JP2018030865A - p75受容体アンタゴニストの新規治療用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】過活動膀胱及び、尿失禁(尿流の制御不能)、間質性膀胱炎(IC)、膀胱痛症候群(BPS)、良性前立腺過形成(PBH)、尿管癌等の排尿障害の治療及び/又は予防用医薬の提供。【解決手段】1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エタノン等の、p75受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩を上記排尿障害の治療に用いる。【選択図】なし
Description
本発明の対象は過活動膀胱及び他の排尿障害の治療及び/又は予防用医薬の製造におけるp75受容体アンタゴニストの使用である。
過活動膀胱症候群(「過敏性」膀胱ないし「排尿筋不安定」とも言う場合もある)は反復性且つ無制御性の膀胱収縮を特徴とする一般的な疾患である。症状としては、尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿及び切迫性尿失禁が挙げられる。その原因は完全には解明されていないが、排尿筋の機能異常が一因である。通常では膀胱訓練が主要な治療法であり、薬物療法(抗ムスカリン剤を含む)は一般に全ての症状を軽減するものではない。
排尿障害としては、限定されないが、尿失禁(尿流の制御不能)、間質性膀胱炎(IC)、膀胱痛症候群(BPS)、良性前立腺過形成(PBH)、尿管癌が挙げられ、生命にかかわるほど重度の合併症を伴うものもある。
従って、上記障害の新規治療及び/又は予防用医薬を提供することが非常に望ましい。
本発明の化合物はp75ニューロトロフィン受容体に対して親和性をもつ。
ニューロトロフィンは特にニューロンの生存、発生及び機能をその生物学的作用とする蛋白質ファミリーに属する。
p75受容体は全ニューロトロフィンの受容体であり、腫瘍壊死因子(TNF)受容体ファミリーの膜貫通型糖蛋白質である(W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,(1999),253,131−142)。p75受容体は種々の細胞種で発現され、前記受容体には種々の生物学的機能があると考えられており、第1に、受容体チロシンキナーゼ(trk)に対するニューロトロフィンの親和性の調節が挙げられ、第2に、trkの不在下におけるアポトーシスによる細胞死のシグナルの誘導が挙げられる。更に、ニューロトロフィン前駆体であるプロニューロトロフィンは高い親和性でp75と結合することができ、ニューロン及び所定の細胞株においてp75依存性アポトーシスの強力なインデューサーであるとみなされる。
p75受容体は中枢神経系のみならず、神経、肝臓、膀胱筋及び前立腺等の多数の末梢組織でも細胞生存/増殖又は死滅のプロセスにおける重要な成分である。この多面的な受容体には相反する機能も含めて多くの機能があり、これらの機能は細胞及び組織の種類以外に、生体の生理病理的状態にも依存すると思われる。膀胱神経成長因子を選択的に過剰発現するマウスは膀胱壁神経支配の亢進、膀胱容量の低下、排尿頻度の増加、非排尿時の膀胱収縮の亢進を示すことが認められており、これらはいずれも過活動膀胱(OAB)表現型に一致する(Girard BM and al“Neurotrophin/receptor expression in urinary bladder of mice with overexpression of NGF in urothelium”Am J Physiol Renal Physiol.300:F345−F355,(2011))。
膀胱閉塞に罹患しているヒト又は間質性膀胱炎もしくは膀胱痛症候群(IC/BPS)に罹患しているヒトでは、健康な対照に比較して組織内NGF濃度が高いことも認められている(Steers WD and Tuttle JB,Nat Rev Urol
(2006),vol 3(2),101−110;Liu HZ et al.(2009),BJUI 104,1476−1481)。
(2006),vol 3(2),101−110;Liu HZ et al.(2009),BJUI 104,1476−1481)。
p75受容体とTrk受容体はラット膀胱の全域で発現され、排尿筋平滑筋の神経繊維、尿路上皮下神経叢、尿路上皮細胞、及び尿路上皮下膀胱脈管構造に関連する神経繊維に存在する(Klinger MB and al“p75NTR Expression
in Rat Urinary Bladder Sensory Neurons and Spinal Cord with Cyclophosphamide−lnduced Cystitis”J.Comp.Neurol.507:1379−1392,(2008))。
in Rat Urinary Bladder Sensory Neurons and Spinal Cord with Cyclophosphamide−lnduced Cystitis”J.Comp.Neurol.507:1379−1392,(2008))。
排尿筋平滑筋細胞におけるp75受容体過剰発現はNGFの過剰発現と相俟って、排尿筋の機能に有害な役割を果たすと考えられる。
W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,(1999),253,131−142
Girard BM and al"Neurotrophin/receptor expression in urinary bladder of mice with overexpression of NGF in urothelium"Am J Physiol Renal Physiol.300:F345−F355,(2011)
Steers WD and Tuttle JB,Nat Rev Urol(2006),vol 3(2),101−110
Liu HZ et al.(2009),BJUI 104,1476−1481
Klinger MB and al"p75NTR Expression in Rat Urinary Bladder Sensory Neurons and Spinal Cord with Cyclophosphamide−lnduced Cystitis"J.Comp.Neurol.507:1379−1392,(2008)
本発明の第1の目的によると、本発明は過活動膀胱及び他の排尿障害の治療及び/又は予防用医薬の製造におけるp75受容体アンタゴニストの使用を提供する。
本特許出願において、「医薬の製造におけるp75受容体アンタゴニストの使用」なる用語は「〜用医薬の製造用としてのp75受容体アンタゴニスト」、又は「〜用としてのp75受容体アンタゴニスト」、又は「医薬用としてのp75受容体アンタゴニスト」なる用語と同義であるとみなすべきである。
本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び/又は予防用医薬の製造における下記一般式(I):
−1〜3は1、2又は3を表し;
−n(I)は1又は2を表し;
−R1(I)はハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、(C1−C4)アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基を表し;
−R2(I)は水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、COOR(I)基又はCONH2基を表し;
−R5(I)は式:
R(I)、R6(I)及びR7(I)は相互に独立して(C1−C6)アルキル基を表す。
式(I)の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明の一部である。
式(I)の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明の一部である。
これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造することができるが、例えば、式(I)の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
一般式(I)の化合物に関連して、
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する;
−「アルキル基」なる用語は直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基を意味する。例えば、C1−C4アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルが挙げられる;
−「フルオロアルキル基」なる用語は水素原子の1個以上がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する;
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基(例えばトリフルオロアルキル基)を意味する;
−「アルコキシ基」なる用語は−O−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである。
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する;
−「アルキル基」なる用語は直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基を意味する。例えば、C1−C4アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルが挙げられる;
−「フルオロアルキル基」なる用語は水素原子の1個以上がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する;
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基(例えばトリフルオロアルキル基)を意味する;
−「アルコキシ基」なる用語は−O−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである。
これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用するWO2009/150388(US2011/144116)に記載されている。
本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び/又は予防用医薬の製造における下記一般式(II):
−R1(II)及びR2(II)は同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)フルオロアルキル基、(C1−C2)パーフルオロアルキル基、(C1−C4)アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり;
−n(II)は1又は2であり;
−R3(II)は式:
−R(II)、R6(II)及びR7(II)は相互に独立して(C1−C6)アルキル基である。
式(II)の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明の一部である
。
。
式(II)の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明の一部である。
これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造することができるが、例えば、式(II)の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
一般式(II)の化合物に関連して、
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する;
−「アルキル基」なる用語は直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基を意味する。例えば、C1−C4アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルが挙げられる;
−「フルオロアルキル基」なる用語は1個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する;
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する;
−「アルコキシ基」なる用語は−O−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである。
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する;
−「アルキル基」なる用語は直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基を意味する。例えば、C1−C4アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルが挙げられる;
−「フルオロアルキル基」なる用語は1個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する;
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する;
−「アルコキシ基」なる用語は−O−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである。
これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用するWO2009/150387(US2011/144122)に記載されている。
本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び/又は予防用医薬の製造における下記一般式(III):
−n(III)は1又は2を表し;
−m(III)は0又は1を表し;
−Y(III)は炭素、窒素、硫黄もしくは酸素原子又は単結合もしくは二重結合を表し;
−X(III)、X1 (III)及びX2 (III)は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表し、但し、X(III)、X1 (III)及びX2 (III)の少なくとも1つは炭素原子以外のものであり;
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR(III)及びR1(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
あるいはR1(III)は
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3(III)及びR4(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C(C1−C4)−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
−W(III)は
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR7(III)及びR8(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1
−C4)アルキル基、COO(C1−C4)シクロアルキル基、SO(C1−C4)アルキル基、SO2(C1−C4)アルキル基、CONH2基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
あるいはR7(III)及びR8(III)の一方は
式(III)の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明の一部である。
式(III)の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明の一部である。
これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造することができるが、例えば、式(III)の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
一般式(III)の化合物に関連して、
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する;
−「アルキル基」なる用語は直鎖、分岐鎖又は環状飽和脂肪族基を意味する。例えば、C1−C4アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルが挙げられる;
−「フルオロアルキル基」なる用語は1個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する;
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基(例えばトリフルオロメチル等のトリフルオロアルキル基)を意味する;
−「アルコキシ基」なる用語は−O−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである;
−「パーフルオロアルコキシ基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルコキシ基(例えばトリフルオロメトキシ等のトリフルオロアルコキシ基)を意味する;
−「シクロアルキル基」なる用語は環状アルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げ
られる;
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素を意味する。
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する;
−「アルキル基」なる用語は直鎖、分岐鎖又は環状飽和脂肪族基を意味する。例えば、C1−C4アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルが挙げられる;
−「フルオロアルキル基」なる用語は1個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する;
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基(例えばトリフルオロメチル等のトリフルオロアルキル基)を意味する;
−「アルコキシ基」なる用語は−O−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである;
−「パーフルオロアルコキシ基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルコキシ基(例えばトリフルオロメトキシ等のトリフルオロアルコキシ基)を意味する;
−「シクロアルキル基」なる用語は環状アルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げ
られる;
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素を意味する。
これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用するWO2011/080444(US2012/245149)に記載されている。
本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び/又は予防用医薬の製造における下記一般式(IV):
−U(IV)は、
−1又は2個の窒素原子を含み、場合により1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個の(C1−C4)アルキル基もしくは(C1−C4)アルコキシ基、又は1もしくは2個のパーフルオロアルキル基で置換された芳香族又は飽和6員環を形成し;
−あるいは窒素、酸素又は硫黄原子を含み、場合により1又は2個の(C1−C4)アル
キル基で置換された芳香族又は飽和5員環を形成し;
−X(IV)及びX1(IV)は相互に独立してCH又はNを表し;
−利用可能な位置のいずれかに位置するR(IV)及びR1(IV)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR3(IV)R4(IV)基又はNHCOR3(IV)基を表し;
−W(IV)は
あるいはR5(IV)及びR6(IV)の一方は
式(IV)の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明の一部である。
式(IV)の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明の一部である。
これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造することができるが、例えば、式(IV)の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
一般式(IV)の化合物に関連して以下の定義を適用する:
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;
−アルキル基:飽和直鎖、分岐鎖又は環状脂肪族基。例としては、(C1−C4)アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルが挙げられる;
−フルオロアルキル基:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基;
−パーフルオロアルキル基:全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基(例えばトリフルオロアルキル基);
−アルコキシ基:−O−アルキル基であり、ここでアルキル基は上記に定義した通りである;
−パーフルオロアルコキシ基:全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルコキシ基(例えばトリフルオロアルコキシ基);
−シクロアルキル基:環状アルキル基。例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;
−アルキル基:飽和直鎖、分岐鎖又は環状脂肪族基。例としては、(C1−C4)アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルが挙げられる;
−フルオロアルキル基:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基;
−パーフルオロアルキル基:全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基(例えばトリフルオロアルキル基);
−アルコキシ基:−O−アルキル基であり、ここでアルキル基は上記に定義した通りである;
−パーフルオロアルコキシ基:全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルコキシ基(例えばトリフルオロアルコキシ基);
−シクロアルキル基:環状アルキル基。例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。
これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用するWO2011/080445(US2012/245150)に記載されている。
本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び/又は予防用医薬の製造における下記化合物、即ち
−化合物番号1:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エタノン;
−化合物番号2:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸塩酸塩;
−化合物番号3:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物番号4:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノン
から選択されるp75受容体アンタゴニストの使用を提供し、上記化合物は塩基として存在することもできるし、酸付加塩として存在することもできる。
−化合物番号1:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エタノン;
−化合物番号2:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸塩酸塩;
−化合物番号3:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物番号4:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノン
から選択されるp75受容体アンタゴニストの使用を提供し、上記化合物は塩基として存在することもできるし、酸付加塩として存在することもできる。
これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用する以下の文献に夫々記載されており、即ち化合物番号1についてはWO2009/150388に化合物番号11として記載されており、化合物番号2及び4についてはWO2011/080444(US2012/245149)に化合物番号21及び28として記載されており、化合物番
号3についてはWO2011/080445(US2012/245150)に化合物番号57として記載されている。
号3についてはWO2011/080445(US2012/245150)に化合物番号57として記載されている。
下表はこれらの化合物の構造を示す。
上記p75受容体アンタゴニスト及びその医薬的に許容可能な塩は投与する哺乳動物の体重1キロ当たり0.1〜200mgの1日用量、好ましくは0.5〜100mg/kgの1日用量で使用することができる。ヒトでは、投与する個体の年齢、予防投与であるか治療投与であるかの違い、及び障害の重篤度に応じて用量は好ましくは1日当たり0.5mg〜50mg、特に1〜30mgとすることができる。前記p75受容体アンタゴニストは一般に活性成分0.5〜50mg、好ましくは1〜30mgの単位用量として1日に1〜5回投与する。好ましい単位用量形態は1〜30mgのp75受容体アンタゴニストを含有する。
前記単位用量は活性成分を医薬賦形剤と混合した医薬組成物として製剤化することが好ましい。
本発明の医薬組成物では、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸投与用に使用することができる。
前記p75受容体アンタゴニスト及びその医薬的に許容可能な塩は上記障害を治療するために、従来の医薬担体と混合した単位投与形態で動物及びヒトに投与することができる。適切な単位投与形態としては、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口溶液剤又は懸濁剤等の経口形態、舌下及び口腔投与形態、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、局所投与形態並びに直腸投与形態が挙げられる。
錠剤形態の固体組成物を製造する場合には、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム等の医薬品賦形剤と主要活性成分を混合する。錠剤にはスクロースや他の適切な材料をコーティングしてもよいし、活性を持続又は遅延させて既定量の活性成分を連続的に放出させるように処理してもよい。通常の賦形剤としては、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、エチルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール400、二酸化チタンが挙げられる。
ゲルカプセル製剤は活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトゲルカプセル又はハードゲルカプセルに注入することにより得られる。
シロップ剤又はエリキシル剤の形態の製剤は活性成分に加え、甘味料、好ましくはカロリーフリー甘味料、殺菌剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、更には香味増強剤と適切な着色剤も添加することができる。
水分散性散剤又は顆粒剤は活性成分を分散剤又は湿潤剤又は懸濁化剤(例えばポリビニルピロリドン)及び甘味料又は矯味剤と混合して含有することができる。
局所投与用には、活性成分をクリームもしくは軟膏製造用賦形剤に混合するか、又は例えば点眼薬形態の眼内投与用賦形剤に溶解する。
直腸投与用には、直腸温で溶ける結合剤(例えばココアバターやポリエチレングリコール)を加えて製造した坐剤を使用する。
非経口投与用には、分散剤及び/又は湿潤剤(例えばプロピレングリコールやブチレングリコール)を添加した水性懸濁液、生理食塩水又は注射用滅菌溶液を使用する。
場合により1種以上の担体又は添加剤を添加したマイクロカプセルとして活性成分を製剤化してもよい。
別の目的によると、本発明は患者における過活動膀胱又は他の排尿障害の治療及び/又
は予防方法として、このような治療又は予防を必要とする患者に治療有効量のp75受容体アンタゴニストを投与する段階を含む方法を提供する。1態様において、p75受容体アンタゴニストは一般式(I)の化合物、一般式(II)の化合物、一般式(III)の化合物及び下記一般式(IV)の化合物から選択される。別の態様において、p75受容体アンタゴニストは、化合物番号1:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エタノン;化合物番号2:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸塩酸塩;化合物番号3:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;及び化合物番号4:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノンから構成される群から選択され、上記化合物は塩基として存在することもできるし、酸付加塩として存在することもできる。
は予防方法として、このような治療又は予防を必要とする患者に治療有効量のp75受容体アンタゴニストを投与する段階を含む方法を提供する。1態様において、p75受容体アンタゴニストは一般式(I)の化合物、一般式(II)の化合物、一般式(III)の化合物及び下記一般式(IV)の化合物から選択される。別の態様において、p75受容体アンタゴニストは、化合物番号1:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エタノン;化合物番号2:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸塩酸塩;化合物番号3:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;及び化合物番号4:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノンから構成される群から選択され、上記化合物は塩基として存在することもできるし、酸付加塩として存在することもできる。
本願で使用する「治療有効量」なる用語は所望の治療効果を生じるのに有効な化合物、組成物、医薬又は活性成分の量を意味する。
以下、実施例により本発明を更に例証する。
一般方法
動物準備
雄性成体SHR/NIcoラット(250g;Charles River Italy)を外科処置の7日前に檻に入れ、標準飼料と水を自由に与えた。sanofi社の実験動物の飼育及び処置に関する国際倫理規則及び国際原則(E.E.E Council
Directive 86/609,DJL358,1 Cec.12,1987)に従い、AAALACに完全に認証された施設で動物を使用した。
動物準備
雄性成体SHR/NIcoラット(250g;Charles River Italy)を外科処置の7日前に檻に入れ、標準飼料と水を自由に与えた。sanofi社の実験動物の飼育及び処置に関する国際倫理規則及び国際原則(E.E.E Council
Directive 86/609,DJL358,1 Cec.12,1987)に従い、AAALACに完全に認証された施設で動物を使用した。
動物に痛み、ストレス又は苦痛を与える可能性を最小限にするようにあらゆる労力を尽くした。
無菌法を使用して2〜3%イソフルランによる全身麻酔下に下腹部正中線切開を行った。恒温ブランケットを使用してその体温を37℃に保った。ポリエチレンチューブを膀胱のドームに挿入し、6−0ナイロン縫合糸を使用して固定した。チューブの遠端を密閉し、皮下を通し、後頸部で動物の体外に露出させた。外科処置時に動物は16週齢であった。
膀胱内圧測定
外科処置から1週間後に動物を尿流動態測定のために小動物膀胱内圧測定実験ステーション(MED Associates,St.Albans,Vermont)に収容した。記録の開始前に膀胱を空にし、Tチューブを介してカテーテルを圧力トランスデューサーとマイクロインジェクションポンプに連結した。等張生理食塩水(0.9% NaCl,室温)を毎時10mlの速度で膀胱に注入した。網底動物ケージの下に化学天秤を置き、連続膀胱内圧測定時に排出された尿の量を測定した。1回の充満−排出サイクル中の膀胱内圧、注入体積及び排出体積の同時記録として単一の膀胱内圧曲線を記録する。25〜30分間の初期安定化期間後にMED−CMGソフトウェア(Catamount R
esearch & Development Company)を使用して少なくとも4回の再現可能な排尿サイクルを記録する(基底期間)。
外科処置から1週間後に動物を尿流動態測定のために小動物膀胱内圧測定実験ステーション(MED Associates,St.Albans,Vermont)に収容した。記録の開始前に膀胱を空にし、Tチューブを介してカテーテルを圧力トランスデューサーとマイクロインジェクションポンプに連結した。等張生理食塩水(0.9% NaCl,室温)を毎時10mlの速度で膀胱に注入した。網底動物ケージの下に化学天秤を置き、連続膀胱内圧測定時に排出された尿の量を測定した。1回の充満−排出サイクル中の膀胱内圧、注入体積及び排出体積の同時記録として単一の膀胱内圧曲線を記録する。25〜30分間の初期安定化期間後にMED−CMGソフトウェア(Catamount R
esearch & Development Company)を使用して少なくとも4回の再現可能な排尿サイクルを記録する(基底期間)。
その後、溶媒又は化合物を2ml/kgの用量で経口投与した。
化合物の動態プロファイルにより、処置から1時間後に尿流動態評価を実施し、少なくとも4回の再現可能な排尿サイクルを記録した。
予想される概日リズム変動の影響を避けるように1日の同等時刻に実験を実施した(Herrera and al“Diurnal variation in Urodynamics of rat.” PLoS ONE 5(8)(2010))。実験の終わりにペントバルビタールの過剰投与により動物を屠殺した。
データ解析
膀胱内圧測定データ解析用の特定のソフトウェアであるSOF−552を使用して膀胱内圧曲線を解析する。
膀胱内圧測定データ解析用の特定のソフトウェアであるSOF−552を使用して膀胱内圧曲線を解析する。
以下の端点を検討した(図1)。
1.収縮間隔(秒)(ICI)−排尿イベント間の時間(排尿間隔)
2.閾値内圧(mmHg)(TP)−排尿直前の膀胱内圧
3.最高膀胱内圧(mmHg)(Max P)−排尿に伴う最高膀胱内圧
4.最低膀胱内圧(mmHg)(Min P)−膀胱充満時の最低膀胱内圧
5.注入体積(μl)(Inf.Vol)−排尿サイクル中の生理食塩水注入体積
6.平均膀胱内圧(mmHg)(Aver P)−膀胱充満時の平均膀胱内圧。
1.収縮間隔(秒)(ICI)−排尿イベント間の時間(排尿間隔)
2.閾値内圧(mmHg)(TP)−排尿直前の膀胱内圧
3.最高膀胱内圧(mmHg)(Max P)−排尿に伴う最高膀胱内圧
4.最低膀胱内圧(mmHg)(Min P)−膀胱充満時の最低膀胱内圧
5.注入体積(μl)(Inf.Vol)−排尿サイクル中の生理食塩水注入体積
6.平均膀胱内圧(mmHg)(Aver P)−膀胱充満時の平均膀胱内圧。
除外基準
外科処置後の体重減少、20%以上の嗜眠、sanofi社の認証済み術後鎮痛レジメンにより軽減されない痛みもしくは苦痛、又は血尿等の有害事象が生じた場合には、投与前にラットを試験から外した。
外科処置後の体重減少、20%以上の嗜眠、sanofi社の認証済み術後鎮痛レジメンにより軽減されない痛みもしくは苦痛、又は血尿等の有害事象が生じた場合には、投与前にラットを試験から外した。
排尿パターンが異常な動物は試験から除外する。
データの表現及び統計解析
群間又は群内変動の影響を制限するために、全データを対照期間(100%)の%として平均値±標準誤差(SEM)で表し、投与群毎に平均した。一元配置分散分析(ANOVA)後にューマン・クールズ検定又はダネット検定を使用した。p<0.05の確率値を有意とみなした。
群間又は群内変動の影響を制限するために、全データを対照期間(100%)の%として平均値±標準誤差(SEM)で表し、投与群毎に平均した。一元配置分散分析(ANOVA)後にューマン・クールズ検定又はダネット検定を使用した。p<0.05の確率値を有意とみなした。
[実施例1]:特発性過活動膀胱(OAB)の特徴を示すSHRラットにおける尿流動態パラメータに対するp75アンタゴニストの急性投与の効果。
薬剤
溶媒:メチルセルロース(0.6% MC)を含有する緩衝液に0.5%ポリソルベート80(PS80)を添加した溶液
化合物番号1(10mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)
化合物番号2(3、10、30mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)
化合物番号3(10mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)
化合物番号4(10mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)。
溶媒:メチルセルロース(0.6% MC)を含有する緩衝液に0.5%ポリソルベート80(PS80)を添加した溶液
化合物番号1(10mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)
化合物番号2(3、10、30mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)
化合物番号3(10mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)
化合物番号4(10mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)。
実験デザイン:
排尿経路における本発明の化合物の役割を調べるために、各群4〜12匹ずつ5群のラットを使用する:
第1群,溶媒,経口(po)(n=10)
第2群,化合物番号1(10mg/kg po)(n=12)
第3群,化合物番号2(10mg/kg po)(n=6)
第4群,化合物番号3(10mg/kg po)(n=4)
第5群,化合物番号4(10mg/kg po)(n=5)。
排尿経路における本発明の化合物の役割を調べるために、各群4〜12匹ずつ5群のラットを使用する:
第1群,溶媒,経口(po)(n=10)
第2群,化合物番号1(10mg/kg po)(n=12)
第3群,化合物番号2(10mg/kg po)(n=6)
第4群,化合物番号3(10mg/kg po)(n=4)
第5群,化合物番号4(10mg/kg po)(n=5)。
化合物番号2(3、10、30mg/kg)の用量応答試験を実施するために、各群6〜9匹ずつ4群のラットを使用する:
第1群,溶媒,po(n=8)
第2群,化合物番号2(3mg/kg po)(n=7)
第3群,化合物番号2(10mg/kg po)(n=6)
第4群,化合物番号2(30mg/kg po)(n=9)。
第1群,溶媒,po(n=8)
第2群,化合物番号2(3mg/kg po)(n=7)
第3群,化合物番号2(10mg/kg po)(n=6)
第4群,化合物番号2(30mg/kg po)(n=9)。
1.結果
存在した群間又は群内変動の影響を制限するために、対照値の百分率としてデータを表した。
存在した群間又は群内変動の影響を制限するために、対照値の百分率としてデータを表した。
1.上記化合物(10mg/kg po)はICI(収縮間隔)と膀胱容量(注入体積)を増加させた。
ICI(図2)
溶媒では111.7±10.3%、化合物番号1では195.5±15.4%、化合物番号2(10mg/kg po)では199.7±28.5%、化合物番号3(10mg/kg po)では167.2±20.3%、化合物番号4(10mg/kg po)では186.3±26.9%。
溶媒では111.7±10.3%、化合物番号1では195.5±15.4%、化合物番号2(10mg/kg po)では199.7±28.5%、化合物番号3(10mg/kg po)では167.2±20.3%、化合物番号4(10mg/kg po)では186.3±26.9%。
注入体積(図3)
溶媒では111.7±10.3%、化合物番号1では194.9±15.3%、化合物番号2(10mg/kg po)では198.9±28.3%、化合物番号3(10mg/kg po)では167.14±20%、化合物番号4(10mg/kg po)では186.2±26.9%。
溶媒では111.7±10.3%、化合物番号1では194.9±15.3%、化合物番号2(10mg/kg po)では198.9±28.3%、化合物番号3(10mg/kg po)では167.14±20%、化合物番号4(10mg/kg po)では186.2±26.9%。
2.上記化合物(10mg/kg po)はICI(収縮間隔)と膀胱容量(注入体積)を用量依存的に増加させた。
ICI(図4)
溶媒では114.3±12.01%、化合物番号2(3mg/kg po)では160.9±21.8%、化合物番号2(10mg/kg po)では199.7±28.5%、化合物番号2(30mg/kg po)では210.5±24.7%。
溶媒では114.3±12.01%、化合物番号2(3mg/kg po)では160.9±21.8%、化合物番号2(10mg/kg po)では199.7±28.5%、化合物番号2(30mg/kg po)では210.5±24.7%。
注入体積(図5)
溶媒では114.3±12%、化合物番号2(3mg/kg po)では160.8±21.7%、化合物番号2(10mg/kg po)では198.9±28.3%、化合物番号2(30mg/kg po)では209.9±24.5%。
溶媒では114.3±12%、化合物番号2(3mg/kg po)では160.8±21.7%、化合物番号2(10mg/kg po)では198.9±28.3%、化合物番号2(30mg/kg po)では209.9±24.5%。
2.結論
上記化合物はこの病態生理学的モデルにおいてICIと膀胱容量を増加させた。これら
の化合物は排尿圧パラメータには全く影響を与えず、特異反応であると予想された。従って、これらの化合物は過活動膀胱の治療及び/又は予防に有用であると思われる。
上記化合物はこの病態生理学的モデルにおいてICIと膀胱容量を増加させた。これら
の化合物は排尿圧パラメータには全く影響を与えず、特異反応であると予想された。従って、これらの化合物は過活動膀胱の治療及び/又は予防に有用であると思われる。
[実施例2]:特発性過活動膀胱(OAB)の特徴を示すSHRラットにおける尿流動態パラメータに対するp75アンタゴニストの1週間慢性投与の効果。
薬剤:
化合物番号2(10mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)。
化合物番号2(10mg/kg):懸濁液(0.5% PS80+0.6% MC)。
外科処置から少なくとも5日後に投与を開始し、7日間続けた。最後の投与の終了から24時間後に膀胱内圧測定試験を実施した。
実験デザイン:
各群14〜15匹ずつ2群のラットを構成した:
−溶媒対照ラットには溶媒を7日間投与した。
−投与ラットには化合物番号2を用量10mg/kg/2mlで7日間経口投与した。
各群14〜15匹ずつ2群のラットを構成した:
−溶媒対照ラットには溶媒を7日間投与した。
−投与ラットには化合物番号2を用量10mg/kg/2mlで7日間経口投与した。
膀胱内カテーテルの紛失に結び付けられる非常に多くの問題を避けるために、この実験では30%以上の動物を使用した。
1.結果
存在した群間又は群内変動の影響を制限するために、対照値の百分率としてデータを表した。
存在した群間又は群内変動の影響を制限するために、対照値の百分率としてデータを表した。
ICI(図6)溶媒では122.5±10.15%、化合物番号2では173.8±21.1%。
注入体積(図7)溶媒では339.90±28.07%、化合物番号2では173.7±21.1%。
2.結論
p75アンタゴニストの慢性投与(1週間)はDO−OABの特徴を示すSHRラットにおける排尿反射に影響を与える。化合物番号2はこの病態生理学的モデルにおいてICIと膀胱容量を増加させた。この化合物は排尿圧パラメータには全く影響を与えず、特異反応であると予想された。従って、この化合物は過活動膀胱の治療及び/又は予防に有用であると思われる。
p75アンタゴニストの慢性投与(1週間)はDO−OABの特徴を示すSHRラットにおける排尿反射に影響を与える。化合物番号2はこの病態生理学的モデルにおいてICIと膀胱容量を増加させた。この化合物は排尿圧パラメータには全く影響を与えず、特異反応であると予想された。従って、この化合物は過活動膀胱の治療及び/又は予防に有用であると思われる。
本発明の医薬組成物
代表的な1例として、錠剤形態の本発明の化合物の単位用量形態は以下の成分を含有することができる:
p75受容体アンタゴニスト 5.0mg
ラクトース 122.0mg
微結晶性セルロース 36.0mg
カルボキシメチルスターチナトリウム 7.0mg
ポビドン 9mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg。
代表的な1例として、錠剤形態の本発明の化合物の単位用量形態は以下の成分を含有することができる:
p75受容体アンタゴニスト 5.0mg
ラクトース 122.0mg
微結晶性セルロース 36.0mg
カルボキシメチルスターチナトリウム 7.0mg
ポビドン 9mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg。
Claims (6)
- 過活動膀胱の治療及び/又は予防用医薬の製造用としてのp75受容体アンタゴニスト。
- 請求項1に記載のp75受容体アンタゴニストであって、
a)塩基又は酸付加塩の形態の一般式(I):
−m(I)は0又は1を表し;
−A(I)は
あるいはA(I)は水素原子を表し、B(I)は
−W(I)は
−1〜3は1、2又は3を表し;
−n(I)は1又は2を表し;
−R1(I)はハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、(C1−C4)アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基を表し;
−R2(I)は水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、COOR(I)基又はCONH2基を表し;
−R5(I)は式:
R(I)、R6(I)及びR7(I)は相互に独立して(C1−C6)アルキル基を表す。]の化合物;
b)塩基又は酸付加塩の形態の一般式(II):
−m(II)は0又は1であり;
−A(II)は
あるいはA(II)は水素原子であり、B(II)は
−R1(II)及びR2(II)は同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、C1−C4フルオロアルキル基、C1−C2パーフルオロアルキル基、C1−C4アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり;
−n(II)は1又は2であり;
−R3(II)は式:
−R(II)、R6(II)及びR7(II)はC1−C6アルキル基である。]の化合物;
c)塩基又は酸付加塩の形態の一般式(III):
−A(III)は基:
−n(III)は1又は2を表し;
−m(III)は0又は1を表し;
−Y(III)は炭素、窒素、硫黄もしくは酸素原子又は単結合もしくは二重結合を表し;
−X(III)、X1 (III)及びX2 (III)は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表し、但し、X(III)、X1 (III)及びX2 (III)の少なくとも1つは炭素原子以外のものであり;
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR(III)及びR1(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
あるいはR1(III)は
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3(III)及びR4(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C(C1−C4)−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
−W(III)は
−1〜2は1又は2を表し;
−1〜3は1、2又は3を表し;
−R2(III)は式:
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR7(III)及びR8(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、COO(C1−C4)シクロアルキル基、SO(C1−C4)アルキル基、SO2(C1−C4)アルキル基、CONH2基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
あるいはR7(III)及びR8(III)の一方は
−Z(III)は酸素又は硫黄原子を表し;
−R5(III)及びR6(III)は水素又はC1−C6アルキル基を表す。]の化合物;
d)塩基又は酸付加塩の形態の一般式(IV):
−n(IV)は1又は2を表し;
−m(IV)は0又は1を表し;
−A(IV)は式(Y(IV))
あるいはA(IV)は水素原子を表し、B(IV)は式(Y(IV))
−U(IV)は、
−1又は2個の窒素原子を含み、場合により1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個の(C1−C4)アルキル基もしくは(C1−C4)アルコキシ基、又は1もしくは2個のパーフルオロアルキル基で置換された芳香族又は飽和6員環を形成し;
−あるいは窒素、酸素又は硫黄原子を含み、場合により1又は2個の(C1−C4)アルキル基で置換された芳香族又は飽和5員環を形成し;
−X(IV)及びX1(IV)は相互に独立してCH又はNを表し;
−利用可能な位置のいずれかに位置するR(IV)及びR1(IV)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR3(IV)R4(IV)基又はNHCOR3(IV)基を表し;
−W(IV)は
−1〜2は1又は2を表し;
−1〜3は1、2又は3を表し;
−R2(IV)は式:
あるいはR5(IV)及びR6(IV)の一方は
−Z(IV)は酸素又は硫黄原子を表し;
−R3(IV)及びR4(IV)は水素又はC1−C6アルキル基を表す。]の化合物
から選択される、p75受容体アンタゴニスト。 - 請求項1又は2に記載のp75受容体アンタゴニストであって、
塩基又は酸付加塩の形態である以下の化合物、即ち
−化合物番号1:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エタノン;
−化合物番号2:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸塩酸塩;
−化合物番号3:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物番号4:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノン
から選択される、p75受容体アンタゴニスト。 - 過活動膀胱の治療及び/又は予防用医薬の製造におけるp75受容体アンタゴニストの使用。
- 請求項4に記載の使用であって、前記p75受容体アンタゴニストが、
a)塩基又は酸付加塩の形態の一般式(I):
−m(I)は0又は1を表し;
−A(I)は
あるいはA(I)は水素原子を表し、B(I)は
−W(I)は
−1〜3は1、2又は3を表し;
−n(I)は1又は2を表し;
−R1(I)はハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、(C1−C4)アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基を表し;
−R2(I)は水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、COOR(I)基又はCONH2基を表し;
−R5(I)は式:
R(I)、R6(I)及びR7(I)は相互に独立して(C1−C6)アルキル基を表す。]の化合物;
b)塩基又は酸付加塩の形態の一般式(II):
−m(II)は0又は1であり;
−A(II)は
あるいはA(II)は水素原子であり、B(II)は
−R1(II)及びR2(II)は同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)フルオロアルキル基、(C1−C2)パーフルオロアルキル基、(C1−C4)アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり;
−n(II)は1又は2であり;
−R3(II)は式:
−R(II)、R6(II)及びR7(II)は相互に独立して(C1−C6)アルキル基である。]の化合物;
c)塩基又は酸付加塩の形態の一般式(III):
−A(III)は基:
−n(III)は1又は2を表し;
−m(III)は0又は1を表し;
−Y(III)は炭素、窒素、硫黄もしくは酸素原子又は単結合もしくは二重結合を表し;
−X(III)、X1 (III)及びX2 (III)は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表し、但し、X(III)、X1 (III)及びX2 (III)の少なくとも1つは炭素原子以外のものであり;
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR(III)及びR1(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
あるいはR1(III)は
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3(III)及びR4(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C(C1−C4)−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
−W(III)は
−1〜2は1又は2を表し;
−1〜3は1、2又は3を表し;
−R2(III)は式:
−利用可能な位置のいずれか1つに位置するR7(III)及びR8(III)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、COO(C1−C4)シクロアルキル基、SO(C1−C4)アルキル基、SO2(C1−C4)アルキル基、CONH2基、CONR5(III)R6(III)基又はNHCOR5(III)基を表し;
あるいはR7(III)及びR8(III)の一方は
−Z(III)は酸素又は硫黄原子を表し;
−R5(III)及びR6(III)は水素又はC1−C6アルキル基を表す。]の化合物;
d)塩基又は酸付加塩の形態の一般式(IV):
−n(IV)は1又は2を表し;
−m(IV)は0又は1を表し;
−A(IV)は式(Y(IV))
あるいはA(IV)は水素原子を表し、B(IV)は式(Y(IV))
−U(IV)は、
−1又は2個の窒素原子を含み、場合により1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個の(C1−C4)アルキル基もしくは(C1−C4)アルコキシ基、又は1もしくは2個のパーフルオロアルキル基で置換された芳香族又は飽和6員環を形成し;
−あるいは窒素、酸素又は硫黄原子を含み、場合により1又は2個の(C1−C4)アルキル基で置換された芳香族又は飽和5員環を形成し;
−X(IV)及びX1(IV)は相互に独立してCH又はNを表し;
−利用可能な位置のいずれかに位置するR(IV)及びR1(IV)は独立して水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、COOH基、COO(C1−C4)アルキル基、CONR3(IV)R4(IV)基又はNHCOR3(IV)基を表し;
−W(IV)は
−1〜2は1又は2を表し;
−1〜3は1、2又は3を表し;
−R2(IV)は式:
あるいはR5(IV)及びR6(IV)の一方は
−Z(IV)は酸素又は硫黄原子を表し;
−R3(IV)及びR4(IV)は水素又はC1−C6アルキル基を表す。]の化合物
から選択される、使用。 - 請求項4又は5に記載の使用であって、
前記p75受容体アンタゴニストが塩基又は酸付加塩の形態である以下の化合物、即ち
−化合物番号1:1−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エタノン;
−化合物番号2:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸塩酸塩;
−化合物番号3:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物番号4:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノン
から選択される、使用。
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---|---|---|---|---|
JP2010254641A (ja) * | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Astellas Pharma Inc | アゾールカルボキサミド化合物又はその塩 |
WO2011080445A1 (fr) * | 2009-12-14 | 2011-07-07 | Sanofi-Aventis | NOUVEAUX DERIVES (HETEROCYCLE-TETRAHYDRO-PYRIDINE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE ET (HETEROCYCLE-DIHYDRO-PYRROLIDINE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75 |
WO2011080444A1 (fr) * | 2009-12-14 | 2011-07-07 | Sanofi-Aventis | NOUVEAUX DERIVES D' (HETEROCYCLE-PIPERIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE OU D' (HETEROCYCLE-PYRROLIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75 |
JP2011522869A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-08-04 | サノフイ−アベンテイス | (架橋ピペラジニル)−1−アルカノンの新規な誘導体およびp75阻害剤としてのこれらの使用 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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DE19826841A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
GB9905010D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
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UA77526C2 (en) | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
FR2862968B1 (fr) | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2862967B1 (fr) | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
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WO2007030939A2 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Painceptor Pharma Corporation | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity |
US20110071180A1 (en) | 2008-03-05 | 2011-03-24 | Targacept, Inc. | Sub-type selective amides of diazabicycloalkanes |
PE20091717A1 (es) | 2008-03-24 | 2009-11-25 | Medivation Technologies Inc | Pirido[3,4-b] indoles como moduladores de receptores de histamina |
CN101284838B (zh) | 2008-06-06 | 2011-05-04 | 天津药物研究院 | 含噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物、其制备方法和用途 |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GIRARD, BEATRICE M. ET AL: "Neurotrophin/receptor expression in urinary bladder of mice with overexpression of NGF n urothelium", AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY. RENAL PHYSIOLOGY, vol. 300, no. 2, JPN7016002997, February 2011 (2011-02-01), pages p.F345-F355 * |
LECCI ALESSANDRO: "OVERACTIVE URINARY BLADDER: TARGETING SENSORY PATHWAYS", DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, vol. V2 N1, JPN5015001943, 1 April 2005 (2005-04-01), pages 5 - 23 * |
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