CN104144688A - p75受体拮抗剂的新治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了p75受体拮抗剂或其可药用盐用于制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物的用途。

Description

p75受体拮抗剂的新治疗用途
本发明的主题为p75受体拮抗剂用于制备用于治疗和/或预防膀胱过度活动症及其它泌尿障碍的药物的用途。
活动过度的膀胱综合征(有时候称为‘易受刺激的’膀胱或‘逼肌功能失调’)是一种以反复和不受控制的膀胱收缩为特征的常见病症。症状包括尿急、尿频、夜尿和欲望性失禁(urge incontinence)。尽管它们部分是由于逼肌有缺陷的行为但它们的病因还没有被完全认识。排尿训练通常是主要的治疗，而药物(包括抗毒蕈碱剂)通常不能减轻所有的症状。
泌尿障碍可包括但不限于，失禁(不能控制尿流)、间质性膀胱炎(IC)、膀胱疼痛综合征(BPS)、良性***增生(PBH)、泌尿道的癌症；其中有一些可能具有严重的、甚至危急生命的并发症。
因此非常期望提供治疗和/或预防上述病症的新药物。
本发明的化合物对p75神经营养蛋白受体有亲和性。
神经营养素属于蛋白质族，其生物效应尤其为神经元的存活、发育和功能。
p75受体，是所有神经营养素的受体，是一种肿瘤坏死因子(TNF)受体族的跨膜糖蛋白。(W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,(1999),253,131-142)。p75受体在若干细胞类型中表达，且若干生物功能归因于所述受体：首先，神经营养素对受体酪氨酸激酶(trk)的亲和性的调节；其次，在缺少trk的情况下，通过细胞凋亡的细胞死亡的信号的诱发。而且，神经营养素前体，能以高亲和性与p75结合，被认为是神经元和某些细胞系中p75依赖性细胞凋亡的强有力的诱导剂。
p75受体，不仅在中枢神经***中而且在许多外周组织如神经、肝脏、膀胱肌肉和***中，是细胞存活/增殖或死亡过程中的关键组分。此多效性受体具有多重甚至相反的功能，这可能依赖于细胞和组织类型、以及依赖于机体的生理病理状态。已经发现选择性过表达膀胱神经生长因子的小鼠表现出：增强的膀胱壁神经支配，减小的膀胱容量，更频繁的排尿，增强的非***性膀胱收缩；所有与膀胱过度活动症(OAB)表型一致的表现(Girard BMand al“Neurotrophin/receptor expression in urinary bladder of mice withoverexpression of NGF in urothelium”Am J Physiol Renal Physiol.300:F345–F355,(2011))。
还发现在有阻塞性膀胱的人或有间质性膀胱炎或膀胱疼痛综合征(IC/BPS)那些人中，与健康对照相比NGF的组织水平高(Steers WD andTuttle JB,Nat Rev Urol(2006),vol 3(2),101-110；Liu HZ et al.(2009),BJUI104,1476-1481)。
p75受体和受体在大鼠膀胱各处表达并在逼尿平滑肌的神经纤维、尿道上皮层下神经丛、和与尿道上皮层下膀胱脉管***相关的神经纤维中存在(Klinger MB and al”p75NTR Expression in Rat Urinary Bladder SensoryNeurons and Spinal Cord with Cyclophosphamide-Induced Cystitis”J.Comp.Neurol.507:1379–1392,(2008))。
p75受体在逼尿平滑肌细胞上的过表达NGF的过表达一起可能在逼尿肌的功能上起有害的作用。
根据第一目标，本发明提供p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱过度活动症及其它泌尿障碍的药物中的用途。
在本专利申请中术语“p75受体拮抗剂在制备药物中的用途”必须理解为术语“p75受体拮抗剂用于制备用于……的药物”、或“p75受体拮抗剂用于”、或“p75受体拮抗剂用作药物”的同义词。
根据本发明的另一目的，本发明提供以下通式(I)的p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途：
其中：
m(I)表示0或1；
A(I)表示：
且B(I)表示氢原子
或者
A(I)表示氢原子且B(I)表示：
W(I)-为选自以下的含氮杂环：
1-3表示1、2或3；
n(I)表示1或2；
R1(I)表示卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基；
R2(I)表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、COOR(I)基团或CONH2基团；
R5(I)表示下式的基团：
其中R3(I)和R4(I)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONH2、CONR6(I)R7(I)或NHCOR(I)基团；
R(I)、R6(I)和R7(I)彼此独立地表示(C1-C6)烷基。
式(I)化合物可含有一个或多个不对称的碳原子。因此它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体、以及它们的混合物，包括外消旋混合物，为本发明的一部分。
式(I)化合物可以碱或与酸的加成盐形式存在。这种加成盐为本发明的一部分。
这些盐可用可药用酸制备，但其它有用的酸(例如，用于纯化或分离式(I)化合物的酸)的盐也是本发明的一部分。
在通式(I)化合物的范围内：
-术语“卤原子”是指：氟、氯、溴或碘；
-术语“烷基”是指：直链或支链、饱和脂族基团。举例说明，可提及可表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基的C1-C4烷基；
-术语“氟代烷基”是指：其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷基；
-术语“全氟代烷基”是指：其中所有的氢原子已被氟原子取代的烷基，例如三氟代烷基；
-术语“烷氧基”是指：-O-烷基，其中烷基如上定义。
这些化合物及其制备方法描述于WO2009/150388(US2011/144116)中，其中的内容通过引用包含在本申请中。
根据本发明的另一目的，本发明提供以下通式(II)的p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途：
其中：
m(II)为0或1；
A(II)为：
且B(II)为氢原子
或者
A(II)为氢原子且B(II)为：
R1(II)和R2(II)，相同或不同，独立地为氢或卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C2)全氟代烷基或(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基；
n(II)为1或2；
R3(II)为下式的基团：
其中R4(II)和R5(II)，相同或不同，位于任意可利用的位置上，独立地为氢或卤原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C2)全氟代烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONH2、CONR6(III)R7(III)或NHCOR(III)基团；
R(II)、R6(II)和R7(II)彼此独立地为(C1-C6)烷基。
式(II)化合物可包括一个或多个不对称的碳原子。因此它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物，成为本发明的一部分。
式(II)化合物可以碱或与酸的加成盐形式存在。这种加成盐成为本发明的一部分。
这些盐可用可药用酸制备，但其它有用的酸的盐(例如，用于纯化或分离式(II)化合物)也成为本发明的一部分。
在通式(II)化合物的范围内：
术语“卤原子”是指：氟、氯、溴或碘；
术语“烷基”是指：直链或支链、饱和脂族基团。举例说明，可提及可表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基的C1-C4烷基；
术语“氟代烷基”是指：其中一个或多个氢原子被氟原子取代的烷基；
术语“全氟代烷基”是指：其中所有的氢原子已被氟原子取代的烷基；
术语“烷氧基”是指：–O-烷基，其中烷基如上定义。
这些化合物及其制备方法描述于WO2009/150387(US2011/144122)中，其中的内容通过引用包含在本申请中。
根据本发明的另一目的，本发明提供以下通式(III)的p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途：
其中：
A(III)表示基团：
n(III)表示1或2；
m(III)表示0或1；
Y(III)表示碳、氮、硫或氧原子或单键或双键；
X(III)、X1 (III)和X2 (III)表示碳、氮、硫或氧原子，应理解X(III)、X1 (III)和X2 (III)中至少一个不是碳原子；
R(III)和R1(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
或者R1(III)表示选自以下的基团：
R(III)的定义保持不变；
R3(III)和R4(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
W(III)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2；
1-3表示1、2或3；
R2(III)表示下式的基团：
R7(III)和R8(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)环烷基、SO(C1-C4)烷基、SO2(C1-C4)烷基、CONH2、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
或者R7(III)和R8(III)之一表示选自以下的杂环：
Z(III)表示氧或硫原子；
R5(III)和R6(III)表示氢或C1-C6烷基。
式(III)化合物可包含一个或多个不对称的碳原子。因此它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体、以及它们的混合物，包括外消旋混合物，成为本发明的一部分。
式(III)化合物可以碱或与酸的加成盐形式存在。这种加成盐成为本发明的一部分。
这些盐可用可药用酸制备，但其它有用的酸的盐(例如，用于纯化或分离式(III)化合物)也成为本发明的一部分。
在通式(III)化合物的范围内：
术语“卤原子”是指：氟、氯、溴或碘；
术语“烷基”是指：直链、分支或环状、饱和脂族基团。举例说明，可提及可表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基的C1-C4烷基；
术语“氟代烷基”是指：其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷基；
术语“全氟代烷基”是指：其中所有的氢原子已被氟原子取代的烷基，例如三氟代烷基如三氟甲基；
术语“烷氧基”是指：-O-烷基，其中烷基如上定义；
术语“全氟代烷氧基”是指：其中所有的氢原子已被氟原子取代的烷氧基，例如三氟烷氧基如三氟甲氧基；
术语“环烷基”是指：环烷基。举例说明，可提及环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。
-术语“卤原子”是指：氟、氯、溴。
这些化合物及其制备方法描述于WO2011/080444(US2012/245149)中，其中的内容通过引用包含在本申请中。
根据本发明的另一目的，本发明提供以下通式(IV)的p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途：
其中：
n(IV)表示1或2；
m(IV)表示0或1；
A(IV)表示式(Y(IV))的稠合杂环基团
且B(IV)表示氢原子；
或者
A(IV)表示氢原子；且
B(IV)表示式(Y(IV))的稠合杂环基团
式Y(IV)的稠合杂环可通过任意可利用的碳原子与分子的其余部分连接，且其中：
U(IV)构成：
-芳香或饱和的6-原子母核，含有一个或两个氮原子，该母核可被一个或两个卤原子、一个或两个(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、或一个或两个全氟代烷基取代；
-或芳香或饱和的5-原子母核，含有氮、氧或硫原子，该母核可被一个或两个(C1-C4)烷基取代；
X(IV)和X1(IV)彼此独立地表示CH或N；
位于任意可利用位置上的R(IV)和R1(IV)，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR3(IV)R4(IV)或NHCOR3(IV)基团；
W(IV)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2；
1-3表示1、2或3；
R2(IV)表示下式的基团：
其中R5(IV)和R6(IV)，位于任意可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、或基团COOH、COO(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)环烷基、SO(C1-C4)烷基、SO2(C1-C4)烷基、CONR3(IV)R4(IV)、NR3(IV)R4(IV)或NHCOR3(IV)基团；
或者基团R5(IV)和R6(IV)之一也可表示选自以下的杂环：
Z(IV)表示氧或硫原子；
R3(IV)和R4(IV)表示氢或C1-C6烷基。
式(IV)化合物可包含一个或多个不对称的碳原子。因此它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体、以及它们的混合物，包括外消旋混合物，成为本发明的一部分。
式(IV)化合物可以碱或酸加成盐形式存在。这种加成盐成为本发明的一部分。
这些盐可用可药用酸制备，但其它有用的酸的盐(例如，用于纯化或分离式(IV)化合物)也成为本发明的一部分。
在通式(IV)化合物的范围内，适用以下定义：
卤原子：氟、氯、溴或碘；
烷基：饱和、直链、分支或环状脂族基团。可提及的实例包括可表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基的基团(C1-C4)烷基；
氟代烷基：其中一个或多个氢原子已被氟原子代替的烷基；
全氟代烷基：其中所有的氢原子已被氟原子被代替的烷基，例如三氟代烷基；
烷氧基：基团-O-烷基，其中烷基如前定义；
全氟代烷氧基：其中所有的氢原子已被氟原子代替的烷氧基，例如三氟烷氧基；
环烷基：环状烷基。可提及的实例包括环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。
这些化合物及其制备方法描述于WO2011/080445(US2012/245150)中，其中的内容通过引用包含在本申请中。
根据本发明的另一目的，本发明提供p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途，其中p75受体拮抗剂选自：
化合物n°1：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基]-乙酮；
化合物n°2：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸盐酸盐；
化合物n°3：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸；
化合物n°4：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酮；
以上化合物还可以碱或与酸的加成盐形式存在。
这些化合物及其制备方式分别被描述为，对于化合物n°1被描述为WO2009/150388中的化合物n°11，对于化合物n°2和n°4被描述为化合物WO2011/080444((US2012/245149))中的n°21和n°28，和对于化合物n°3被描述为WO2011/080445(US2012/245150)中的化合物n°57，其中的内容通过引用包含本申请中。
下表描述这些化合物的结构。
以上所述的p75受体拮抗剂、及其可药用盐，可以以每千克受治疗的哺乳动物体重0.1至200mg的每日剂量、优选以0.5至100mg/kg的每日剂量使用。在人中，剂量可优选每天自0.5mg至50mg、尤其自1至30mg变化，依赖于受治疗的个体的年龄，治疗类型，预防性或治愈性，和病症的严重性。所述的p75受体拮抗剂通常以0.5至50mg、优选1至30mg的活性成分的剂量单位，一天一至五次给药。优选的单位剂量形式包含1或30mg的p75受体拮抗剂。
所述的剂量单位优选以药物组合物的形式配制，其中活性成分与药物赋形剂混合。
在本发明的药物组合物中，可采用口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、透皮或直肠给药。
所述p75受体拮抗剂、及其可药用盐，可以与常规的药物媒介物混合的单位给药形式向动物和人给药用于治疗上述病症。合适的单位给药形式包括口服形式如片剂、凝胶胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下和颊内给药形式，皮下、肌内或静脉给药形式，局部给药形式和直肠给药形式。
当制备片剂形式的固体组合物时，将主要的活性成分与药物媒介物如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、***树胶等混合。片剂可用蔗糖或其它合适的物料包衣，或可将它们处理使得它们具有持续或延迟的活性和使得它们以持续的方式释放预定量的活性成分。通常的赋形剂包括乳糖一水合物、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛。
凝胶胶囊制剂通过将活性成分与稀释剂混合并所得混合物灌入软或硬凝胶胶囊中获得。
糖浆剂或酏剂形式的制剂可含有与甜味剂优选无热量的甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及香味增强剂和合适的着色剂一起的活性成分。
可水分散的粉末或颗粒可含有与分散剂或润湿剂、或助悬剂如聚乙烯吡咯烷酮、以及甜味剂或矫味剂混合的活性成分。
对于局部给药，将活性成分混入赋形剂中对于制备乳膏或软膏，或将其溶解于用于眼内给药的媒介物中，例如以洗眼水的形式。
对于直肠给药，使用用粘合剂制备的栓剂，其中粘合剂在直肠温度下熔融，例如可可脂或聚乙二醇。
对于肠胃外给药，采用含有药理学相容的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇的水混悬液、盐水溶液或可注射的无菌溶液。
活性成分还可以微囊的形式配制，任选地与一种或多种媒介物或添加剂一起。
根据另一目标，本发明提供一种治疗和/或预防患者中膀胱过度活动症或其它泌尿病症的方法，其包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗有效量的p75受体拮抗剂。另一方面，p75受体拮抗剂选自通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、和以下的通式(IV)化合物。另一方面，p75受体拮抗剂选自化合物n°1：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基]-乙酮；化合物n°2：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸盐酸盐；化合物n°3：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸；和化合物n°4：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酮；以上化合物还可以碱或与酸的加成盐形式存在。
本申请中所使用的术语“治疗有效量”指描述在产生期望的治疗效果中有效的化合物、组合物、药物或活性成分的量。
以下实施例进一步举例说明本发明。
实施例
附图简述
附图1为在正常的填充-***排尿周期中，作为对连续注入的盐水的反应在光相(light phase)期间大鼠的膀胱内压图(CMG)。
附图2显示在以膀胱过度活动症(OAB)为特征的SHR雄性大鼠中化合物对收缩间间隔时间(ICI)的影响。
图3表示本发明的化合物在SHR雄性大鼠的膀胱容量上的阳性活性。
附图4显示在SHR雄性大鼠中化合物2在收缩间间隔时间上的剂量反应活性(3,10,30mg/kg po)。
附图5表示在SHR雄性大鼠中化合物n°2在膀胱容量上的剂量依赖性活性。
附图6显示在SHR雄性大鼠中用化合物n°2治疗一周对收缩间间隔时间(ICI)的影响。
附图7显示在SHR雄性大鼠中用化合物n°2治疗一周对膀胱容量的影响。
一般方法
动物制备
在外科手术之前7天将雄性成年SHR/N Ico大鼠(250g；Charles RiverItaly)安置，能自由接近标准的食物和水。在完全认可的AAALAC设备中，根据赛诺菲国际道德准则(sanofi international ethical code)和国际实验动物护理和治疗的管理原则(international principles governing the care and treatmentof laboratory animals)，(E.E.E Council Directive 86/609,DJL358,1Cec.12,1987)使用动物。
尽一切努力将动物疼痛、紧张、或痛苦的潜在性减至最小。
运用无菌技术在以2–3％异氟烷全身麻醉下进行下部的中线腹腔切开。使用恒温的毯子将它们的体温维持在37℃。将聚乙烯管***膀胱的穹顶中并用6–0尼龙荷包缝合固定到位。将管子的远端密封，在皮下挖隧道，并在脖子的背后表面化，在动物达到的范围之外。在外科手术时动物16周。
膀胱测压
在外科手术一周之后，将动物置入小动物膀胱测压实验站(MEDAssociates,St.Albans,Vermont)中用于尿动力学测量。在记录开始之前将膀胱排空并将导管通过T管与压力传感器和微注射泵连接。将等渗盐水(0.9％NaCl在室温下)以每小时10ml的速度注入膀胱。在连续的膀胱测压过程中在电线底的动物笼之下的分析天平测量***的尿量。单次膀胱内压图被定义为在单次填充-***周期过程中同时记录膀胱内压、注入体积和***体积。采用MED-CMG软件(Catamount Research&Development Company)，在25至30分钟的初始稳定期之后记录至少4个可重复的排尿周期(基本周期)。
然后，将媒介物或化合物以2ml/kg口服给药。
由于化合物的动力学特性，在治疗后1h进行尿动力学评价并记录至少4个可重复的排尿周期。
在类似白昼的时间进行实验以避免可能的昼夜节律变化的影响(Herrera and al“Diurnal variation in Urodynamics of rat.”PLoS ONE 5(8)(2010))。在实验结束时，用过量的戊巴比妥将动物处死。
数据分析
运用专门的软件，SOF-552膀胱测压数据分析，分析膀胱内压图。
考虑以下的端点(附图1)：
相互接触间隔时间(sec)(ICI)-排尿事件之间的时间(排尿间隔时间)
阈压力(mmHg)(TP)-排尿之前的膀胱压力
最大膀胱压力(mmHg)(Max P)-与***有关的最高膀胱压力
最小膀胱压力(mmHg)(Min P)-在膀胱填充过程中的最低膀胱压力
注入体积(μl)(Inf.Vol)-在排尿周期中注入的盐水体积
平均膀胱压力(mmHg)(Aver P)-在膀胱填充过程中的平均膀胱压力
排除标准
在任何治疗之前当包括以下的不良反应发生时从研究中排除大鼠：外科手术后体重减轻，高于或等于20％的嗜睡，不能通过赛诺菲批准的手术后镇痛剂方案减轻的疼痛、或痛苦，或血尿。
把具有非典型的排尿模式的动物排除在研究外。
数据的表达和统计分析
为了限制组间或组内差异，所有的数据用控制周期的％(100％)，以平均值±平均标准误差(SEM)表示，并对每个治疗组进行平均。采用单向方差分析(ANOVA)，之后进行Newman-Keuls检验或Dunnett检验。p<0.05的概率值被认为是显著的。
实施例1：用p75拮抗剂急性治疗对以自发性膀胱过度活动症(OAB)为特征的SHR大鼠尿动力学参数的影响。
药物
媒介物：0.5％聚山梨醇酯80(PS80)在缓冲的甲基纤维素中的溶液(MC0.6％)
在10mg/kg下的化合物n°1：悬浮液(0.5％PS80+MC 0.6％)
在3、10、30mg/kg下的化合物n°2：悬浮液(0.5％PS80+MC 0.6％)
在10mg/kg下的化合物n°3：悬浮液(0.5％PS80+MC 0.6％)
在10mg/kg下的化合物n°4：悬浮液(0.5％PS80+MC 0.6％)
实验设计：
为了研究本发明化合物在排尿途径中的作用，采用5组的4-12只大鼠：
组1，媒介物，经口给药(po)(n＝10)
组2，在10mg/kg下的化合物n°1，po(n＝12)
组3，在10mg/kg下的化合物n°2，po(n＝6)
组4，在10mg/kg下的化合物n°3，po(n＝4)
组5，在10mg/kg下的化合物n°4，po(n＝5)
为了进行化合物n°2(3-10-30mg/kg)的剂量反应，采用4组的6-9只大鼠：
组1，媒介物，po(n＝8)
组2，在3mg/kg下的化合物n°2，po(n＝7)
组3，在10mg/kg下的化合物n°2，po(n＝6)
组4，在30mg/kg下的化合物n°2，po(n＝9)
结果
为了限制存在的组间或组内差异的影响；数据以对照值的百分比表示。
在10mg/kg下po的化合物增加ICI(收缩间间隔时间)和膀胱容量(注入体积)
对于ICI(附图2)
媒介物111.7±10.3％，化合物n°1，195.5±15.4％，化合物n°2，10mg/kgpo 199.7±28.5％，化合物n°3，10mg/kg po 167.2±20.3％，化合物n°4，10mg/kg po 186.3±26.9％
对于注入体积(附图3)
媒介物111.7±10.3％，化合物n°1，194.9±15.3％，化合物n°2，10mg/kgpo 198.9±28.3％，化合物n°3，10mg/kg po 167.14±20％，化合物n°4，10mg/kg po 186.2±26.9％
在10mg/kg下po的化合物剂量依赖地增加ICI(收缩间间隔时间)和膀胱容量(注入体积)
对于ICI(附图4)
媒介物114.3±12.01％，化合物n°2，3mg/kg po 160.9±21.8％，化合物n°2，10mg/kg po 199.7±28.5％，化合物n°2，30mg/kg po 210.5±24.7％
对于注入体积(图5)
媒介物114.3±12％，化合物n°2，3mg/kgpo 160.8±21.7％，化合物n°2，10mg/kg po 198.9±28.3％，化合物n°2，30mg/kg po 209.9±24.5％。
结论
在此病理生理模型中化合物增加了ICI和膀胱容量。化合物对暗示特异性反应的排尿压力参数没有影响。因此这些化合物可能对治疗和/或预防膀胱过度活动症是有用的。
实施例2：用p75拮抗剂进行一周慢性治疗对以自发性膀胱过度活动症(OAB)为特征的SHR大鼠尿动力学参数的影响。
药物：
在10mg/kg下的化合物n°2：悬浮液(0.5％PS80+MC0.6％)
治疗在外科手术之后至少5天开始，并持续7天。在最后的治疗结束之后24h进行膀胱测压试验。
实验设计：
组成2组14-15只大鼠：
对照大鼠，以媒介物治疗7天
接受治疗的大鼠，用化合物n°2以10mg/kg/2ml po治疗7天
为了避免与膀胱内-导管损失有关的数量问题，在此实验中使用30％动物。
结果
为了限制存在的组间或组内差异的影响；数据以对照值的百分比表示。
对于ICI(附图6)，媒介物122.5±10.15％，化合物n°2，173.8±21.1％，
对于注入体积(附图7)，媒介物339.90±28.07％，化合物n°2173.7±21.1％
结论
以p75拮抗剂进行的慢性治疗(一周)，影响SHR大鼠中的排尿反射，以DO-OAB为特征。在此病理生理模型中化合物n°2增加了ICI和膀胱容量。该化合物对暗示特异性反应的排尿压力参数没有影响。因此此化合物可能对治疗和/或预防膀胱过度活动症是有用的。
本发明的药物组合物
作为表示性实例，片剂形式的本发明化合物的单位剂量形式可包含以下组分：
p75受体拮抗剂5,0mg
乳糖122,0mg
微晶纤维素36,0mg
羧甲基淀粉钠7,0mg
聚维酮9mg
硬脂酸镁1,0mg

Claims (6)

1.p75受体拮抗剂，其用于制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物。
2.权利要求1的p75受体拮抗剂，选自：
a)通式(I)化合物：
其中：
m(I)表示0或1；
A(I)表示：
且B(I)表示氢原子
或者
A(I)表示氢原子且B(I)表示：
W(I)-为含氮的杂环，选自：
1-3表示1、2或3；
n(I)表示1或2；
R1(I)表示卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基；
R2(I)表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、COOR(I)基团或CONH2基团；
R5(I)表示下式的基团：
其中R3(I)和R4(I)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONH2、CONR6(I)R7(I)或NHCOR(I)基团；
R(I)、R6(I)和R7(I)彼此独立地表示(C1-C6)烷基；
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在；
b)通式(II)化合物：
其中：
m(II)为0或1；
A(II)为：
且B(II)为氢原子
或者
A(II)为氢原子且B(II)为：
R1(II)和R2(II)，相同或不同，独立地为氢或卤原子、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C2全氟代烷基或C1-C4烷氧基或三氟甲氧基；
n(II)为1或2；
R3(II)为下式的基团：
其中R4(II)和R5(II)，相同或不同，位于任意可利用的位置上，独立地为氢或卤原子、羟基、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C2全氟代烷基或C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO烷基、CONH2、CONR6(III)R7(III)或NHCOR(III)基团；
R(II)、R6(II)和R7(II)为C1-C6烷基；
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在；
c)通式(III)化合物：
其中：
A(III)表示基团：
n(III)表示1或2；
m(III)表示0或1；
Y(III)表示碳、氮、硫或氧原子或单键或双键；
X(III)、X1 (III)和X2 (III)表示碳、氮、硫或氧原子，其中X(III)、X1 (III)和X2 (III)中至少一个不是碳原子；
R(III)和R1(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
或者R1(III)表示选自以下的基团：
R(III)的定义保持不变；
R3(III)和R4(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
W(III)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2；
1-3表示1、2或3；
R2(III)表示下式的基团：
R7(III)和R8(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)环烷基、SO(C1-C4)烷基、SO2(C1-C4)烷基、CONH2、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
或者R7(III)和R8(III)之一表示选自以下的杂环：
Z(III)表示氧或硫原子；
R5(III)和R6(III)表示氢或C1-C6烷基；
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在；
d)通式(IV)化合物：
其中：
n(IV)表示1或2；
m(IV)表示0或1；
A(IV)表示式(Y(IV))的稠合杂环基团
且B(IV)表示氢原子；
或者
A(IV)表示氢原子；且
B(IV)表示式(Y(IV))的稠合杂环基团
式Y(IV)的稠合杂环可通过任意可利用的碳原子与分子的其余部分连接，且其中：
U(IV)构成：
芳香或饱和的6-原子母核，含有一个或两个氮原子，该母核可被一个或两个卤原子、一个或两个(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、或一个或两个全氟代烷基取代；或
芳香或饱和的5-原子母核，含有氮、氧或硫原子，该母核可被一个或两个(C1-C4)烷基取代；
X(IV)和X1(IV)彼此独立地表示CH或N；
R(IV)和R1(IV)，位于任意可利用位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR3(IV)R4(IV)或NHCOR3(IV)基团；
W(IV)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2；
1-3表示1、2或3；
R2(IV)表示下式的基团：
其中R5(IV)和R6(IV)，位于任意可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、或基团COOH、COO(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)环烷基、SO(C1-C4)烷基、SO2(C1-C4)烷基、CONR3(IV)R4(IV)、NR3(IV)R4(IV)或NHCOR3(IV)基团；
或者基团R5(IV)和R6(IV)之一也可表示选自以下的杂环：
Z(IV)表示氧或硫原子；
R3(IV)和R4(IV)表示氢或C1-C6烷基，
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
3.权利要求1或2的p75受体拮抗剂，选自：
化合物n°1：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基]-乙酮；
化合物n°2：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸盐酸盐；
化合物n°3：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸；
化合物n°4：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酮；
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
4.p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途。
5.权利要求的4用途，其中所述p75受体拮抗剂选自：
a)通式(I)化合物：
其中：
m(I)表示0或1；
A(I)表示：
且B(I)表示氢原子
或者
A(I)表示氢原子且B(I)表示：
W(I)-为选自以下的含氮杂环：
1-3表示1、2或3；
n(I)表示1或2；
R1(I)表示卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基；
R2(I)表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、COOR(I)基团或CONH2基团；
R5(I)表示下式的基团：
其中R3(I)和R4(I)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONH2、CONR6(I)R7(I)或NHCOR(I)基团；
R(I)、R6(I)和R7(I)彼此独立地表示(C1-C6)烷基；
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
b)通式(II)化合物：
其中：
m(II)为0或1；
A(II)为：
且B(II)为氢原子
或者
A(II)为氢原子且B(II)为：
R1(II)和R2(II)，相同或不同，独立地为氢或卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C2)全氟代烷基或(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基；
n(II)为1或2；
R3(II)为下式的基团：
其中R4(II)和R5(II)，相同或不同，位于任意可利用的位置上，独立地为氢或卤原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C2)全氟代烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONH2、CONR6(III)R7(III)或NHCOR(III)基团；
R(II)、R6(II)和R7(II)彼此独立地为(C1-C6)烷基；
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在；
c)通式(III)化合物：
其中：
A(III)表示基团：
n(III)表示1或2；
m(III)表示0或1；
Y(III)表示碳、氮、硫或氧原子或单键或双键；
X(III)、X1 (III)和X2 (III)表示碳、氮、硫或氧原子，其中X(III)、X1 (III)和X2 (III)中至少一个不是碳原子；
R(III)和R1(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
或者R1(III)表示选自以下的基团：
R(III)的定义保持不变；
R3(III)和R4(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
W(III)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2；
1-3表示1、2或3；
R2(III)表示下式的基团：
R7(III)和R8(III)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COO(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)环烷基、SO(C1-C4)烷基、SO2(C1-C4)烷基、CONH2、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基团；
或者R7(III)和R8(III)之一表示选自以下的杂环：
Z(III)表示氧或硫原子；
R5(III)和R6(III)表示氢或C1-C6烷基；
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
d)通式(IV)化合物：
其中：
n(IV)表示1或2；
m(IV)表示0或1；
A(IV)表示式(Y(IV))的稠合杂环基团
且B(IV)表示氢原子；
或者
A(IV)表示氢原子；且
B(IV)表示式(Y(IV))的稠合杂环基团
式Y(IV)的稠合杂环可通过任意可利用的碳原子与分子的其余部分连接，且其中：
U(IV)构成：
-芳香或饱和的6-原子母核，含有一个或两个氮原子，该母核可被一个或两个卤原子、一个或两个(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、或一个或两个全氟代烷基取代；
-或芳香或饱和的5-原子母核，含有氮、氧或硫原子，该母核可被一个或两个基团(C1-C4)烷基取代；
X(IV)和X1(IV)彼此独立地表示CH或N；
位于任意可利用位置上的R(IV)和R1(IV)，独立地表示氢原子、卤原子、基团(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、或基团COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR3(IV)R4(IV)或NHCOR3(IV)；基团；
--W(IV)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2；
1-3表示1、2或3；
R2(IV)表示下式的基团：
其中R5(IV)和R6(IV)，位于任意可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、或基团COOH、COO(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)环烷基、SO(C1-C4)烷基、SO2(C1-C4)烷基、CONR3(IV)R4(IV)、NR3(IV)R4(IV)或NHCOR3(IV)基团；
或者基团R5(IV)和R6(IV)之一也可表示选自以下的杂环：
Z(IV)表示氧或硫原子；
R3(IV)和R4(IV)表示氢或基团C1-C6烷基，
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
6.权利要求4或5的用途，其中所述p75受体拮抗剂选自：
化合物n°1：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基]-乙酮；
化合物n°2：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸盐酸盐；
化合物n°3：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸；
化合物n°4：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酮；
所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
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