき、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ3員〜6員炭素環または複素環を形成でき、該炭素環または複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;
ここで、すぐ上の(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR7基で置換されている;
R6は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:
(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO2、(ii)−OR8、(jj)−S(O)pR8、(kk)−C(O)R8、(ll)−C(O)OR8、(mm)−OC(O)R8、(nn)−C(O)NR8R8、(oo)−OC(O)NR8R8、(pp)−C(=NR8)R8、(qq)−C(R8)(R8)OR8、(rr)−C(R8)2OC(O)R8、(ss)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(tt)−NR8R8、(uu)−NR8OR8、(vv)−NR8C(O)R8、(ww)−NR8C(O)OR8、(xx)−NR8C(O)NR8R8、(yy)−NR8S(O)rR8、(zz)−C(OR8)(OR8)R8、(ab)−C(R8)2NR8R8(ac)=NR8、(ad)−C(S)NR8R8、(ae)−NR8C(S)R8、(af)−OC(S)NR8R8、(ag)−NR8C(S)OR8、(ah)−NR8C(S)NR8R8、(ai)−SC(O)R8、(aj)C1〜8アルキル基、(ak)C2〜8アルケニル基、(al)C2〜8アルキニル基、(am)C1〜8アルコキシ基、(an)C1〜8アルキルチオ基、(ao)C1〜8アシル基、(ap)−CF3、(aq)−SCF3、(ar)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(as)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
あるいは、NR6R6は、R6基が結合する窒素原子を含有する3員〜10員飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、該R6基が結合する窒素原子以外の位置で、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR8からなる群から選択される;
あるいは、CR6R6は、カルボニル基を形成する;
R7は、各存在において、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3、(j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR9、(l)−OR9、(m)−S(O)pC(R6R6)tR9、(n)−C(O)(CR6R6)tR9、(o)−OC(O)(CR6R6)tR9、(p)−SC(O)(CR6R6)tR9、(q)−C(O)O(CR6R6)tR9、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9、(w)−C(=NOR9)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(dd)−NR6R6、(ee)−NR6(CR6R6)、(ff)−OH、(gg)−NR6R6、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR6、(jj)−NC(O)R6、(kk)C1〜6アルキル基、(11)C2〜6アルケニル基、(mm)C2〜6アルキニル基、(nn)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(oo)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(kk)〜(oo)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR9基で置換されている;
あるいは、2個のR7基は、−O(CH2)uO−を形成し得る;
R8は、以下からなる群から選択される:
(a)R5、(b)H、(c)C1〜6アルキル基、(d)C2〜6アルケニル基、(e)C2〜6アルキニル基、(f)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(g)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(h)−C(O)−C1〜6アルキル、(i)−C(O)−C1〜6アルケニル、(j)−C(O)−C1〜6アルキニル、(k)−C(O)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(l)−C(O)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(c)〜(k)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基、およびqq)C1〜6アルキル基であって、該アルキル基は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SCF3およびOHからなる群から選択される;
R9は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)R10、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびf)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR10基で置換されている;
R10は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−S(O)pR6、(m)−C(O)R6、(n)−C(O)OR6、(o)−OC(O)R6、(p)NR6C(O)R6、(q)−C(O)NR6R6、(r)−C(=NR6)R6、(s)−NR6C(O)NR6R6、(t)−NR6S(O)pR6、(u)−S(O)pNR6R6、(v)−NR6S(O)pNR6R6、(w)C1〜6アルキル基、(x)C2〜6アルケニル基、(y)C2〜6アルキニル基、(z)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(aa)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、R6、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR6、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基、およびC1〜6アシル基からなる群から選択される;
R11は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)カルボニル基、(b)ホルミル基、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)CN、(h)NO2、(i)OR8、(j)−S(O)pR8、(k)−C(O)R8、(l)−C(O)OR8、(m)−OC(O)R8、(n)−C(O)NR8R8、(o)−OC(O)NR8R8、(p)−C(=NR8)R8、(q)−C(R8)(R8)OR8、(r)−C(R8)2OC(O)R8、(s)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(t)−NR8R8、(u)−NR8OR8、(v)−NR8C(O)R8、(w)−NR8C(O)OR8、(x)−NR8C(O)NR8R8、(y)−NR8S(O)rR8、(z)−C(OR8)(OR8)R8、(aa)−C(R8)2NR8R8、(bb)=NR8、(cc)−C(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)R8、(ee)−OC(S)NR8R8、(ff)−NR8C(S)OR8、(gg)−NR8C(S)NR8R8、(hh)−SC(O)R8、(ii)C1〜8アルキル基、(jj)C2〜8アルケニル基、(kk)C2〜8アルキニル基、(ll)C1〜8アルコキシ基、(mm)C1〜8アルキルチオ基、(nn)C1〜8アシル基、(oo)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(pp)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(ii)〜(kk)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
R12は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4R4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5、(k)−C(S)−NR4R4R4R4、(l)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、または(m)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、(n)−(C1〜6アルキル)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、あるいは(o)−(C1〜6アルキル)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(a)〜(d)および(l)〜(o)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
pは、各存在において、0、1または2である;
rは、各存在において、0、1または2である;
tは、各存在において、0、1または2である;
uは、各存在において、1、2、3または4である;
但し、
i)Tが14員または15員マクロライドであるとき、D−Eは、
ii)Tが14員または15員マクロライドであるとき、F−B’は、
iii)Tが14員または15員マクロライドであるとき、B’−Z−B”は、
iv)Tが14員または15員マクロライドであるとき、R11は、
v)該化合物が式Iを有し、そしてTが、
vi)該化合物が式Iを有し、そしてTが14員または15員マクロライドであるとき、−D−E−F−は、−CH2−ではなく、
vii)該化合物が式Iであり、そしてTが14員または15員マクロライドであるとき、−D−E−F−G−は、表Aで列挙した化学部分から選択される化学部分でない、化合物:
viii)該化合物が式IIを有し、そしてTが16員マクロライドであるとき、
i.−D−E−は、その単量体状炭素によって結合されたグリコシドではなく、
ii.−D−E−F−Gは、C1〜4(アルキル)、C2〜4(アルケニル)またはC2〜4(アルキニル)鎖でなく、該鎖は、5員〜10員単環式または二環式炭素環または複素環に結合されているか、あるいは5員または6員炭素環または複素環に結合されており、該5員または6員炭素環または複素環は、さらに、5員または6員炭素環または複素環に結合されており、該炭素環または複素環のいずれかは、必要に応じて、(aa)−OH、(bb)−F、(cc)−Cl、(dd)−Iおよび(ee)−NO2からなる群から選択される1個またはそれ以上の基で置換されている、そして
iii.−D−E−F−G−は、表Bで列挙した化学部分から選択される化学部分ではない、化合物:
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−C(N−NR4R4)−、(w)−C(S)NR4−、(x)−NR4C(S)−、(y)−C(S)O−、または(z)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:
(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4−、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−OC(S)−、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−。
i)すぐ上のDの(a)〜(c)のいずれかにおける0個〜2個の炭素原子が、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上のDの(a)〜(c)のいずれかが、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
Fが、(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基および(d)C2〜6アルキニル基からなる群から選択され、ここで、
i)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかにおける0個〜2個の炭素原子が、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられている;
ii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
iii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、C1〜6アルキル−R5で置換されているものが挙げられる。
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環、
(c)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される]、
(d)−W−[3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環]、
(e)−C(O)−、(f)−C(O)O−、(g)−C(O)NR4−、(h)−C(=NR4)−、(i)−C(=NR4)O−、(j)−C(=NR4)NR4−、(k)−OC(O)−、(l)−OC(O)O−、(m)−OC(O)NR4−、(n)−NR4C(O)−、(o)−NR4C(O)O−、(p)−NR4C(O)NR4−、(q)−NR4C(=NR4)NR4−、(r)−S(O)p−、(s)−NR4S(O)2−、(t)−S(O)2NR4−、(u)−C(N−OR4)−、(v)−CH2−、(w)−C(N−NR4R4)−、(x)−C(S)NR4、(Y)−NR4C(S)−、(Z)−C(S)O−または(aa)−OC(S)−であって、ここで、
i)すぐ上の(a)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;そして
ii)Wは、以下からなる群から選択される:(aa)−OCO−、(bb)−OC(O)O−、(cc)−OC(O)NR4−、(dd)−NR4C(O)O−、(ee)−OCNOR4−、(ff)−NR4−C(O)O−、(gg)−C(S)(NR4)−、(hh)−NR4、(ii)−OC(S)O−、(jj)−OC(S)NR4−、(kk)−NR4C(S)O−、(ll)−OC(S)NOR4−、(mm)−C(S)O−、(nn)−OC(S)、(oo)−C(O)−、(pp)−C(O)O−、(qq)−C(O)NR4−、(rr)−C(=NR4)−、(ss)−C(=NR4)O−、(tt)−C(=NR4)NR4−、(uu)−OC(O)−、(vv)−OC(O)O−、(ww)−OC(O)NR4−、(xx)−NR4C(O)−、(yy)−NR4C(O)O−、(zz)−NR4C(O)NR4−、(aaa)−NR4C(=NR4)NR4−、(bbb)−S(O)p−、(ccc)−NR4S(O)2−、(ddd)−S(O)2NR4−、(eee)−C(N−OR4)−、(fff)−C(N−NR4R4)−、(ggg)−C(S)NR4−または(hhh)−NR4C(S)−。
(a)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、および
(b)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族炭素環であって、
ここで、すぐ上の(a)および(b)は、必要に応じて、1個またはそれ以上の R5基で置換されている。
(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR4−、(d)−C(=NR4)−、(e)−C(=NR4)O−、(f)−C(=NR4)NR4−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR4−、(j)−NR4C(O)−、(k)−NR4C(O)O−、(l)−NR4C(O)NR4−、(m)−NR4C(=NR4)NR4−、(n)−S(O)p−、(o)−NR4S(O)2−、(p)−S(O)2NR4−、(q)−C(N−OR4)−、(r)−CH2−、(s)−C(N−NR4R4)−、(t)、−C(S)NR4、(u)−NR4C(S)−、(v)−C(S)Oおよび(w)−OC(S)−。
Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C((O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−および(j)−CR115R115−、(k)−C(=NOR127)−;
R100は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択される;
R101は、以下からなる群から選択される:(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C1〜6アルケニル、(r)C1〜6アルキニルであって、
ここで、(l)〜(r)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R102は、Hである;
R103は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC((O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、および(j)
あるいは、R101とR103とは、一緒になって、これらの2個の基が結合する各個の炭素間の単結合であり、それにより、R100およびR102が結合する炭素間で、二重結合を作成する;
あるいは、R101とR103とは、一緒になって、エポキシド部分である;
R104は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114(d)−C(O)OR114(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114;
あるいは、R103とR104とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−;
R105は、以下からなる群から選択される:
(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
Qは、CHまたはNであり、そしてR126は、−OR114、−NR114またはR114である;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
i)R101は、上で定義したとおりである;
ii)あるいは、R101とR109とは、一緒になって、カルボニル基を形成し得る;
iii)あるいは、R101とR109とは、一緒になって、−O(CR116R116)uO−基を形成し得る;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
ii)R131は、−OH、=C(O)またはR114であり、
iii)あるいは、R130とR131とは、それらが結合する炭素と一緒になって、3員〜7員飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を形成し、該炭素環または複素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換できる;
R106は、以下からなる群から選択される:(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114、
あるいは、R105とR106とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下からなる群から選択される化学部分を介して、互いに結合することにより、5員環を形成する:
(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC((S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−;
あるいは、MとR105とR106とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
あるいは、MとR104とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニルであって、該−C2〜4アルケニルは、C1〜12アルキルまたは1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されている、(d)−C2〜4アルキニルであって、該−C2〜4アルキニルは、さらに、C1〜12アルキルまたは1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換できる、(e)アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、C1〜12アルキルまたは1個もしくはそれ以上のハロゲンで置換できる、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114であって、ここで、(b)は、さらに、1個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される:(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキルであって、該C1〜12アルキルは、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換できる、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(II)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114;
あるいは、R106とR107とは、それらが結合する原子と一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィン、置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環、カーボネートまたはカーバメートを形成し、ここで、該カーバメートの窒素は、さらに、C1〜C6アルキルで置換できる;
R108は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルであって、
ここで、(a)〜(c)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換されている;
R111は、Hおよび−C(O)R114からなる群から選択される;
R112は、H、OHおよびOR114からなる群から選択される;
R113は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)R114、(c)−C1〜6アルキル−K−R114、(d)−C2〜6アルケニル−K−R114および(e)−C2〜6アルキニル−K−R114であって、
ここで、(c)〜(e)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R114は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(k)−C(O)−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(p)−C(O)O−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、および(q)−C(O)NR116R116、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されており、ここで、(b)〜(d)のいずれかの1個またはそれ以上の非末端炭素部分は、必要に応じて、酸素、イオウ、S(O)pまたは−NR116で置き換えられる、
あるいは、NR114R114は、3員〜7員飽和、不飽和または芳香環を形成し、該環は、該R114基が結合する窒素原子、および必要に応じて、1個またはそれ以上の部分を含み、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR118からなる群から選択される;
R115は、以下からなる群から選択される:
(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR117基で置換されている;
R116は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(d)のいずれかの1個またはそれ以上の非末端炭素部分は、必要に応じて、酸素、S(O)pまたは−NR114で置き換えられ、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:
(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族C3〜10炭素環、および(ar)飽和、不飽和または芳香族3員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
あるいは、NR116R116は、3員〜10員飽和、不飽和または芳香環を形成し、該環は、該R116基が結合する窒素原子、および必要に応じて、1個またはそれ以上の部分を含み、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR118からなる群から選択される;
あるいは、CR116R116は、カルボニル基を形成する;
R117は、各存在において、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)tR119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)tR119、(n)(CR116R116)rOC(O)(CR116R116)tR119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(dd)〜(hh)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR119基で置換されている;
あるいは、2個のR117基は、−O(CH2)uO−を形成し得る;
R118は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C1〜6アルケニル、(g)−C(O)−C1〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(j)−C(O)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(j)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキ(ル)、(kk)N(C1〜6アルキ(ル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリール、および(qq)C1〜6アルキルであって、必要に応じて、該C1〜6アルキルは、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHからなる群から選択される;
R119は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR119基で置換されている;
R120は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)rOC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(U)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルからなる群から選択される;
R121は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OC(O)R118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118;および(dd)−NR118R118;
あるいは、2個のR121基は、一緒になって、=O、=NOR118または=NNR118R118を形成する;
R122は、R115である;
R123は、以下からなる群から選択される:
(a)R116、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)NO2および(h)−OR114;
あるいは、R122とR123とは、一緒になって、−O(CH2)uO−である;
R124は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)F、(c)Cl、(d)Br、(e)I、(f)CN、(g)−OR114、(h)−NO2、(i)−NR114R114、(j)C1〜6アルキル、(k)C1〜6アシルおよび(l)C1〜6アルコキシ;
R125は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニル、(c)C2〜6アルキニル、(d)C1〜6アシル、(e)C1〜6アルコキシ、(f)C1〜6アルキルチオ、(g)飽和、不飽和または芳香族C5〜10炭素環、(h)飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(i)−O−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(j)−NR114−C1〜6アルキル−飽和、不飽和または芳香族5員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(k)飽和、不飽和または芳香族10員二環式環系であって、該環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)飽和、不飽和または芳香族13員三環式環系であって、該環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(m)−OR114、(n)−NR114R114、(o)−S(O)pR114、および(p)−R124であって、
ここで、(a)〜(l)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
あるいは、R125と1個のR124基とは、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜7員飽和または不飽和炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;または5員〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R126は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、(b)電子吸引基、(c)アリール、(d)置換アリール、(e)ヘテロアリール、(f)置換ヘテロアリール、および(g)C1〜6アルキルであって、該C1〜6アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
あるいは、いずれかのR126およびいずれかのR123は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜7員飽和または不飽和炭素環を形成し、該炭素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;または5員〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個またはそれ以上の原子を含有し、そして、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R109は、HまたはFである;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHを含めて)である;
R128は、R114である;
R129は、R114である;
R110、R114である;
あるいは、R109およびR110は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下を形成する:
mは、各存在において、0、1、2、3、4または5である;
nは、各存在において、1、2または3である。
本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成する代表的な化学反応を描写している。
上記の方法によって設計され、選択され、および/または最適化された化合物は、一旦調製されると、当業者に公知の種々のアッセイを使用して特徴付けられ、その化合物が生物活性を有するかどうかを決定し得る。例えば、分子は、従来のアッセイ(以下に記載するアッセイが挙げられるが、これらに制限されない)により特徴付けられ、それらの分子が予測された活性、結合活性および/または結合特異性を有するかどうかを決定し得る。
この分子が、タンパク質合成のモジュレータであることを示唆する。タンパク質合成の速度または量の減少は、この分子がタンパク質合成のインヒビターであることを示唆する。
アッセイし得る。成長阻害は、分子がタンパク質合成インヒビターとして作用し得ることを示唆する。さらに詳細には、病原菌に対する所定の化合物の活性は、化合物が規定のヒト病原菌株の増殖を阻害する能力により実証され得る。このために、菌種のパネルは、特徴付けられた幾つかの耐性メカニズムを含む種々の標的病原体を含むように集合され得る。そのような生物体のパネルの使用により、効力および範囲に関してだけでなく、耐性メカニズムを除去することに関しても構造活性相関を決定し得る。このアッセイを、TheNational Committe for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)ガイドライン(NCCLS.M7−A5−Methodsfor Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;認可されたスタンダード.第5版NCCLS Document M100−S12/M7 (ISBN 1−56238−394−9)により公開されるように、従来の方法論に従ってマイクロタイタートレイ中で実施し得る。
本発明の化合物は、種々のヒトまたは哺乳動物および非哺乳動物を含む他の動物の障害(例えば、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫病および癌を含めて)の予防または処置に有用であり得る。一旦、識別されると、本発明の活性分子は、使用前に、任意の適切なキャリアに取り込まれ得ると考えられる。活性分子の用量、投与様式および適切なキャリアの使用は、予定の受容者および標的生物体に依存している。本発明に従った化合物の獣医学用およびヒト医療用の両方の処方は、代表的には、薬学的に受容可能なキャリアと会合したこのような化合物を含有する。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300またはAvance 500分光器にて、または、ある場合には、GE−Nicolet 300分光器にて、得た。一般的な反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等級またはAmerican Chemical Society(ACS)等級のいずれかであり、そして特に明記しない限り、業者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルで精製し」とは、特に明記しない限り、シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(EM Merck、Silica Gel 60、230〜400メッシュ)を意味する。
以下のスキーム100および101は、化合物101〜280の合成を描写している。アジスロマイシン1を脱メチル化すると、選択的に、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2が生成した。アミン2を、トシレート11、12および13で選択的にアルキル化して、それぞれ、アルキン3、4および5を生成した。スキーム101で示すように、アルキン3、4または5は、ヨウ化銅(I)の存在下にて、アジド14a〜14gmと反応されて、選択的に、トリアゾール101〜280が得られる。
アジスロマイシン1(0.80グラム(g)、1.02ミリモル(mmol))および酢酸ナトリウム(NaOAc)(0.712g、8.06mmol)を80%メタノール(MeOH)水溶液(25mL)に溶解した。その溶液を50℃まで加熱し、続いて、3分間以内に、3つのバッチで、ヨウ素(I2)(0.272g、1.07mmol)を加えた。10分間および45分間の間隔で1N水酸化ナトリウム(NaOH)(1mL)を加えることにより、その反応物を、8〜9の間のpHで維持した。この溶液は、45分間(分)以内に、無色に変わったが、しかしながら、撹拌を2時間(hr)継続した。2時間後、TLC(塩化メチレン(CH2Cl2)/MeOH/塩化アンモニウム(NH4OH)10:1:0.05)により、単一の主要生成物(Rf=0.66)が見えた。この反応物を室温(rt)まで冷却し、H2O(75mL)(これは、NH4OH(1.5mL)を含有する)に注ぎ、そしてクロロホルム(CHCl3)(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)(これは、NH4OH(1.5mL)を含有する)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、白色残渣を得た。この粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 18:1:0.05〜10:1:0.05で溶出する)で精製して、アミン2(0.41g、55%)を得た。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)(3mL)中の3’−N−デスメチルアジスロマイシン2(0.5g、0.7mmol)およびトシレート13(0.20g、0.82mmol)の混合物を、80℃で、4時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)50mLで希釈し、そしてNaHCO3(水溶液)およびブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、0.65gの黄色発泡体を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 40:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.42g、74%)として、5を得た。
化合物5の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2およびトシレート12から、アルキン3を製造した。
化合物5の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチルアジスロマイシン2およびトシレート11から、アルキン3を製造した。
アルキン3(30mg、0.04mmol)、アジド14az(10mg、0.07mmol)およびヒューニッヒ塩基(10μL)のテトラヒドロフラン(THF)0.5mL撹拌溶液に、CuI(5mg、0.03mmol)を加えた。その混合物を、外界温度で、16時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(10mL)で希釈し、そしてNH4Cl飽和水溶液と28%NH4OH水溶液(10mL)との3:1、混合物、およびブライン(10mL)で洗浄し、その水性洗浄液をCH2Cl2(2×10mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、52mgの粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、40:1の2M NH3(MeOH中)およびCH2Cl2で溶出する)で精製して、白色固形物(22mg、63%)として、表題化合物を得た。(943.4[M+Na]+、921.3[M+H]+、461.3[M+2H]2+。
反応容器から交互に気体を抜いて乾燥アルゴンでパージすることにより、アルキン3(80mg、0.10mmol)およびアジド14bd(21mg、0.12mmol)およびヒューニッヒ塩基のTHF(0.4mL)溶液を十分に脱気した。次いで、CuI(2mg、0.01mmol)を加え、その混合物を、さらに脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、6時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしてNH4Cl飽和水溶液と28%NH4OH水溶液(10mL)との3:1混合物、およびブライン(10mL)で洗浄し、その水性洗浄液をCH2Cl2(2×15mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、115mgの粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH中の2M NH3(2.5%)およびCH2Cl2(97.5%)で溶出する)で精製して、白色固形物(94mg、0.094mmol)として、表題化合物を得た。MS(ESI)m/e 999.3[M+H]+、500.4[M+2H]2+。
アルキン3(79mg、0.10mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.2mL)のTHF(3mL)撹拌溶液に、アジド14bh(115mg、0.50mmol)およびCuI(20mg、0.10mmol)を加えた。その反応混合物を、アルゴン下にて、60時間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、25:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶出する)で精製し、次いで、分取TLC(25:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHでの溶出)で精製して、白色固形物(38mg、0.037mmol)として、表題化合物を得た。MS(ESI)m/e 1017.9[M+H]+、509.7[M+2H]2+。
反応容器から交互に気体を抜いて乾燥アルゴンでパージすることにより、アルキン3(120mg、0.15mmol)およびアジド14bg(60mg、0.25mmol)のTHF(2.7mL)溶液を十分に脱気した。次いで、CuI(10mg、0.05mmol)を加え、その混合物を、さらに脱気した。この混合物を、アルゴン下にて、4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、CH2Cl2(1mL)に溶解し、そしてシリカゲルカラムに直接入れた。MeOH中の2モル(M)NH3(3%)およびCH2Cl2(97%)で溶出すると、白色固形物(80mg、0.08mmol)として、表題化合物が得られた。MS(ESI)m/e 1019.6[M+H]+、510.6[M+2H]2+。
以下のスキーム103および104は、化合物301〜357の合成を描写している。エリスロマイシンAを脱メチル化すると、選択的に、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20が生成した。同様に、クラリスロマイシンを脱メチル化すると、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21が生じた。アミン20および21を、臭化プロパルギルまたはトシレート11または12で選択的にN−アルキル化して、アルキン23、24、25、26、27または28を生成した。スキーム2で示すように、アルキン23〜28は、ヨウ化銅(I)の存在下にて、アジド14a〜14ebと反応されて、選択的に、トリアゾール301〜357が得られる。
米国特許第3,725,385号で記載された手順を使用して、エリスロマイシンAから、化合物20を製造した。
クラリスロマイシン(1.00g、1.3mmol)およびNaOAc・3H2O(0.885g、6.5mmol)の混合物にMeOH−H2O(20mL、4:1)を加え、その混合物を55〜60℃まで加熱した。ヨウ素(0.330g、1.3mmol)を少しずつ加え、その反応物を、55〜60℃で、3時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルム(CHCl3)50mL(これは、水酸化アンモニウム1mLを含有する)に注いだ。それをCHCl3(4×50mL)で抽出し、水(70mL)(これは、水酸化アンモニウム5mLを含有する)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3:MeOH:NH4OH 100:10:0.1)で精製して、21を得た。収率:0.9g(92%)。
無水THF(15mL)およびヒューニッヒ塩基(2.2mL、11.9mmol)中の3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20(1.0g、1.4mmol)およびトシレート11(1.25g、5.6mmol)の混合物を、55℃で、48時間撹拌し続けた。その反応物をCH2Cl2(50mL)に注ぎ、2%NH4OH水溶液(3×30mL)および飽和ブライン(1×30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて除いた。その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH 10:1で溶出する)で精製して、24(0.35g、32%)を得た。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20および臭化プロパルギルから、アルキン23を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−エリスロマイシンA 20およびトシレート12から、アルキン25を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21および臭化プロパルギルから、アルキン26を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21およびトシレート11から、アルキン27を製造した。
化合物24の合成について記述した手順と同じ手順を使用して、3’−N−デスメチル−クラリスロマイシン21およびトシレート12から、アルキン28を製造した。
表4の化合物401〜417は、表2および3の化合物について上記の方法と類似の方法を使用して、テリスロマイシンから誘導した。テリスロマイシンを、選択的に、N−脱メチル化し、次いで、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンについて上記のように、トシレート11でアルキル化した。得られたアルキンを、上述のアジド14との同じ銅触媒[3+2]環化付加反応を使用して、対応するトリアゾールに合成した。
テリスロマイシン29(3.0g、3.60mmol)の無水アセトニトリル(70mL)溶液に、0℃で、アルゴン雰囲気下にて、30分間以内に、2つの部分で、N−ヨードスクシンイミド(NIS)(0.98g、4.32mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。CH2Cl2(250mL)および5%Na2S2O3(80mL)を加え、そして2層を分離した。有機層を5%Na2S2O3(1×80mL)、希NH4Cl(1×80mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2中の0〜8%含メタノールアンモニア(2N NH3)で溶出する)で精製して、白色固形物(1.95g、68%)として、化合物30を得た。MS(ESI)M/E;M+H+ 798.6。
プロトコルA:THF(15mL)およびヒューニッヒ塩基(3mL)中のアミン30(0.66g、0.83mmol)およびトシレート11(0.33g、1.49mmol)の混合物を、90℃で、5日間加熱した。溶媒を蒸発させた;その残渣を1N HCl(50mL)に溶解し、そして室温で、約1時間保持した。CH2Cl2(30mL)を加え、そして2層を分離した。水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出し、そしてNaOH(1N)で塩基化して、白っぽい懸濁液を得た。この懸濁液をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、そして有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2中の0〜6%含メタノールアンモニア(2N NH3)で溶出する)で精製して、白色固形物(0.12g、17%)として、化合物31を得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
プロトコルB:アセトニトリル(10mL)およびヒューニッヒ塩基(0.18mL、1.0mmol)中のアミン30(0.66g、0.83mmol)およびトシレート11(0.40g、1.84mmol)の混合物を、10分間以内に、90℃までマイクロ波加熱し、そして90℃で、1.5時間維持した。その反応物を15分間以内に通風し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣を1N HCl(60mL)に溶解し、そして室温で、約2時間撹拌し続けた。CH2Cl2(30mL)を加え、そして2層を分離した。水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出し、そして50%KOHで塩基化して、白っぽい懸濁液を得た。この懸濁液をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、そして有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を分取TLC(2000ミクロンのプレート)(これは、CH2Cl2/含メタノールアンモニア(2N NH3)12:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.19g、27%)として、化合物31を得た。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
この化合物は、上記のようなワークアップを使って、アルゴン雰囲気下にて、CuI(0.030g、0.14mmol)の存在下にて、THF(5mL)およびヒューニッヒ塩基(0.05mL)の混合物中で、室温で、一晩にわたって、アルキン31(0.06g、0.07mmol)とアジド14ad(0.030g、0.14mmol)との反応から得た。その粗反応物を分取TLC(2000ミクロンのプレート)(これは、CH2Cl2/MeOH 12:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.025g、34%)として、トリアゾール406を得た。MS(ESI)m/e 533.7(M+2H)2+。
先に提示した手順と類似の様式で、アジド14a−14gmとの銅(I)で促進する環化付加により、アルキン400a〜400iから、表5のオキシム425〜433を合成した。アルキン27、24から、下記のようにして、その大環の9位置に置換オキシム官能性を有するアルキン前駆体401a〜401iを調製した。
アルキン27(0.700g)に0.9N HCl(10mL)を加え、その混合物を、室温で、4時間撹拌した。この反応混合物を塩化ナトリウムで飽和し、そしてNH4OH水溶液を使用して、pH8に調節した。その溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4で)、そして減圧下にて濃縮した。この粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の60%酢酸エチル)で精製すると、0.200g(収率35%)のデスクラジノース(descladinose)誘導体27aが得られた。
27a(0.200g、0.32mmol)のアセトン(2mL)溶液に無水酢酸(0.050mL、0.5mmol)を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)で洗浄して、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%酢酸エチル)で精製して、0.100g(収率50%)のアセテート27bを得た。
アセテート27b(0.090g、0.134mmol)、EDC−HCl(0.172g、0.90mmol)およびジメチルスルホキシド(DMSO)(0.171mL、2.41mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、15℃で、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(0.174g、0.90mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして3時間撹拌した。この反応物を水(2mL)でクエンチし、そして30分間撹拌した。次いで、この混合物をCHCl3(50mL)に注ぎ、そして有機層を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4で)、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の30%酢酸エチル)で精製して、0.070g(78%)のケトライド27cを得た。
27c(2.0g、2.9mmol)のMeOH(10mL)溶液に、(R)−N−ピペリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩(1.26g、4.4mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、14時間撹拌した。次いで、この混合物を水(50mL)に注ぎ、NH4OHを加えることにより、そのpHを11に調節し、有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4で)、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12:1のCH2Cl2および2M含メタノールアンモニア)で精製して、E/Z異性体の1:1混合物として、2g(78%)のオキシム400aを得た。400aについてのデータ:MS(ESI)m/e 724。7(M+H)+。
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよび(R)−N−ピロリジン−3−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400bを合成した。400bについてのデータ:MS(ESI)m/e 710.6(M+H)+。
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよびN−[2−ジメチルアミノエチル]−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400cを合成した。400bについてのデータ:MS(ESI)m/e 726.5(M+H)+。
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよびN−ピペリジン−4−イル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400dを合成した。400dについてのデータ:MS(ESI)m/e 724.6(M+H)+。
オキシム400aの合成について上記条件を使用して、アルキン27cおよびシス−4−アミノシクロヘキシル−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩から、オキシム400eを合成した。400eについてのデータ:MS(ESI)m/e 738.7(M+H)+。
オキシム400f(20mg、0.02mmol)のCHCl3(0.2mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液5mg、0.06mmol)およびギ酸(6mg、0.12mmol)を加えた。その混合物を、50℃で、封管中にて、12時間加熱した。この反応混合物をNaHCO3水溶液(10mL)とクロロホルム(10mL)との間で分配し、そして有機画分をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物(18mg)として、アルキン400fを得た。400fについてのデータ:MS(ESI)m/e 766.7(M+H)+。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400aおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400bおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400cおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400dおよび表6で示したアジドから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400eおよびアジド14wから、これらのトリアゾールを合成した。
先に記述した銅で促進した標準的な環化付加条件を使用して、アルキン400fおよびアジド14wから、これらのトリアゾールを合成した。
アルキン400gから化合物449を合成した。このアルキンは、以下のスキーム109で示すように、27cおよび中間体39から誘導した。その2’OH基のベンジルエステル保護、N−ヒドロキシフタルイミドとの光延反応、脱ベンジル化およびフタルイミド基の還元により進行する4つの合成段階で、デソサミンHCl塩から、O−デソサミニルヒドロキシルアミン39を合成した。
文献(JACS,1954,76,3121−3131)手順に従って、デソサミン塩酸塩を調製した。
34(3.5g、16.5mmol)のアセトン(100mL)懸濁液にK2CO3(4.6g、33.1mmol)を加え、そして30分間撹拌した。次いで、無水安息香酸(4.5g、19.8mmol)を加え、そして外界温度で、16時間撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2(100mL)および水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%アセトン)で精製した。収量2.8g(61%)。化合物35をアノマーの混合物として単離し、そしてさらに精製することなく、次の工程に使用した。
35(2.7g、9.7mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(1.7g、10.7mmol)およびPh3P(2.8g、10.7mmol)のTHF溶液に、0℃で、DIAD(2.1mL、10.7mmol)を加え、そして外界温度で、12時間撹拌した。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、その粗製物質をEtOAc(100mL)に再溶解した。この有機層を1N NaOH(2×75mL)、水(1×75mL)およびブライン(2×75mL)で洗浄した。それを、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%アセトン)で精製して、アノマーとして、36(0.9g)および37(1.8g)を得た。
37(1.8g)のMeOH(50mL)溶液を、外界温度で、12時間撹拌した。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、そのように得た粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%アセトン)で精製して、0.6gの38を得た。
38(0.55g、1.64mmol)のEtOH(5mL)溶液にヒドラジン(0.514mL、16.4mmol)を加え、そして1時間にわたって、60℃まで加熱した。次いで、その白色懸濁液を、外界温度で、12時間撹拌した。この白色物質を濾過し、そしてMeOH(3×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=9:1)で精製して、0.155gの純粋な塩基を得、これを、2M HClを使用して、塩酸塩39に変換した。
39(0.82mmol)およびマクロライドアルキン27c(0.493g、0.74mmol)のEtOH(3mL)溶液を、72時間にわたって、60℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=10:1)で精製して、白色固形物として、400d(0.08g)を得た。MS(ESI)m/e 799(M+H)+、400(M+2H)+。
400d(0.0275g、0.034mmol)、14w(0.00lg、0.052mmol)およびCuI(0.007g、0.034mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて、THF(2mL)を加えた。次いで、数滴のヒューニッヒ塩基を加え、そして外界温度で、2時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4OH溶液(これは、20%NH4OH(10mL)を含有する)でクエンチし、そして外界温度で、30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液(これは、10%水酸化アンモニウム(1×50mL)を含有する)で洗浄した。得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH=10:1)で精製して、0.023gの449を得た。
449について記述したものと同じ化学手順を使用して、中間体36から、化合物448を合成した。448についてのデータ:MS(ESI)m/e 496(M+2H)2+。
オキシム425(0.04g、0.04mmol)および3−ブロモ−1−フルオロプロパン(0.012mL、0.13mmol)のDMF(0.8mL)溶液を、60℃で、14時間加熱した。その反応混合物を水(20mL)およびブライン(10mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3:100:0.1のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で精製して、0.023gのオキシム434を得た。434についてのデータ:MS(ESI)m/e 489.1(M+2H)2+。
化合物434の合成について記述した条件下にて、化合物425および2−ブロモフルオロエタンから、化合物435を合成した。435についてのデータ:MS(ESI)m/e 482.1(M+2H)2+。
以下のスキーム111は、アルキン27cから出発する化合物436の合成を描写する。
ケトライド27c(0.230g)のMeOH(10mL)溶液を、50℃で、48時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去して、純粋な脱アセチル化生成物27d(0.190g、88%)を得た。
上記表1の化合物について開示した銅触媒環化付加条件を使用して、アルキン27dおよびアジド14auから、トリアゾール436aを合成した。
アルコキシアミン33(0.13g、0.50mmol)のエチルエーテル(1.0mL)溶液を、エチルエーテル(1.5mL、3.0mmol)中の2.0M塩化水素で処理し、23℃で、1時間撹拌し、そして蒸発させて白色発泡体にした。この塩酸塩のエタノール(3.5mL)溶液を436a(0.15g、0.17mmol)で処理し、その反応混合物を、55℃で、16時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そしてH2O(30mL)で希釈した。水酸化アンモニウムを加えて、そのpHを10に調節し、この反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて黄色油状物にした。
MeOH(6.0mL)および水(1.5mL)の混合物中のロキシスロマイシン(850mg、0.914mmol、90%)およびNaOAc(828mg、10.000mmol)の混合物に、48℃で、30分間にわたって、4つの部分(各部分:63.5mg)で、I2を加え、各部分の後、I2に続いて、1N NaOH(400μL)を加えた。その反応を30分間継続した。溶媒を除去し、そしてEtOAc(100mL)を加え、続いて、水(20mL)を加えた。有機相をブライン(40mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(FC)(6/94/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で分離して、収率80%で、600mgの化合物27eを得た。
THF(5.4mL)およびヒューニッヒ塩基(1.6mL)の混合溶媒中の化合物27e(500mg、0.608mmol)およびトルエン−4−スルホン酸ブタ−3−イニルエステルの混合物を48時間還流した。その反応混合物を濃縮し、次いで、EtOAc(100mL)を加えた。有機層を、飽和NaHCO3(20mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。化合物400hをFC(3/100/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離して、収率59%で、316mgを得た。
実施例1で記述した条件を使用して、アルキン400hおよびアジド14btから、この化合物を合成した。
アセトン(l.OmL)中の9−オキシム化合物27f(100mg、0.125mmol)、NaCO3(106mg、0.998mmol)および2−クロロエチルジメチルアミンHCl塩(109mg、0.749mmol)の混合物を、封管中にて、70℃で、5日間撹拌し、次いで、EtOAc(30mL)を加え、1N NaOH(2mL)および水(15mL)で洗浄し、化合物400hをFC(3/100/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離して、収率70%で、75mgを得た。MS(ESI)m/e 859(M+H)+。
CH2Cl2(9.0mL)中の9−オキシム化合物27f(180mg、0.229mmol)、臭化3−フルオロプロピル(161mg、1.144mmol)およびBu4NBr(37mg、0.115mmol)の混合物に、50%NaOH(3.0mL)を加えた。その混合物を、室温で、45分間撹拌し、次いで、水(20mL)を加えた。水相をCH2Cl2(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄した。化合物400jをFC(25/75/0.2のアセトン/ヘキサン/NH4OH)で単離して、収率48%で、94mgを得た。MS(ESI)m/e 848(M+H)+。
上記アルキン4の合成について実施例1で記述したものと同じ条件下にて、9’N−デスメチルアジスロマイシンから、スキーム114で示したアルキン41を誘導した。このアルキンは、表6の化合物の全てについて、共通の中間体であった。実施例1の条件を使用して、アジド14wとの銅で促進した[3+2]環化付加により、アルキン41から、化合物466を直接誘導した。
3’,9’−ビス−N−デスメチルアジスロマイシン40(5.0g、6.93mmol)およびトシレート11(3.107g、13.80mmol)のヒューニッヒ塩基60mLおよびアセトニトリル8mL溶液を、24時間にわたって、100℃まで加熱した。冷却後、回転蒸発により溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.70gの最終生成物を得た。MS(ESI)m/e 774(M+H)+。
41(0.200g、0.26mmol)、3−(N−フタルイミジル)−プロピオンアルデヒド(0.262g、1.29mmol)およびNaB(OAc)3H(0.110g、0.52mmol)のDMF(1.5mL)溶液を、25℃で、4時間撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0.200gの生成物を得た。MS(ESI)m/e 961(M+H)+。
アルキン42(0.200g、0.20mmol)、アジド14w(0.080g、0.41mmol)およびCuI(0.040g、0.20mmol)のTHF(15mL)溶液を脱気し、次いで、アルゴン下に置いた。そこに、ヒューニッヒ塩基0.2mLを加えた。その反応物を、25℃で、6時間撹拌した。引き続いて、この混合物に10%NH4OH(40mL)を加え、10分間撹拌し、CH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取TLCで精製して、0.098gの化合物460を得た。MS(ESI)m/e 1153(M+H)+。
RX−460(0.025g、0.02mmol)およびヒドラジン(0.002g、0.04mmol)のエタノール2.0mL溶液を、還流下にて、6時間保持した。冷却した後、エタノールを除去し、その残渣をCH2Cl2(5.0mL)に懸濁し、綿を詰め込んだピペットで濾過し、そして集めた有機溶媒を濃縮した。このプロセスを、MSおよびプロトンNMRにより物質が十分に純粋になるまで、もし必要なら、もう2回繰り返して、0.020gの最終生成物を得た。MS(ESI)m/e 1023(M+H)+。
化合物460について上記の手順を使用して、アルキン41および2−(N−フタルイミジル)−アセトアルデヒドから、化合物462を合成した。
化合物460について上記の手順を使用して、アルキン41および4−(N−フタルイミジル)−ブチルアルデヒドから、化合物464を合成した。
デスメチルアジスロマイシン2(3.7g、5mmol)のジイソプロピルエチルアミン(25mL)溶液を5−ブロモ酪酸エチル(7.2g、50mmol)で処理し、そして105℃で、5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、デカントし、その液状部分を蒸発させて黄色油状物にした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、6%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)にかけると、白色発泡固形物として、43(2.7g、3.2mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 850(M+H)+。
43(0.60g、0.70mmol)のメタノール(16mL)およびH2O(2.4mL)溶液を1.0M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL、2.0mmol)で処理し、そして50℃で、2.5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸(0.12mL、2.0mmol)を加えることによりクエンチし、そして蒸発させて白色粉末にした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)にかけると、白色粉末として、44(0.40g、0.49mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 836(M+Na)+。
デスメチルアジスロマイシン2(3.7g、5mmol)のジイソプロピルエチルアミン(25mL)溶液を5−ブロモ吉草酸エチル(5.2g、25mmol)で処理し、そして105℃で、4時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、H2O(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、6%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)にかけると、無色油状物として、45(0.55g、0.64mmol)が得られた:LCMS(ESI)m/e 864(M+H)+。
45(0.54g、0.62mmol)のメタノール(10mL)およびH2O(1.25mL)溶液を1.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.25mL、1.25mmol)で処理し、そして45℃で、2.5時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして1.0M塩酸(1.25mL、1.25mmol)を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、白色粉末として、46(0.52g、0.62mmol)を得た:LCMS(ESI)m/e 836(M+2H)+。
46(30mg、0.035mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を、4−ニトロフェネチルアミン塩酸塩(14mg、0.070mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL、0.11mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(10mg、0.053mmol)で処理し、そして23℃で、12時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させて黄色薄膜にし、そして分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、5%の2M NH3−メタノール/ジクロロメタン)で精製して、白色薄膜として、477(7.0mg、0.0071mmol)を得た:LCMS(ESI)m/e 493(M+2H)2+。
化合物477について上記の化学反応を使用して、クラリスロマイシンアミン21、4−ブロモ酪酸エチルまたは3−ブロモプロピオン酸エチルおよび4−フルオロフェネチルアミンから、これらの化合物を合成した。
実施例1のアルキン3を合成するために記述したアルキル化条件を使用して、スキーム117で示したように、アミン2および臭化物48から、化合物480を合成した。
アミン2(2.0g、2.7mmol)のヒューニッヒ塩基(5mL)溶液に、N−[2−ブロモエチル]−フタルイミド(0.76g、3mmol)を加えた。その混合物を、封管中にて、1.5時間にわたって、100℃まで加熱した。この混合物を水(100mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の1〜4%含メタノールアンモニア(2M NH3)で溶出する)で精製して、白色固形物(1.8g、1.9mmol)として、このフタルイミド誘導体を得た。
化合物500aについて上記条件を使用して、アミン2 N−[3−ブロモプロピル]−フタルイミドから、化合物500bを合成した。
D−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(2.1g、10mmol)のジメチルホルムアミド(200mL)溶液をイミダゾール(2.0g、30mmol)および第三級ブチルジメチルクロロシラン(3.0g、20mmol)で処理し、そして23℃で、16時間撹拌した。その反応混合物をエチルエーテル(300mL)で希釈し、H2O(3×300mL)で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、黄色油状物として、ビス−シリルエーテル50(2.6g、5.9mmol)が得られた。
化合物503について上記のように、アミン500bおよびD−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールから、化合物502を合成した。
化合物501について上記のものと類似のプロトコルを使用して、アミン500aおよび500bと適当なカルボン酸とから、これらの化合物を合成した。
500a(50mg、0.056mmol)のCH2Cl2(1mL)およびヒューニッヒ塩基(0.1mL)溶液に、塩化8−キノリンスルホニル(0.07mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌し、次いで、この全反応混合物をシリカゲルカラムに直接入れ、そしてCH2Cl2中の0〜3%の2M含メタノールアンモニアで溶出して、白色固形物(52mg、0.052mmol)として、506を得た。LCMS(ESI)m/l 535(M+2H)2+。
化合物506と類似の様式で、アミン500aおよび500bから、化合物509、510および511を合成した。
4−ニトロフェニルアセトアミド55(3.2g、1.78mmol)のメタノール(50mL)溶液に10%Pd−C(0.32g)を加え、得られた混合物を、室温で、1atmの水素雰囲気下にて、24時間撹拌した。セライトで濾過することにより、Pd−Cを除去した。濾過した溶液を蒸発させて、55a(2.35g、収率90%)を得た。
アジド14auの調製についての手順に従って、55aから、アジド55bを調製した。収率、44%;
アジド55b(640mg、3.64mmol)およびトリメチルアセチレン(700mg、7.14mmol)のDMF(25mL)溶液を、90℃で、48時間加熱した。その反応物を蒸発させて、真空乾燥した。得られた残渣をTHF(15mL)に溶解した。TBAF(THF中で1.0M、7.5mL、7.5mmol)および酢酸(220mg、3.6mmol)を加えた。その反応物を、室温で、24時間撹拌した。THFを除去し、その残渣を水に懸濁し、そして15分間撹拌した。白色固形物を濾過により集めて、55c(596mg、収率81%)を得た。
THF(3mL)中の55c(180mg、0.89mmol)およびロウェッソン試薬(288mg、0.71mmol)の混合物を、アルゴン下にて、2時間還流した。その反応物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(25:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3H2O)にかけると、55d(150mg、収率77%)が得られた。
55d(165mg、0.72mmol)のTHF(8mL)およびMeOH(2mL)溶液に、1,4−ジブロモブタノン(130mg、0.60mmol)を加えた。2時間還流した後、その反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(40:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O)にかけると、55e(165mg、収率79%)が得られた;
THF(10mL)中の55e(150mg、0.43mmol)、N−デスメチルアジスロマイシン2(276mg、0.36mmol)、ヒューニッヒ塩基(4mL)およびKI(300mg、1.81mmol)の混合物を8時間還流した。真空中でTHFを除去し、その残渣をCH2Cl2に溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、そしてクロマトグラフィー(25:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3H2O)で精製して、529(255mg、収率71%)を得た;
2−ブロモエタノール(2mL、26.8mmol)およびNaN3(3.48g、53.6mmol)の混合物を、70℃で、12時間加熱し、次いで、エチルエーテルおよび水の混合物(150mL、1:1)に注いだ。有機層を分離し、そして水層をエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)で洗浄し、乾燥し、慎重に容量を減らし、そしてさらに精製することなく、次の工程に使用した。
2(26.8mmol)およびトリエチルアミン(5.6mmol、40.2mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(3.1mL、40.2mmol)を加え、そして外界温度で、12時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)で洗浄した。この溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、慎重に濃縮して容量を減らし、そしてさらに精製することなく、次の工程に使用した。
THFおよびヒューニッヒ塩基の混合物(40mL、1:1)中のアミン2(2g、2.7mmol)および57(8.2mmol)の溶液を24時間還流した。その反応混合物を濃縮し、そしてCH2Cl2(100mL)に溶解した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥し、減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:2%NH3−MeOH)で精製して、1gの58を得た。MS(ESI)m/e 805(M+H)+。
文献(J.Med.Chem,1996,39,904−917)で記載された手順に従って、アルキン59a〜cを合成した。
(一般的な方法)
59a〜g(0.0746mmol)、58(0.0622mmol)およびCuI(0.0746mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて、THF(5mL)を加えた。次いで、数滴のヒューニッヒ塩基を加え、そして外界温度で、2時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4OH溶液(これは、20%NH4OH(25mL)を含有する)でクエンチし、そして外界温度で、30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン(3×50mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液(これは、10%水酸化アンモニウム(2×50mL)を含有する)で洗浄した。得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そして分取TLC(まず最初に、CH2Cl2:2%NH3−MeOH=10:1を使用し、次いで、EtOAc:Et3N=8:2を使用する)で精製して、純粋な550〜556を得た。
表11で示したアジド14a〜14gmを使用して、本発明の多数の化合物(101〜280、301〜357、401〜417、425〜451、および460〜466を含めて)を合成した。文献から公知の方法を使用して、これらのアジドを容易に合成した。代表的なアジドの合成は、以下で提示する。類似の様式を使用して、適当な市販の出発物質から、表11の残りのアジドを合成した。
フロルフェニコール(0.090g、0.25mmol)の酢酸(3.0mL)溶液を硫酸(10%、15mL)で処理し、そして12時間にわたって、110℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、10M水酸化ナトリウム水溶液で処理してpHを14に調節し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させて、黄色油状物として、フロルフェニコールアミン60(65mg、0.25mmol)を得た。
D−(−)−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(0.42g、2.0mmol)のH2O(5mL)およびメタノール(17mL)溶液をトリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)およびトリフルオロメタンスルホニルアジド(クロロメタン5mLに溶解した3.0mmol;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10773で記載された方法に従って調製した溶液)で処理し、そして23℃で、3時間撹拌した。その反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL)で抽出し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、黄色固形物として、アジド14s(0.28g、1.2mmol)が得られた。
4−ニトロフェニルアラニン(4.6g、20mmol)およびNaBH4(3.2g、84mmol)のTHF(50mL)撹拌0℃溶液に、BF3・OEt(14.8mL、106mmol)を加えた。その反応物を室温まで温め、そして24時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてメタノールでクエンチした。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、固形残渣を得た。この残渣の10%を、水(5mL)、メタノール(20mL)およびトリエチルアミン(0.9mL)に溶解した。トリフリック酸アジド溶液(ジクロロメタン7mLに溶解した3.5mmol;J.Am.Chem.Soc.2002,124,10773で記載された方法に従って調製した溶液)を加え、その混合物を、室温で、14時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物(150mg)として、14bqを得た。
アジド14bqの合成について記述した手順を使用して、1S,2S 2−アミノ−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−1,3−ジオールから、アジド14agを合成した。スキーム133で示されアジド14dwについて以下で例示された光延アプローチを使用して、アジド14a、14t、14u、14at、14aw、14ax、14ay、14df、14ds、14dv、14dwおよび14dzを容易に合成した。
THF(10mL)中のサリチル酸エチル(1.0g、6.0mmol)、2−ブロモエタノール(0.445mL、6.06mmol)およびトリフェニルホスフェン(triphenylphosphene)(1.8g、6.9mmol)の混合物に、0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、1.40mL、6.60mmol)を加えた。この混合物を室温までゆっくりと温め、そして2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてエチルエーテル(50mL)に再溶解した。それをブライン(3×50mL)で処理し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の5%酢酸エチル)で精製して、0.8gの中間体ブロモエチルエーテルを得た。このブロモエチルエーテル(0.678g、2.4mmol)をDMF(5mL)に溶解し、そしてアジ化ナトリウム(0.473g、7.2mmol)を加えた。その混合物を、油浴中で、70℃で、2〜3時間加熱した。この反応混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水(4×50mL)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の10%酢酸エチル)で精製して、0.52g(89%)の純粋なアジド14dwを得た。
アジド14dwについて記述したものと同じ手順を使用して、出発フェノールから、これらの化合物を調製した。
2−ブロモエタノールを3−ブロモプロパノールで置き換えたこと以外は、アジド14dwについて記述した手順と同じ手順を使用して、サリチル酸エチルから、このアジドを調製した。
スキーム134で示し化合物14dgについて以下で例示するジアゾ化により、対応するアニリンから、これらのアジドを合成した。
3−ニトロアニリン4(2.00g、14.20mmol)を、10%HCl(80mL)中で、室温で、完全に溶解するまで、激しく撹拌した。その溶液を、氷冷浴中で、0℃まで冷却し、続いて、NaNO2(1.13g、16.33mmol)を加え、30分間撹拌した。NaN3(1.39g、21.30mmol)のH2O(20mL)溶液を滴下し、そして撹拌をもう1時間継続した。得られた懸濁液にEtOAc(120mL)を加え、そして2層を分離した。有機層を10%HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、飽和ブライン(100mL)で一度に抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、白色固形物(2.27g、97%)として、14dgを得た。
化合物14dgについて記述した条件を使用して、対応するアニリンから、これらのアジドを合成した、
スキーム135で示した手順により、アジド14vから、アジド14zを合成した。
CuI(0.668g、3.43mmol)の存在下にて、THF(20mL)およびヒューニッヒ塩基(10mL)中で、室温で、3時間以内に、アジド14v(0.66g、3.43mmol)と1−ブチン−4−オール(0.32mL、4.12mmol)との間の環化付加反応にかけると、化合物15が得られた。粗製物15を、EtOH(15mL)中で、水素雰囲気下(バルーン)にて、Pd/C(0.10g、10重量%、Degussa)で還元し、続いて、アジド14dgの合成について記述したように、10%HCl(20mL)中で、NaNO2(0.14g、2.0mmol)でジアゾ化し、そしてH2O(1.0mL)中で、NaN3(0.17g、2.6mmol)でアジ化すると、粗アジド14zが得られた。
4−アジドフェネチルアルコール(0.6g、3.68mmol)を、無水THF(15mL)、DMF(5mL)およびトリエチルアミン(Et3N)(0.54mL、3.7mmol)に溶解した。その溶液を、氷浴中で、0℃まで冷却し、MsCI(0.30mL、3.7mmol)を加え、そして0℃で、2時間にわたって、撹拌を継続した。その反応物をH2O(1mL)でクエンチし、そして真空中で濃縮した。EtOAc(60mL)および飽和NaHCO3(40mL)を加え、そして2層を分離した。水層をEtOAc(2×40mL)で洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて除いて、褐色固形物として、メシル化誘導体を得た。この粗メシレートを、CuI(0.54g、2.84mmol)の存在下にて、THF(10mL)およびヒューニッヒ塩基(1mL)中で、室温で、12時間にわたって、プロパルギルアルコール(0.40mL、6.83mmol)と反応させた。この反応物を、14vの合成について記述したように、ワークアップした。その粗生成物のDMF(10mL)溶液にNaN3(0.96g、14.7mmol)を加え、その混合物を、85℃で、6時間加熱した。この反応物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて除いた。その残渣をH2O(30mL)と5%MeOH(EtOAc(40mL)中)との間で分配した。水層を5%MeOH(EtOAc(5×20mL))で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 17:1で溶出する)で精製して、固形物(0.51g、57%)として、アジド14aaを得た。
シアノ−アルコール65(0.65g、4.42mmol)、イミダゾール(0.67g、9.73mmol)およびDMAP(0.05g、0.44mmol)を無水THF(20mL)に溶解した。この溶液にTBSCl(0.70g、4.65mmol)を加え、そして撹拌を3時間継続し、その間、TLCにより、65が定量的に消費されたことが明らかとなった。CH2Cl2(60mL)を加え、その混合物を、飽和NaHCO3(1×30mL)、飽和ブライン(1×30mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除いて、無色油状物を得た。
DMF(2mL)中のα−ブロモ−p−トルニトリル(196mg、1mmol)、NH4Cl(107mg、2mmol)およびNaN3(260mg、4mmol)の混合物を、120℃で、8時間加熱した。次いで、その反応物をCH2Cl2で希釈した。濾過により無機塩を除去し、得られた溶液を濃縮し、そしてフラッシュカラム(10:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3H2O)で精製して、アジド20(180g、収率90%)を得た。
DMF(5mL)中のメシレート68(700mg、3.1mmol)、NH4Cl(332mg、6.2mmol)およびNaN3(808mg、12.4mmol)の混合物を、120℃で、4時間加熱した。次いで、その反応物をCH2Cl2で希釈した。濾過により無機塩を除去し、得られた溶液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(10:1:0.1/CH2Cl2:MeOH:NH3 H2O)で精製して、アジド14dp(600mg、収率90%)を得た。
四塩化炭素(CCl4)(100mL)中のp−トルエンスルホンアミド(6.84g、40mmol)、N−ブロモスクシンイミド(7.12g、40mmol)および過酸化ベンゾイル(0.29g、1.2mmol)の混合物を3時間還流した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をEtOAcで抽出した。得られた粗生成物をCH2Cl2中で結晶化して、69(2.60g、収率26%)を得た。DMF(2mL)中の69(150mg、0.6mmol)およびNaN3(156mg、2.4mmol)の混合物を、80℃で、6時間加熱した。次いで、その反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、アジド14bd(110mg、86%)を得た。
臭化物28とアジ化ナトリウムとの反応に続いて、14bdを合成する手順に従って、アジド14bzを調製した。収率、90%。N−(2−ヒドロキシエチル)−p−トルエンスルホンアミドとN−ブロモスクシンイミドとの反応に続いて、17の合成についての手順に従って、臭化物28を調製した。収率、23%。
アジド14bdについて上記の手順に従って、2−フルオロ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14bmを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、3−フルオロ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14bhを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、1−p−トリル−エタノンから、アジド14boを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、4−ジメチルアミノスルホニルトルエンから、アジド14cmを調製した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、4−メチルアミノスルホニルトルエンから、アジド14cnを調製した。
アジド14bdについて上記のようにして、3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オンから、アジド14crを合成した。
アジド14bdについて上記のようにして、N−[3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミドから、アジド14cpを合成した。
アジド14bdについて上記の手順に従って、3−メトキシ−4−スルホンアミドトルエンから、アジド14blを調製した。
14bzを合成する手順に従って、p−トルアミドとN−ブロモスクシンイミドとの反応に続いてアジ化ナトリウムとの反応から、アジド14caを調製した。収率、40%。
4−アミノフェニルエチルアルコール(1.37g、10mmol)およびEt3N(2.5g、25mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.7mL、22mmol)を加えた。その混合物を0℃で、2時間撹拌し続いた。この反応混合物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、69b(2.6g、収率89%)を得た。
アジド14cbについて記述した手順に従って、酢酸3−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルエステルから、アジド14cqを合成した。
アジド14bの合成における下記の条件を使用して、4−ブロモメチルフェニル酢酸(1.15g、5mmol)をNaBH4、BF3−OEtで処理した。その粗p−ブロモメチルフェネチルアルコールを、ヒューニッヒ塩基中で、室温で、2時間にわたって、プロパルギルアミン塩酸塩(0.85g、9.3mmol)で処理した。この反応混合物を濃縮し、その粗残渣を2:1のTHF:水混合物(30mL)に溶解し、そして12時間にわたって、t−ブトキシカルボニル(Boc)無水物(1.1g)およびK2CO3(0.83g)で処理した。この反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これを、分取TLC(15:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶出する)で精製して、0.89gの中間体13csを得た。14dpの合成において上記のように、アジ化ナトリウムおよびNHClとの反応により、アルキン13cs(0.62g、2.15mmol)を対応するトリアゾールに変換した。アジド14dxの合成について下記のように、そのトリアゾール生成物を塩化メシルおせびアジドで処理して、無色油状物として、アジド14csを得た。
イソシアン酸3−フルオロフェニル(2g、14.6mmol)のトルエン撹拌溶液にブロモエタノール(2mL、29.2mmol)を加えた。その反応混合物を7時間還流した。この反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、そして水(3×100mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その残渣をDMF(30mL)に溶解した。NaN3(2.5g、30.5mmol)を加え、その反応混合物を、70℃で、4時間撹拌した。この反応混合物をエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、そして水(3×100mL)で洗浄し、次いで、乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1のヘキサン:EtOAcでの溶出)で精製して、白色固形物(2.4g)として、14oを得た。
DMF(10mL)中の4−(2−ブロモエチル)安息香酸(1.0g、4.40mmol)およびアジ化ナトリウム(0.72g、11.0mmol)の混合物を、80℃で、約12時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣を冷水(40mL)(これは、数滴の氷酢酸で酸性化した)に懸濁した。この懸濁液を濾過し、その残渣を冷水(40mL)(これは、数滴の氷酢酸で酸性化した)で洗浄し、そして40℃で、真空乾燥して、白色固形物(0.8g、95%)(Rf=0.51、EtOAc/ヘキサン/MeOH 4:1:0.02)として、カルボン酸を得た。
CH2Cl2(40mL)中のクロラムフェニコール(6.26g、20mmol)および塩化第三級ブチルジメチルシリル(3.32g、22mmol)の混合物に、イミダゾール(1.70g、25mmol)を加えた。室温で、4時間撹拌した後、その溶液を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/6:1)で精製した後、収率96%で、8.85gの白色結晶系70が得られた。
70(1.09g、2.5mmol)およびEt3N(0.51g、5.0mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(0.32g、2.75mmol)を滴下した。その混合物を、0℃で、2時間、そして室温で、12時間撹拌し続けた。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解した。そのEtOAc溶液をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物として、1.22gの71を得た。収率:95%。
DMF(5mL)中のメシレート71(1.32g、2.5mmol)およびアジ化ナトリウム(0.65g、10mmol)の混合物を、50〜60℃で、5時間撹拌した。その反応を水でクエンチした。その溶液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/15:1)で精製して、0.75gの淡黄色油状物53を得た。収率:65%.MS(ESI)m/e 460(M−H)+。
70(3.3g、7.6mmol)、無水酢酸(2.4g、23.3mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(60mg、0.49mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(2.5mL、17.9mmol)を加えた。同じ温度で2時間撹拌した後、その反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/6:1)にかけると、3.4gの白色結晶系72が得られた。収率:94%。
72(3.59g、7.5mmol)のTHF(50mL)溶液に、1.0M TBAFのTHF(7.5mL、7.5mmol)溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下にて、2時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/4:1)で精製して、2.40gの淡黄色油状物73を得た。収率:88%。
73(2.32g、6.36mmol)および塩化メタンスルホニル(0.80g、7.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(1.8mL、12.7mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をEtOAcに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物として、 2.8gの74を得た。収率:99%。
DMF(15mL)中のメシレート74(3.0g、6.8mmol)およびアジ化ナトリウム(1.76g、27.1mmol)の混合物を、60℃で、アルゴン雰囲気下にて、2時間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/4:1)で精製して、1.65gの淡黄色固形物57を得た。収率:63%。MS(ESI)m/e 388(M−H)+。
このアジドの合成は、特許出願WO2004029066A3で記載されている。
臭化4−メチルスルホニルベンジル(1g、4.0mmol)のDMF(20mL)溶液にNaN3(0.52g、8.0mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌し、次いで、1:1の水−エーテル混合物200mLに注いだ。水層を分離し、エーテルで抽出し(2×50mL)、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%EtOAcでの溶出)にかけると、白色固形物(0.52g、2.5mmol)として、純粋なアジドが得られた。
2−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(2g、16.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.6mL、32.4mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.4mL、17.8mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、3時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、そしてCH2Cl2(30mL)で希釈した。有機層をNaHCO3(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、3.2gの粗メシレートを得、これは、精製することなく、引き続いた反応で使用するのに適当な純度であった。サリチル酸エチルのブロモエチルエーテルからアジド14dwを合成するのに使用した手順と同じ手順を使用して、上記メシレートをアジド14dxに変換した。
4−メチルスルホニルフェニル酢酸(1g、4.7mmol)のTHF(25mL)溶液に、BF3OEt(2.4mL、18.8mmol)を加えて5分後、NaBH4(0.54g、14.1mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、16時間撹拌した。この反応物をMeOHでクエンチし、濾過し、そして真空中で濃縮し、次いで、CH2Cl2に懸濁した。固形物を濾過し、乾燥し、そしてCH2Cl2(10mL)に再懸濁した。トリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol)を加え、続いて、MsCl(0.6mL、7.0mmol)を加えた。4時間後、トリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol)およびMsCl(0.6mL、7.0mmol)を追加し、そして撹拌を16時間継続した。その反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。
アジド14bo(0.18g、1mmol)のMeOH(5mL)溶液に、HONH2・HCl(0.35g、5mmol)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)を加えた。その混合物を8時間還流し、次いで、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、白色固形物(180mg)として、14bpを得た。
アジド14bpの合成について記述した手順に従って、14bkから、アジド14bnを調製した。
アジド14bt(111mg、0.5mmol)のCH2Cl2−78℃撹拌溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(DAST)(0.1mL、.0.82mmol)を加えた。その反応物を、−78℃で、2時間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして14時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物(36mg、0.16mmol)として、14bqを得た。
14ct(0.21g)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(2mL)中の4M HClを加えた。その混合物を、室温で、10時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮して、白色固形物(0.15g)として、アジド14czのHCl塩を得た。
アジド14ah(0.27g、1.1mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液にmCPBA(1.10g、4.5mmol)を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 20:1〜15:1〜12:1で溶出する)で精製して、無色ペーストとして、アジド14agを得、これは、放置すると、固化した(0.26g、87%)。
スキーム152で示したようにして、化合物601を合成した。米国特許第6,124,269号の手順に従って、実施例3のアミン30を処理して、2−フルオロアミン30aを得た。次いで、これを、実施例3の条件下にて、トシレート11でアルキル化して、フルオロ−アルキン31aを得た。この化合物を、実施例1の手順を使用して、アジド14bdで処理して、化合物601を得た。
122(0.1g、0.1mmol)のベンゼン(5mL)溶液に、K2CO3(0.2g)および炭酸エチレンを加えた。その混合物を、16時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、水とエーテルとの間で分配した。エーテル層を乾燥し(K2CO3)、濾過し、そして濃縮して、0.28gの油状残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%含メタノールアンモニア(2M NH3)で溶出)で精製して、白色固形物として、0.1gの601を得た。MS(ESI)m/e 513.2(M+2H)2+。
スキーム156は、トリアゾール611の合成を図示している。2−ペンテン−4−イン−1−オールをトシレート77に変換し、これを、アミン2をアルキル化するのに使用して、エニン(enyne)78を得た。アルキン78をアジド14wで環化付加すると、トリアゾール生成物611が得られた。
2−ペンテン−4−イン−1−オール(0.821g、10mmol)のエーテル(25mL)氷***液に、塩化p−トルエンスルホニル(2.0g、10.5mmol)を加えた。次いで、5分間にわたって、粉末化KOH(1.0g、17.8mmol)を少しずつ加えた。そのスラリーを、0℃で、45分間撹拌した。その反応混合物を水100mLに注ぎ、そしてエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物(2.1g、収率89%)として、77を得た。
20mLバイアルに、トシレート77(0.20g、0.85mmol)、N−デスメチルアジスロマイシン2(0.5g、0.68mmol)およびヒューニッヒ塩基(10mL)を充填し、次いで、アルゴンガスでパージし、そして封止した。その溶液を、100℃油浴中で、1時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.72gの粘稠な黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(25mm×6”のカラムで、50:1 CH2Cl2/2N NH3(MeOH中)で溶出する)で精製すると、黄色固形物(0.48g、収率88%)として、78が得られた。
78(20mg、25μmol)のTHF(100、ut)撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(20μL)、アジド14au(16mg、50μmol)およびヨウ化第一銅(2.4mg、13μmol)を加えた。真空の適用およびアルゴンガスでのパージを交互に行うことにより、得られた混合物を脱気した。そのスラリーを、アルゴン下にて、外界温度で、4時間撹拌した。次いで、全反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上に置き、そして50:1のCH2Cl2/2N NH3(MeOH中)で溶出して、白色固形物(14mg、収率50%)として、トリアゾール611を得た。
実施例1の銅触媒環化付加条件を使用して、実施例4のアルキン27dおよび表11のアジド14auから、化合物612を合成した。
実施例1の銅触媒環化付加条件を使用して、実施例4のアルキン27dおよび表11のアジド14bから、化合物613を合成した。
塩酸で処理することにより、実施例3の化合物411から化合物614を合成した。スキーム158示すようのに、ピリジン−4−カルボキシアルデヒドで還元アルキル化することにより、化合物615を合成した。
DMF(6mL)およびヒューニッヒ塩基中のメシレート82(0.18g、0.46mmol)およびアミン2(0.43g、0.55mmol)の混合物を、還流下にて、20時間加熱することにより、この化合物を合成した。溶媒を蒸発させて除いた。溶媒の蒸発後、その粗残渣をCH2Cl2(50mL)に懸濁し、そして飽和NaHCO3(2×30mL)および飽和ブライン(1×30mL)で抽出した。有機層を脱色木炭で脱色し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて除き、その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/MeOH/H2O 14:1:0.05〜12:1:0.05〜10:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物として、616(0.048g、10%)を得た。LC−MS;M+H+ 1031.5、
(化合物82の合成)
アルコール80をメシレート誘導体81に変換した(LC−MS;M+H+ 322.9)。CuI(0.183g、0.96mmol)の存在下にて、THF(10mL)およびヒューニッヒ塩基(1mL)の混合物中で、室温で、12時間以内に、化合物81(0.39g、1.21mmol)をアルキン82a(0.13mL、2.22mmol)と反応させた。その反応物を飽和塩化アンモニウム(30mL)とEtOAc(40mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し(4×20mL)、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル(これは、CH2Cl2/MeOH 19:1〜17:1で溶出する)で精製して、白色固形物(0.171g、37%)として、アルコール82を得た。LC−MS;M+H+ 378.8。
粗製物83をさらに精製することなく使用したこと以外は、82の合成について記述したようにして、化合物80およびアルキン83aから、この化合物を合成した(収率90%、白っぽい−黄色固形物)。LC−MS;M+H+ 392.9。
DMF(4mL)およびヒューニッヒ塩基(2mL)中のアルコール83(0.14g、0.37mmol)およびアミン2(0.346g、0.44mmol)の混合物を、110℃で、24時間加熱することにより、この化合物を合成した。溶媒を蒸発させて除き、その粗製物をシリカゲルカラム(これは、CH2Cl2/ MeOH/NH4OH 20:1:0.05〜18:1:0.05〜15:1:0.05で溶出する)で精製して、白色固形物として、617(0.173g、46%)を得た。LC−MS;M+H+ 1017.4。
Boc−Hyp(Bz)−OH(321.4mg、1.0mmol)、Thr−OMe塩酸塩(155.6mg、1.0mmol)、EDC(249.2mg、1.3mmol)およびHOBT(202.7mg、1.5mmol)のCH2Cl2撹拌溶液に、室温で、Et3N(0.42mL)を加えた。得られた混合物を、この温度で、3時間撹拌した。水(10mL)を加え、そして水相をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲル(これは、1:9〜7:3のEtOAc:ヘキサンの勾配溶出を使う)で精製して、透明油状物(374.6mg、95%)として、ジペプチド84を得た。
上で調製したジペプチド84(775.0mg)をCH2Cl2/TFA(5mL/5mL)に溶解した。その混合物を、室温で、1.5時間撹拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた固形残渣をEtOH(70mL)に溶解し、水素雰囲気(バルーン)下にて、一晩にわたって、(CH2O)n(514.5mg、17.15mmol)、Pd/C(77.5mg)で処理した。濃縮した濾液をシリカゲル(これは、1:1〜1:0のEtOAc:ヘキサンの勾配溶出を使う)で精製して、白色固形物(320.2mg、53%)として、N−メチル化ジペプチド85を得た。
ジペプチド85(320.2mg、1.05mmol)のトルエン撹拌溶液に、−78℃で、10分間で、DIBAL(トルエン中で1.0M、2.61mL)を加えた。この温度で2時間後、メタノール(0.6mL)を加えることにより、その混合物をクエンチした。この混合物をEtOAcで希釈し、次いで、飽和ロシェル塩(5.2mL)と共に、0℃で、1.5時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。
化合物629について記述した手順と類似の手順を使用して、化合物603、604、622、627および628(それらの全ては、関連したジペプチド置換基を含有する)を合成した。
ジペプチド86(495.9mg、2.07mmol)およびバージェス試薬(738.6mg、3.10mmol)をTHF(15mL)に溶解した。得られた混合物を3時間還流した。この混合物を冷却した後、水(10mL)を加え、その混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その濃縮した残渣をシリカゲル(これは、0:1〜3:7のEtOAc:ヘキサンの勾配溶出を使う)で精製して、淡黄色油状物(348.1mg、76%)として、この脱メチル化ジペプチドを得た。
中間体85から化合物629を合成する上記条件を使用して、中間体87およびアミン2から、この化合物を合成した。
化合物88(2.00g、2.54mmol)のTHF(17mL)溶液に、0℃で、Et3N(1.50mL、10.67mmol)を加え、続いて、無水酢酸(946μL、9.91mmol)を加え、次いで、DMAP(34mg、0.25mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、3時間撹拌し、次いで、Et3N(150μL、1.07mmol)および無水酢酸(95μL、0.99mmol)を加えた。その混合物を3時間撹拌し、次いで、MeOH(2.0ml)を加えた。この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(100mL)を加え、飽和NaHCO3(30.0mL)で洗浄し、次いで、ブライン(30.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、2.28gの89を得た。その残渣を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。MS(ESI) m/e 913(M+H)+。
トリアセテート化合物89(913mg、1.00mmol、粗製物)、2−メチレン−1,3−プロパン−[ビス−(第三級ブチル)カーボネート](865mg、3.00mmol)および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタン(dppb)(305mg、0.70mmol)のTHF(10mL、脱気した)溶液に、室温で、Pd2(dba)3(92mg、0.10mmol)を加えた。その混合物を12時間還流し、次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(100mL)を加えた。飽和NaHCO3(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜2%MeOH(0.2%NH4OHを含有するCH2Cl2中)で単離して、2段階の収率35%で、340mgの90を得た。MS(ESI)m/e 966(M+H)+。
MeOH(6mL)中の化合物90(330mg、0.34mmol)を5日間還流した。その残渣をFC(CH2Cl2〜2%MeOH0.2%NH4OHを含有するCH2Cl2中))で単離して、収率50%で、143mgの91を得た。
THF(0.3mL)中の化合物91(58mg、0.07mmol)、アジド14w(40mg、0.21mmol)、CuI(2mg)およびヒューニッヒ塩基(3滴)の混合物を、室温で、10時間撹拌した。NH4OH(3滴)、飽和NH4Cl(1滴)、水(2mL)およびCH2Cl2(3mL)を加えることにより、その反応をクエンチした。20分間撹拌した後、有機層を分離し、そして水相をCH2Cl2(10mL×3)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥し、その残渣をFC(2/100/0.2のMeOH/CH2Cl2/NH4OH)で単離して、収率86%で、62mgの630を得た。MS(ESI)m/e 1031(M+H)+。
デスマイコシン(desmycocin)1.00g(1.30mmol)のエチルアルコール10mL溶液に、外界温度で、p−トルエンスルホン酸0.260g(1.36mmol)を加えた。その反応混合物を3時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液30mLで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、1.220gの92を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
MeOH/H2O(80%MeOH、10mL)中の92(0.250g、0.29mmol)およびNaOAc(0.486g、5.92mmol)の混合物に、55℃で、固形ヨウ素0.075g(0.29mmol)を加えた。ヨウ素を加えた後、10分間、30分間および60分間の時間間隔で1N NaOHを加えることにより、その反応混合物のpH値を9で維持した。NaOH溶液を最後に加えたのに続いて、この反応混合物を、55℃で、1時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3(25mL)で希釈し、そしてEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、5%NaS2O4(15mL)およびブラインで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.221gの93を得た。
THF(5mL)中の93(0.200g、0.24mmol)、トシレート11(0.270g、1.20mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン0.311g(2.41mmol)およびジメチルアミノピリジン10mgの混合物を、55℃で、48時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、0.065gの所望生成物94および0.063gの回収した出発物質93を得た。
アルキン94(0.300g、0.03mmol)、アジド14ez(0.018g、0.06mmol)およびCuI(0.006g、0.03mmol)のTHF(3.0mL)溶液を脱気し、次いで、アルゴン下に置いた。その混合物に、4滴のヒューニッヒ塩基を加えた。この反応物を、25℃で、6時間撹拌した。そこに、10%NH4OH(20mL)を加え、10分間撹拌し、CH2Cl2(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取TLCで精製して、0.020gの最終生成物を得た。MS(ESI)m/e 1145(M+H)+。
化合物625(0.015g、0.013mmol)の0.2N HCl(1.0mL)およびアセトニトリル1.0mL溶液を、25℃で、4時間撹拌した。そこに、NaHCO3飽和水溶液15mLを加え、次いで、水層をCH2Cl2(40mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、0.003gの純粋な626を得た。MS(ESI)m/e 1172(M+H)+。
化合物625および626について上記の手順を使用して、中間体94およびアジド14wから、これらの化合物を合成した。
本発明の追加化合物は、以下の表13で示す。上記実施例1〜11で提示した手順に従って、これらの化合物を製造する。
本明細書中で参照した特許文献および科学論文の各々の全開示内容は、全ての目的について、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施態様は、全ての点で、本明細書中で記述した発明のを限定するよりもむしろ例示すると見なされる。それゆえ、本発明の開示は、前述の記述よりも添付の請求の範囲で示され、これらの請求の範囲の均等物の意味および範囲の入る全ての変更は、本明細書中に包含されると解釈される。
Claims (9)
- 次式によって表される化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド:
Tが、
である;
ここで、Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(O)−、(b)−CH(−OR114)−、(c)−NR114−CH2−、(d)−CH2−NR114−、(e)−CH(NR114R114)−、(f)−C(=NNR114R114)−、(g)−NR114−C(O)−、(h)−C(O)NR114−、(i)−C(=NR114)−、(j)−CR115R115−、および(k)−C(=NOR127)−;
R100は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択される;
R101は、以下からなる群から選択される:(a)H、(b)Cl、(c)F、(d)Br、(e)I、(f)−NR114R114、(g)−NR114C(O)R114、(h)−OR114、(i)−OC(O)R114、(j)−OC(O)OR114、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−O−C1〜6アルキル、(m)−OC(O)−C1〜6アルキル、(n)−OC(O)O−C1〜6アルキル、(o)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル、(p)C1〜6アルキル、(q)C2〜6アルケニル、および(r)C2〜6アルキニルであって;
ここで、(l)〜(r)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されている;
R102は、Hである;
R103は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−OR114、(c)−O−C1〜6アルキル−R115、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(f)−OC(O)OR114、(g)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(h)−OC(O)NR114R114、(i)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、および(j)
あるいは、R102とR103とは、一緒になって、カルボニル基を形成する;
あるいは、R101とR103とは、一緒になって、これらの2個の基が結合する各炭素間の単結合であり、それにより、R100およびR102が結合する炭素間で、二重結合を作製する;
あるいは、R101とR103とは、一緒になって、エポキシド部分である;
R104は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)R114、(c)−C(O)R114、(d)−C(O)OR114、(e)−C(O)NR114R114、(f)−C1〜6アルキル−K−R114、(g)−C2〜6アルケニル−K−R114および(h)−C2〜6アルキニル−K−R114;
あるいは、R103とR104とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
Kは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(O)−、(b)−C(O)O−、(c)−C(O)NR114−、(d)−C(=NR114)−、(e)−C(=NR114)O−、(f)−C(=NR114)NR114−、(g)−OC(O)−、(h)−OC(O)O−、(i)−OC(O)NR114−、(j)−NR114C(O)−、(k)−NR114C(O)O−、(l)−NR114C(O)NR114−、(m)−NR114C(=NR114)NR114−および(o)−S(O)p−;
R105は、以下からなる群から選択される:
(a)R114、(b)−OR114、(c)−NR114R114、(d)−O−C1〜6アルキル−R115、(e)−C(O)−R114、(f)−C(O)−C1〜6アルキル−R115、(g)−OC(O)−R114、(h)−OC(O)−C1〜6アルキル−R115、(i)−OC(O)O−R114、(j)−OC(O)O−C1〜6アルキル−R115、(k)−OC(O)NR114R114、(l)−OC(O)NR114−C1〜6アルキル−R115、(m)−C(O)−C2〜6アルケニル−R115および(n)−C(O)−C2〜6アルキニル−R115;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、
Qは、CHまたはNであり、そしてR126は、−OR114、−NR114またはR114である;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、
i)R101は、上で定義したとおりである;
ii)あるいは、R101とR109とは、一緒になって、カルボニル基を形成する;
iii)あるいは、R101とR109とは、一緒になって、−O(CR116R116)uO−基を形成する;
あるいは、R104とR105とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
i)R130は、−OH、=C(O)またはR114であり、
ii)R131は、−OH、=C(O)またはR114であり、
iii)あるいは、R130とR131とは、それらが結合する炭素と一緒になって、3員〜7員飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を形成し、該炭素環または複素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換され得る;
R106は、以下からなる群から選択される:(a)−OR114、(b)−C1〜6アルコキシ−R115、(c)−C(O)R114、(d)−OC(O)R114、(e)−OC(O)OR114、(f)−OC(O)NR114R114および(g)−NR114R114、
あるいは、R105とR106とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下からなる群から選択される化学部分を介して、互いに結合することにより、5員環を形成する:
(a)−OC(R115)2O−、(b)−OC(O)O−、(c)−OC(O)NR114−、(d)−NR114C(O)O−、(e)−OC(O)NOR114−、(f)−NOR114−C(O)O−、(g)−OC(O)NNR114R114−、(h)−NNR114R114−C(O)O−、(i)−OC(O)C(R115)2−、(j)−C(R115)2C(O)O−、(k)−OC(S)O−、(l)−OC(S)NR114−、(m)−NR114C(S)O−、(n)−OC(S)NOR114−、(o)−NOR114−C(S)O−、(p)−OC(S)NNR114R114−、(q)−NNR114R114−C(S)O−、(r)−OC(S)C(R115)2−および(s)−C(R115)2C(S)O−;
あるいは、MとR105とR106とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
ここで、Jは、O、SおよびNR114からなる群から選択される;
あるいは、MとR104とは、それらが結合する原子と一緒になって、以下を形成する:
R107は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−C1〜4アルキル、(c)−C2〜4アルケニルであって、該−C2〜4アルケニルは、C1〜12アルキルまたは1個またはそれ以上のハロゲンでさらに置換され得る、(d)−C2〜4アルキニルであって、該−C2〜4アルキニルは、さらに、C1〜12アルキルまたは1個またはそれ以上のハロゲンで置換できる、(e)アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、C1〜12アルキルまたは1個またはそれ以上のハロゲンで置換できる、(f)−C(O)H、(g)−COOH、(h)−CN、(i)−COOR114、(j)−C(O)NR114R114、(k)−C(O)R114および(l)−C(O)SR114であって、ここで、(b)は、さらに、1個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される:(aa)−OR114、(bb)ハロゲン、(cc)−SR114、(dd)C1〜12アルキルであって、該C1〜12アルキルは、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換され得る、(ee)−OR114、(ff)−SR114、(gg)−NR114R114、(hh)−CN、(ii)−NO2、(jj)−NC(O)R114、(kk)−COOR114、(II)−N3、(mm)=N−O−R114、(nn)=NR114、(oo)=N−NR114R114、(pp)=N−NH−C(O)R114および(qq)=N−NH−C(O)NR114R114;
あるいは、R106とR107とは、それらが結合する原子と一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィン、置換オレフィン、またはC3〜C7炭素環、カーボネートまたはカーバメートを形成し、ここで、該カーバメートの窒素は、さらに、C1〜C6アルキルで置換され得る;
R108は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜6アルキル、(b)C2〜6アルケニルおよび(c)C2〜6アルキニルであって、
ここで、(a)〜(c)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換されている;
R112は、H、OHおよびOR114からなる群から選択される;
R114は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(k)−C(O)−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(p)−C(O)O−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、および(q)−C(O)NR116R116、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR115基で置換されており、ここで、(b)〜(d)のいずれかの1個またはそれ以上の非末端炭素部分は、必要に応じて、酸素、イオウ、S(O)pまたは−NR116で置き換えられる;
あるいは、NR114R114は、3員〜7員飽和、不飽和または芳香環を形成し、該環は、該R114基が結合する窒素原子、および必要に応じて、1個またはそれ以上の部分を含み、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR118からなる群から選択される;
R115は、以下からなる群から選択される:
(a)R117、(b)C1〜8アルキル、(c)C2〜8アルケニル、(d)C2〜8アルキニル、(e)C3〜12飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR117基で置換されている;
R116は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(d)のいずれかの1個またはそれ以上の非末端炭素部分は、必要に応じて、酸素、S(O)pまたは−NR114で置き換えられ、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:
(aa)カルボニル、(bb)ホルミル、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)N3、(ii)NO2、(jj)OR118、(kk)−S(O)pR118、(ll)−C(O)R118、(mm)−C(O)OR118、(nn)−OC(O)R118、(oo)−C(O)NR118R118、(pp)−OC(O)NR118R118、(qq)−C(=NR118)R118、(rr)−C(R118)(R118)OR118、(ss)−C(R118)2OC(O)R118、(tt)−C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118、(uu)−NR118R118;(vv)−NR118OR118、(ww)−NR118C(O)R118、(xx)−NR118C(O)OR118、(yy)−NR118C(O)NR118R118、(zz)−NR118S(O)rR118、(ab)−C(OR118)(OR118)R118、(ac)−C(R118)2NR118R118、(ad)=NR118、(ae)−C(S)NR118R118、(af)−NR118C(S)R118、(ag)−OC(S)NR118R118、(ah)−NR118C(S)OR118、(ai)−NR118C(S)NR118R118、(aj)−SC(O)R118、(ak)C1〜8アルキル、(al)C2〜8アルケニル、(am)C2〜8アルキニル、(an)C1〜8アルコキシ、(ao)C1〜8アルキルチオ、(ap)C1〜8アシル、(aq)飽和、不飽和または芳香族C3〜10炭素環、および(ar)飽和、不飽和または芳香族3員〜10員複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、
あるいは、NR116R116は、3員〜10員飽和、不飽和または芳香環を形成し、該環は、該R116基が結合する窒素原子、および必要に応じて、1個またはそれ以上の部分を含み、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR118からなる群から選択される;
あるいは、CR116R116は、カルボニル基を形成する;
R117は、各存在において、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119、(k)(CR116R116)rOR119、(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)tR119、(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)tR119、(n)(CR116R116)rOC(O)(CR116R116)tR119、(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119、(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119、(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119、(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119、(s)(CR116R116)rC(=NR116)(CR116R116)tR119、(t)(CR116R116)rC(=NNR116R116)(CR116R116)tR119、(u)(CR116R116)rC(=NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119、(v)(CR116R116)rC(=NOR119)(CR116R116)tR119、(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119、(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119、(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119、(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119、(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119、(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119、(cc)(CR116R116)rNR116R116、(dd)C1〜6アルキル、(ee)C2〜6アルケニル、(ff)C2〜6アルキニル、(gg)(CR116R116)r−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(hh)(CR116R116)r−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(dd)〜(hh)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR119基で置換されている;
あるいは、2個のR117基は、−O(CH2)uO−を形成する;
R118は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(g)−C(O)−C2〜6アルキニル、(i)−C(O)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(j)−C(O)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(j)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ、(mm)アリール、(nn)置換アリール、(oo)ヘテロアリール、(pp)置換ヘテロアリール、および(qq)C1〜6アルキルであって、必要に応じて、該C1〜6アルキルは、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、NO2およびOHからなる群から選択される;
R119は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)R120、(b)C1〜6アルキル、(c)C2〜6アルケニル、(d)C2〜6アルキニル、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;
R120は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)(CR116R116)rCF3、(h)(CR116R116)rCN、(i)(CR116R116)rNO2、(j)(CR116R116)rNR116R116、(k)(CR116R116)rOR114、(l)(CR116R116)rS(O)pR116、(m)(CR116R116)rC(O)R116、(n)(CR116R116)rC(O)OR116、(o)(CR116R116)rOC(O)R116、(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116、(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116、(r)(CR116R116)rC(=NR116)R116、(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116、(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116、(U)(CR116R116)rS(O)pNR116R116、(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116、(w)C1〜6アルキル、(x)C2〜6アルケニル、(y)C2〜6アルキニル、(z)(CR116R116)r−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(aa)(CR116R116)r−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR116、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオおよびC1〜6アシルからなる群から選択される;
R121は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)−OR118、(c)−O−C1〜6アルキル−OC(O)R118、(d)−O−C1〜6アルキル−OC(O)OR118、(e)−O−C1〜6アルキル−OC(O)NR118R118、(f)−O−C1〜6アルキル−C(O)NR118R118、(g)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)R118、(h)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)OR118、(i)−O−C1〜6アルキル−NR118C(O)NR118R118、(j)−O−C1〜6アルキル−NR118C(=N(H)NR118R118、(k)−O−C1〜6アルキル−S(O)pR118、(l)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)R118、(m)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)OR118、(n)−O−C2〜6アルケニル−OC(O)NR118R118、(o)−O−C2〜6アルケニル−C(O)NR118R118、(p)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)R118、(q)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)OR118、(r)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(O)NR118R118、(s)−O−C2〜6アルケニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(t)−O−C2〜6アルケニル−S(O)pR118、(u)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)R118、(v)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)OR118、(w)−O−C2〜6アルキニル−OC(O)NR118R118、(x)−O−C2〜6アルキニル−C(O)NR118R118、(y)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)R118、(z)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)OR118、(aa)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(O)NR118R118、(bb)−O−C2〜6アルキニル−NR118C(=N(H)NR118R118、(cc)−O−C2〜6アルキニル−S(O)pR118;および(dd)−NR118R118;
あるいは、2個のR121基は、一緒になって、=O、=NOR118または=NNR118R118を形成する;
R109は、HまたはFである;
R127は、R114、単糖類または二糖類(アミノ糖およびハロ糖を含めて)、−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−O(CH2)pCH3または−(CH2)n−(O−CH2CH2−)m−OHである;
R128は、R114である;
R129は、R114である;
R110は、R114である;
あるいは、R109およびR110は、それらが結合する炭素と一緒になって、以下を形成する:
あるいは、R128およびR129は、それらが結合する炭素と一緒になって、3員〜6員飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を形成し、該炭素環または複素環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR114基で置換される;
mは、各存在において、0、1、2、3、4または5である;
nは、各存在において、1、2または3である;
R1およびR3は、別個に、以下からなる群から選択される:(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5または(k)−C(S)−NR4R4;
R2は、水素または−OR12である;
Dは、C1〜6アルキル基である;
Fは、以下からなる群から選択される:
(a)単結合、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、および(d)C2〜6アルキニル基であって、ここで、
i)すぐ上のFの(b)〜(d)の0個〜2個の炭素原子は、必要に応じて、O、S(O)pおよびNR4からなる群から選択される部分で置き換えられ、
ii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換され、そして
iii)すぐ上のFの(b)〜(d)のいずれかは、必要に応じて、C1〜6アルキル−R5基で置換されている;
Eは、1,2,3−トリアゾリルであって、
ここで、すぐ上の該1,2,3−トリアゾリルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
Gは、以下からなる群から選択される:(a)B’および(b)B’−Z−B”であって、ここで、
i)各B’およびB”は、別個に、以下からなる群から選択される:(aa)アリール基、(bb)ヘテロアリール基、(cc)ビアリール基、(dd)縮合二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族環系であって、該芳香族環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(ee)3員〜10員飽和または不飽和複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(ff)3員〜10員飽和または不飽和炭素環であって、ここで、各(aa)〜(ff)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR11基で置換されている;そして
ii)Zは、以下からなる群から選択される:(aa)単結合、(bb)C1〜2アルキル基、(cc)C2アルケニル基、(dd)C2アルキニル基、(ee)−C(O)−、(ff)−C(O)O−、(gg)−C(O)NR4−、(hh)−C(=NR4)−、(ii)−C(=NR4)O−、(jj)−C(=NR4)NR4−、(kk)−S(O)p−、(ll)−OC(O)−、(mm)−C(S)−、(nn)−C(S)NR4−、(oo)−C(NR4)S−、(pp)−C(O)S−、(qq)−O−、(rr)−NR4−、(ss)−NR4C(O)−、(tt)−OC(NR4)−、(uu)−NC(NR4)−、(vv)−C(S)O−、(ww)−SC(O)−および(xx)−OC(S)−;
R4は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(g)−C(O)−C1〜6アルキル、(h)−C(O)−C2〜6アルケニル、(i)−C(O)−C2〜6アルキニル、(j)−C(O)−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(k)−C(O)−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(l)−C(O)O−C1〜6アルキル、(m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、(n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、(o)−C(O)O−C6〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、p)−C(O)O−3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、およびq)−C(O)NR6R6であって、
ここで、(b)〜(p)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
あるいは、NR4R4は、R4基が結合する窒素原子を含有する3員〜7員飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、該R4基が結合する窒素原子以外の位置で、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR8からなる群から選択される;
R5は、以下からなる群から選択される:
(a)R7、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)C3〜12飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜12員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるか、または2個のR5基は、同じ炭素原子上に存在するとき、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ3員〜6員炭素環または複素環を形成でき、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;
ここで、すぐ上の(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR7基で置換されている;
R6は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(f)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:
(aa)カルボニル基、(bb)ホルミル基、(cc)F、(dd)Cl、(ee)Br、(ff)I、(gg)CN、(hh)NO2、(ii)−OR8、(jj)−S(O)pR8、(kk)−C(O)R8、(ll)−C(O)OR8、(mm)−OC(O)R8、(nn)−C(O)NR8R8、(oo)−OC(O)NR8R8、(pp)−C(=NR8)R8、(qq)−C(R8)(R8)OR8、(rr)−C(R8)2OC(O)R8、(ss)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(tt)−NR8R8、(uu)−NR8OR8、(vv)−NR8C(O)R8、(ww)−NR8C(O)OR8、(xx)−NR8C(O)NR8R8、(yy)−NR8S(O)rR8、(zz)−C(OR8)(OR8)R8、(ab)−C(R8)2NR8R8(ac)=NR8、(ad)−C(S)NR8R8、(ae)−NR8C(S)R8、(af)−OC(S)NR8R8、(ag)−NR8C(S)OR8、(ah)−NR8C(S)NR8R8、(ai)−SC(O)R8、(aj)C1〜8アルキル基、(ak)C2〜8アルケニル基、(al)C2〜8アルキニル基、(am)C1〜8アルコキシ基、(an)C1〜8アルキルチオ基、(ao)C1〜8アシル基、(ap)−CF3、(aq)−SCF3、(ar)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(as)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;
あるいは、NR6R6は、R6基が結合する窒素原子を含有する3員〜10員飽和、不飽和または芳香環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、該R6基が結合する窒素原子以外の位置で、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、O、S(O)p、NおよびNR8からなる群から選択される;
あるいは、CR6R6は、カルボニル基を形成する;
R7は、各存在において、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−N3、(j)−NO2、(k)−NR6(CR6R6)tR9、(l)−OR9、(m)−S(O)pC(R6R6)tR9、(n)−C(O)(CR6R6)tR9、(o)−OC(O)(CR6R6)tR9、(p)−SC(O)(CR6R6)tR9、(q)−C(O)O(CR6R6)tR9、(r)−NR6C(O)(CR6R6)tR9、(s)−C(O)NR6(CR6R6)tR9、(t)−C(=NR6)(CR6R6)tR9、(u)−C(=NNR6R6)(CR6R6)tR9、(v)−C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9、(w)−C(=NOR9)(CR6R6)tR9、(x)−NR6C(O)O(CR6R6)tR9、(y)−OC(O)NR6(CR6R6)tR9、(z)−NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9、(aa)−NR6S(O)p(CR6R6)tR9、(bb)−S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(cc)−NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9、(dd)−NR6R6、(ee)−NR6(CR6R6)、(ff)−OH、(gg)−NR6R6、(hh)−OCH3、(ii)−S(O)pR6、(jj)−NC(O)R6、(kk)C1〜6アルキル基、(11)C2〜6アルケニル基、(mm)C2〜6アルキニル基、(nn)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(oo)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(kk)〜(oo)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR9基で置換されている;
あるいは、2個のR7基は、−O(CH2)uO−を形成する;
R8は、以下からなる群から選択される:
(a)R5、(b)H、(c)C1〜6アルキル基、(d)C2〜6アルケニル基、(e)C2〜6アルキニル基、(f)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、(g)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、(h)−C(O)−C1〜6アルキル、(i)−C(O)−C2〜6アルケニル、(j)−C(O)−C2〜6アルキニル、(k)−C(O)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(l)−C(O)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(c)〜(k)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、以下からなる群から選択される:(aa)H、(bb)F、(cc)Cl、(dd)Br、(ee)I、(ff)CN、(gg)NO2、(hh)OH、(ii)NH2、(jj)NH(C1〜6アルキル)、(kk)N(C1〜6アルキル)2、(ll)C1〜6アルコキシ基、(mm)アリール基、(nn)置換アリール基、(oo)ヘテロアリール基、(pp)置換ヘテロアリール基、およびqq)C1〜6アルキル基であって、該アルキル基は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SCF3およびOHからなる群から選択される;
R9は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)R10、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、e)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびf)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(b)〜(f)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上のR10基で置換されている;
R10は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)=O、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)−CF3、(h)−CN、(i)−NO2、(j)−NR6R6、(k)−OR6、(l)−S(O)pR6、(m)−C(O)R6、(n)−C(O)OR6、(o)−OC(O)R6、(p)NR6C(O)R6、(q)−C(O)NR6R6、(r)−C(=NR6)R6、(s)−NR6C(O)NR6R6、(t)−NR6S(O)pR6、(u)−S(O)pNR6R6、(v)−NR6S(O)pNR6R6、(w)C1〜6アルキル基、(x)C2〜6アルケニル基、(y)C2〜6アルキニル基、(z)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(aa)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(w)〜(aa)のいずれかは、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、R6、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−OR6、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルキルチオ基、およびC1〜6アシル基からなる群から選択される;
R11は、各存在において、別個に、以下からなる群から選択される:
(a)カルボニル基、(b)ホルミル基、(c)F、(d)Cl、(e)Br、(f)I、(g)CN、(h)NO2、(i)OR8、(j)−S(O)pR8、(k)−C(O)R8、(l)−C(O)OR8、(m)−OC(O)R8、(n)−C(O)NR8R8、(o)−OC(O)NR8R8、(p)−C(=NR8)R8、(q)−C(R8)(R8)OR8、(r)−C(R8)2OC(O)R8、(s)−C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8、(t)−NR8R8、(u)−NR8OR8、(v)−NR8C(O)R8、(w)−NR8C(O)OR8、(x)−NR8C(O)NR8R8、(y)−NR8S(O)rR8、(z)−C(OR8)(OR8)R8、(aa)−C(R8)2NR8R8、(bb)=NR8、(cc)−C(S)NR8R8、(dd)−NR8C(S)R8、(ee)−OC(S)NR8R8、(ff)−NR8C(S)OR8、(gg)−NR8C(S)NR8R8、(hh)−SC(O)R8、(ii)C1〜8アルキル基、(jj)C2〜8アルケニル基、(kk)C2〜8アルキニル基、(ll)C1〜8アルコキシ基、(mm)C1〜8アルキルチオ基、(nn)C1〜8アシル基、(oo)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、および(pp)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、(ii)〜(kk)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
R12は、以下からなる群から選択される:
(a)H、(b)C1〜6アルキル基、(c)C2〜6アルケニル基、(d)C2〜6アルキニル基、(e)−C(O)R5、(f)−C(O)OR5、(g)−C(O)−NR4R4、(h)−C(S)R5、(i)−C(S)OR5、(j)−C(O)SR5、(k)−C(S)−NR4R4、(l)C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、または(m)3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、(n)−(C1〜6アルキル)−C3〜10飽和、不飽和または芳香族炭素環、または(o)−(C1〜6アルキル)−3員〜10員飽和、不飽和または芳香族複素環であって、該複素環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、
ここで、(a)〜(d)および(l)〜(o)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR5基で置換されている;
pは、各存在において、0、1または2である;
rは、各存在において、0、1または2である;
tは、各存在において、0、1または2である;
uは、各存在において、1、2、3または4である;
但し、
該化合物が式Iを有し、そしてTが、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。 - 次式によって表される請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- Gが、B’である、請求項1または2に記載の化合物。
- B’が、以下からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物:(a)アリール基、(b)ヘテロアリール基、(c)ビアリール基、および(d)縮合二環式または三環式不飽和または芳香族環系であって、該環系は、必要に応じて、1個またはそれ以上のカルボニル基および1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、ここで、各(a)〜(d)は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR11基で置換されている、
化合物。 - Tが、以下からなる群から選択されるマクロライドである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- Tが、以下からなる群から選択されるマクロライドである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- Tが、以下からなる群から選択されるマクロライドである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- Tが、以下からなる群から選択されるマクロライドである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
- 以下から選択される構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、またはN−オキシド。
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