EA028616B1

EA028616B1 - ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ p75 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРАКТИВНОСТИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Info

Publication number: EA028616B1
Application number: EA201491226A
Authority: EA
Inventors: Роберта Аваллоне; Марко Барони; Тициано Крочи
Original assignee: Санофи
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2012-12-20
Publication date: 2017-12-29
Also published as: JP2018030865A; SG11201403390QA; MX2014007673A; CN104144688B; WO2013092918A1; JP6275649B2; HK1198580A1; CR20140298A; US20140296513A1; EP2606894A1; DOP2014000137A; NZ626485A; EP2793889A1; AR089344A1; US9763940B2; KR20140103151A; BR112014014933A2; CO6990740A2; CN104144688A; TN2014000269A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению антагониста рецепторов p75 или его фармацевтически приемлемых солей в получении лекарственного средства для применения при лечении и/или профилактике гиперактивности мочевого пузыря.

Description

Целью настоящего изобретения является использование антагонистов рецепторов р75 для получения лекарственных средств для применения при лечении и/или профилактике гиперактивности мочевого пузыря и других мочеполовых нарушений.

Синдром гиперактивности мочевого пузыря (иногда называемый раздраженный мочевой пузырь или нестабильность детрузора) представляет собой широко распространенное заболевание, характеризуемое повторными и неконтролируемыми сокращениями мочевого пузыря. Симптомы включают неотложные, частые позывы к мочеиспусканию, ноктурию и неотложное недержание мочи. Их причины понятны не полностью, хотя частично они являются следствием аномального поведения детрузора. Как правило, основным лечением является тренировка мочевого пузыря, а медикаментозное лечение (включая антимускариновые средства), как правило, не снимают все симптомы.

Мочеполовые нарушения в качестве неограничивающих примеров могут включать недержание мочи (неспособность контролировать диурез), интерстициальный цистит (1С), болевой синдром мочевого пузыря (ВР§), доброкачественную гиперплазию предстательной железы (РВН), злокачественные опухоли мочевыводящих путей; некоторые из них могут иметь серьезные, даже опасные для жизни осложнения.

Таким образом, для лечения и/или профилактики указанных выше нарушений крайне желательно предоставить новые медикаментозные средства.

Соединения по настоящему изобретению аффинны к нейротрофиновому рецептору р75.

Нейротрофины принадлежат к семейству белков, биологическое действие которых, в частности, представляет собой жизнеобеспечение, развитие и функционирование нейронов.

Рецептор р75, который представляет собой рецептор для всех нейротрофинов, представляет собой трансмембранный гликопротеин семейства рецепторов фактора некроза опухолей (ФНО) (V.! Рпебтап апб Ь.Л. Огеепе, Ехр. Се11. Кек., (1999), 253, 131-142). Рецептор р75 экспрессирован в нескольких типах клеток, и указанному рецептору приписывают несколько биологических функций: во-первых, модуляция аффинности нейротрофинов к рецепторным тирозинкиназам (1гк); во-вторых, в отсутствие 1гк индукция сигнала гибели клеток посредством апоптоза. Кроме того, предшественники нейротрофинов, пронейротрофины, способны к высокоаффинному связыванию с р75, и полагают, что они являются мощными индукторами р75-зависимого апоптоза нейронов и некоторых линий клеток.

Рецептор р75 представляет собой ключевой компонент в процессе жизнеобеспечения/пролиферации или гибели клетки не только в центральной нервной системе, но также и в ряде периферических тканей, таких как нервы, печень, мышцы мочевого пузыря и предстательная железа. Этот плейотропный рецептор имеет множество и даже противоположных функций, которые, по всей вероятности, зависят от типа клеток и ткани, а также от психопатологического статуса организма. Замечено, что мыши с селективной сверхэкспрессией фактора роста нервов в мочевом пузыре демонстрируют увеличенную иннервацию стенок мочевого пузыря, сниженную емкость мочевого пузыря, более частое мочеиспускание, усиленные сокращения неопорожненного мочевого пузыря, где все соответствует фенотипу гиперактивности мочевого пузыря (ОАВ) (Ошагб В.М. апб а1. №иго1горЫп/гесер1ог ехргеккюп ίη иппагу Ыаббег о£ шюе \νί(1ι оуегехргеккюп о£ ΝΟΡ ш шЫйеНит Ат 1 Рйу8ю1 Кепа1 РЬу8ю1. 300:Р345-Р355, (2011)).

Также замечено, что у людей с обструкцией мочевого пузыря или людей с интерстициальным циститом или болевым синдромом мочевого пузыря (1С/ВР8) по сравнению со здоровыми контролями повышены уровни ΝΟΡ в тканях (§1еег8 ν.Ό. апб Тий1е РВ., №й. Кеу. Иго1. (2006), νο1 3(2), 101-110; Ьш Η.Ζ. е! а1. (2009), ВШ1 104, 1476-1481).

Рецепторы р75 и рецепторы Тгкк экспрессированы во всем мочевом пузыре крысы и присутствуют в нервных волокнах гладкой мускулатуры детрузора, субуротелиальном нервном сплетении, уротелиальных клетках и нервных волокнах, ассоциированных с субуротелиальной сосудистой системой мочевого пузыря (Кйпдег М.В. апб а1. р75ЭТК Ехргеккюп ш Ка! Шпагу В1аббег §еп8огу-№игоп8 апб 8рша1 Согб \\йН Сус1орйо8рЬат1бе-1пбисеб Сукййк 1. Сотр. №иго1. 507: 1379-1392, (2008)).

Сверхэкспрессия рецепторов р75 на гладкомышечных клетках детрузора совместно со сверхэкспрессией ΝΟΡ может оказывать вредное действие на функциональность мышцы детрузора.

В соответствии с первой целью настоящее изобретение относится к применению антагониста рецепторов р75 в получении лекарственных средств для применения при лечении и/или профилактике гиперактивности мочевого пузыря и других мочеполовых нарушений.

В настоящей патентной заявке термин применение антагониста рецепторов р75 в получении лекарственных средств следует понимать как синоним термина антагонист рецепторов р75 в получении лекарственного средства для применения, или антагонист рецепторов р75 для применения, или антагонист рецепторов р75 для применения в качестве лекарственного средства.

В соответствии с целью изобретения настоящее изобретение относится к применению антагониста рецепторов р75, где указанный антагонист рецепторов р75 выбран из соединения п° 1: 1-[4-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] -2-[8-(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил]этанона;

соединения п°2: гидрохлорида 6-{(3§,5К)-3,5-диметил-4-[2-оксо-2-(2-фенил-2,4,6,7-тетра- 1 028616 гидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)этил] пиперазин- 1-ил} никотиновой кислоты;

соединения η°3: 6-{(35,5К)-4-[2-(4-бензофуран-7-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]-3,5диметилпиперазин-1-ил}никотиновой кислоты;

соединения η°4: 1-(2-фенил-2,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-(8-пиридин-3-ил-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)этанона в форме основания или соли присоединения кислоты, для лечения и/или профилактики гиперактивности мочевого пузыря.

Указанные соли можно получать с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, которые пригодны, например, для очистки или выделения указанных соединений, также составляют часть изобретения.

В соответствии с другой целью изобретения настоящее изобретение относится к применению антагониста рецепторов р75 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперактивности мочевого пузыря, где указанный антагонист рецепторов р75 выбран из соединения η°1: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанона;

соединения η°2: гидрохлорида 6-{(33,5К)-3,5-диметил-4-[2-оксо-2-(2-фенил-2,4,6,7тетрагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)этил] пиперазин- 1-ил} никотиновой кислоты;

соединения η°3: 6-{(33,5К)-4-[2-(4-бензофуран-7-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]-3,5диметилпиперазин-1-ил}никотиновой кислоты;

соединения η°4: 1-(2-фенил-2,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-(8-пиридин-3-ил-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)этанона в форме основания или соли присоединения кислоты.

Эти соединения и способ их получения соответственно описаны как соединение η°11 в АО 2009/150388 для соединения η°1, как соединения η°21 и η°28 в АО 2011/080444 ((ИЗ 2012/245149)) для соединения η°2 и η°4 и как соединение η°57 в АО 2011/080445 (ИЗ 2012/245150) для соединения η°3, содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки.

В приведенной ниже таблице описана структура этих соединений._

Соединение п°	Структура
1	^с\|У7кк^мк ή /^ν=\ Р
2	гэ )-' Ν-+ ОН
3
4	V

Указанные выше антагонисты рецепторов р75 и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать при суточных дозах от 0,1 до 200 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, подлежащего лечению, предпочтительно при суточных дозах от 0,5 до 100 мг/кг. У людей доза может варьировать предпочтительно от 0,5 до 50 мг в сутки, в частности от 1 до 30 мг, в зависимости от возраста индивидуума, подлежащего лечению, типа лечения, профилактического или терапевтического, и серьезности нарушения. Как правило, указанные антагонисты рецепторов р75 вводят в виде единицы дозирования от 0,5 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг активного компонента от одного до пяти раз в сутки. Предпочтительные стандартные лекарственные формы содержат 1 или 30 мг антагонистов рецепторов р75.

Указанные единицы дозирования предпочтительно формулируют в фармацевтические композиции, в которых активный компонент смешивают с фармацевтическим эксципиентом.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению применение можно проводить посредством перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, трансдермального или ректального введения.

Указанные антагонисты рецепторов р75 и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить животным и людям в стандартных лекарственных формах, смешанных с общепринятыми фармацевтиче- 2 028616 скими носителями, для лечения указанных выше нарушений. Подходящие стандартные лекарственные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и буккальные лекарственные формы, подкожные, внутримышечные или внутривенные лекарственные формы, местные лекарственные формы и ректальные лекарственные формы.

Когда получают твердую композицию в форме таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или т.п. Таблетки можно покрывать сахарозой или другими подходящими веществами или их можно обрабатывать так, чтобы они обладали длительной или отсроченной активностью, и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество активного начала. Общепринятые эксципиенты включают моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния, этилцеллюлозу, гипромеллозу, макрогол 400, диоксид титана.

Получение гелевых капсул проводят, смешивая активный ингредиент с разбавителем и заливая полученную смесь в мягкие или твердые гелевые капсулы.

Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент совместно с подсластителем, предпочтительно не содержащим калорий подсластителем, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также усилителем вкуса и подходящим красителем.

Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент, смешанный с диспергирующими средствами, или средствами для смачивания, или суспендирующими средствами, такими как поливинилпирролидон, а также с подсластителями или корректорами вкуса.

Для местного введения активный компонент примешивают в эксципиент для получения кремов или мазей или его растворяют в носителе для внутриглазного введения, например, в форме глазных примочек.

Для ректального введения применение состоит из суппозиториев, получаемых со связывающими средствами, которые плавятся при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального введения используют водные суспензии, физиологический раствор или инъецируемые стерильные растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие средства и/или средства для смачивания, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Также активный компонент можно формулировать в форму микрокапсул, необязательно с одним или несколькими носителями или добавками.

В соответствии с другой целью настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики гиперактивности мочевого пузыря или других мочеполовых нарушений у пациента, которое включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества антагониста рецепторов р75. В одном из аспектов антагонист рецепторов р75 выбран из соединения общей формулы (I), соединения общей формулы (II), соединения общей формулы (III) и соединения следующей общей формулы (IV). В другом аспекте антагонист рецепторов р75 выбран из группы, содержащей соединение п°1: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1ил]-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанон; соединение п°2: гидрохлорид 6-{(3§,5К)-3,5-диметил-4-[2-оксо-2-(2-фенил-2,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}никотиновой кислоты; соединение п°3: 6-{(3§,5К)-4-[2-(4-бензофуран-7-ил-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил)-2-оксоэтил]-3,5-диметилпиперазин-1-ил}никотиновую кислоту и соединение п°4: 1-(2фенил-2,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-(8-пиридин-3-ил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил)этанон; где указанные выше соединения также существуют в форме основной соли или соли присоединения кислоты.

Как используют в настоящем документе, термин терапевтически эффективное количество предназначен для описания количества соединения, композиции, лекарственного средства или активного ингредиента, эффективного для получения желаемого терапевтического эффекта.

Приводимые ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой цистометрограмму (СМО) крысы в легкой фазе в ответ на непрерывно вливаемый физиологический раствор в нормальном цикле наполнения-опорожнения при мочеиспускании;

фиг. 2 представляет собой действие соединений на интервалы между сокращениями ^С^ у самцов крыс 8НК, характеризуемых гиперактивностью мочевого пузыря (ОАВ);

фиг. 3 представляет собой положительную активность соединений по изобретению на емкость мочевого пузыря самцов крыс 8НК;

фиг. 4 представляет действие эффекта дозы (3, 10, 30 мг/кг п./о.) соединения 2 на интервалы между сокращениями у самцов крыс 8НК;

фиг. 5 представляет собой дозозависимое действие соединения п°2 на емкость мочевого пузыря у самцов крыс 8НК;

- 3 028616 фиг. 6 представляет действие однонедельной обработки соединением п°2 на интервалы между сокращениями (1С1) у самцов крыс ЗНК;

фиг. 7 представляет действие однонедельной обработки соединением п°2 на емкость мочевого пузыря у самцов крыс ЗНК.

Общие способы Получение животных

Взрослых самцов крыс 1со ЗНК/Ν (250 г; Сйаг1е8 КАег Йа1у) 7 суток до хирургического вмешательства содержали на свободном доступе к стандартной пище и воде. Животных использовали в соответствии с международными нормами нравственности Запой и международными нормами, регулирующими уход за лабораторными животными и их обработку (Е. Е. Е Соипсй Эйесй'е 86/609, 016358, 1 Сес. 12, 1987) в полностью аккредитованной ЛЛАйЛС лаборатории.

Были предприняты всевозможные меры для минимизации потенциальной боли, стресса или страданий животных.

Под общей анестезией 2-3% изофлурана с использованием асептических способов проводили разрез по нижней средней брюшной линии. Температуру тела животных поддерживали при 37°С с использованием гомеотермического покрова. В купол мочевого пузыря вводили полиэтиленовую трубку и закрепляли на месте кисетным швом с использованием нейлона 6-0. Дистальный конец трубки герметизировали, подкожно туннелировали и выводили наружу на заднюю поверхность шеи вне досягаемости животного. В момент хирургического вмешательства возраст животных составлял 16 недель.

Цистометрия

Через одну неделю после хирургического вмешательства животных помещали в цистометрическую лабораторную станцию для мелких животных (ΜΕΌ Л88ос1а1е8, δΐ. Л1Ьап8, УегтоШ) для уродинамических измерений. Перед началом регистрации мочевой пузырь освобождали и катетер посредством Ттрубки соединяли с барометрическим датчиком и микроинъекционным насосом. В мочевой пузырь при скорости 10 мл/ч вводили изотонический солевой раствор (0,9% ΝαΟ при комнатной температуре). Количество мочи, высвобождаемой в течение непрерывной цистометрии, измеряли посредством аналитических весов под клеткой для животных с проволочным дном. Одну цистометрограмму определяли как синхронную запись интравезикального давления, вводимого объема и высвобождаемого объема в течение одного цикла наполнения-опорожнения. После периода начальной стабилизации длительностью от 25 до 30 мин с использованием программного обеспечения ΜΕΌ-СМО (Са1атонп1 Кекеагсй & Эе\'е1ортеШ Сотрапу) регистрировали по меньшей мере 4 воспроизводимых цикла мочеиспускания (основной период).

Затем перорально при 2 мл/кг вводили носитель или соединения.

Исходя из кинетического профиля соединений уродинамическую оценку проводили через 1 ч после обработки и регистрировали по меньшей мере 4 воспроизводимых цикла.

Эксперименты проводили в сходные моменты времени суток во избежание возможного влияния вариаций циркадного ритма (Неггега апб а1. Όπιπκι1 νа^^аί^оп ш Игобупатюк о! га1. РйоЗ ΟΝΕ 5(8) (2010)). В конце экспериментов животных умерщвляли посредством передозировки пентобарбитала.

Анализ данных

Цистометрограммы анализируют с использованием специального программного обеспечения анализа данных цистометрии δΟΡ-552.

Рассматривали следующие конечные показатели (фиг. 1):

1. Интервалы между сокращениями (с) (1С1) - время между событиями мочеиспускания (интервалы между мочеиспусканиями).

2. Пороговое давление (мм рт.ст.) (ТР) - давление в мочевом пузыре непосредственно перед мочеиспусканием.

3. Максимальное давление в мочевом пузыре (мм рт.ст.) (макс. Р) - наибольшее давление в мочевом пузыре, связанное с опорожнением.

4. Минимальное давление в мочевом пузыре (мм рт.ст.) (мин. Р) - наименьшее давление в мочевом пузыре при наполнении мочевого пузыря.

5. Вводимый объем (мкл) (ввод. об.) - объем физиологического раствора, вводимого в течение цикла мочеиспускания.

6. Среднее давление в мочевом пузыре (мм рт.ст.) (средн. Р) - среднее давление в мочевом пузыре при наполнении мочевого пузыря.

Критерии исключения

Крыс исключали из исследования перед любой обработкой, когда происходили побочные явления, которые включали: снижение массы тела после хирургического вмешательства, летаргия более или равная 20%, боль или страдания, не облегчаемые одобренной Запой схемой лечения послеоперационными анальгетиками, или гематурия.

Из исследования исключают животных с атипичным профилем мочеиспускания.

Представление данных и статистический анализ

Для ограничения влияния межгрупповой и внутригрупповой вариабельности все данные выражали

- 4 028616 в виде % от контрольного периода (100%), в виде среднего ± стандартная ошибка среднего (8ЕМ) и усредняли на группу обработки. Использовали однофакторный дисперсионный анализ (АИОУА) с последующим критерием Ньюмена-Кеулса или критерием Даннета. Значимым считали значение вероятности р<0,05.

Пример 1. Действие кратковременной обработки антагонистами р75 на уродинамические параметры у крыс 8НК, характеризуемых спонтанной гиперактивностью мочевого пузыря (ОАВ).

Лекарственные средства.

Носитель: 0,5% раствор полисорбата 80 (Р§80) в забуференной метилцеллюлозе (МС 0,6%).

Соединение п°1 при 10 мг/кг: суспензия (0,5% Р§80 и МС 0,6%).

Соединение п°2 при 3, 10, 30 мг/кг: суспензия (0,5% Р§80 и МС 0,6%).

Соединение п°3 при 10 мг/кг: суспензия (0,5% Р§80 и МС 0,6%).

Соединение п°4 при 10 мг/кг: суспензия (0,5% Р§80 и МС 0,6%).

Схема эксперимента.

Для исследования роли соединений по изобретению в ходе мочеиспускания используют 5 групп по 4-12 крыс:

группа 1, носитель перорально (п./о.) (п=10), группа 2, соединение п°1 при 10 мг/кг п./о. (п=12), группа 3, соединение п°2 при 10 мг/кг п./о. (п=6), группа 4, соединение п°3 при 10 мг/кг п./о. (п=4), группа 5, соединение п°4 при 10 мг/кг п./о. (п=5).

Для проведения оценки эффекта дозы соединения п°2 (3-10-30 мг/кг) используют 4 группы по 6-9 крыс:

группа 1, носитель п./о. (п=8), группа 2, соединение п°2 при 3 мг/кг п./о. (п=7), группа 3, соединение п°2 при 10 мг/кг п./о. (п=6), группа 4, соединение п°2 при 30 мг/кг п./о. (п=9).

1. Результаты.

Для ограничения влияния существующих межгрупповой или внутригрупповой вариабельности данные выражают в виде процента от контрольных значений.

1. Соединения при 10 мг/кг п./о. увеличивали 1С1 (интервалы между сокращениями) и емкость мочевого пузыря (вводимый объем).

Для 1С1 (фиг. 2).

Носитель 111,7±10,3%, соединение п°1, 195,5±15,4%, соединение п°2, 10 мг/кг п./о. 199,7±28,5%, соединение п°3, 10 мг/кг п./о. 167,2±20,3%, соединение п°4, 10 мг/кг п./о. 186,3+26,9%.

Для вводимого объема (фиг. 3).

Носитель 111,7±10,3%, соединение п°1, 194,9±15,3%, соединение п°2, 10 мг/кг п./о. 198,9±28,3%, соединение п°3, 10 мг/кг п./о. 167,14±20%, соединение п°4, 10 мг/кг п./о. 186,2±26,9%.

2. Соединения при 10 мг/кг п./о. увеличивали 1С1 (интервалы между сокращениями) и емкость мочевого пузыря (вводимый объем) зависимым от дозы образом.

Для 1С1 (фиг. 4).

Носитель 114,3±12,01%, соединение п°2, 3 мг/кг п./о. 160,9 ±21,8%, соединение п°2, 10 мг/кг п./о. 199,7±28,5%, соединение п°2, 30 мг/кг п./о. 210,5±24,7%.

Для вводимого объема (фиг. 5).

Носитель 114,3±12%, соединение п°2, 3 мг/кг п./о. 160,8 ±21,7%, соединение п°2, 10 мг/кг п./о. 198,9±28,3%, соединение п°2, 30 мг/кг п./р. 209,9±24,5%.

2. Заключение.

В этой патофизиологической модели соединения увеличивали 1С1 и емкость мочевого пузыря. Соединения не действовали на параметры давления при мочеиспускании, что позволяет предполагать специфический ответ. Таким образом, эти соединения могут быть полезны при лечении и/или профилактике гиперактивности мочевого пузыря.

Пример 2. Действие обработки антагонистом р75 длительностью одна неделя на уродинамические параметры у крыс 8НК, характеризуемых спонтанной гиперактивностью мочевого пузыря (ОАВ).

Лекарственное средство.

Соединение п°2 при 10 мг/кг: суспензия (0,5% Р§80 и МС 0,6%).

Обработку начинали по меньшей мере через 5 суток после хирургического вмешательства и продолжали 7 суток. Цистометрический тест проводили через 24 ч после окончания последней обработки.

Схема эксперимента.

группы по 14-15 крыс представляли собой контрольные крысы, обрабатываемые носителем в течение 7 суток, крысы, 7 суток обрабатываемые соединением п°2 при 10 мг/кг/2 мл п./о.

Во избежание многочисленных проблем, связанных с потерей катетера внутри мочевого пузыря, в

- 5 028616 этом эксперименте использовали на 30% больше животных.

1. Результаты.

Для 1С1 (фиг. 6).

Носитель 122,5± 10,15%, соединение п°2, 173,8±21,1%.

Для вводимого объема (фиг. 7).

Носитель 339,90±28,07%, соединение п°2 173,7±21,1%.

2. Заключение.

Длительное лечение (одна неделя) антагонистом р75 влияла на мочеиспускательный рефлекс у крыс ЗИК, характеризуемых ΌΘ-ОАВ. Соединение п°2 в этой патофизиологической модели увеличивало 1С1 и емкость мочевого пузыря. Соединение не действовало на параметры давления при мочеиспускании, что позволяет предполагать специфический ответ. Таким образом, это соединение может быть полезным при лечении и/или профилактике гиперактивности мочевого пузыря.

Фармацевтическая композиция по изобретению

В качестве характерного примера стандартная лекарственная форма соединения по изобретению в форме таблетки может содержать следующие составляющие:__

Антагонист рецепторов р75	5/0 мг
Лактоза	122/0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	36,0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия	7,0 мг
Поливидон	9 мг
Стеарат магния	1, 0 мг

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение антагониста рецепторов р75 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперактивности мочевого пузыря, где указанный антагонист рецепторов р75 выбран из соединения п°1: 1-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-2-[8-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этанона;

соединения п°2: гидрохлорида 6-{(33,5К)-3,5-диметил-4-[2-оксо-2-(2-фенил-2,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этил]пиперазин-1 -ил} никотиновой кислоты;

соединения п°3: 6-{(33,5К)-4-[2-(4-бензофуран-7-ил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]-3,5диметилпиперазин-1-ил}никотиновой кислоты;

соединения п°4: 1-(2-фенил-2,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-(8-пиридин-3-ил-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этанона в форме основания или соли присоединения кислоты.