JP2001503397A

JP2001503397A - ニューロトロフィンアンタゴニスト組成物

Info

Publication number: JP2001503397A
Application number: JP51875698A
Authority: JP
Inventors: テヒム，アショック; チェン，シエンノン
Original assignee: アレリックスバイオファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1996-10-21
Filing date: 1997-10-20
Publication date: 2001-03-13
Also published as: CA2268450C; US20080287484A1; NZ335291A; US7291629B2; US20090215815A1; US20050250807A1; BR9712424A; AU728523B2; IL129475A0; AU728523C; DE69735090T2; WO1998017278A1; EP0930883B1; KR20000052691A; ATE315397T1; ES2257768T3; DE69735090D1; AU4696897A; EP0930883A1; DK0930883T3

Abstract

(57)【要約】ニューロトロフィン介在活性を阻害するのに有効な量で、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹は、なかんずく、アルキル、アリール−低級アルキル、複素環−低級アルキル、低級アルキル−カーボネート；任意に置換されたアミノ；ベンズイミダズ−２−イル；任意に置換されたフェニル；低級アルキル−（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキルおよび低級アルコキシカルボニルから選ばれたものである）；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）から選ばれたものであり；ならびにＲ²およびＲ³は、Ｈ、ＮＯ₂、ハロ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル−Ｓ−、低級アルキルおよびＺ（Ｏ）ＯＲ⁷（ここで、Ｚは、ＣおよびＳから選ばれたものであり、Ｒ⁷は、Ｈ、低級アルキルアミノおよびアリールアミノから選ばれたものである）から独立に選ばれたものである〕の化合物；またはそれらの製薬上許容されうる塩またはそれらのある種のイン・ビボで加水分解可能なエステルもしくはアミド、ならびに適当な担体を含有する医薬組成物を記載する。該組成物は、ある種の神経変性疾患状態で発生する軸索生長等の望ましくないニューロトロフィン介在活性を阻害するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ニューロトロフィンアンタゴニスト組成物発明の属する分野本発明は、ニューロトロフィンアンタゴニストに関する。詳しくは、本発明は、望ましくないニューロトロフィン活性を阻害または低減する化合物の有効量および製薬上許容されうる担体を含有する組成物に関する。発明の背景構造的および機能的に関連する、ニューロトロフィンとひとまとめにして知られている神経栄養因子のファミリーが存在する。ニューロトロフィンのファミリーには、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、ニューロトロフィン−５（ＮＴ−５）およびニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）が含まれる。ニューロトロフィンは、３つの表面β−ヘアピンループ、１つのβ鎖、１つの内部逆ターン領域ならびにＮおよびＣ末端を含む類似の構造立体配置を示す。配列類似性の観点からは、ニューロトロフィンは、約５０％のアミノ酸同一性を共有する。また、ニューロトロフィンは、それぞれが「ｐ７５神経成長因子レセプター」またはｐ７５^NGFRとして知られているレセプターに低いアフィニティーで結合するという点で、機能的にも類似する。また、各ニューロトロフィンは、ｐ７５レセプターへの結合よりも高いアフィニティーのチロシンキナーゼ（ｔｒｋ）ファミリーのレセプターへの結合も示す。この相互作用は、ニューロンの生存に関連していると考えられているが、突起の形成を含むニューロンの分化にも関与している。ｔｒｋレセプター−ニューロトロフィンの相互作用は、ｐ７５^NGFR レセプターとのニューロトロフィンの相互作用よりも選択的であることがわかった。具体的には、ＮＧＦは、ＴｒｋＡレセプターとして知られるｔｒｋレセプターのみと結合し、一方、ＢＤＮＦ、ＮＴ−４およびＮＴ−５は、ＴｒｋＢレセプターに限定的な結合を示す。ＮＴ−３は、選択性が低く、主としてＴｒｋＣレセプターと結合するけれども、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢレセプターにも多少の結合を示す（イバネッツ(Ibanez)ら、EMBO J．1993，12:2281）。ニューロトロフィンは、主として、発生の間およびニューロンの損傷後の両方で、末梢ニューロンおよび中枢ニューロンのあるクラスの生存を促進する機能を有する。具体的には、ＮＧＦは、末梢神経系においてニューロンの発生に関与し、ニューロンの生存を支持し、ならびにニューロンの分化状態を促進かつ維持する。しかしながら、ある種の神経学的疾患状態において、ニューロトロフィンは、不適切な軸索の生長をも支持し、それにより疾患状態の進行を促進するかもしれない。例えば、ニューロトロフィンは、海馬の「苔状線維」の望まれない発芽を促進する。かかる不適切な苔状線維の発芽は、ヒトのてんかんに一般に見られる付随物である。また、ある種の慢性痛症候群に罹っている患者が経験する痛みが、特に脊椎内でＮＧＦに応答する感覚痛線維の発芽と関連しているかもしれないということも仮定される。アルツハイマー病等の他の病理学的状態において、ジストロフィーの軸索形成として知られる異常な突起成長が疾患の重症度と強く相関している。したがって、ニューロトロフィンは、ニューロンの正常な発生と成長に必須であるけれども、ある環境下では有害であるかもしれない。このような例において、ニューロトロフィンが介在する活性を選択して阻害または低減可能なリガンドが、ニューロン障害痛を含む神経変性疾患および状態を治療するため、ならびに神経系の障害を修復するために治療上望まれるであろう。発明の要約本発明の目的は、望ましくないニューロトロフィン介在活性を阻害または少なくとも低減可能な組成物を提供することにある。本発明の１つの側面において、担体ならびに、式Ｉ：｛式中、Ｒ¹は、アルキル；アリール−低級アルキル；複素環−低級アルキル；低級アルキル−カーボネート；低級アルキル、アリールおよびヒドロキシ低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ；ベンズイミダズ−２−イル；〔式中、Ｒ⁴は、低級アルキルおよびハロから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたフェニル；アミノ、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたフェニル；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）；および低級アルキル−（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ −低級アルキルおよび低級アルコキシ−カルボニルから選ばれたものである）である〕から選ばれたものであり、；ならびにＲ²およびＲ³は、Ｈ、ＮＯ₂、ハロ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル−Ｓ−、低級アルキルおよびＺ（Ｏ）ＯＲ⁷（ここで、Ｚは、ＣおよびＳから選ばれたものであり、Ｒ⁷は、Ｈ、低級アルキルアミノおよびアリールアミノから選ばれたものである）から独立に選ばれたものである｝の化合物；ならびにそれらの製薬上許容されうる塩の有効量を含有する組成物が提供される。本発明のさらなる側面において、前記組成物にニューロンを曝す工程を含むニューロトロフィン介在活性を阻害する方法が提供される。本発明のさらなる側面は、前記組成物を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物におけるニューロトロフィン介在活性を阻害する方法を提供する。本発明のこれらのおよびその他の側面を、以下にさらに詳細に説明する。発明の詳細な説明本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖状および分枝鎖状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。本明細書で用いられる「低級アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状および分枝鎖状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含む。本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖状および分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。本明細書で用いられる「低級アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状および分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。本明細書で用いられる「アリール」という用語は、５員環もしくは６員環の芳香族環またはＯ、ＮおよびＳから独立に選ばれた１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環を意味し、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロロ、イミダゾロ等を含む。本明細書で用いられる「複素環」という用語は、１以上の二重結合ならびにＯ、ＳおよびＮから選ばれた１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む５員環または６員環の非芳香族環を意味し、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、アザシクロヘキサン、アザシクロヘキセン、ジヒドロチアピラン、テトラヒドロチアピラン、モルホリノ等を含む。本明細書で用いられる「ハロ」という用語は、ハロゲン化物を意味し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。本明細書で用いられるイン・ビボで加水分解可能なエステルまたはアミドとは、式Ｉの化合物の容易に加水分解可能なエステルまたはアミドであり、製薬工業において公知かつ使用されており、α−アシルオキシアルキルおよびＣ_3-20の脂肪酸エステルを含む。本明細書で用いられるように、「ニューロトロフィン」という用語は、ＮＧＦと構造上相同な神経栄養因子をいい、即ち、３つの表面β−ヘアピンループ、１つのβ鎖、１つの内部逆ターン領域ならびにＮおよびＣ末端を含み、本明細書に例示され、リオペッレ（Riopelle）ら、Can．J．of Phys．and Pharm.，1982，6 0:707に記載のイン・ビトロのアッセイ等の慣用の計画のアッセイを用いて決定されるように、ニューロン生存およびニューロン分化のうちの少なくとも１つを促進する。ニューロトロフィンの例は、哺乳動物神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、ニューロトロフィン−５（ＮＴ−５）およびニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）である。「ニューロトロフィン介在活性」とは、ニューロトロフィンの存在下に直接または間接のいずれかで正常に促進される生物学的活性である。ニューロトロフィン介在活性は、例えば、ｐ７５^NGFRレセプターへのニューロトロフィン結合もしくはｔｒｋレセプターの１つへのニューロトロフィン結合、ニューロン生存、ニューロン突起形成および軸索生長を含むニューロン分化、ならびに酵素誘導等の生化学的変化を含む。特定のニューロトロフィン、例えば、ＮＧＦにより媒介される生物学的活性とは、本明細書においてそのニューロトロフィン、例えば、ＮＧＦ介在活性を参照することにより言及される。ニューロトロフィン介在活性を阻害する化合物の能力を決定するために、慣用のイン・ビトロおよびイン・ビボのアッセイを使用することができる。例えば、本明細書の実施例１に記載のアッセイ等のレセプター結合アッセイを用いて、化合物がニューロトロフィン／レセプター結合を阻害する程度を評価することができる。軸索の生存と生長の阻害は、本明細書の実施例２に示されたリオペッレ（Riopelle）ら、Can．J．of Phys ．and Pharm.，1982，60:707に記載のイン・ビトロアッセイを用いて決定することができる。本発明は、ニューロトロフィン介在活性を阻害する式Ｉの化合物または製薬上許容されうる塩またはイン・ビボで加水分解可能なそれらのエステルもしくはアミド（本明細書においては以下式Ｉの化合物と称する）の有効量および製薬上許容されうる担体を含有する組成物に関する。本発明の態様において、式Ｉの化合物は、式中、Ｒ¹は、アルキル；アリール−低級アルキル；複素環−低級アルキル；低級アルキル−カーボネート；低級アルキル、アリールおよびヒドロキシ低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ；ベンズイミダズ−２−イル；〔式中、Ｒ⁴は、低級アルキルおよびハロから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたフェニル；アミノ、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたフェニル；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）；および低級アルキル−（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ −低級アルキルおよび低級アルコキシ−カルボニルから選ばれたものである）である〕から選ばれたものであり；ならびにＲ²およびＲ³は、Ｈ、ＮＯ₂、ハロ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル−Ｓ−、低級アルキルおよびＺ（Ｏ）ＯＲ⁷（ここで、Ｚは、ＣおよびＳから選ばれたものであり、Ｒ⁷は、Ｈ、低級アルキルアミノおよびアリールアミノから選ばれたものである）から独立に選ばれたものである化合物；ならびにそれらの製薬上許容されうる塩を含む。本発明の別の態様において、式Ｉの化合物は、式中、Ｒ¹は、アリール−低級アルキル；複素環−低級アルキル；低級アルキル −カーボネート；低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ；ベンズイミダズ−２−イル；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）；および低級アルキル−（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキルおよび低級アルコキシ−カルボニルから選ばれたものである）から選ばれたものであり；ならびにＲ²およびＲ³は、Ｈ、ＮＯ₂、ジ（低級アルキル）アミノおよびフェニル−Ｓ− から独立に選ばれたものである化合物；ならびにそれらの製薬上許容されうる塩を含む。本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物は、式中、Ｒ¹は、低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）；および低級アルキル−（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキルおよび低級アルコキシ−カルボニルから選ばれたものである）から選ばれたものであり；ならびにＲ²およびＲ³は、ＨおよびＮＯ₂から独立に選ばれたものである化合物；ならびにそれらの製薬上許容されうる塩を含む。本発明の具体的な態様において、式Ｉの化合物は：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−アセトキシ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；Ｎ−フルフリル−１，８−ナフタルイミド；６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（ベンズイミダゾール−２−イル）ナフタルイミド；Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，８−ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−６−フェニルメルカプト−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル） −１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−｛２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−６−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−２−｛２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−オクチル−５−ニトロナフタルイミド；５−ブロモ−１，３−ジオキソ−Ｎ−メチルピリド−３−イル−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；１，３−ジオキソ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ナフタルイミド；Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；ナフタル酸−Ｎ−アミノイミド；２−｛２−（４−メチルベンズスルホンアミド）−４，５−ジクロロフェニル｝ナフタルイミド；３−ニトロ−１，８−（Ｎ−プロピオンカルボキシレート）スクシンアミドナフタリン；１，３−ジオキソ−２−（２−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（ピリド−３−メチル）ナフタルイミド；３−アミノ−７，４−ビス（エチル−１，３−ジオキソ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−（ベンズイミダズ−２−イル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−（２−アミノフェニル）ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−２−｛４，５−ジメチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；３−メチル−３−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ（１Ｈ，３Ｈ）ベンズ［ｄｅ］イソキノリル）酪酸メチルエステル；１，３−ジオキソ−Ｎ−メチルテトラヒドロフルフル−２−イル−５−ニトロ− １，２，３，４−テトラヒドロ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−ニトロナフタルイミド；６−ニトロ−２−（フルフリル）ナフタルイミド；エチル−５−ニトロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン− ２−３Ｈ−アセテート；ナフタル酸−Ｎ，Ｎ’−ジイミド；２−（２−ヒドロキシフェニル）ナフタルイミド；５−アミノ−Ｎ−ブチルナフタルイミド；１，３−ジオキソ−５−ニトロ−ｎ−プロピルモルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（ピリド−２−イルエチル）ナフタルイミド；Ｎ−メチルナフタルイミド；Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）ナフタルイミド；Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１，８−ナフタルイミド；６−ブロモ−Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−６−フェニルメルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；およびＮ−アニリノ−１，８−ナフタルイミドを含む。本発明の好ましい態様において、式Ｉの化合物は：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−アセトキシ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；Ｎ−フルフリル−１，８−ナフタルイミド；６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（ベンズイミダゾール−２−イル）ナフタルイミド；Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，８−ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−６−フェニルメルカプト−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル） −１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−｛２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−６−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−２−｛２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−オクチル−５−ニトロナフタルイミド；５−ブロモ−１，３−ジオキソ−Ｎ−メチルピリド−３−イル−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；１，３−ジオキソ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ナフタルイミド；Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；ナフタル酸−Ｎ−アミノイミド；２−｛２−（４−メチルベンズスルホンアミド）−４，５−ジクロロフェニル｝ナフタルイミド；３−ニトロ−１，８−（Ｎ−プロピオンカルボキシレート）スクシンアミドナフタリン；１，３−ジオキソ−２−（２−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（ピリド−３−メチル）ナフタルイミド；３−アミノ−７，４−ビス（エチル−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−（ベンズイミダズ−２−イル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；および２−（２−アミノフェニル）ナフタルイミドを含む。本発明のさらに好ましい態様において、式Ｉの化合物は：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イリキノリン：Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−アセトキシ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；Ｎ−フルフリル−１，８−ナフタルイミド；６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（ベンズイミダゾール−２−イル）ナフタルイミド；Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，８−ナフタルイミド；および１，３−ジオキソ−６−フェニルメルカプト−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル） −１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリンを含む。本発明の最も好ましい態様において、式Ｉの化合物は：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−アセトキシ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；およびＮ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノールを含む。本発明の別の態様は：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；ナフタル酸−Ｎ−アミノイミド；３−ニトロ−１，８−（Ｎ−プロピオンカルボキシレート）スクシンアミドナフタリン；１，３−ジオキソ−２−（２−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；３−アミノ−７，４−ビス（エチル−１，３−ジオキソ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−（２−アミノフェニル）ナフタルイミド；および２−（２−ヒドロキシフェニル）ナフタルイミドからなる群より選ばれた化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルまたはアミドを含む。本発明の化合物は、当該技術分野でよく知られた技術により調製することができる。式中のＲ¹、Ｒ²およびＲ³が前記規定されたものである式Ｉの化合物は、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノールまたはアセトン等の適当な溶媒中で、０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲の温度で、式Ａの１，８−無水ナフタル酸と式Ｂの第一アミンとの反応により調製することができる。試薬Ａおよび試薬Ｂの両方とも市販されており、または当業者に公知の手法を用いて調製することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、製薬上許容されうる酸から最も好適に生成され、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸等の無機酸およびコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸等の有機酸で生成したものを含む。シュウ酸塩等の他の製薬上許容できない塩は、例えば、研究利用のための、またはその後の製薬上許容されうる酸付加塩への転換のための式Ｉの化合物の単離に使用してもよい。また、本発明の溶媒和物および水和物も、本発明の範疇に含まれる。所定の化合物塩の所望の化合物塩への転換は、所定の塩の水溶液を炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の溶液で処理してフリー塩基を遊離し、次いで、エーテル等の適当な溶媒に抽出する標準技術を適用することにより達成される。次いで、フリー塩基を水相部分から分離して乾燥させ、必要な酸で処理して所望の塩を得る。式Ｉのある種の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルまたはアミドは、塩化メチレンまたはクロロホルム等の不活性溶媒中で塩基の存在下で、所望のエステルの酸塩化物で、フリーのヒドロキシまたはアミノ官能基を有する化合物を処理することにより生成することができる。適する塩基には、トリエチルアミンまたはピリジンが含まれる。逆に、フリーのカルボキシ基を有する式１の化合物は、活性化後、適する塩基の存在下で所望のアルコールで処理することを含んでもよい標準条件を用いてエステル化してもよい。本発明の組成物は、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方で望ましくないニューロトロフィン活性を阻害または低減することに有用である。したがって、本発明の１つの側面において、式Ｉの化合物の有効量および適当な担体を含有する組成物が提供される。「適当な担体」とは、式Ｉの化合物と混合して使用目的の適用に適する組成物を得る担体を意味する。「有効量」とは、本明細書の具体的な実施例に記載されているもの等の慣用の計画のアッセイを用いて決定されるように、測定可能な程度まで、好ましくは約２０％、さらに好ましくは約４０％、最も好ましくは約５０％、望ましくないニューロトロフィン介在活性を阻害するに足る化合物の量を意味する。本発明の組成物は、イン・ビトロで神経細胞の望ましくないニューロトロフィン介在活性を抑制するための培地補給物としての使用を有する。例えば、初代培養感覚ニューロンは、細胞培養において生存するためのＮＧＦを要求するが、ＮＧＦは、細胞培養に初代培養感覚ニューロンを使用するのに望ましくないニューロンの分化、著しい突起形成および生長にも影響を及ぼす。したがって、細胞の分化を抑制しながらイン・ビトロでニューロンの生存を保つためには、ＮＧＦを式Ｉの化合物とともに細胞培養培地に添加する。細胞培養物に添加するためには、最初に、培養中の細胞の増殖に逆に影響を及ぼさないであろう担体と該化合物を合わせる。かかる担体には、例えば、水またはその他の細胞培養への添加に適する液体等の生理学的に許容されうる液体が含まれるであろう。あるいは、該化合物を、細胞培養物に添加する前に神経細胞の培養に適する培地と合わせることができる。ニューロンの分化の抑制に効果的であるためには、細胞培養中の化合物の濃度は、約１〜５００μＭの範囲であり、好ましくは約１〜１００μＭの範囲である。細胞培養中のニューロンの分化の抑制に使用される化合物の最適濃度は、所望の阻害の程度ならびに関与する神経細胞の型に依存して変化することはもちろんであろう。てんかんまたはアルツハイマー病等の神経学的状態の治療用または慢性の痛みの治療用等のイン・ビボ投与用の組成物も、考慮される。かかる組成物は、製薬上許容されうる担体とともに、式Ｉの化合物の治療上有効量を含有する。この関係において、「製薬上許容されうる」という用語は、製薬業および獣医業での使用が許容されうること、即ち、毒性のないことおよび化合物の活性に逆の影響を及ぼさないことを意味する。「治療上有効量」という用語は、慣用の計画のアッセイを用いて決定されるように、逆効果を生じさせることなく、苦しんでいる個体において望ましくないニューロトロフィン介在活性を低減させるに足る量の化合物を意味する。イン・ビボの投与用の組成物を調製するために有用な製薬上許容されうる担体は、希釈剤、賦形剤等の薬剤の処方に使用される慣用の担体を含む。一般的には、薬剤の処方の指針に関して、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第17 版、Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1985を参照してもよい。評価されるように、本発明による組成物の調製に使用される製薬上の担体は、苦しんでいる個体を治療するために使用される用量の型に依存するであろう。本発明の１つの態様によれば、式Ｉの化合物は、脳室内の注射による投与用に処方され、したかって、滅菌されて発熱物質を含まない型で、任意に緩衝化されまたは等張にされて、水溶液として提供される。即ち、化合物を、蒸留水または、より望ましくは生理食塩水もしくは５％デキストロース溶液で投与してもよい。本発明の化合物の水溶性は、所望ならば、アセチルトリメチルアンモニウムブロミドまたはクロリド等の溶解性促進剤を組成物に取り込むことにより高めてもよい。また、マンニトール、スクロースまたはラクトース等の分散保護剤、酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩等の緩衝剤系も、処方剤に含めてもよく、血清アルブミン等のバルキング剤も同様である。神経学的病気をもつ個体の治療に使用するためには、治療に適する医薬組成物の正確な投与量サイズは、適当に制御された試験で確立され、治療すべき個体に耐えられないような副作用を生じさせることなく、望ましくないニューロトロフィン介在活性を低減する式Ｉの化合物の量に相当するであろう。患者に対する効果的な治療養生法は、治療すべき個体の脊髄液中の約１〜５００μＭの化合物のレベルを達成する脳室内の投与量を伴うことが予想される。このイン・ビボの濃度に到達するのに必要な投与量のサイズが、投与経路、投与頻度、治療すべき個体および治療すべき神経学的病気に応じて変化することは、もちろん評価されるであろう。本発明の具体的態様を、下記実施例でより詳細に説明するが、これに限定して解釈されるものではない。実施例１− ＢＤＮＦの存在下および非存在下での[¹²⁵Ｉ]ＮＧＦのＰＣ１２細胞への結合式Ｉの化合物がＮＧＦとｐ７５およびｔｒｋＡレセプターとの相互作用に拮抗する能力を、以下のように決定した。（Ａ）ＮＧＦのヨウ素化ＮＧＦを、ラクトペルオキシダーゼ標識法（スッター(Sutter)ら、J．Biol．C hem.，1979）を用いて標識し、標識されたＮＧＦを、ＰＤ−１０セファデックスＧ−２５カラムを用いて放射性標識剤およびフリーのヨウ素から分離した。（Ｂ）細胞培養および細胞調製ＰＣ１２細胞を、１０％非働化供血ウマ血清および５％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ中で生育させた。細胞を、カルシウム−マグネシウム不含バランス塩溶液（Ｇｅｙの溶液）で培地を洗浄除去し、結合用に集め、５ｍｌのＧｅｙの溶液中で、３７℃で１５分間インキュベートした。細胞を遠心分離により沈澱させ、Ｈｅｐｅｓ−ＫｒｅｂｓＲｉｎｇｅｒ緩衝液（ＨＫＲ）（１２５ｍＭＮａＣｌ、４．８ｍＭＫＣｌ、１．３ｍＭＣａＣｌ₂、１．２ｍＭＭｇＳＯ₄、１．２ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡおよび１．０ｍｇ／ｍｌグルコースを含む１０ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７．３５）に、４ｘ１０⁶／ｍｌの濃度で懸濁して、氷上に保持した。（Ｃ）ＮＧＦ結合９６ウエルプレートで反応を行なった。懸濁した細胞（１５０μｌ、１０⁶個の細胞）を、¹²⁵Ｉ−ＮＧＦ（０．５ｎＭの最終濃度）および式Ｉの競合化合物に添加し、最終容量を３００μｌのＨＫＲ緩衝液とした。該プレートを４℃で２時間振盪させながらインキュベートした。インキュベーションの終わりに、反応試料の一部１００μｌを、ＨＫＲ緩衝液中１０％グリセロール溶液を２００μｌ含む４００μｌの微量遠心分離管に入れた。該管を約５０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、細胞ペレットを含む先端部を切断した。細胞に結合した放射能を、ガンマカウンターで各ペレットに会合している¹²⁵Ｉ−ＮＧＦを測定することにより決定した。特異的結合は、５０ｎＭの非標識ＮＧＦの非存在下で結合した¹²⁵ Ｉ−ＮＧＦの量（全）と５０ｎＭの非標識ＮＧＦの存在下（ＮＳＢ）で結合した¹²⁵ Ｉ−ＮＧＦの量との差として計算した。１０ｎＭＢＤＮＦをすべての反応に加えることを除いて同様に、ＴｒｋＡ結合を決定した。表１は、式Ｉの化合物によるＮＧＦのＰ７５およびＴｒｋＡへの結合の阻害に関して、この実験から得られた値を要約する。実施例２− 軸索生長の阻害Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール（化合物Ａ）の軸索生長の阻害能を、以下のアッセイを用いて決定した。８日胚ニワトリ後根神経節（ＤＲＧ）を、髄膜から離して、無菌的に取り出した。ＤＲＧは、ずっと４℃に保った。６つの胚由来の神経節（胚当たり４０〜５０）を、Ｃａ²⁺−およびＭｇ²⁺−不含Ｇｅｙのバランス塩溶液(Gibco)で洗浄して、同溶液中０．０１％トリプシン(Worthington)に３７℃で１０分間曝した。半分の容量のリン酸緩衝化Ｇｅｙのバランス塩溶液を加えて、さらに３７℃で５分間曝し、次いで、１／３容量の５％ウシ胎仔血清(ＦＣＳ、Gibco)を含むＨａｍのＦ１２培地(Gibco)で反応を停止した。次いで、神経節を、５ｍＬの先端の細いピペットを用いてほぐし、単一細胞の懸濁液にした。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅチャンバー中、３７ｍｍのナイロンメッシュ（Small Parts Inc.，マイアミ、フロリダ州）で濾過して塊を除去した後、細胞懸濁物を、５００ｍｌのＦＣＳアンダーカットを通して洗浄し（７００×ｇ、４℃、５分間）、５％ＦＣＳを含む４ｍＬのＨａｍのＦ１２培地に再懸濁した。次いで、細胞懸濁物を、１００ｍｍのＦｌａｃｏｎ培養ディッシュに前播種し、加湿した５％ＣＯ₂雰囲気下で、３７℃ で４５〜６０分間インキュベートした。ＤＲＧの非ニューロン性細胞は培養器材に接着する傾向があるので、ニューロンを豊富に含む細胞をバイオアッセイ用にデカントした。９６ウエルのＦａｌｃｏｎマイクロカルチャープレートのウエルの内側を、ポリリシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）(Sigma)で３７℃で４時間被覆し（ウエルの外側は、蒸留水で満たして湿度を与えて）、組織培養培地でリンスした後、１００ｍＬのニューロンを豊富に含む細胞懸濁液を、１０⁵細胞／ｍＬで各ウエルに加えた。次いで、９０ｍＬのＮＧＦ溶液（組織培養培地で調製）を、ウエル当たり０．２５ｎｇ／ｍＬＮＧＦの最終濃度になるように各ウエルに加えた。次いで、１０ｍＬの試験化合物溶液、即ち、式Ｉの化合物と混合した組織培養培地を、２連で試験ウエルに加えて０μＭ〜１００μＭの範囲の濃度の化合物を含むウエルを得た。対照アッセイ用には、１０ｍＬのＨａｍのＦ１２培地を２連のＮＧＦ含有ウエルに加えた。該プレートを覆って、加湿した５％ＣＯ₂雰囲気下で、暗がりで、３７℃で２４〜３０時間インキュベートした。バイオアッセイを、位相特性のあるＬｅｉｔｚＤｉａｖｅｒｔ顕微鏡を用いて読んだ。適切な光学特性を与えるために、ウエルの頂上で平坦な空気を満たした中間相が達成されるまでバランス塩溶液でウエルを満たすことにより、各ウエルのメニスカス効果を排除した。ウエル当たり少なくとも１００個のニューロンをカウントし、該アッセイを、全生存（位相が明るい）細胞に対して、１個の細胞の直径よりも大きな軸索を有する細胞の比として記録した。これらの結果を表２に要約する。実施例３− 神経障害痛の動物モデル神経損傷に関連する痛みに関して、化合物、Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール（化合物Ａ）を、触覚異痛症、温痛覚過敏に対するおよび抗熱侵害受容の直接産生における活性について、神経結紮したラットで試験した。神経結紮モデルは、ヒトに報告されている神経障害痛の様子を表現していると一般に受入れられている。神経障害実験に関する適当な対照として、偽手術したラットを用いた。神経結紮損傷：キム(Kim)とチャン(Chung)(Pain 50:355-363，1992)に記載の方法に従って、神経結紮損傷を行なった。ラットをハロタンで麻酔し、Ｌ４〜Ｓ２領域の椎骨を露出した。Ｌ５とＬ６の脊椎神経を露出し、注意深く単離して、ＤＲＧに対し遠位を４−０シルク縫合糸できつく結紮した。恒常的安定性を確保した後、傷を縫合し、動物をケージ内で回復させた。Ｌ５／Ｌ６神経根を結紮しないことを除いて同様に、偽手術したラットを準備した。鞘内カテーテル留置：試験化合物を、内在ｉ．ｔｈ．カテーテルを通じて注射した。麻酔下の間に、環椎後頭骨膜になされた切開を通して、ラットの腰膨大のレベルまでＰＥ−１０チューブ（８ｃｍ）を挿入し、固定した。５μｌの５０％水性ＤＭＳＯの容量で薬剤を注入後、９μｌの生理食塩水の水洗を行なった。終点：（Ａ）触覚異痛症の評価：シャプラン(Chaplan)ら、（J．Neurosci．Meth．53:55-63，1994）に記載の方法で、機械的な異痛症を決定した。校正したｖｏｎＦｒｅｙフィラメントでの試験に対応して、足を引っ込める閾値を決定した。ラットを、網状のフロアを有する吊り下げたケージに保持し、足底がわずかにゆがむまでｖｏｎＦｒｅｙフィラメントをラットの足底表面に垂直に適用し、３〜６秒間保った。陽性応答は、足の鋭い引っ込めで示された。５０％が足を引っ込める閾値を、ディクソン（Dixon）(Ann．rev．Pharmacol．Toxicol．20:441-462，1980)の非パラメーター法により決定した。（Ｂ）温痛覚過敏の評価：神経損傷したラットまたは偽手術したラットの手術側の足底表面に放射熱源を集中させることにより、温痛覚過敏を決定した。組織のダメージを予防するために最大限４０秒のカットオフ後に刺激とタイマーを停止する光検出装置により、足の引っ込め潜伏期を決定した。温痛覚過敏の程度を測定するために、偽手術したラットの引っ込め潜伏期を結紮したラットのものと比較した。（ｃ）急性侵害受容応答の評価：侵害受容温水テイル−フリック反射を用いて、急性侵害受容を決定した。この試験は、神経損傷したラットまたは偽手術したラットの尾を、５５℃に維持した加熱温水浴に入れることにより行なった。該浴から尾の引っ込め（迅速打）までの潜伏期を決定し、処置間で比較した。１５秒のカット−オフを用いて、組織のダメージを避けた。３つの投与経路：腹腔内（ｉ．ｐ．）、鞘内（ｉ．ｔｈ．）および脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）を用いて、神経障害痛の神経結紮損傷モデルで、化合物Ａとモルヒネを試験した。３つの終点：触覚異痛症、温痛覚過敏および急性侵害受容に関して、化合物を評価した。化合物Ａは、ｉ．ｃ．ｖ．で与えたときには活性でない。ｉ．ｐ．およびｉ．ｔｈ．投与に関する結果を、表３に示す。＊ｎａ＝利用できない実施例４− Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール（化合物Ａ）の調製３−ニトロ−１，８−ナフタル酸無水物（１当量）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１当量）をトルエンに溶解し、加熱還流した。反応をｔｌｃでモニターし、出発材料のすべてが消費されたときに停止した。減圧下で溶媒を除去し、必要ならば、再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製した。式Ｉの他の化合物は、同様に調製することが可能であり、または、米国サウスカロライナ州、パルム島、ＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から市販されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/04 405/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者チェン，シエンノンカナダ国オンタリオエム９ブイ４エイ４エトビコーク，パノラマコート 46，スイート 1804

Claims

【特許請求の範囲】１．ニューロトロフィン介在活性を阻害するのに有効な量で、式Ｉ：｛式中、Ｒ¹は、アルキル；アリール−低級アルキル；複素環−低級アルキル；低級アルキル−カーボネート；低級アルキル、アリールおよびヒドロキシ低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ；ベンズイミダズ−２−イル；〔式中、Ｒ⁴は、低級アルキルおよびハロから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたフェニル；アミノ、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたフェニル；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）；および低級アルキル−（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキルおよび低級アルコキシカルボニルから選ばれたものである）である〕から選ばれたものであり；ならびにＲ²およびＲ³は、Ｈ、ＮＯ₂、ハロ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル−Ｓ−、低級アルキルおよびＺ（Ｏ）ＯＲ⁷（ここで、Ｚは、ＣおよびＳから選ばれたものであり、Ｒ⁷は、Ｈ、低級アルキルアミノおよびアリールアミノから選ばれたものである）から独立に選ばれたものである｝の化合物；ならびにそれらの製薬上許容されうる塩、ならびに適当な担体を含有してなる医薬組成物。２．Ｒ¹がアルキル；アリール−低級アルキル；複素環−低級アルキル；低級アルキル−カーボネート；低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ；ベンズイミダズ−２− イル；〔式中、Ｒ⁴は、低級アルキルおよびハロから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたフェニル；アミノ、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたフェニル；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）；および低級アルキル−（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキルおよび低級アルコキシ−カルボニルから選ばれたものである）である〕から選ばれたものであり；ならびにＲ²およびＲ³が、Ｈ、ＮＯ₂、ハロ、ジ（低級アルキル）アミノおよびフェニル −Ｓ−から独立に選ばれたものである請求項１記載の医薬組成物。３．Ｒ¹がアリール−低級アルキル；複素環−低級アルキル；低級アルキル− カーボネート；低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ；ベンズイミダズ−２−イル；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）；および低級アルキル−（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ− 低級アルキルおよび低級アルコキシ−カルボニルから選ばれたものである）から選ばれたものであり；ならびにＲ²およびＲ³が、Ｈ、ＮＯ₂、ジ（低級アルキル）アミノおよびフェニル−Ｓ− から独立に選ばれたものである請求項２記載の医薬組成物。４．Ｒ¹が低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルから選ばれた置換基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ；ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＸ（ここで、Ｘは、イン・ビボで加水分解可能なエステルを示す）；および低級アルキル−（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶）（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は、Ｈおよび低級アルキルから選ばれたものであり、他方は、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキルおよび低級アルコキシ−カルボニルから選ばれたものである）から選ばれたものであり；ならびにＲ²およびＲ³が、ＨおよびＮＯ₂から独立に選ばれたものである請求項３記載の医薬組成物。５．式Ｉの化合物が：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−アセトキシ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；Ｎ−フルフリル−１，８−ナフタルイミド；６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（ベンズイミダゾール−２−イル）ナフタルイミド；Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，８−ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−６−フェニルメルカプト−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル） −１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−｛２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−６−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−２−｛２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−オクチル−５−ニトロナフタルイミド；５−ブロモ−１，３−ジオキソ−Ｎ−メチルピリド−３−イル−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；１，３−ジオキソ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ナフタルイミド；Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；ナフタル酸−Ｎ−アミノイミド；２−｛２−（４−メチルベンズスルホンアミド）−４，５−ジクロロフェニル｝ナフタルイミド；３−ニトロ−１，８−（Ｎ−プロピオンカルボキシレート）スクシンアミドナフタリン；１，３−ジオキソ−２−（２−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（ピリド−３−メチル）ナフタルイミド；３−アミノ−７，４−ビス（エチル−１，３−ジオキソ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−（ベンズイミダズ−２−イル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−（２−アミノフェニル）ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−２−｛４，５−ジメチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；３−メチル−３−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ（１Ｈ，３Ｈ）ベンズ［ｄｅ］イソキノリル）酪酸メチルエステル；１，３−ジオキソ−Ｎ−メチルテトラヒドロフルフル−２−イル−５−ニトロ− １，２，３，４−テトラヒドロ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−ニトロナフタルイミド；６−ニトロ−２−（フルフリル）ナフタルイミド；エチル−５−ニトロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン− ２−３Ｈ−アセテート；ナフタル酸−Ｎ，Ｎ’−ジイミド；２−（２−ヒドロキシフェニル）ナフタルイミド；５−アミノ−Ｎ−ブチルナフタルイミド；１，３−ジオキソ−５−ニトロ−ｎ−プロピルモルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（ピリド−２−イルエチル）ナフタルイミド；Ｎ−メチルナフタルイミド；Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）ナフタルイミド；Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１，８−ナフタルイミド；６−ブロモ−Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−６−フェニルメルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；およびＮ−アニリノ−１，８−ナフタルイミドからなる群より選ばれたものである請求項１記載の医薬組成物。６．式Ｉの化合物が：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−アセトキシ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；Ｎ−フルフリル−１，８−ナフタルイミド；６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（ベンズイミダゾール−２−イル）ナフタルイミド；Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，８−ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−６−フェニルメルカプト−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル） −１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−｛２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−６−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）ナフタルイミド；１，３−ジオキソ−２−｛２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−オクチル−５−ニトロナフタルイミド；５−ブロモ−１，３−ジオキソ−Ｎ−メチルピリド−３−イル−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；１，３−ジオキソ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ナフタルイミド；Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；ナフタル酸−Ｎ−アミノイミド；２−｛２−（４−メチルベンズスルホンアミド）−４，５−ジクロロフェニル｝ナフタルイミド；３−ニトロ−１，８−（Ｎ−プロピオンカルボキシレート）スクシンアミドナフタリン；１，３−ジオキソ−２−（２−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；６−ニトロ−２−（ピリド−３−メチル）ナフタルイミド；３−アミノ−７，４−ビス（エチル−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−（ベンズイミダズ−２−イル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；および２−（２−アミノフェニル）ナフタルイミドからなる群より選ばれたものである請求項２記載の医薬組成物。７．式Ｉの化合物が：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−アセトキシ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；Ｎ−フルフリル−１，８−ナフタルイミド；６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（ベンズイミダゾール−２−イル）ナフタルイミド；Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）−１，８−ナフタルイミド；および１，３−ジオキソ−６−フェニルメルカプト−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル） −１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリンからなる群より選ばれたものである請求項３記載の医薬組成物。８．式Ｉの化合物が：Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−アセトキシ−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；およびＮ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノールからなる群より選ばれたものである請求項４記載の医薬組成物。９．ＮＧＦ介在活性を阻害する請求項１記載の医薬組成物。１０．有効量の請求項１記載の組成物にニューロン細胞を曝す工程を含む、ニューロトロフィン介在活性を阻害する方法。１１．治療上有効量の請求項１記載の組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるニューロトロフィン介在活性を阻害する方法。１２．前記組成物が脳室内に投与される請求項１１記載の方法。１３．Ｎ−｛５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン｝−２−アミノエタノール；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）酢酸；Ｎ−（１，３−ジオキソ−５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン）アミノエタノール；ナフタル酸−Ｎ−アミノイミド；３−ニトロ−１，８−（Ｎ−プロピオンカルボキシレート）スクシンアミドナフタリン；１，３−ジオキソ−２−（２−アミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；３−アミノ−７，４−ビス（エチル−１，３−ジオキソ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｉ］イソキノリン；２−（２−アミノフェニル）ナフタルイミド；および２−（２−ヒドロキシフェニル）ナフタルイミドからなる群より選ばれた化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルまたはアミド。