JP2018016661A - ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤 - Google Patents

ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性を調節することが可能である化合物を提供すること
【解決手段】
本件出願は、ゲノムの調節異常が病態形成に関与している、たとえば、がんのような疾患の予防および／または治療に有用であるところの、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性を調節することが可能である化合物を開示している。本出願は、また、前記化合物を含む医薬組成物ならびに薬物としてのそのような化合物の使用も開示している。化合物は形態（Ｉ）を要する。

【選択図】なし

Description

本発明は、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性を調節することが可能である化
合物に関するものであり、該化合物はゲノム調節異常が病態形成に関与する、たとえば、
癌のような疾患の予防及び／又は治療に有用である。
真核細胞のＤＮＡは、ヒストンタンパク質の周りにＤＮＡが巻き付きクロマチンの基本
単位であるヌクレオソームを形成することによってクロマチンに収納される。クロマチン
の重要な機能の１つは、秩序のあるクロマチン構造を変化させることによって活性のある
転写の領域と抑制された転写の領域を決定することである。そのような変化は、それが分
化、増殖及びアポトーシスのような基本的な過程に影響を及ぼすので細胞の機能に深刻な
効果を有し、それが遺伝子配列に変化を含まない遺伝性の変化をもたらすことができるの
で、「エピジェネティック」と総称されることが多い（Quina，A．S．et al．（2006）
，Biochem．Pharmacol．72；1563−1569）。
これらの高度に制御されたクロマチンの変化には、ヌクレオソームにおけるＤＮＡに関
連するヒストンタンパク質の変化が介在する。最も顕著なことに、ヒストンＨ３及びヒス
トンＨ４のＮ末端のヒストンテールは、メチル化、アセチル化、リン酸化及びユビキチン
化における変化を含むそのような共有結合性の変化にさらされる。これらの基のヒストン
上への付加又はそれからの除去には、特異的な酵素、たとえば、メチル基についてはヒス
トンメチル基転移酵素及びヒストン脱メチル化酵素、アセチル基についてはヒストンアセ
チル基転移酵素及びヒストン脱アセチル化酵素等が介在する。これらの「エピジェネティ
ックな」酵素の活性又は発現が正しく制御されない及び調節されない事象では、それは疾
患につながり得る。特に癌は、細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおけるエピジェネテ
ィクスの役割の故に調節異常されたエピジェネティックな酵素の活性との関連で高度に重
要な領域であるが、エピジェネティクスは代謝性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患及び循
環器疾患のような他の疾患でも役割を担い得る。従って、エピジェネティックな酵素の異
常な作用の選択的な調節はヒトの疾患の治療に大きな期待が見込め得る（Kelly，T．K．e
t al．（2010），Nat．Biotechnol．28；1069−1078，and Cloos，P．a．C．et al．
（2008），Genes．Dev．22；115−1140）。
ヒストンＨ３のテールにおけるリジン残基のメチル化及び脱メチル化は転写上活性があ
るクロマチンと不活性のクロマチンを線引きする重要なエピジェネティックなマークを構
成する。たとえば、ヒストンＨ３におけるリジン９（Ｈ３Ｋ９）のメチル化は普通エピジ
ェネティクス上抑制されたクロマチンに関連する（Fischle，W．，et．al．（2003），Cu
rr．Opinion Cell Biol．15，172−83；Margueron，R．，et al．（2005），Curr．Op
inion Genet．Dev．15，163−76）一方で、ヒストン３におけるリジン４のメチル化は転
写上活性のあるクロマチンに関連する。同様に、ヒストンＨ３におけるリジン２７（Ｈ３
Ｋ２７）のマークはそのジメチル化及びトリメチル化の状態で抑制的であるのに対してヒ
ストンＨ３におけるリジン３６（Ｈ３Ｋ３６）のマークは遺伝子の活性化に関連して見い
だされる（Barski，A．et al．（2007），Cell，129，823−37；Vakoc，C．et al．（2
006）Mol．Cell．Biol．26，9185−95；Wagner，E．J．＆ Carpenter，P．B．（2012）N
ature Mol．Cell Biol 13，115−26）。しかしながら、エピジェネティックなマーク
のメチル化状態とそれらが転写上有する効果との間の関連のこれらの原則からの多数の適
用除外がある。
ＳＵＶ３９Ｈ１のノックアウトマウスの研究によって実証されたように、Ｈ３Ｋ９マー
クのトリメチル変異型の喪失は染色体異常を生じ、癌に罹りやすくさせる（Peters，A．H
．et al．，Cell 107，323−37，2001）。ＪＭＪＤ２Ｃタンパク質（ＫＤＭ４Ｃ、ＧＡ
ＳＣ１）はＨ３Ｋ９マークの消去剤（ヒストン脱メチル化酵素）として特定されているの
で、その発現及び活性がきちんと制御されない場合、癌を助長し得る（Cloos，P．et al
．（2006），Nature 442，307−11；Klose，R．J．et al．（2006），Nature 442，31
2−16；Liu，G．et al．（2009），Oncogene 28，4491−500）。たとえば、ＪＭＪＤ２
Ｃは、それが細胞にて過剰発現されるならば、増殖因子非依存性の増殖、固定非依存性の
増殖及び腫瘍様塊の形成のような形質転換された表現型を誘導することが示されている（
Liu，G．et al．（2009），Oncogene 28，4491−500）。これらの知見は、扁平上皮癌
、転移性肺癌、前立腺癌、乳癌及び他の幾つかのようなヒトの癌の範囲でのＪＭＪＤ２Ｃ
の過剰発現によって支持される（Yang，Z．Q．et al．（2000）Cancer Res．60，4735
−39；Yang，Z．Q．et al．（2001）Jpn．J．Cancer Res．92，423−28；Hu，N．et a
l．（2005）Cancer Res．65，2542−46；Liu，G．et al．（2009）Oncogene 28，4491
−500；Wissmann，M．et al．（2007）Nat．Cell Biol．9，347−53）ということは、
ＪＭＪＤ２Ｃの癌遺伝子としての潜在的な重要性を示している。
ＪＭＪＤ２Ａタンパク質（ＫＤＭ４Ａ、ＪＨＤＭ３Ａ）はＪＭＪＤ２Ｃに類似する特性
を示す。ＪＭＪＤ２ＡはそのＪｍｊＣ触媒ドメインにてＪＭＪＤ２Ｃに対して高い配列同
一性を示し、Ｈ３Ｋ９マークの消去剤であり、前立腺癌で過剰発現されることが示されて
いる（Cloos，P．Et al．，Nature 442，307−11，2006）。ＪＭＪＤ２Ａは、エストロ
ゲン受容体α（ＥＲ−α）と相互作用することが示されており、ＪＭＪＤ２Ａの過剰発現
はエストロゲン依存性の転写を高め、ＪＭＪＤ２Ａの下方調節は***のＥＲ−α標的遺伝
子、サイクリンＤ１の転写を低下させた（Kawazu et al．，（2011）PLoS One 6；Be
rry et al．，（2012）Int J Oncol 41）。さらに、触媒的に不活性のＪＭＪＤ２Ａ
が、ＥＲ−αが介在する転写を刺激するその能力で傷つけられるということは、ＪＭＪＤ
２Ａの阻害剤がＥＲ−α陽性の乳癌の治療に有益であり得ることを示唆している（Berry
et al．，（2012）Int J Oncol 41）。
同様に、Ｈ３Ｋ４マークのトリメチル変異型の消去剤であるＪＡＲＩＤ１Ｂ（ＫＤＭ５
Ｂ、ＰＬＵ１）も潜在的な癌遺伝子としても特定されている。癌では、ＪＡＲＩＤ１Ｂは
、影響を受けたクロマチン領域にて転写活性の低下につながるＨ３Ｋ４のトリメチル化の
除去を介して腫瘍抑制遺伝子の抑制剤として作用する可能性が最も高い。ＪＡＲＩＤ１Ｂ
の発癌能は、細胞株の増殖の刺激によって明らかにされ、さらに、試験管内でのＭＣＦ７
ヒト乳癌細胞、ＳＷ７８０及びＲＴ４膀胱癌細胞、Ａ５４９及びＬＣ３１９肺癌細胞及び
４Ｔ１マウス腫瘍細胞及び／又はマウスの異種移植実験にて増殖の阻害を示すＪＡＲＩＤ
１Ｂ発現のｓｈＲＮＡノックダウン試験によって実証されている（Yamane K．et al．
（2007），Mol．Cell 25，801−12；Hayami S．et al．（2010）Mol．Cancer 9，59
；Catchpole S et al．（2011），Int．J．Oncol．38，1267−77）。最終的にＪＡＲ
ＩＤ１Ｂは前立腺癌で過剰発現され、悪性度及び予後不良に関連する（Xiang Y．et al
．（2007）PNAS 104）。
ＪＡＲＩＤ１Ａ（ＫＤＭ５Ａ、ＲＢＰ２）もＨ３Ｋ４マークのトリメチル変異型及びジ
メチル変異型の消去剤である。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌で過剰発現され（Zeng et al．，
（2010）Gastroenterology 138）、その遺伝子は子宮頸癌で増幅される（Hidalgo et
al，（2005）BMC Cancer 5）。ＪＡＲＩＤ１Ａはエストロゲンによるプロゲステロン受
容体発現の微調整制御であることが示唆されている（Stratmann and Haendler （2011
）FEBS J 278）。ＪＡＲＩＤ１Ｂと一緒に、ＪＡＲＩＤ１Ａは、継続した腫瘍増殖に必
要とされ、細胞傷害性療法及び標的化療法に耐性である癌細胞のゆっくり増殖する集団の
維持に関与するとされている（Roesch，et al，（2010）Cell 141；Sharma，et al．
，（2010）Cell 141）。ＪＡＲＩＤ１ＡはＲｂ＋／−及びＭｅｎ１−欠損マウスにおけ
る腫瘍の発生及び進行に必要とされる（Lin，et al．，（2011）PNAS 108）。Ｐａｎｉ
ｓｉからのデータは、ＪＡＲＩＤ１Ａが細胞の運命決定を決める遺伝子の転写抑制を介し
て胚発生、細胞増殖及び幹細胞自己再生のような重要な細胞過程を調節することに関与す
るポリコーム群タンパク質標的遺伝子に結合することを示している（Pasini et al．，
（2008）Genes ＆ Dev 22）。さらに、ＪＡＲＩＤ１ＡはＰＲＣ２複合体を結合し、Ｐ
ＲＣ２標的遺伝子の調節因子であることも示された（Pasini et al．，（2008）Genes
＆ Dev 22）。
別の潜在的な癌遺伝子であり、Ｈ３Ｋ３６マークのジメチル変異型の消去剤であるＪＨ
ＤＭ１Ｂ（ＫＤＭ２Ｂ、ＦＢＸＬ１０）はヒトの癌にて高度に発現されることが示されて
いる（Tzatsos A et al．（2009），PNAS 106 （8），2641−6；He，J． et al．
（2011），Blood 117 （14），3869−80）。ＦＢＸＬ１０のノックダウンはマウスの胚
性線維芽細胞（ＭＥＦ）にて老化を引き起こすが、それは触媒的に活性のある（しかし、
触媒的に不活性ではない）ＪＨＤＭ１Ｂの発現によって救済することができる（Pfau R
et al．（2008），PNAS 105（6），1907−12；He J et al．（2008），Nat Stru
ct Mol Biol 15，1169−75）。ＪＨＤＭ１Ｂは腫瘍抑制遺伝子Ｉｎｋ４ｂ（ｐ１５Ｉ
ｎｋ４ｂ）におけるＨ３Ｋ３６ｍｅ２を脱メチル化し、それによってＭＥＦ及び白血病細
胞にて老化に介在する遺伝子の発現を発現停止させる（He，J．et al．（2008），Nat
Struct Mol Biol 15，1169−75；He，J．et al．（2011），Blood 117 （14），38
69−80）。マウスのＡＭＬモデルにおける白血病の発病に触媒活性を必要とするので、Ｈ
ｅらによってＪＨＤＭ１Ｂの触媒依存性がさらに示されている。
エピジェネティックな酵素のヒストン脱メチル化酵素のクラス、特に潜在的癌遺伝子Ｊ
ＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＭＪＤ２Ｃ、ＪＭＪＤ２Ａ及びＪＨＤＭ１Ｂの阻害剤
は、癌及びその他の増殖性疾患における介入について新規のアプローチを提示する。世界
中の何百万もの人々を冒す最も深刻な疾患の１つである癌に対して有効で且つ特異的な化
合物への高いニーズが残っている。
本発明の実施形態は、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性を調節することが可
能である新系列の化合物を提供し、化合物の少なくとも幾つかは、たとえば、癌のような
、ゲノムの調節異常が病態形成に関与する疾患の予防及び／又は治療に有用である。さら
なる例示の目的で、栄養不良又は栄養不足は有害なエピジェネティック効果を有すると考
えられるので、本発明の化合物は栄養不足のそのような影響を治療するのに有益な効果を
有すると期待され得る。さらに、エピジェネティックな変化は行動に関連付けられること
が見いだされている。従って、本発明に係る化合物は行動の修正に有用であり得る。代わ
りに又はさらに、そのような化合物は、脱メチル化酵素の構造及び官能性及び作用のメカ
ニズムの研究として類似の化合物によって異なる脱メチル化酵素が阻害される程度を探索
するのに有用であり得る。
Quina，A．S．et al．（2006），Biochem．Pharmacol．72；1563−1569 Kelly，T．K．et al．（2010），Nat．Biotechnol．28；1069−1078， Cloos，P．a．C．et al．（2008），Genes．Dev．22；115−1140 Fischle，W．，et．al．（2003），Curr．Opinion Cell Biol．15，172−83 Margueron，R．，et al．（2005），Curr．Opinion Genet．Dev．15，163−76 Barski，A．et al．（2007），Cell，129，823−37 Vakoc，C．et al．（2006）Mol．Cell．Biol．26，9185−95 Wagner，E．J．＆ Carpenter，P．B．（2012）Nature Mol．Cell Biol 13，115−26 Peters，A．H．et al．，Cell 107，323−37，2001 Cloos，P．et al．（2006），Nature 442，307−11 Klose，R．J．et al．（2006），Nature 442，312−16 Liu，G．et al．（2009），Oncogene 28，4491−500 Yang，Z．Q．et al．（2000）Cancer Res．60，4735−39 Yang，Z．Q．et al．（2001）Jpn．J．Cancer Res．92，423−28 Hu，N．et al．（2005）Cancer Res．65，2542−46 Wissmann，M．et al．（2007）Nat．Cell Biol．9，347−53 Kawazu et al．，（2011）PLoS One 6 Berry et al．，（2012）Int J Oncol 41 Yamane K．et al．（2007），Mol．Cell 25，801−12 Hayami S．et al．（2010）Mol．Cancer 9，59 Catchpole S et al．（2011），Int．J．Oncol．38，1267−77 Xiang Y．et al．（2007）PNAS 104 Zeng et al．，（2010）Gastroenterology 138 Hidalgo et al，（2005）BMC Cancer 5 Stratmann and Haendler （2011）FEBS J 278 Roesch，et al，（2010）Cell 141 Sharma，et al．，（2010）Cell 141 Lin，et al．，（2011）PNAS 108 Pasini et al．，（2008）Genes ＆ Dev 22 Tzatsos A et al．（2009），PNAS 106 （8），2641−6 He，J． et al．（2011），Blood 117 （14），3869−80 Pfau R et al．（2008），PNAS 105（6），1907−12 He J et al．（2008），Nat Struct Mol Biol 15，1169−75
従って、本発明は、一般式（Ｉ）

の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物
、又はプロドラッグを提供し、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８ア
ルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びア
リーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３によって任意で置換
されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−
８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリー
ルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく及びＲ２
と共に環状構造を形成してもよく；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１
０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル
は、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロ
アリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で
置換されてもよく；又はさらに好ましくは−Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；又は
−Ａ−Ｙと共に、任意の置換がＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキ
ニル、若しくはＣ３−１０シクロアルキルであってもよい窒素含有の任意で置換された複
素環基を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、ア
リール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ
、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよ
く；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ３
−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアル
キルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘ
テロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任
意で置換されてもよく、及びＹと共に環状構造を形成してもよく；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ
−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−Ｓ
Ｏ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１
以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは
１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキレンか
ら選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイ
ル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル
、Ｃ１−４パーフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、
Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロ
アリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択された
Ｒ８によって任意で選択されてもよく；又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合す
るＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で選択されるＮ−複素
環を形成し；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−
ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ
−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０
Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−
ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以上
によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義
されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任
意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく
、及び
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロ
キシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その
際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されても
よく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上の
Ｒ５によって置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアル
キル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−
１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、そ
の際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されて
もよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上
のＲ５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合す
るＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−
複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。
Ｒ１が−Ａ−Ｙと共に任意で置換される複素環基を形成する場合、それは好ましくは任
意で置換されるＣ３−７、たとえば、Ｃ３−６又はＣ５−６複素環基である。
Ｒ２がＹと共に環状構造を形成する場合、Ｒ２は好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレンであ
る。環状構造は好ましくは任意で置換される（１以上のＲ３によって）５又は６員環の、
任意で複素環である。
本発明の好ましい態様は式（Ｉ）

の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物
、又はプロドラッグに関するものであり、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８ア
ルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びア
リーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３によって任意で置換
されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−
８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリー
ルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく；
Ｒ１は−Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ３
−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアル
キルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘ
テロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任
意で置換されてもよく；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ
−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−Ｓ
Ｏ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１
以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは
１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキレンか
ら選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイ
ル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル
、Ｃ１−４パーフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、
Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロ
アリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択された
Ｒ８によって任意で選択されてもよく；又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合す
るＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で選択されるＮ−複素
環を形成し；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−
ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ
−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０
Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−
ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以上
によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義
されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任
意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく
、及び
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロ
キシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その
際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されても
よく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上の
Ｒ５によって置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアル
キル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−
１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、そ
の際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されて
もよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上
のＲ５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合す
るＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−
複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。
代わりの態様では、本発明は式１の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は
薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、又はプロドラッグに関するものであり、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８ア
ルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びア
リーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３によって任意で置換
されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−
８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリー
ルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく；
Ｒ１は−Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ヒドロキシアルキルから選択され；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ
−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−
Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、その際、
任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリ
ール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキレンか
ら選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイ
ル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル
、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０
シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから
選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で選択されても
よく；又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立
して選択されたＲ８によって任意で選択される複素環を形成し；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−
ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ
−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０
Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−
ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以上
によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義
されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任
意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく
、及び
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロ
キシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、
−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その
際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されても
よく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上の
Ｒ５によって置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアル
キル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−
１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、そ
の際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されて
もよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上
のＲ５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合す
るＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−
複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。
本発明のさらなる態様は、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１つの化
合物、及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又はキャリアを含む医
薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、薬物として使用するための本明細書で定義されるような式（
Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、たとえば、癌の治療のようなＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使
用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、癌のようなＨＤＭＥ依存性疾患の治療のための医薬組成物の
調製にて使用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、対象にてＨＤＭＥ依存性疾患を治療する方法に関するもので
あり、前記方法は治療上有効な量の本明細書で定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１
つの化合物を前記対象に投与することを含む。
本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物はＨＤＭＥを阻害することによってＨＤ
ＭＥ依存性疾患の治療にて使用することができる。ＨＤＭＥを阻害することは癌及び他の
増殖性疾患の予防及び治療に新規のアプローチを提供する。単独で、又は任意で抗腫瘍性
化合物との併用で投与されて、本発明の化合物はＨＤＭＥ依存性疾患の治療の有効性を高
める。以下に示すように、本発明の化合物は癌細胞に対して細胞増殖抑制性の又は抗増殖
性の作用を有する。
（発明の詳細な開示）
式（Ｉ）の化合物
上述のように、本発明は式（Ｉ）

の化合物に関する。
式（Ｉ）の化合物の上記の定義は、本明細書で定義されるような表現、「式（Ｉ）の化
合物」、「本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物」又は単に「式（Ｉ）の化合物
」等によって本明細書では参照される。そのような参照は、上記一般式（Ｉ）だけでなく
、たとえば、上記で又は以下で議論される実施形態のそれぞれ及びみんなを包含するよう
に意図されることが理解されるべきである。反対のことが述べられない限り、そのような
参照は式（Ｉ）の化合物の異性体、異性体の混合物、薬学上許容可能な塩、溶媒和物及び
プロドラッグも包含することも理解されるべきである。
特定の理論に束縛されないで、現在の結果及びＸ線結晶学研究は、ＨＯＯＣ−ピリジン
−ＣＨ２−Ｎ＜モチーフ、参照：式（Ｉ）が、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活
性を調節することが可能な化合物を設計する場合、重要な役割を担うと考える理由を与え
ている。さらに、置換基の組み合わせ−Ａ−Ｙは前記ヒストン脱メチル化酵素に対する親
和性を確立するのに役割を担うと考えられる。ヒストン脱メチル化酵素はその活性が依存
する鉄原子を含有する。式（Ｉ）のピリジン窒素及び窒素原子も、多分鉄自体のキレート
化によって、鉄原子があるヒストン脱メチル化酵素の特定の空洞の結合で役割を担うとさ
らに考えられる。
Ａ−Ｙ鎖はそれ自体及びその置換基を介して、基質のリジン鎖を収容することが分かっ
ている脱メチル化酵素の領域と相互作用するとも考えられる。実施例にて以下で提示され
る実験結果が明瞭に実証しているように、種々の脱メチル化酵素で活性を調節し、選択的
阻害を付与する−Ａ−Ｙ基の広い範囲の可能性がある。一部の脱メチル化酵素は酸性残基
と共に並ぶリジン鎖を有し、Ｙにて塩基性基を持つ化合物はこれらの酵素にて高い有効性
を示す。同様に、一部の脱メチル化酵素はＹ鎖にて非極性基を持つ化合物によってさらに
良好に阻害される。さらに他の脱メチル化酵素はＹ鎖にて非荷電極性基を持つ化合物によ
ってさらに良好に阻害される。さらに他の脱メチル化酵素はＹ鎖にて非荷電極性基を持つ
化合物によってさらに良好に阻害される。
さらに詳細には、ピリジン環のカルボン酸置換基はヒストン脱メチル化酵素の特定の空
洞への結合にて役割を担うと考えられる。
Ａは通常、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２
−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン
及びアリーレンから選択される。
Ａとしてのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシク
リレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３（さらに以下参照）によって任
意で置換され得る。
一実施形態では、Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ３−１０シク
ロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから、特に−ＣＨＲ
２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン及びヘテロシクリレン、たとえば、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ
）−、又はＣ１−８アルキレン、又はヘテロシクリレンから選択される。この文脈では、
Ｒ２は上記又は以下のそのために与えられる一揃いの値のいずれかを要し得る。
特にＡは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。
Ｙは通常、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、
Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び
アリールから選択される。Ｒ６及びＲ７について好ましい値はさらに以下で定義される。
Ｙとしてのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール及びアリールは任意で１以上のＲ３（さらに以下を参照）によって置換され
得る。
一実施形態では、Ｙは−ＮＲ６Ｒ７である。一変異型では、Ａは−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−
、特に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲ６Ｒ７である。
特に、−Ａ−Ｙは、以下の表１の化合物にて説明される値のいずれかを要してもよく、
そこで示される−Ｙの値は−Ａについて説明される任意の値と組み合わせられ得る。
別の変異型では、ＡはＣ１−８アルキルであり、Ｙは−ＮＲ６Ｒ７である。この実施形
態及びこれらの変異型の範囲内でのシナリオの１つでは、−ＮＲ６Ｒ７は１以上の独立し
て選択されるＲ８によって、好ましくは１〜２の独立して選択されるＲ８によって任意で
置換されるＮ−複素環を表す。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこの実施形態及びこれらの変異型
の範囲内での別のシナリオでは、Ｒ６及びＲ７の一方は−Ｈ又はＣ１−６アルキルである
。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこの実施形態及びこれらの変異型の範囲内でのさらに別のシナ
リオでは、Ｒ６及びＲ７はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒド
ロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ２−８アルキニルから独立して選択され、た
とえば、Ｒ６及びＲ７は同一である。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこの実施形態及びこれらの
変異型の範囲内でのさらに別のシナリオでは、Ｒ６及びＲ７の一方はヘテロシクリレン、
ヘテロアリール及びアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｙは−Ｈである。一変異型では、Ａは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２
−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、及びＣ３−１０シクロアルキレンから選択さ
れる。別の変異型では、Ａはヘテロシクリルから選択される。
さらに別の実施形態では、Ｙはヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択
される。本明細書の一変異型では、ＡはＣ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ
２−８アルキニレンから、特にＣ１−８アルキレン、たとえば、Ｃ１−６アルキレン、特
にＣ１−４アルキレンから選択される。
Ｒ１は−Ｈ及びＣ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル
）から、特に−Ｈ及びメチルから選択され、Ｈが好まれる。
Ｒ２は通常、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ
３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロア
ルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって
任意で置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル（たと
えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル）及びＣ１−４ヒドロキシアルキル（たと
えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチ
ル）から、特に−Ｈ、メチル及びヒドロキシメチルから選択され、Ｈが好まれる。
Ｒ３（Ａ及びＹの意味の一部に対する考えられる置換基）は通常、独立して、Ｃ１−６
アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニ
ル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ア
リール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−
Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−
Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−Ｃ
ＯＯＲ７から選択され、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によって置換されてもよく
、任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって置換されてもよい。
別の実施形態では、Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１
−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロ
アルキル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ
）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ
２Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によっ
て置換されてもよく、任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって
置換されてもよい。
Ｚは通常、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキ
レンから選択される。一実施形態では、ＺはＣ１−４アルキレンから選択される。別の実
施形態では、Ｚは単結合から選択される。Ｚ基は式（Ｉ）にて数回出現し、そのようなＺ
’は独立して選択されることが理解されるべきである。
各Ｒ４（ヘテロシクリルの考えられる置換基）は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４
フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シク
ロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択される。
各Ｒ５（ヘテロアリール及びアリールの考えられる置換基）は独立してＣ１−６アルキ
ル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ
３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選
択される。
Ｒ６及びＲ７（たとえば、部分−ＮＲ６Ｒ７の）のそれぞれは、独立して−Ｈ、Ｃ１−
８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４パーフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒド
ロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル
、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び
アリールは１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で選択されてもよく；又は、代
わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択された
Ｒ８によって任意で選択されるＮ−複素環を形成する。
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシ
アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ
−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−
Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−
Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４
アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１
０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ
−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以
上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定
義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び
任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよ
い。
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒド
ロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル
、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、そ
の際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されて
もよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上
のＲ５によって置換されてもよい。一実施形態では、各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８ア
ルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル
、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロ
アリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上
のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記
で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよい。
Ｒ１０及びＲ１１（たとえば、部分−ＮＲ１０Ｒ１１の）のそれぞれは、独立して−Ｈ
、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−
８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義さ
れたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意
のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、又は、代
わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような
１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成する。
式（Ｉ）においてＡが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないことが理解されるべきで
ある。一般的に言えば、部分−Ａ−Ｙが原子の数（水素原子を無視して）及び／又は分子
量に関して特定の「サイズ」を有するのであれば、有利であると考えられる。部分−Ａ−
Ｙの限定された柔軟性も特定の役割を担うと思われる。
従って、部分−Ａ−Ｙは好ましくは多くて４０の重原子、たとえば、多くて３０の重原
子、又は多くて２５の重原子、又は多くて２０の重原子から成るべきであると考えられる
。好ましくは部分−Ａ−Ｙは少なくとも３、又は少なくとも４、又は少なくとも８又は少
なくとも１０の重原子から成るであろう。一部の実施形態では、部分−Ａ−Ｙは好ましく
は３〜４０の重原子、たとえば、４〜３０の重原子又は４〜２５の重原子、又は４〜２０
、又は８〜３０、又は８〜２０又は８〜１５の重原子から成る。用語によって、「重原子
」は水素原子を除く部分における全原子を意味する。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１３０、又は少なくとも１５０、又は少なく
とも１８０、又は少なくとも２５０、しかし、１０００以下、又は８００以下、又は５０
０以下、又は４００以下の、且つこれらの好まれる上限及び下限から構築可能な範囲、た
とえば、１３０〜１，０００ｇ／モル、又は１５０〜１，０００ｇ／モル、たとえば、１
８０〜８００ｇ／モル、たとえば、２２５〜６００ｇ／モル又は２５０〜５００ｇ／モル
、又は２５０〜４００の範囲内であり得る分子量を有するべきであると考えられる。
一部の実施形態では、及び部分−Ａ−Ｙの限定された柔軟性を導入するために、部分は
、１〜４の環、すなわち、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロ
アリール及び／又はアリールに由来する環を含む。一部の変異型では、部分−Ａ−Ｙは、
単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロア
リール及び単環式アリールから選択される１〜３の環状部分を含む。アルキル鎖上のアル
キル基又はヒドロキシルのような小さな置換基も柔軟性を減らし、特定の構造を好む。
−Ａ−Ｙが環を含まなければ、それは少なくとも１つ、たとえば、１〜３の分枝を含み
、そのそれぞれが独立して１〜６の重原子、たとえば、１〜３の重原子又は１〜２の重原
子のものであり得ることが好ましくてもよい。−Ａ−Ｙは少なくとも１つのヘテロ原子、
好ましくは少なくとも１つの窒素原子又は少なくとも１つの酸素を含有すべきであること
が好ましい。
独立して採用可能な選択肢には、Ｙが、

であることが含まれ、式中、ｎは１〜３であり、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して
上記で定義されたとおりである。
Ｙは、

であり、式中、ｎは１〜３であり、各ｍは独立して０〜２である。
Ｙは、１以上のＲ３によって任意で置換されてもよいヘテロシクリル、ヘテロアリール
及びアリールから選択される。
実施された試験及び今までのところ得られている結果に基づいて、その異性体、異性体
の混合物、並びに薬学上許容可能なその塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む以下の化合
物（番号付けされた１〜４５）は特に興味深い：
１ ２−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリ
ジン−４−カルボン酸
２ ２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボ
ン酸
３ ２−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−
４−カルボン酸
４ ２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
５ ２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
６ ２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−
４−カルボン酸
７ ２−｛［メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−
カルボン酸
８ ２−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
９ ２−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
１０ ２−（｛［（５−フェニルフラン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン
−４−カルボン酸
１１ ２−（｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−
４−カルボン酸
１２ ２−（｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−
カルボン酸
１３ ２−（｛［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）
ピリジン−４−カルボン酸
１４ ２−［（｛［ブチル（メチル）カルバモイル］メチル｝アミノ）メチル］ピリジン
−４−カルボン酸
１５ ２−（｛［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］
アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
１６ ２−［（｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキ
ソエチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
１７ ２−［（｛［ビス（プロップ−２−エン−１−イル）カルバモイル］メチル｝アミ
ノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
１８ ２−［（｛２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピ
ロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）メチル］−ピリジン−４−カルボン酸
１９ ２−（｛［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３
−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
２０ ２−（｛［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３
−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
２１ ２−｛［（３−｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）
アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
２２ ２−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
２３ ２−［（｛［（２−カルバモイルエチル）（メチル）カルバモイル］メチル｝アミ
ノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
２４ ２−［（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ
エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
２５ ２−｛［（｛メチル［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピ
ル］カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−ピリジン−４−カルボン酸
２６ ２−｛［（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチ
ル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
２７ ２−｛［（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カル
バモイル｝メチル）アミノ］−メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
２８ ２−（｛［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］アミ
ノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
２９ ２−（｛［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝
カルバモイル）メチル］アミノ｝−メチル）ピリジン−４−カルボン酸
３０ ２−｛［（｛［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］カルバモイ
ル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
３１ ２−｛［（｛［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモ
イル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
３２ ２−（｛［（｛１−［（５−フェニルフラン−２−イル）メチル］ピペリジン−４
−イル｝カルバモイル）メチル］アミノ｝−メチル）ピリジン−４−カルボン酸
３３ ２−［（｛［（２−シアノエチル）（エチル）カルバモイル］メチル｝アミノ）メ
チル］ピリジン−４−カルボン酸
３４ ２−（｛［２−（１−ブチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピ
リジン−４−カルボン酸
３５ ２−｛［（｛［１−（３，７−ジメチルオクト−６−エン−１−イル）ピロリジン
−３−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ］−メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
３６ ２−｛［（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝プロピ
ル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
３７ ２−（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛メチル［３−（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）プロピル］カルバモイル｝−エチル］アミノ｝メチル）ピリジ
ン−４−カルボン酸
３８ ２−［（｛２−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）ピペ
リジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］−ピリジン−４−カルボン酸
３９ ２−｛［（｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル
｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
４０ ２−（｛［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル
）ピリジン−４−カルボン酸
４１ ２−［（｛３−［（２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］
ピリジン−４−カルボン酸
４２ ２−［（｛［メチル（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェ
ニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
４３ ２−（｛［２−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミ
ノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
４４ ２−（｛［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝（メチル）カ
ルバモイル）メチル］−アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
４５ ２−［（｛２−［（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル］エチル｝アミノ
）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
４６ ２−（｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−
４−カルボン酸
４７ メチル ２−（｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピ
リジン−４−カルボキシレート
４８ ２−（｛［４−（ｄｉエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カ
ルボン酸
４９ ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル
）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
５０ （５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル ２
−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレ
ート
５１ ４−メトキシフェニル ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチ
ル）ピリジン−４−カルボキシレート
５２ ２−（エトキシカルボニル）フェニル ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル
］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５３ ２−（ジメチルアミノ）エチル ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミ
ノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５４ ３−（ジメチルアミノ）プロピル ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］ア
ミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５５ ｛４−｛［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル ２−（｛［４−（
ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５６ ２，６−ジメトキシフェニル ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ
｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５７ ２，６−ジメチルフェニル ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝
メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５８ ４−メトキシフェニル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル
）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
５９ ２−（エトキシカルボニル）フェニル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレ
ート
６０ ｛４−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチル ２−（｛
［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
６１ ４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］
（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６２ ４−オキソペンタン−２−イル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］
（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６３ ４−（トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イル ２−｛［（｛［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４
−カルボキシレート
６４ ４−（２，２，２−トリフルオロＮ−メチルアセトアミド）ブタン−２−イル ２
−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ
］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６５ エチル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル
｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６６ ５−（トリフルオロアセトアミド）ペント−１−エン−３−イル ２−｛［（｛［
２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピ
リジン−４−カルボキシレート
６７ ５−（２，２，２−トリフルオロＮ−メチルアセトアミド）ペント−１−エン−３
−イル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチ
ル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６８ ２−（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝
メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボニルオキシ）−３−（ヘキサデカノイル
オキシ）プロピル ヘキサデカノエート
６９ １−（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝
メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボニルオキシ）−３−（ヘキサデカノイル
オキシ）プロパン−２−イル ヘキサデカノエート
７０ メチル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル
｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
７１ ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル
）アミノ］メチル｝−Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド
７２ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（｛［４−（２−オキ
ソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）
アセトアミド
７３ プロパン−２−イル ３−（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エ
チル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボニルオキシ）−４
−（トリフルオロアセトアミド）ブタノエート
７４ プロパン−２−イル ３−（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エ
チル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボニルオキシ）−５
−（トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート
７５ ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル
）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド
７６ ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル
）アミノ］メチル｝−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピ
リジン−４−カルボキサミド
７７ ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル
）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−
カルボキサミド
７８ ２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−４−カルボン酸
７９ ２−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−４−カルボン酸
８０ ２，２，２−トリフルオロエチル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル
］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
８１ ２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メ
チル）ピリジン−４−カルボン酸
８２ ２−（｛ブチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メ
チル）ピリジン−４−カルボン酸
８３ ２−（｛ベンジル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝
メチル）ピリジン−４−カルボン酸
８４ ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル
）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１，３−オキサゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−カルボキ
サミド
８５ ２，６−ビス（プロパン−２−イルオキシ）フェニル ２−｛［（｛［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４
−カルボキシレート
８６ ２−｛［（２−メチルプロピル）［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エ
チル］アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
８７ ２−（｛［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］（プロピル）アミ
ノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
８８ ２−（｛［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］（プロパン−２−
イル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
８９ ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル
）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４
−カルボキサミド
９０ ２−フルオロエチル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）
カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
９１ ２，２−ジフルオロエチル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エ
チル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
９２ ２−（｛［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルブチル
］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
９３ ２−（｛メチル［（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イ
ル）ペンタン−２−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
特に関心のあるさらなる化合物は以下の表１及び他の実施例にて説明する。
定義
用語「アルキル」は本明細書で使用されるとき、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を
指す。炭化水素鎖は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、２級ブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、３級ペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルを始めとして１〜８の炭素原子（
Ｃ１−８アルキル）、さらに好ましくは１〜６の炭素原子（Ｃ１−６アルキル）、特に１
〜４の炭素原子（Ｃ１−４アルキル）を含有する。好まれる実施形態では、「アルキル」
は、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチル及
び３級ブチルを含み得るＣ１−４アルキル基を表す。対応して、用語「アルキレン」は相
当するビラジカル（−アルキル−）を意味する。
用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを始めとして、
好ましくは３〜１０の炭素原子（Ｃ３−１０シクロアルキル）、たとえば、３〜８の炭素
原子（Ｃ３−８シクロアルキル）、好ましくは３〜６の炭素原子（Ｃ３−６シクロアルキ
ル）を含有する環状アルキル基を指す。さらに、用語「シクロアルキル」は本明細書で使
用されるとき、たとえば、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタニル、デカリニル及びアダマンチルのような多環基も含み得る。対応して、用語「シ
クロアルキレン」は相当するビラジカル（−シクロアルキル−）を意味する。
用語「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エ
ンを含む、１以上の二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖又は環状の炭化水素
を指す。通常、アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜８の炭素原子（Ｃ
２−８アルケニル）、たとえば、２〜６の炭素原子（Ｃ２−６アルケニル）、特に２〜４
の炭素原子（Ｃ２−４アルケニル）を含む。アルケニル基の例には、エテニル；１−又は
２−プロペニル；１−，２−又は３−ブテニル又は１，３−ブタ−ジエニル；１−，２−
，３−，４−又は５−ヘキセニル又は１，３−ヘキサ−ジエニル又は１，３，５−ヘキサ
−トリエニル；１−，２−，３−，４−，５−，６−，又は７−オクテニル又は１，３−
オクタジエニル又は１，３，５−オクタトリエニル又は１，３，５，７−オクタテトラエ
ニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。対応して、用語「アルケニレン」は相当するビ
ラジカル（−アルケニル−）を意味する。
用語「アルキニル」は本明細書で使用されるとき、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−イ
ンを含む、１以上の三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。通常、アル
キニル基は、少なくとも１つの三重結合を含む２〜８の炭素原子（Ｃ２−８アルキニル）
、たとえば、２〜６の炭素原子（Ｃ２−６アルキニル）、特に２〜４の炭素原子（Ｃ２−
４アルキニル）を含む。好まれるアルキニル基の例には、エチニル；１−又は２−プロピ
ニル；１−，２−又は３−ブチニル又は１，３−ブタ−ジイニル；１−，２−，３−，４
−又は５−ヘキシニル又は１，３−ヘキサ−ジイニル又は１，３，５−ヘキサ−トリイニ
ル；１−，２−，３−，４−，５−，６−，又は７−オクチニル又は１，３−オクタ−ジ
イニル又は１，３，５−オクタ−トリイニル又は１，３，５，７−オクタ−テトライニル
が挙げられる。対応して、用語「アルキニレン」は相当するビラジカル（−アルキニル−
）を意味する。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は本明細書で使用されるとき、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はヨ−ドを指す。従って、トリハロメチル基は、たとえば、トリフルオロメチル基又
はトリクロロメチル基を表す。好ましくは、用語「ハロ」及び「ハロゲン」はフルオロ又
はクロロを指定する。
用語「フルオロアルキル」は本明細書で使用されるとき、１以上のフルオロハロで１回
以上置換される、好ましくはパーフルオロ化される、本明細書で定義されるようなアルキ
ル基を指す。用語「パーフルオロアルキル」は本明細書で使用されるとき、水素原子がす
べてフッ素原子で置き換えられる、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。好ま
れるフルオロアルキル基にはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる
。
用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、アルキルが上記で定義されたとおり
である「アルキル−Ｏ−」基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は本明細書で使用されるとき、アルキル基がヒドロキシで
１回以上置換されるアルキル基（上文で定義されたような）を指す。ヒドロキシアルキル
基の例にはＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げ
られる。
用語「オキシ」は本明細書で使用されるとき、「−Ｏ−」基を指す。
用語「オキソ」は本明細書で使用されるとき、「＝Ｏ」基を指す。
用語「アミン」は本明細書で使用されるとき、１級（Ｒ−ＮＨ２，Ｒ≠Ｈ）、２級（Ｒ
２−ＮＨ，Ｒ２≠Ｈ）及び３級（Ｒ３−Ｎ，Ｒ≠Ｈ）のアミンを指す。置換されたアミン
は水素原子の少なくとも１つが置換基によって置き換えられているアミンを意味するよう
に意図される。
用語「カルバモイル」は本明細書で使用されるとき、「Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−」基を指す
。
用語「アリール」は本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、水素原子の取
り外しによる芳香族炭化水素に由来する炭素環式芳香族環系を含む。アリールはさらに二
環式、三環式及び多環式の系を含む。好まれるアリール部分の例には、フェニル、ナフチ
ル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、アン
トラセニル、フェナントレニル、ペンタレニル、アズレニル、及びビフェニレニルが挙げ
られる。好まれる「アリール」は特に言及されない限り、フェニル、ナフチル、又はイン
ダニルであり、特にフェニルである。使用される任意のアリールが任意で置換され得る。
対応して、用語「アリーレン」は相当するビラジカル（−アリール−）を意味する。
用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用されるとき、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１
以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子、さらに好ましくは１〜３のヘテロ原
子を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールはさらに基の少なくとも１つの環が芳香族
であり、環の少なくとも１つがＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含有する二環式
、三環式及び多環式の基を含む。ヘテロアリールは１以上のオキソ部分で置換された環系
も含む。好まれるヘテロアリール部分の例には、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒド
ロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピラニル
、チアジアジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キサン
テニル、イソインダニル、アクリジニル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノ
リニル、フテリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イミダゾリル、チアゾリル、カルバ
ゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾ
リル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、
インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、イン
ドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリ
アゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナ
フチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テト
ラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、アザイン
ドリル、ピラゾリニル、及びピラゾリジニルが挙げられる。部分的に水素化された誘導体
の非限定例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル及び
１−オクタリンでる。対応して、用語「ヘテロアリーレン」は相当するビラジカル（−ヘ
テロアリール−）を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は本明細書で使用されるとき、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１
以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子、さらに好ましくは１〜３のヘテロ原
子を含有する環状の非芳香族基を指す。ヘテロシクリルはさらに、二環式、三環式及び多
環式の非芳香族基を含み、環の少なくとも１つがＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子
を含有する。ヘテロシクリルは１以上のオキソ部分で置換された環系も含む。複素環基の
例は、オキセタン、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキソラニル、フラニル
、チオラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリ
ジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チ
アゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジ
ニル、オキサニル、２−Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、チアニル、２Ｈ−チオピラニ
ル、ピリダジニル、１，２−ジアジナニル、ピリミジニル、１，３−ジアジナニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジアジ
ナニル、１，４−オキサジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，４−オキサ
チアニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
キノリニル、イソキノリニル、クロマイル、イソクロマニル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ−
イソクロメニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニ
ル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、１Ｈ−ピロリジニル、４Ｈ−キノ
リジニル及びアザ−８−ビシクロ［３．２．１］オクタンである。対応して、用語「ヘテ
ロシクリレン」は相当するビラジカル（−ヘテロシクリル−）を意味する。
用語「Ｎ−複素環」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの窒素原子を有し、
窒素原子を介して結合される上文で定義されたようなヘテロシクリル又はヘテロアリール
を指す。そのようなＮ−複素環の例は、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラ
ゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２
−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル
、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル等である。
異性体
式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体（すなわち、シス／トランス異性体）、光学異性体又
は立体異性体、たとえば、ジアステレオマーと同様に互変異性体として存在し得る。従っ
て、式（Ｉ）の化合物の定義には、シス／トランス異性体、立体異性体及び互変異性体と
同様にこれらのラセミ混合物及び薬学上許容可能なその塩を含む、構造式：式（Ｉ）に相
当する各異性体及びあらゆる個々の異性体が含まれることが理解されるべきである。従っ
て、式（Ｉ）の化合物の定義は、たとえば、考えられる異性体の一方の濃縮（すなわち、
エナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰）及び相当する少ない比率の他方の異性体
を伴った、任意の比率での化学構造のＲ−及びＳ−異性体すべてを包含するようにも意図
される。
ジアステレオマー、すなわち、重ね合わせることができない立体化学異性体は、たとえ
ば、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化又は昇華のような従来の手段によって分離すること
ができる。光学異性体は、従来の工程に従ってラセミ混合物を分割することによって、た
とえば、光学的に活性のある酸又は塩基による処理によってジアステレオマー塩を形成す
ることによって得ることができる。適当な酸の例には、限定しないで、酒石酸、ジアセチ
ル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸が挙げ
られる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化に続く、これらの塩からの光学的に活性の
ある塩基の遊離によって分離することができる。光学異性体の分離についての代替の工程
には、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されるキラルクロマトグラフ
ィカラムの使用が挙げられる。さらに別の利用可能な方法には、活性化された形態での光
学的に純粋な酸と、又は光学的に純粋なイソシアネートと式（Ｉ）の化合物を反応させる
ことによる共有結合ジアステレオマー分子の合成が関与する。合成されたジアステレオマ
ーは、たとえば、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化又は昇華のような従来の手段によって
分離することができ、次いで加水分解してエナンチオマーとして純粋な化合物を得ること
ができる。式（Ｉ）の光学的に活性のある化合物は同様に、光学的に活性のある出発物質
を利用することによって及び／又はキラル触媒を利用することによって得ることができる
。これらの異性体は遊離の酸、遊離の塩基、エステル又は塩の形態であってもよい。キラ
ル分離法の例は、Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａ Ｐ
ｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ ｅｄ．ｂｙ Ｇ． Ｓｕｂｒａｍａｎｉ
ａｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１にて提供されている。
薬学上許容可能な塩
式（Ｉ）の化合物は、特に式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩、溶媒和物及びプロ
ドラッグを含む、意図される投与に好適な任意の形態で提供され得る。
薬学上許容可能な塩は、臨床使用及び／又は獣医使用について許容可能であると見なさ
れる式（Ｉ）の化合物の塩を指す。典型的な薬学上許容可能な塩には、鉱酸若しくは有機
酸又は有機塩基若しくは無機塩基との式（Ｉ）の化合物の反応によって調製されるそれら
の塩が挙げられる。そのような塩はそれぞれ酸付加塩及び塩基付加塩として知られる。任
意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体としての塩が薬学上許容可能である限り
及び対イオンが全体としての塩に対して望ましくない品質を与えない限り、重大な特質で
はない。これらの塩は当業者に既知の方法によって調製され得る。薬学上許容可能な塩は
、たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
第１７版．Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８５及びさらに最近の
版並びにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙにて記載され、議論されたものである。
薬学上許容可能な付加塩の例には、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、ヨウ化水素酸、メタリン酸、又はリン酸；及び有機酸、たとえば、コハク酸、マレイン
酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸
、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファースルホン酸、イソチオン
酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロン酸、
グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル
酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィ
ニル酸、アルギニン酸及びガラクツロン酸；及びアリールスルホン酸、たとえば、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と
共に形成される酸付加塩；並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属及び有機塩基、たと
えば、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン及びプロカイ
ンと共に形成される塩基付加塩；並びに内部的に形成される塩が挙げられる。
溶媒和物
式（Ｉ）の化合物は、たとえば、水、エタノール等のような薬学上許容可能な溶媒と一
緒に溶解性の形態又は非溶解性の形態で提供され得る。溶解性の形態には、たとえば、一
水和物、二水和物、半水和物、三水和物、及び四水和物、等のような水和形態も含まれ得
る。
プロドラッグ
式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして提供され得る。本明細書で使用される用語「プ
ロドラッグ」は、特定の生理的な条件にさらされると、式（Ｉ）の化合物を遊離し、次い
で所望の生物作用を示すことができる化合物を意味するように意図される。典型的な例は
、カルボン酸の不安定なエステル、特に、たとえば、潜在性のカルボン酸基を遊離するこ
とが可能である、式（Ｉ）の化合物のピリジンカルボン酸基である。
カルボン酸基（特にピリジンカルボン酸）のエステルの説明に役立つ例は、（５−メチ
ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、４−メトキ
シフェニルエステル、２−（エトキシカルボニル）フェニルエステル、｛４−［（エトキ
シカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチルエステル、２−（ジメチルアミノ）
エチルエステル、３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル、［（エトキシカルボニル）
アミノ］フェニルメチルエステル、２，６−ジメトキシフェニルエステル、２，６−ジメ
チルフェニルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、４−オキソペンタン−
２−イルエステル、４−（トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、４−
（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、５
−（トリフルオロアセトアミド）ペント−１−エン−３−イルエステル、５−（２，２，
２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ペント−１−エン−３−イルエステル、１
，３−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）プロパン−２−イルエステル、２，３−ビス（ヘ
キサデカノイルオキシ）プロピルエステル、４−オキソ−４−（プロパン−２−イルオキ
シ）−１−（トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、１−オキソ−１−
（プロパン−２−イルオキシ）−５−（トリフルオロアセトアミド）ペンタン−３−イル
エステル、２，２，２−トリフルオロエチルエステル、２，６−ビス（プロパン−２−イ
ルオキシ）フェニルエステル、２−フルオロエチルエステル、２，２−ジフルオロエチル
エステル等を含むＣ１−６アルキルエステル、たとえば、メチルエステル、エチルエステ
ル、２−プロピルエステル、フェニルエステル、２−アミノエチルエステル等である。
特に、本発明に係るプロドラッグは形態

のものであってもよく、
式中、Ｒ１２は形態（Ｒ１３）２Ｎ−のもの又は形態Ｒ１３Ｏ−のものであり、各Ｒ１３
は独立して上記で提供された又は以下で示されるプロドラッグの例のいずれかに一致し得
る。特に各Ｒ１３は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニ
ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びアリールオキシから選択されてもよく、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びアリールオキシは−ＯＨ、アリール、Ｃ１
−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホ
ンアミド部分、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換さ
れてもよく；並びに（Ｒ１３）２Ｎ−におけるＲ１３の一方は−Ｈであってもよく、好ま
しくは−Ｈである。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、化学合成の従来の方法、たとえば、
実施例で記載されるものによって、容易に利用可能な出発物質から出発して調製され得る
。本出願で記載される工程のための出発物質は既知であり、市販の化学物質から従来の方
法によって容易に調製され得る。
本明細書で記載される反応の最終生成物は従来の技法によって、たとえば、抽出、結晶
化、蒸留、クロマトグラフィ等によって単離され得る。
以下では、記載されるのは式（Ｉ）の化合物の考えられる経路の一部である。
式（Ｉ）の化合物は、以下で記載されるように調製され得る。化合物の調製工程で使用
され得る有用な工程は当業者に知られるであろう。以下の方法は、化合物がどのように調
製され得るかに関する非限定例として提供される。
方法Ａ〜Ｃは本発明の化合物の調製を示す。中間体の生成に有用な方法はその後に記載
する。
式（Ｉ）の化合物の調製
方法Ａ
式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＳＯ、アルコール又はテトラヒドロフランのような溶媒とＬ
ｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨのような塩基の使用によって、室温で、又は数時間まで加熱
することによってスキーム１に従って調製され得る。シリカゲルクロマトグラフィのよう
な精製方法を必要に応じて採用する。
方法Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、水、ＤＭＳＯ、アルコール又はテトラヒドロフランのような溶媒
と水性酸の使用によって、室温で、又は数時間まで加熱することによってスキーム１に従
って調製され得る。シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用す
る。

方法Ｃ
式（Ｉ）の化合物は、トルエン又はテトラヒドロフランのような溶媒と、炭酸セシウム
又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基と、Ｐｄ錯体のような触媒と、任意で塩化リチ
ウムのような塩と一酸化炭素の使用によって室温で、又は数時間まで加熱することによっ
て、スキーム２に従ってハロゲン化合物又はトリフラート（Ｘ＝ハロゲン、ＯＴｆ）から
調製され得る。シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
式（Ｉ）の化合物の中間体の調製

方法Ｄ
中間体（ｉ）は、アルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、水又はトルエンのような溶媒の使用に
よって、任意で酸又はルイス酸のような触媒を加えて、直交保護された反応部位を任意で
含有するアミンとＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３又はＥｔ３ＳｉＨ
のような還元剤と共に室温で又は数時間まで加熱することにより混合することによってワ
ンポットにて又は段階的な手順によってスキーム３に従って２−ホルミルピリジンから調
製され得る。任意で、保護基を取り外してもよく、シリカゲルクロマトグラフィのような
精製方法を必要に応じて採用する。

方法Ｅ
中間体（ｉｉ）は方法Ｄに類似してスキーム４も従って２−ホルミルピリジンから調製
され得る。

方法Ｆ
中間体（ｉｖ）は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒と、ヒンダード３級アミンのような
塩基と、ＥＤＣＩ又はＤＣＣのような脱水剤とアミンの使用によって、数時間までの時間
、室温にて又は室温を上回って混合することによって、スキーム５に従って、Ｒ’が好適
な保護基又はＲ１である（ｉｉｉ）から調製される。任意で、前記保護基を取り外しても
よく、シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。

方法Ｇ
中間体（ｖｉ）は、方法Ｆに類似してスキーム６に従って（ｖ）から調製され得る。

方法Ｈ
中間体（ｖｉｉｉ）は、ジクロロメタンのような溶媒において室温にてトリフルオロ酢
酸で数時間処理することによって、Ｒ’が好適な保護基又はＲ１であり、Ｒ”が、たとえ
ば、Ｒ”：ＣＦ３ＣＯの存在下でのＲ”：ｔＢｕの取り外しのように選択的に取り外され
てもよい直交保護基である（ｖｉｉ）からスキーム７に従って調製される。シリカゲルク
ロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。

方法Ｉ
中間体（ｘ）は、方法Ｈに類似してスキーム８に従って（ｉｘ）から調製され得る。

方法Ｊ
中間体（ｘｉｉ）は、アルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、水又はトルエンのような溶媒の使
用によって、任意で酸又はルイス酸のような触媒を加えて、アミン（Ｒ’：Ｒ１又は好適
な保護基）とＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３又はＥｔ３ＳｉＨのよ
うな還元剤と共に室温で又は数時間まで加熱することにより混合することによって、ワン
ポットにて又は段階的な手順によってスキーム９に従ってアルデヒドと中間体（ｘｉ）か
ら調製され得る。任意で、保護基を取り外してもよく、シリカゲルクロマトグラフィのよ
うな精製方法を必要に応じて採用する。
方法Ｋ
中間体（ｘｉｉ）は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒と、任意で塩基と、たとえば、エ
ポキシド、脂肪族の、アリール基の又はベンジル型の臭化物、塩化物又はスルホネートの
ような好適な求電子性種の使用によってスキーム９に従って（ｘ）から調製され得る。シ
リカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。

方法Ｌ
中間体（ｘｉｖ）は方法Ｊに類似してスキーム１０に従って（ｘｉｉｉ）から調製され
得る。
方法Ｍ
中間体（ｘｉｖ）は方法Ｋに類似してスキーム１０に従って（ｘｉｉｉ）から調製され
得る。

方法Ｎ
中間体（ｘｖｉ）は、アルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、水又はトルエンのような溶媒の使
用によって、任意で酸又はルイス酸のような触媒を加えて、直交保護された反応部位を任
意で含有するアミンとＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３又はＥｔ３Ｓ
ｉＨのような還元剤と共に室温で又は数時間まで加熱することにより混合することによっ
てワンポットにて又は段階的な手順によってスキーム１１に従って中間体（ｘｖ）から調
製され得る。任意で、保護基を取り外してもよく、シリカゲルクロマトグラフィのような
精製方法を必要に応じて採用する。

方法Ｏ
中間体（ｘｖｉｉｉ）は、方法Ｎに類似してスキーム１２に従って中間体（ｘｖｉｉ）
から調製され得る。
阻害効果
本発明者らは驚くべきことに、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物が１以上
のＨＤＭＥの活性に対して阻害効果を有することを見いだした。この点で前記１以上のＨ
ＤＭＥは任意のＨＤＭＥであり得るが、好ましくは１以上のＨＤＭＥはＪｍｊＣ（Ｊｕｍ
ｏｎｊｉ）ファミリーから選択され、さらに好ましくは前記１以上のＨＤＭＥはヒトのＪ
ｍｊＣファミリーのＨＤＭＥであり、一層さらに好ましくはＫＤＭ６、ＫＤＭ５、ＫＤＭ
４又はＫＤＭ２ファミリーに属するＨＤＭＥである。本発明は、ＨＤＭＥを阻害する方法
における本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物にも関する。方法には、式（Ｉ）
の化合物に細胞を接触させることが含まれる。関連する実施形態では、方法はさらに、細
胞におけるヒストンの脱メチル化を阻害するのに十分な濃度を生じるのに有効な量で化合
物が存在すると規定する。
従って、好ましくは、前記ＨＤＭＥによるヒストン基質の脱メチル化に関するアッセイ
では、そのように好まれる式（Ｉ）の化合物は、前記ＨＤＭＥによる前記脱メチル化を低
減する、又は好ましくは阻害することが可能である化合物である。前記ヒストン基質は任
意のヒストンであってもよいが、好ましくはヒストンＨ３又はその断片であり、さらに好
ましいのはＨ３のＫ４、Ｋ９、Ｋ２７又はＫ３６を含む断片である。好ましくは、前記阻
害は前記脱メチル化アッセイに関しては式（Ｉ）の前記化合物のＩＣ５０として決定され
る。
前記ＨＤＭＥのいずれかによる前記ヒストン基質のいずれかの脱メチル化に関して１μ
Ｍの又は１μＭを下回る、さらに好ましくは３００ｎＭ未満の、たとえば、５０ｎＭ未満
のような１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する好まれる式（Ｉ）の化合物。従って、少なく
とも１つのリジンにてメチル化されたヒストンＨ３の脱メチル化に関して１μＭの又は１
μＭを下回る、さらに好ましくは５００ｎＭ未満の、たとえば、５０ｎＭ未満のような１
００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する非常に好まれる式（Ｉ）の化合物。
好まれる実施形態では、ＩＣ５０は本明細書では以下の実施例２にて記載されるように
決定される。従って、特に好まれるのは、前記ＩＣ５０が本明細書では以下の実施例にて
及びその１つにて記載されるように決定される場合、１μＭの又は１μＭを下回る、さら
に好ましくは５００ｎＭ未満の、たとえば、５０ｎＭ未満のような１００ｎＭ未満のＩＣ
５０を有する式（Ｉ）の化合物である。
特に好まれる式（Ｉ）の化合物は、異種移植モデル（Morton and Houghton，Nature
Protocols，2（2）247−250，2007）にて調べた場合、腫瘍サイズの低下及び／又は転
移の数の低下につながる化合物である。
医薬組成物
本発明の態様の１つでは、有効成分としての、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の
少なくとも１つの化合物と、任意で、１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又
はキャリアとを含む医薬組成物が提供される。式（Ｉ）の化合物は、単回用量又は複数回
用量のいずれかにて、単独で又は薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤との組み
合わせで投与され得る。好適な薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤には不活性
の固体希釈剤又は充填剤、無菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。
医薬組成物は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ
Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓにて開示されたもののような従来の技法に従っ
て、薬学上許容可能なキャリア又は希釈剤と同様に他の既知の補助剤及び賦形剤と共に製
剤化され得る。
本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物を薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又
は賦形剤と組み合わせることによって形成される医薬組成物は、たとえば、錠剤、粉剤、
トローチ、シロップ、座薬、注射用溶液等のような種々の剤形にて容易に投与することが
できる。粉剤では、キャリアは、微粉化された有効成分との混合物にあるタルク又はデン
プンのような微粉化された固形物である。錠剤では、有効成分は必要な結合特性を有する
キャリアと共に好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
医薬組成物は、たとえば、経口経路及び非経口経路（皮下、筋肉内、クモ膜下、静脈内
及び皮内を含む）のような好適な経路による投与のために具体的に調製され得る。好まれ
る経路は治療される対象の全身状態及び年齢、治療される状態の性質、及び選択される有
効成分に左右されることが十分に理解されるであろう。
経口投与のための医薬組成物には、たとえば、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、トロー
チ、粉剤及び顆粒剤のような固形剤形が含まれる。適宜、それらは腸溶コーティングのよ
うなコーティングと共に調製することができ、又はそれらは、当該技術で周知の方法に従
って持続放出若しくは延長放出のような有効成分の制御された放出を提供するように調製
することができる。
錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、本明細書で定義されるような式（Ｉ
）の化合物は、たとえば、エタノール、グリセロール、水等のような経口用で非毒性の薬
学上許容可能なキャリアと好適に組み合わせられ得る。さらに、好適な結合剤、潤滑剤、
崩壊剤、風味剤及び着色剤も適宜、混合物に添加され得る。好適な結合剤には、たとえば
、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、ア
ルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス
等が挙げられる。潤滑剤には、たとえば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム
等が挙げられる。崩壊剤には、たとえば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナ
イト、キサンタンゴム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカル
メロースナトリウム等が挙げられる。カプセル用の追加の賦形剤にはマクロゴール又は脂
質が挙げられる。
たとえば、錠剤のような固形組成物の調製については、式（Ｉ）の活性化合物を、上述
のもののような１以上の賦形剤及び水のような他の医薬希釈剤と混合して式（Ｉ）の化合
物の均質な混合物を含有する固形の予備製剤化組成物を作製する。用語「均質な」は、組
成物が、たとえば、錠剤又はカプセルのような等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割
され得るように組成物全体にわたって式（Ｉ）の化合物が均一に分散されることを意味す
るように理解される。
式（Ｉ）の化合物の経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体組成物には、たと
えば、水溶液、シロップ、エリキシル、たとえば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピ
ーナッツ油のような食用油との水性又は油性の懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。水
性懸濁液用の好適な分散剤又は懸濁剤には、トラガカントのような合成又は天然のゴム、
アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ゼラ
チン、メチルセルロース、又はポリビニルピロリドンが挙げられる。
非経口投与用の医薬組成物には、無菌の水性及び非水性の注射用の溶液、分散液、懸濁
液、又はエマルジョンと同様に、使用前に無菌の注射用の溶液又は分散液にて再構成する
ための無菌の粉剤が挙げられる。非経口投与については、ゴマ油又はピーナッツ油、水性
のプロピレングリコール、又は無菌の水溶液にて式（Ｉ）の化合物を含有する溶液が採用
され得る。そのような水溶液は、必要に応じて好適に緩衝化されるべきであり、十分な生
理食塩水又はグルコースによって先ず等張にされる液体希釈剤であるべきである。これら
の特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内の投与に特に好適である。油性の溶
液は、関節内、筋肉内及び皮下への注射目的に好適である。
無菌条件下でのこれら溶液すべての調製は当業者に周知の標準的な薬学技法によって容
易に達成される。
デポー注射用組成物も本発明の範囲内にあるとして熟考される。
前述の成分に加えて、式（Ｉ）の化合物の組成物は、たとえば、希釈剤、緩衝液、風味
剤、着色剤、表面活性剤、増粘剤、保存剤、たとえば、ヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸
化剤を含む）、乳化剤等のような１以上の追加の成分を含み得る。
式（Ｉ）の化合物の好適な投与量は、患者の年齢及び状態、治療される疾患の重症度、
及び主治医に周知の他の因子に左右されるであろう。化合物は、様々な投与スケジュール
に従って、たとえば、毎日又は１週間間隔のように間隔を空けて、たとえば、経口で、非
経口で又は局所に投与され得る。一般に、単回用量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重
、好ましくは約０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重の間、最も好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲であろう。化合物は
、ボーラス（すなわち、１日用量全体が一気に投与される）として投与されてもよく、又
は１日２回以上の分割投与で投与されてもよい。前述の投与範囲に基づく変化は、たとえ
ば、治療される人の体重、年齢及び状態、苦痛の重症度、投与の特定の経路のような既知
の検討事項を考慮する普通の技量の内科医によって為され得る。
式（Ｉ）の化合物は、単回用量又は複数回用量にて、１以上のさらなる活性物質のみを
含む、又は薬学上許容可能なキャリア、希釈剤若しくは賦形剤との組み合わせで１以上の
さらなる活性物質を含む医薬組成物にても調製され得る。好適な薬学上許容可能なキャリ
ア、希釈剤及び賦形剤は本明細書では上述のとおりであり、１以上のさらなる活性物質は
任意の活性物質であってもよく、又は好ましくは本明細書では以下の節「併用治療」にて
記載される活性物質であってもよい。
臨床状態及び化合物の他の用途
本明細書で定義されるような式（Ｉ）に係る化合物は、ＨＤＭＥ依存性の疾患、障害又
は状態を治療するのに有用である。治療には、哺乳類に、好ましくはヒトに、さらに好ま
しくはＨＤＭＥ依存性疾患を患うヒトに、治療上有効な量の本明細書で定義されるような
式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれ得る。
前記ＨＤＭＥは任意のＨＤＭＥであってもよいが、好ましくは本方法のＨＤＭＥは、そ
の全体が参照によって本明細書に組み入れられるＣｌｏｏｓら、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ、２２，１１１５−１１４０，２００８にて記載されたようなＪｍｊＣ
（Ｊｕｍｏｎｊｉ）ファミリーから選択される。さらに好ましくは前記ＨＤＭＥはヒトＪ
ｍｊＣファミリーのＨＤＭＥである。
本発明はまた、癌の治療のためのような、ＨＤＭＥ依存性疾患の治療にて使用するため
の本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物にも関する。
用語「ＨＤＭＥ依存性疾患」によって、ＨＤＭＥの活性を低下させることによって改善
される疾患の一部の例又は疾患における高いＨＤＭＥの発現及び／又は活性を特徴とする
疾患を意味する。従って、ＨＤＭＥの阻害剤、すなわち、式（Ｉ）の化合物で治療される
疾患は、良性腫瘍又は悪性腫瘍を含む増殖性の又は過剰増殖性の疾患、たとえば、脳、腎
臓、肝臓、副腎、膀胱、乳腺、胃（たとえば、胃癌）、卵巣、食道、結腸、直腸、前立腺
、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、又は消化管の癌、た
とえば、結腸癌腫又は結腸直腸腺癌、又は頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、たとえば、乾癬
、前立腺肥大、乳癌含む上皮性の新生物を含む新生物、及び白血病から成る群から選択さ
れる増殖性又は過剰増殖性の疾患であり得る。
一実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は１以上の癌の治療で
有用である。用語「癌」は、腫瘍性の細胞、たとえば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、
白血病、リンパ腫等の増殖が原因で生じる癌を指す。特に、本発明の化合物、組成物及び
方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪
肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌、（扁平上皮細胞
、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ
腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）
、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ
、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイ
ド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、
管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、腎
芽細胞腫、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立
腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞
癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽
腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性
組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、
悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（孤立性骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、
軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫
、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、
神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、
網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮
（子宮内膜癌）、頚部（頚癌、前腫瘍子宮頚部異常形成）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺
癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、
未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色
腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ房状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血
液：血液（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ
性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキ
ンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、カポジ肉腫
、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞
腫が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、急性白血病及び慢
性白血病、たとえば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢
性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリ−細胞白血病を含
む白血病；リンパ腫、たとえば、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ−細
胞リンパ腫、ヒトＴ−細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、たとえば、成人Ｔ−細胞白
血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）に関連するリンパ腫、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、
大−細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ−細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；
中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児の固形腫瘍、たとえ
ば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟組織肉腫、
成人の一般的な固形腫瘍、たとえば、頭頸部の癌（たとえば、口腔、咽頭及び食道）、尿
生殖器の癌（たとえば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌
、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌及び甲状腺癌から成る群
から選択される１以上の癌を治療するのに有用である。
別の非常に好まれる実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は扁
平上皮癌の治療に有用である。好ましくは前記扁平上皮癌は、皮膚、***、口、食道、膀
胱、前立腺、肺、膣及び子宮頚部を含む多数の異なる臓器で生じ得る扁平上皮の癌腫型の
癌；神経芽細胞腫、神経膠芽腫、及び他の悪性及び良性の脳腫瘍である脳の癌；乳癌、前
立腺癌及び多発性骨髄腫である。
さらに別の実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、脳腫瘍、
頭頸部の癌のような成人の腫瘍（たとえば、口腔、咽頭及び食道）、尿生殖器の癌（たと
えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）及び乳癌の治療に有用で
ある。
治療として式（Ｉ）の化合物が有用である他の癌の形態は、その全体が参照によって本
明細書に組み入れられるＳｔｅｄｍａｎのＭｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（Ｌｉ
ｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，第２８版，２００５）にて
見いだすことができる。
さらに別の関連する実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物によ
って治療される疾患は、持続する増殖性又は過剰増殖性の状態、たとえば、血管新生、た
とえば、乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、たとえば、ステント誘導の再狭窄；子宮内膜症；ホ
ジキン病；白血病；血管腫；血管線維腫；眼疾患、たとえば、血管新生緑内障；腎疾患、
たとえば、糸球体腎炎；悪性腎硬化症；血栓性微小血管症症候群；移植拒絶及び糸球体症
；線維性疾患、たとえば、肝臓の肝硬変；メサンギウム細胞−増殖性疾患；神経組織の損
傷；血管補装具での使用のためのバルーンカテーテル治療の後の、又は血管開口部を保持
するための機械的用具、たとえば、免疫抑制としての、瘢痕のない創傷治癒の助けとして
のステントを挿入した後の血管の再閉塞を抑制すること、並びに加齢性のシミ及び接触性
皮膚炎を治療することから選択される。
式（Ｉ）の化合物は、細胞の増殖性又は過剰増殖性の病気及び／又は遺伝子発現の調節
異常に関連する病気を治療するのに特に有効である医薬組成物にて活性剤として好適であ
る。そのような医薬組成物は、他の薬学上許容可能な賦形剤、キャリア及び希釈剤と共に
、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を有する。語句「治療上有効な量」は本明細書で使
用されるとき、悪性癌細胞、良性腫瘍細胞又は他の増殖性細胞の増殖、又は他のＨＤＭＥ
依存性疾患の改善、又は代わりに治癒効果、たとえば、抗腫瘍効果、たとえば、軽減又は
好ましくは抑制のような治療効果を達成するために宿主、又は宿主の細胞、組織又は臓器
に投与するのに必要な量を指し示す。
本発明の別の態様は、少なくとも１つのさらなる抗腫瘍化合物との併用で、本明細書で
定義されるような式（Ｉ）の治療上有効な量の少なくとも１つの化合物、又は薬学上許容
可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグと、薬学上許容可能な賦形剤、キャリア又は希
釈剤とを含む医薬組成物である。
治療の方法
さらなる態様では、本発明は対象における疾患を治療する方法に関するものであり、前
記方法は、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の治療上有効な量の少なくとも１つの化
合物を前記対象に投与することを含む。疾患は、たとえば、節「ＨＤＭＥ依存性疾患」に
て言及されたような、本明細書で言及されるような疾患又は障害であってもよく、化合物
は、たとえば、節「医薬組成物」にて言及されたように単独で、又は医薬組成物にて投与
されてもよい。
従って、本発明は薬物として使用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化
合物にも関する。
用語「治療すること」及び「治療」は本明細書で使用されるとき、特に指示されない限
り、そのような用語が適用される疾患、障害又は状態、又はそのような疾患、障害又は状
態の１以上の症状を覆すこと、緩和すること、その進行を抑制すること、それを防ぐこと
を指し、症状若しくは合併症の発症を防ぐための、又は症状若しくは合併症を緩和する、
又は疾患、状態若しくは障害を排除する式（Ｉ）の化合物の投与を含む。好ましくは、治
療は治癒的であり又は改善することである。
本発明のこの態様の好まれる実施形態では、方法は、対象においてＨＤＭＥ依存性疾患
を治療する方法であり、前記方法はそのような治療を必要とする対象に本明細書で定義さ
れるような式（Ｉ）の治療上有効な量の化合物を投与することを含む。ＨＤＭＥ依存性疾
患は本明細書では上記で記載されたような任意のＨＤＭＥ依存性疾患であり得る。好まし
くはＨＤＭＥ依存性疾患は扁平上皮癌又は上述の癌の状態の他のものである。
従って、本発明は、たとえば、癌の治療のようなＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使用する
ための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物にも関する。
さらに、本発明は、ＨＤＭＥ依存性疾患の治療のために医薬組成物を調製するための本
明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療方法の一実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ
）の化合物は、１以上のさらなる活性物質との併用で投与される。活性物質は任意の活性
物質であってもよく、好ましくは節「併用治療」にて本明細書では上述されるような活性
物質であってもよい。さらに好ましくは、１以上の追加の活性物質は抗増殖剤又は抗腫瘍
剤から成る群から選択される。
併用治療
１以上の他の抗増殖剤又は抗腫瘍剤との併用にて利益を得るために式（Ｉ）の化合物も
使用し得る。そのような抗増殖剤には、他のＨＤＭＥ阻害剤、ボルテゾミブ（Ｖａｌｃａ
ｄｅ）及びカルフィルゾミブを含むプロテアソーム阻害剤、アロマターゼ阻害剤；抗エス
トロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；ア
ルキル化剤；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化の過程を誘導する化合物；シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗剤；プラチ
ン化合物；タンパク質キナーゼ又は脂質キナーゼの活性を標的とする／低下させる化合物
及びさらに抗血管形成化合物；タンパク質ホスファターゼ又は脂質ホスファターゼの活性
を標的とする、低下させる又は阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲ
ン；血管新生抑制性ステロイド；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネー
ト；生物反応修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ癌遺伝子アイソフォー
ムの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用さ
れる剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻
害剤；テモロゾミド（ＴＥＭＯＤ ＡＬ（Ｒ））；リューコボリン；ＢＣＧ、ＩＬ−２又
はＩＦＮ−αのような免疫刺激剤、リツキシマブ又はヘルセプチンのような抗体及び癌ワ
クチンが挙げられるが、これらに限定されない。
既知の治療過程、たとえば、ホルモンの投与又は腫瘍細胞を損傷させるアプローチ、特
に電離放射線との併用で利益を得るために本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物
も使用され得る。
本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、たとえば、放射線療法に対して乏し
い感度を示す腫瘍の治療を含む、放射線増感剤としても使用され得る。
用語「併用」によって、１つの投与単位形態での固定された併用、又は式（Ｉ）の化合
物と併用相手が同時に独立して投与され得る、若しくは特に併用相手が共同する、たとえ
ば、その併用の相乗効果を示せる時間間隔内で別々に投与され得る併用投与又はその組み
合わせの部分のキットを意味する。
語句「アロマターゼ阻害剤」は本明細書で使用されるとき、エストロゲンの産生、すな
わち、アンドロステンジオン及びテストステロンのそれぞれエストロン及びエストラジオ
ールへの変換を阻害する化合物に関する。用語には、ステロイド、特にアタメスタン、エ
キセメスタン、及びフォルメスタン、特に、非−ステロイド、特にアミノグルテチミド、
ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、
ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールが含まれるが、これら
に限定されない。エキセメスタンは、たとえば、商品名アロマシンのもとで市販されてい
るような形態で投与することができる。フォルメスタンは、たとえば、商品名レンタロン
のもとで市販されているような形態で投与することができる。ファドロゾールは、たとえ
ば、商品名アフェマのもとで市販されているような形態で投与することができる。アナス
トロゾールは、たとえば、商品名アリミデックスのもとで市販されているような形態で投
与することができる。レトロゾールは、たとえば、商品名フェマラ又はフェマールのもと
で市販されているような形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、たとえば
、商品名オリメテンのもとで市販されているような形態で投与することができる。アロマ
ターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の併用は、ホルモン受容体陽性の腫瘍、たと
えば、乳癌の治療に有用である。
用語「抗エストロゲン」は本明細書で使用されるとき、エストロゲン受容体のレベルで
エストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。用語には、タモキシフェン、フルベスト
ラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない
。タモキシフェンは、たとえば、商品名ノルバデックスのもとで市販されているような形
態で投与することができる。ラロキシフェンは、たとえば、商品名エビスタのもとで市販
されているような形態で投与することができる。フルベストラントは、米国特許第４，６
５９，５１６号にて開示されたように製剤化することができ、たとえば、商品名ファスロ
デックスのもとで市販されているような形態で投与することができる。抗エストロゲンで
ある化学療法剤を含む本発明の併用は、エストロゲン受容体陽性の腫瘍、たとえば、乳癌
の治療に有用である。
用語「抗アンドロゲン」は本明細書で使用されるとき、アンドロゲンホルモンの生物効
果を阻害することが可能である任意の物質に関するものであり、たとえば、米国特許第４
，６３６，５０５号にて開示されたように製剤化することができるビカルタミド（カソデ
ックス）を含むが、これに限定されない。
語句「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用されるとき、アバレリクス、ゴ
セレリン及びゴセレリン酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国
特許第４，１００，２７４号にて開示され、たとえば、商品名ゾラデックスのもとで市販
されているような形態で投与することができる。アバレリクスは、たとえば、米国特許第
５，８４３，９０１号にて開示されたように製剤化することができる。
語句「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用されるとき、トポテカン、ギ
マテカン、イリノテカン、カンプトテカン及びその類似体、９−ニトロカンプトテカン及
び高分子カンプトテカン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化
合物Ａ）が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、たとえば、商品名カン
プトサールのもとで市販されているような形態で投与することができる。トポテカンは、
たとえば、商品名ハイカムチンのもとで市販されているような形態で投与することができ
る。
語句「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用されるとき、たとえば、ド
キソルビシン（リポソーム製剤、たとえば、カエリックスを含む）、ダウノルビシン、エ
ピルビシン、イダルビシン及びネモルビシンのようなアントラサイクリン、アントラキノ
ンミトキサントロン及びロソキサントロン、及びポドフィロトキシンエトポシド及びテニ
ポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、たとえば、商品名エトポフ
ォスのもとで市販されているような形態で投与することができる。テニポシドは、たとえ
ば、商品名ＶＭ２６−ブリストールもとで市販されているような形態で投与することがで
きる。ドキソルビシンは、たとえば、商品名アドリブラスチン又はアドリアマイシンのも
とで市販されているような形態で投与することができる。エピルビシンは、たとえば、商
品名ファルモルビシンのもとで市販されているような形態で投与することができる。イダ
ルビシンは、たとえば、商品名ザベドスのもとで市販されているような形態で投与するこ
とができる。ミトキサントロンは、たとえば、商品名ノバントロンのもとで市販されてい
るような形態で投与することができる。
語句「微小管活性剤」は、タキサン、たとえば、パクリタキセル及びドセタキセル、ビ
ンカアルカロイド、たとえば、ビンブラスチン硫酸塩を含むビンブラスチン、ビンクリス
チン硫酸塩含むビンクリスチン及びビノレルビン、ディスコデルモライド、コヒシン、及
びエポチロン及びその誘導体、たとえば、エポチロンＢ又はＤ又はその誘導体を含むが、
これらに限定されない微小管安定剤、微小管不安定化剤及び微小管重合阻害剤に関する。
パクリタキセルは、たとえば、タキソールで市販されているような形態で投与され得る。
ドセタキセルは、たとえば、商品名タキソテレのもとで市販されているような形態で投与
することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、たとえば、商品名ビンブラスチンＲ．Ｐ．
のもとで市販されているような形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、
たとえば、商品名ファルミスチンのもとで市販されているような形態で投与することがで
きる。ディスコデルモライドは、米国特許第５，０１０，０９９号にて開示されたように
得ることができる。含まれるのはまた、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許第６，１９４，
１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９
８／２２４６１及びＷＯ ００／３１２４７にて開示されているエポチロン誘導体である
。含まれるのはエポチロンＡ及び／又はＢである。
語句「アルキル化剤」には、本明細書で使用されるとき、サイクロホスファミド、イフ
ォスファミド、メルファラン又はニトロソ尿素（ＢＣＮＵ又はギアデル）が含まれるが、
これらに限定されない。サイクロホスファミドは、たとえば、商品名サイクロスチンのも
とで市販されているような形態で投与することができる。イフォスファミドは、たとえば
、商品名ホロキサンのもとで市販されているような形態で投与することができる。
語句「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」又は「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストン脱アセ
チル化酵素として知られる酵素の部類の少なくとも一例を阻害する化合物に関するもので
あり、化合物は一般に抗増殖活性を持つ。以前開示されたＨＤＡＣ阻害剤には、Ｎ−ヒド
ロキシ−３−［４−｛［（２−ヒドロキシエチル）［２−（ｌＨ−インドール−３−イル
）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミド、Ｎ−ヒドロキシ
−３−［４−［［［２−（２−メチル−ｌＨ−インドール−３−イル）−エチル）−アミ
ノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミド及び薬学上許容可能なその塩を含む
、たとえば、ＷＯ０２／２２５７７にて開示された化合物が挙げられる。それはさらにヒ
ドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）を含む。他の公的に開示されたＨＤＡ
Ｃ阻害剤には、フェニル酪酸ナトリウム、サリドマイド、トリコスタチンＡ及びトラポキ
シンを含む酪酸及びその誘導体が挙げられる。
用語「抗腫瘍性代謝拮抗剤」には、５−フルオロウラシル又は−ＦＵ、カペシタビン、
ゲムシタビン、たとえば、５−アザシチジン及びデシタビンのようなＤＮＡ脱メチル化剤
、メソトレキセート及びエダトレキセート、及びペメトレキセドのような葉酸拮抗剤が含
まれるが、これらに限定されない。カペシタビンは、たとえば、商品名ゼローダのもとで
市販されているような形態で投与することができる。ゲムシタビンは、たとえば、商品名
ゲムザールのもとで市販されているような形態で投与することができる。含まれるのはま
た、たとえば、商品名ハーセプチンのもとで市販されているような形態で投与することが
できるモノクローナル抗体トラスツズマブである。
語句「プラチン化合物」には、本明細書で使用されるとき、カルボプラチン、シスプラ
チン、シスプラチナム及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限定されない。カル
ボプラチンは、たとえば、商品名カルボプラットのもとで市販されているような形態で投
与することができる。オキサリプラチンは、たとえば、商品名エロキサチンのもとで市販
されているような形態で投与することができる。
腫瘍細胞を損傷させるアプローチは、電離放射線のようなアプローチを指す。上記及び
以下で言及される語句「電離放射線」は、電磁線（たとえば、Ｘ線及びガンマ線）又は粒
子（たとえば、アルファ粒子及びベータ粒子）として生じる電離放射線を意味する。電離
放射線は放射線療法にて提供されるが、それに限定されず、当該技術で既知である。たと
えば、Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａ
ｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３
）を参照のこと。
語句「血管新生抑制性ステロイド」は本明細書で使用されるとき、たとえば、アネコル
タブ、トリアムシノロン、ハイドロコルチゾン、１１−［α］−エピハイドロコルチゾー
ル、コルテキソロン、１７−［α］−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デ
ソキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン及びデキサメタゾンのような、血
管新生を阻止する又は阻害する剤を指す。
他の化学療法剤には、植物アルカロイド、ホルモン剤及びホルモン拮抗剤；生物反応修
飾剤、好ましくはリンホカイン又はインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチド
又はオリゴヌクレオチド誘導体；又は種々の剤又は他の若しくは未知のメカニズムの作用
を持つ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
コード番号、一般名又は商品名によって特定される活性剤の構造は、実際の版の標準的
な大要、「メルクインデックス」から又はデータベース、たとえば、パテントインターナ
ショナル（たとえば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から理解され得
る。
式（Ｉ）の化合物との併用で使用することができる上述の化合物は、上記で引用した文
書のような当該技術にて記載されたように調製し、投与することができる。
さらに、本発明の化合物は、少なくとも２つのヒストン脱メチル化酵素のパネルと少な
くとも２つの式（Ｉ）の化合物のパネルを利用し、前記式（Ｉ）の各化合物が前記各ヒス
トン脱メチル化酵素の活性を阻害する程度を測定し、前記化合物によるその阻害に関して
ヒストン脱メチル化酵素間の類似性の程度を反映する類似性指標を生成することを含む、
ヒストン脱メチル化酵素の機能的な及び構造的な類似性を分析する方法にて使用され得る
。
実施例１：式（Ｉ）の化合物の例
一般的な方法及び材料
以下の表１は本発明に係る化合物の例を示し、その合成で採用され得る経路を示す。化
学物質はすべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｃ
ｏｍｂｉｂｌｏｃｋ、Ｏａｋｗｏｏｄ及びＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅから購入した。無水溶媒
はＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）銘柄だった。反応はすべて無水溶媒を用
いて乾燥窒素の雰囲気下で行った。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈの０．２５ｍｍシリカゲ
ル板（６０Å，蛍光測定器）上で実施した薄層クロマトグラフィによって反応をモニター
した。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）のもとで可視化した。Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ
フラッシュ方式又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅ社から入手したシリカゲル６０（粒度：０．０３
２−０．０６３ｍｍ）にてフラッシュカラムクロマトグラフィを行った。低分解能ＥＳ（
エレクトロスプレー）質量スペクトルは、エレクトロスプレー陽性（ＥＳ＋）又は陰性（
ＥＳ−）のイオンモードにてＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｕｌｔｉｍａ質量分
光光度計を用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−３００分光
光度計にて記録し、内部参照として残留の非重水素化溶媒を用いて較正した。Ｓｐｉｎｗ
ｏｒｋｓバージョン２．５（Ｍａｎｉｔｏｂａ大学、化学部門のＫｉｒｋ Ｍａｒａｔ博
士によって開発された）用いてスペクトルを処理した。分取用ＨＰＬＣは、光ダイオード
アレイ検出器、Ｗａｔｅｒｓ６００コントローラ、Ｗａｔｅｒｓ１００ポンプ、及びＷａ
ｔｅｒｓ７１７自動試料採取器を伴ったＷａｔｅｒｓ２９９６にて２５４及び２８０ｎｍ
でＵＶを検出して行った。流速：１５ｍＬ／分、実行時間：３０分。溶媒：ＴＦＡ（０．
１％）の添加を伴った又は伴わない０−１００％（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）。使用したカラム
はＳｕｐｅｌｃｏ Ｃ１８、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、粒度は１０μｍだった。
Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．及びＰａｓｔｏｕｒ，Ｐ．（Ｃｏｍｐｔｅｓ Ｒｅｎｄｕｓ
ｄｅｓ Ｓｅａｎｃｅｓ ｄｅ ｌ’Ａｃａｄｅｍｉｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
Ｓｅｒｉｅ Ｃ：Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ （１９６９），２６８（２）
，１８２−５）に類似して２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルを調製した。

















































表１の範囲内での説明に役立つ調製は以下のとおりである。
２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
（＃２）

基本手順Ａ（エステルの加水分解）
エステル（エチル ２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリ
ジン−４−カルボキシレート（ａ））をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）に溶解
し、ＬｉＯＨ（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニ
ターした。溶媒を真空で取り除いた。水における溶解及びＥｔ２Ｏによる抽出によって後
処理した。水性の塩基性層を１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、溶液を乾燥するまで濃縮
して無色の固形物として表題の化合物の塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４），δｐｐｍ：８．８２（ｄｄ，１Ｈ）
，８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６３（
ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ）
Ｓ−ＭＳ：２２４［Ｍ＋１］．
２−（｛［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジ
ン−４−カルボン酸（＃１３）

基本手順Ａによってエチル ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−オキソ−
２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキ
シレート（ｅ）から調製した。Ｅｔ２Ｏによる固形残留物の粉末化によって後処理を行っ
て白色粉末として表題の化合物の塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，
１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，
６Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ）。
２−｛［（３−｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）アミノ
］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸（＃２１）


基本手順Ａによってエチル ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛［３−
（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジ
ン−４−カルボキシレート（ｊ）から調製した。後処理を行って粘性の固形物として表題
の化合物の塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ
），７．９０（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９２−
３．２５（ｍ，８Ｈ），１．８４−２．２５（ｍ，８Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：３２１．４０［Ｍ＋Ｈ］
２−（｛［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝メ
チル）ピリジン−４−カルボン酸（＃２８）


基本手順Ａによってエチル ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１
−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−
４−カルボキシレート（ｎ）から調製した。残留物を最少限の水に溶解し、ＤＣＭによる
抽出によって後処理した後、リチウム塩として単離した。水性相を乾燥するまで蒸発させ
て白色固形物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，
１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１
−２．４（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．
５５（ｍ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋１］
２−（｛［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバ
モイル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（＃２９）

２当量のＬｉＯＨ用いて基本手順Ａによってエチル ２−（｛２，２，２−トリフルオ
ロ−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバ
モイル）メチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｑ）から調
製した。残留物を最少限の水に溶解し、ＤＣＭによる抽出によって後処理した後、リチウ
ム塩として単離した。水性相を乾燥するまで蒸発させて白色固形物として表題の化合物を
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，
１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），３．９
０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）
，３．２４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ
，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４１１［Ｍ−Ｈ］
２−（｛［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝（メチル）カルバモ
イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（＃４４）

２．５当量のＬｉＯＨを用い、基本手順Ａによってエチル ２−（｛Ｎ−［（｛４−ベ
ンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝（メチル）カルバモイル）メチル］−２，２
，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｕ）から
調製した。残留物を最少限の水に溶解し、ＤＣＭによる抽出によって後処理した後、リチ
ウム塩として単離した。水性相を乾燥するまで蒸発させて白色固形物として表題の化合物
を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，
１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７
０ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ
，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），０．
５０（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳ−ＭＳ：４２５［Ｍ＋１］．
２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミ
ノ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド（＃７５）

基本手順Ｄによってｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（
エチル）カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（｛４−［（ピリジン−４−イル）カルバモイル
］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（ｙ）から調製して黄色の油として表題の
化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，２Ｈ），８．４４（ｄ，
２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３
０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９９（
ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．
ＥＳ−ＭＳ：４８６［Ｍ＋１］
４−オキソペンタン−２−イル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチ
ル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（＃６２
）

基本手順Ｄによって４−オキソペンタン−２−イル ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル
）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ａａ）から調製して無色の油とし
て表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），７．９０−８．
１０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ
），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：３９３［Ｍ＋１］
２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）
ピリジン−４−カルボン酸（＃８１）

基本手順Ａによってエチル ２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イ
ル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレートから調製して黄色の固形
物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１
Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３６
（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，２Ｈ），１．５４（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
ＥＳ−ＭＳ：３０６［Ｍ＋１］
中間体
エチル ２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カ
ルボキシレート（ａ）
基本手順Ｂ（還元的アミノ化）
１，２−ジクロロエタン中のアルデヒド（エチル ２−ホルミルピリジン−４−カルボ
キシレート）（１．０当量）とアミン（Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
）（１．０当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（１．０当量）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ
）３（２．５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水性の後処理（ＥｔＯＡｃ／
ＮａＨＣＯ３）及びカラムクロマトグラフィによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ
４ＯＨ，９０：１０：１）によって無色の膠状物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ８．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．８
７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ
），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．３２（
ｔ，３Ｈ）．
エチル ２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）
ピリジン−４−カルボキシレート（ｂ）
基本手順Ｂによってエチル ２−ホルミルピリジン−４−カルボキシレート及びｔｅｒ
ｔ−ブチル ２−アミノアセテートから調製した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって黄色の油として表題の化合物を単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，
１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，２），３．８（ｓ，２
Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），１．４（ｓ，（Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：２９５［Ｍ＋１］
エチル ２−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキ
シレート（ｆ）
基本手順Ｂによってエチル ２−ホルミルピリジン−４−カルボキシレート及び３−ア
ミノプロパン−１−オールから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９
８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）
，３．７０（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ
，３Ｈ）
エチル ２−（｛［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−
３−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｋ）
基本手順Ｂによってエチル ２−ホルミルピリジン−４−カルボキシレート及びｔｅｒ
ｔ−ブチル （３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートから調製した。カ
ラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって緑がかった油として表題の化合物を
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，
１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６
０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−
１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：３５０［Ｍ＋１］
エチル ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛［３−（ピロリジン−１−イ
ル）プロピル］アミノ｝プロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレ
ート（ｊ）
基本手順Ｂによってエチル ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプ
ロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｉ）及び３−（ピロ
リジン−１−イル）プロパン−１−アミンから調製した。カラムクロマトグラフィ（Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭ）によって表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ
，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３
．５６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．７５（ｍ，８Ｈ），１．８６（ｍ，８Ｈ），１．４
０（ｔ，３Ｈ）
エチル ２−｛［Ｎ−（｛［４−（シクロプロピルアミノ）ブチル］（メチル）カルバモ
イル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カル
ボキシレート（ｔ）
基本手順Ｂによってエチル ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［メチル（４
−オキソブチル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボ
キシレート（ｓ）及びシクロプロピルアミンから調製した。カラムクロマトグラフィ（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって黄色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ
ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ）
，４．３２（ｓｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０（
ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１
．８５−１．３０（ｍ，８Ｈ），０．５３．０３４（ｍ，４Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４５９［Ｍ＋１］
エチル ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロ
ピル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
（ｎ）
基本手順Ｂによって３−フェニルプロパナ−ルエチル ２−（｛２，２，２−トリフル
オロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−
カルボキシレート（ｍ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，
１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ），４．
３７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ
），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８（
ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）
エチル ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル
）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］アセトアミド｝メチル）ピリ
ジン−４−カルボキシレート（ｑ）
基本手順Ｂによって２−メトキシベンズアルデヒド及びエチル ２−［（２，２，２−
トリフルオロ−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド
）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｐ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５＆８．７１（２ｄ，１Ｈ；回転
異性体），７．９１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１
Ｈ），７．９９−７．８６（ｍ，２Ｈ），４．９５＆４．７２（２ｓ，２Ｈ，回転異性体
），４．４５（ｑ，２Ｈ），４．３０＆４．０８（２ｓ，２Ｈ；回転異性体），３．８３
（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１
．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
エチル ２−（｛Ｎ−［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝（メチ
ル）カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジ
ン−４−カルボキシレート（ｕ）
基本手順Ｂによってベンズアルデヒド及びエチル ２−｛［Ｎ−（｛［４−（シクロプ
ロピルアミノ）ブチル］（メチル）カルバモイル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロ
アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｔ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，
１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｄｄ，２Ｈ），４．
４０（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ
），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．４９（
ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，７Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０
．４５（ｍ，２Ｈ）
エチル ２−（｛［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル
）ピリジン−４−カルボキシレート（ａｃ）
基本手順Ｂによってエチル ２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イ
ル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート及びアセトアルデヒドか
ら調製して黄色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１
Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．４６
（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．７７−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｔ
，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）
エチル ２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝
メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ａｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１
Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．５６
（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），
１．４０（ｔ，３Ｈ）
エチル ２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−２，２，２
−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｃ）
基本手順Ｃ（チオフルオロアセトアミド及び／又はチオフルオロアセテートの形成）
アミン（又はアルコール）（エチル ２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オ
キソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｂ））の無水ＤＣＭ溶
液にＤＩＰＥＡ（１．５当量）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、無水トリフルオロ酢酸
（１．５当量）を一滴ずつ加えた。添加の後、混合物を室温に温め、撹拌を２時間継続し
た。ＮａＨＣＯ３水溶液によって反応を止めた。水性の後処理を行った表題の化合物を得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），（回転異性体）：δ８．７（ｄｄ，１Ｈ）
，７．８（ｓｓ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），４．８（ｓｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，
２），４．２（ｓｓ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）
エチル ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロアセチル）オ
キシ］プロピル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｇ）
７当量のＤＩＰＥＡ及び５当量の無水トリフルオロ酢酸を用いて、基本手順Ｃによって
エチル ２−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキ
シレート（ｆ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），（回転異性体）δ：８．７５（２つの二重
項，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．８０（２つの一重項，２Ｈ），４．４０（ｍ，
４Ｈ），３．７０（２つのｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）
エチル ２−（｛Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジ
ン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カル
ボキシレート（ｌ）
基本手順Ｃによってエチル ２−（｛［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニル］ピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｋ
）から調製した。反応時間は１２時間。表題の化合物は黄色の油として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，
２Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），３．６９−３．２７
（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ
，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋１］
２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２
−トリフルオロアセトアミド）酢酸（ｄ）
基本手順Ｄ（ｔｅｒｔ−ブチルエステルからの酸又はｔｅｒｔ−ブトキシカルバメートか
らのアミン）
エステル（又はカルバメート）（エチル ２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４
−カルボキシレート（ｃ））をＤＣＭに溶解した後、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭの０．１
〜１当量容量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空で溶媒を蒸発させて表
題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．８８．００
（ｍ，２Ｈ），５．４５，４．９９（２ｓ，２Ｈ；回転異性体），４．２０−４．４０（
ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
エチル ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］
アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｍ）
基本手順Ｄによってエチル ２−（｛Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］ピロリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル
）ピリジン−４−カルボキシレート（ｌ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，
１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．８
４−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），
１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋１］
エチル ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イル）カルバ
モイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｐ）
基本手順Ｄによってエチル ２−（｛Ｎ−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボ
ニル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセ
トアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｏ）から調製した。カラムクロマ
トグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及び１％ＮＨ４ＯＨ）による精製によって茶色の泡状物と
して表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，
２Ｈ），５．００＆４．９０（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．４２（ｑ，２Ｈ），４．
３２＆４．１２（２ｓ，２Ｈ；回転異性体），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２
Ｈ）３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（
ｔ，３Ｈ）
エチル ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１
−イル）エチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｅ）
基本手順Ｅ（エステル、アミド及びスルホンアミドの形成）
酸（２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，
２，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸（ｄ））（１当量）のＤＭＦ溶液にアミン（ピ
ロリジン）（又はアルコール又はスルホンアミド）（２当量）を加えた。０℃に冷却した
後、ＥＤＣ ＨＣｌ（１．５当量）及びエチル（イミノシアノ酢酸ヒドロキシル（オキシ
マ；１．５当量）を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。水性の後
処理及びカラムクロマトグラフィによる精製によって表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，
１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．３０（２セットの一重項＆ｑ，６Ｈ，回
転異性体），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，
３Ｈ）
エチル ２−（｛Ｎ−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４
−イル｝カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピ
リジン−４−カルボキシレート（ｏ）
基本手順Ｅによってｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート
及び２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２
，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸（ｄ）から調製して茶色の泡状物として表題の化
合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０＆８．６０（２ｄ，１Ｈ；回転
異性体），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．９０＆４．７８（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４
．４２（ｑ，２Ｈ），４．３０＆４．１０（２ｓ，２Ｈ；回転異性体），４．１０（ｍ，
１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４０（
ｔ，３Ｈ）
エチル ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（４−ヒドロキシブチル）（メチ
ル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（
ｒ）
基本手順Ｅによって４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール及び２−（Ｎ−｛［４−
（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセ
トアミド）酢酸（ｄ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，
１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．４１
（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），
３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．
４３（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋１］
４−ヒドロキシペンタン−２−イル ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（
｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル
）ピリジン−４−カルボキシレート（ｚ）
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２（ジメチルアミノ）エチル］
（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（ｘ）及
びペンタン−２，４−ジオールからの基本手順Ｅ。カラムクロマトグラフィ（１０−１５
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって茶色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，
１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２
０，４．１０（２ｓ，２Ｈ），２．２５（２ｓ，６Ｈ），１．４０（ｍ，１２Ｈ）．，１
．２０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４９５［Ｍ＋１］
エチル ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド
］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｉ）
基本手順Ｆ（アルコールのアルデヒド及びケトンへのスワ−ン酸化）
ＤＭＳＯ（４．０当量）をＤＣＭで希釈し、−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（２．
０当量）加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、アルコール（エチル ２−｛［２，
２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジ
ン−４−カルボキシレート（ｈ））のＤＣＭ溶液を加え、混合物をさらに１時間撹拌した
。次いでＥｔ３Ｎ（５．０当量）を加え、混合物をゆっくり室温に温めた。水性の後処理
及びカラムクロマトグラフィによって表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），（回転異性体）：δ９．８０（２つの一重
項，１Ｈ），８．７０（２つの二重項，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．９０／４．
７５（２つの一重項，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９５／３．７５（ｍ，２Ｈ）
，２．９０（２つのｔ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）．
エチル ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［メチル（４−オキソブチル）カル
バモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｓ）
基本手順Ｆによってエチル ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（４−ヒド
ロキシブチル）（メチル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４
−カルボキシレート（ｒ）から調製した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８５（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ
，１Ｈ），７．９（ｓｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｓｓ，２Ｈ），
４．４３（ｓｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２），３．０１（ｓｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ
，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋１］
４−オキソペンタン−２−イル ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［
２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピ
リジン−４−カルボキシレート（ａａ）
基本手順Ｆによって４−ヒドロキシペンタン−２−イル ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メ
チル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｚ）から調製した。カラムク
ロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって茶色の油として表題の化
合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，
１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１
５，４．００（２ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｍ，１４Ｈ）．，１．
１０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋１］
エチル ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）
エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシ
レート（ｖ）
基本手順Ｇ（アミンのＢｏｃ保護）
アミン（エチル ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモ
イル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（＃６５））（１当量
）及びＢｏｃ２Ｏ（１．２当量）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＮａＨＣＯ３固形物（４
当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除いた後、ＤＣＭにおけ
る０−１０％のＭｅＯＨの勾配によるカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して
黄色の油として表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，
１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．４
５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，９Ｈ）
，１．１９（ｍ，３Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル
｝メチル）−Ｎ−（｛４−［（ピリジン−４−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル
｝メチル）カルバメート（ｙ）
基本手順Ｈ（エステル、アミド及びスルホンアミドの形成）
アミン（ピリジン−４−アミン）（又はアルコール又はスルホンアミド）（１．５当量
）と酸（２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）
エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
（ｘ））（１．０当量）のＤＭＦ溶液にＥｔ３Ｎ（３．０当量）と無水プロパンリン酸（
２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。真空でＤＭＦを取り除き
、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して茶色の油として表題の化合物を得た。カラムクロマトグ
ラフィによって精製した又はさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．５９（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ
），７．８８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ），
３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０
６（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，１２Ｈ）．
エチル ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトア
ミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｈ）
基本手順Ａによってエチル ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（トリ
フルオロアセチル）オキシ］プロピル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキ
シレート（ｇ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィによって精製して表題の化合
物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），（回転異性体）：δ８．７４（２つのｄ，
１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．６
５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］
（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（ｘ）
基本手順Ａによってエチル ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２
−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリ
ジン−４−カルボキシレートから調製して黄色の固形物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１
Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１４
（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，６Ｈ），
１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）
アミン中間体
ベンジル Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛メチル［３−（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）プロピル］カルバモイル｝エチル］カルバメート
ＴＬＣが完全な反応を示すまで、ＤＭＦにてメチル［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）プロピル］アミン（１．１当量）と、（２Ｒ）−２−｛［（ベンジル
オキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパン酸（１．０当量）と、ＨＡＴＵ
（１．２当量）と、ＤＩＰＥＡ（１．４当量）とを含む反応混合物を室温で撹拌した。次
いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で反応混合物を分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を
濃縮して表題の化合物を得た。
（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）プロピル］プロパンアミド
ＴＬＣによって出発物質が検出されなくなるまで、水素雰囲気下（４０ＰＳＩ）にてＭ
ｅＯＨ中のベンジル Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛メチル［３−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］カルバモイル｝エチル］カルバメートと
１０％Ｐｄ／Ｃ（５重量％）との混合物を撹拌した。次いでセライトのパッドを介して混
合物を濾過し、濃縮して表題の化合物を得た。
２−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアセトアミド
基本手順ＥによってＢｏｃ−グリシン及び［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル
）アミンから調製した。ＭｅＯＨ中のＨＣｌによるその後の処理によって塩酸塩として表
題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２
Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），
１．１１（ｍ，３Ｈ）
アルコール中間体
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）アセトアミド
基本手順Ｉ（トリフルオロアセトアミドの形成）
０℃にて４−アミノブタン−２−オールのＭＴＢＥ溶液にエチル ２，２，２−トリフ
ルオロアセテートを加えた。混合物を室温にして、窒素のもとで一晩撹拌した。真空で溶
媒を蒸発させて無色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ８．０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ
，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６（
ｍ，１Ｈ），１．２（ｄ，６Ｈ）
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）カルバメート
基本手順Ｇによって４−アミノブタン−２−オールから調製して無色のゴムとして表題
の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：５．０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．
７（ｍ，１Ｈ），３．４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），
１．４（ｓ，９Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：２２４［Ｍ＋１］
４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール
０℃にてｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシブチルカルバメートのＴＨＦ溶液にＬＡＨ
を加えた。混合物を室温にし、窒素のもとで撹拌しながら３時間７０℃で加熱した。１０
％ＮａＯＨ溶液で反応を止めた。水性の後処理によって無色の油として表題の生成物を得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：３．９（ｍ，１Ｈ），３．６（
ｂｒｓ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．
５（ｍ，２Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
基本手順Ｉによって４−（メチルアミノ）ブタン−２−オールから調製して無色の油と
して表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ
），３．２（ｍ，１Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ
），１．２（ｄ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：２２０［Ｍ＋１］
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）アセト
アミド
基本手順Ｉによって５−アミノペント−１−エン−３−オールから調製して茶色の泡状
物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０（
ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３
．７５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，２Ｈ）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド
基本手順Ｉによって３，３−ジエトキシプロパン−１−アミン及びエチル トリフルオ
ロアセテートから調製してＮ−（３，３−ジエトキシプロピル）−２，２，２−トリフル
オロアセトアミドを得て、それを２ＭのＨＣｌで処理して表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）
トリメチル（｛［１−（プロパン−２−イルオキシ）エテニル］オキシ｝）シラン
−７８℃にてプロパン−２−イル アセテート（１当量）のＴＨＦ溶液にＬＤＡ（１．
１当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ＴＭＳＣｌ（１当量）を加え、室温で
温め、１時間撹拌した。ヘキサンによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、濃縮し
て表題の化合物を得た。
プロパン−２−イル ３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロアセトアミド）ペンタノエー
ト
−７８℃にて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド（
１当量）のＤＣＭ溶液にトリメチル（｛［１−（プロパン−２−イルオキシ）エテニル］
オキシ｝）シラン（１当量）及びＴｉＣｌ４（１当量）を加えた。反応混合物を室温で温
め、１時間撹拌した。ＤＣＭによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、濃縮して表
題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（
ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），１
．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）
プロパン−２−イル ３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロアセトアミド）ブタノエート
基本手順Ｉによってプロパン−２−イル ４−アミノ−３−ヒドロキシブタノエートか
ら調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（
ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３
．２９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）
実施例２：ＩＣ ５０ 値を決定するためのヒストンリジン脱メチル化酵素のαＬＩＳＡアッ
セイ
この実施例は、調べた酵素（表２ａ）の試験管内での活性を阻害する本発明の化合物の
能力を明らかにする。
アッセイは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｒｏｙら、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ技術注記：
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＃１２，Ａｐｒ．２０１１）によって記載されたプロトコールに類
似して行う。結果は表３に見られる。
一般的な方法
酵素を酵素緩衝液に溶解し、１０分間インキュベートした後、５μＬを酵素緩衝液中の
化合物の３％ＤＭＳＯ溶液５μＬに加える。さらに１０分間インキュベートした後、５μ
Ｌの基質溶液を加え、所与の時間、反応混合物を室温でインキュベートする。ストックか
らのエピジェネティック緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＡＬ００８）中にて所与の希釈
で懸濁した１０μＬの受容体ビーズを加え、懸濁液を室温での暗所にて６０分間インキュ
ベートした後、エピジェネティック緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６７６０００２）中
のストレプトアビジン供与体ビーズの１０μＬ懸濁液（エピジェネティック緩衝液での所
与の希釈で）を加える。室温にて暗所でインキュベートした後、プレートを読み取る。反
応条件は表２ｂに見られる。

基質
ＢＫ９Ｍ３： ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ３）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２
（Ｃａｓｌｏ，デンマーク）
ＢＫ９Ｍ２： ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ２）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２
（ＡｎａＳｐｅｃ ６４３５９）
ＢＫ９Ｍ１： ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ１）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２
（ＡｎａＳｐｅｃ ６４３５８）
Ｈ３Ｋ４Ｍ３Ｂ： Ｈ−ＡＲＴ（Ｋｍｅ３）ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ−
ＮＨ−ビオチン（Ｃａｓｌｏ，デンマーク）
ＢＫ２７Ｍ３： ビオチン−ＡＴＫＡＡＲ（Ｋｍｅ３）ＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲＹ−
ＮＨ２？（Ｃａｓｌｏ，デンマーク）
ＢＨ３Ｋ３６Ｍ２： ＲＫＡＡＰＡＴＧＧＶＫ（Ｍｅ２）ＫＰＨＲＹＲＰＧＴＶＫ−（
ビオチン）？（Ａｎａｓｐｅｃ）
酵素緩衝液：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨは表２ｂを参照）、０．００３％のＴｗｅｅ
ｎ−２０、０．１％のＢＳＡ；５μＭの（ＮＨ４）２Ｆｅ（ＳＯ４）２
緩衝液Ａ：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨは表２ｂを参照）、０．００３％のＴｗｅｅｎ
−２０，０．１％のＢＳＡ















































実施例３：細胞にてＩＣ ５０ 値を決定するためのヒストンリジン脱メチル化酵素の免疫蛍
光アッセイ
ＩＣ５０値を決定するためのヒストンリジン脱メチル化酵素の免疫蛍光アッセイ、非形
質転換細胞
この実施例は、ヒトの骨肉腫癌細胞株におけるＨ３Ｋ４の脱メチル化を阻害する本発明
の化合物の能力を明らかにする。
一般的な方法
Ｕ２ＯＳ細胞を回収し、マルチウェルプレートにて化合物を含有する培地に播いた。使
用した培地は５％ＦＢＳ及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭだった。化合物と共
に細胞をインキュベートした２０時間後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、４％ホルムアルデ
ヒド水溶液で固定することによって回収し、ＰＢＳで２回洗浄した。その後、０．２％Ｔ
ｒｉｔｏｎＸ−１００を伴ったＰＢＳで室温にて１０分間、細胞を透過化した。０．２％
ＴｒｉｔｏｎＸ−１００と５％ＦＢＳを伴ったＰＢＳで室温にて４５分間、ブロッキング
を行った。ブロッキング溶液で１：１０００に希釈したαＨ３Ｋ４ｍｅ３一次抗体（Ｃｅ
ｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９７５１Ｓ）と共に細胞を４℃にて一晩インキュベートし
た。一次抗体とのインキュベートの後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ブロッキング溶液中
の１：１０００に希釈した二次抗体（Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ５９４ヤギ抗ウサギＩｇＧ
、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０１２）及びＨｏｅｃｈｓｔ２０μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍ
ａ、３３３４２）と共にインキュベートし、ＰＢＳで３回再び洗浄した。最終的にＰＢＳ
を加え、ＩＮ Ｃｅｌｌアナライザ１０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって高
処理能力画像解析を行った。表４に見られるＩＣ５０値は細胞におけるＨ３Ｋ４ｍｅ３マ
ークの染色の平均測定値に基づく。











実施例４：ＥＣ ５０ 値を決定するための細胞増殖アッセイ
この実施例は、ヒト乳癌細胞株の増殖を阻害する本発明の化合物の能力を明らかにする
。
一般的な方法
黒色９６穴プレートにて５０μｌの培地／ウェル中１２５０個の細胞／ウェルでＭＣＦ
７細胞を播いた。細胞を２４時間インキュベートした後、化合物を加えた。完全培地で化
合物を希釈し（５０μｌ／ウェル）、２つ組でプレートに加えた。ウェルにおける培地の
総容量は１００μｌであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％だった。使用した完全培地は
、１０％ＦＢＳ及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有するＧｌｕｔａＭＡＸを伴ったＤＭＥＭだ
った。
化合物の添加の１２０時間後、プレートを回収し、製造元の推奨に従ってＡＴＰｌｉｔ
ｅ１工程（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６７３９）によって分析した。
手短には、１００μｌのＡＴＰｌｉｔｅ溶液を各ウェルに加え、７００ｒｐｍにて２分間
、プレートをボルテックスで撹拌し、その後、暗所で２０分間インキュベートし、次いで
ＥｎＳｐｉｒｅ２３００マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて発光につ
いて分析した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６を用いてＥＣ５０値を算出した。結果は表
５に見られる。




















実施例５：ＩＣ ５０ 値を決定するためのヒストンリジン脱メチル化酵素の免疫蛍光アッセ
イ
この実施例は、特定のヒストンリジン脱メチル化酵素を発現するように形質移入したヒ
ト骨肉腫細胞株における特定のＨ３リジンの脱メチル化を阻害する本発明の化合物の能力
を明らかにする。
一般的な方法
形質転換の２４時間前にＵ２ＯＳ細胞を播いた。製造元によって推奨されるようにＦｕ
ｇｅｎｅＨＤ形質移入試薬によって形質移入を行った。形質移入の６時間後、細胞を回収
し、マルチウェルプレートにて化合物を含有する培地に播いた。使用した培地は５％ＦＢ
Ｓ及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭだった。化合物との細胞のインキュベート
の２０時間後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、４％ホルムアルデヒド水溶液で固定すること
によって回収し、ＰＢＳで２回洗浄した。その後、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を伴
ったＰＢＳで室温にて１０分間、細胞を透過化した。０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００と
５％ＦＢＳを伴ったＰＢＳで室温にて４５分間、ブロッキングを行った。ブロッキング溶
液で１μｇ／ｍｌに希釈した一次抗体と共に４℃で一晩、細胞をインキュベートした。ア
ッセイに使用した一次抗体はＨＡ．１１（Ｃｏｖａｎｃｅ、ＭＭＳ−１０１Ｐ）及び以下
の表６で特定されるマークを検出する抗体だった。一次抗体とのインキュベートの後、細
胞をＰＢＳで３回洗浄し、ブロッキング溶液で１：１０００に希釈した二次抗体（Ａｌｅ
ｘａ ｆｌｕｏｒ５９４ヤギ抗ウサギＩｇＧ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０１２；Ａ
ｌｅｘａ ｆｌｏｕｒ４８８ロバ抗マウスＩｇＧ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ２１２０２
）及びＨｏｅｃｈｓｔ、２０μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ，３３３４２））と共にインキュベ
ートし、ＰＢＳで３回再び洗浄した。最終的にＰＢＳを加え、ＩＮ Ｃｅｌｌアナライザ
１０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって高処理能力画像解析を行った。ロボッ
トソフトウエアによって個々の細胞を解析し、これらをＨＡ＋（形質移入した細胞）及び
ＨＡ−（形質移入しなかった細胞）に分けた。以下の表７のＩＣ５０値は形質移入した細
胞の以下の表６で特定されるマークの染色の平均測定値に基づいた。











本明細書で、明瞭に指示されない限り、単語「又は」は、状態のたった１つが満たされ
ることを要求するオペレータ「排他的な又は」とは対照的に、言及され状態のいずれか若
しくは双方が満たされる場合、真値を公表するオペレータの意味で使用される。単語「ｃ
ｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」は、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（成ること）」を
意味するのではなく、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（包含すること）の意味で使用される。上記
で認識された従来の教示はすべて参照によって本明細書に組み入れられる。本明細書にお
ける従来公開された文書の認識は、その教示がオーストラリア又は他のどこかで公表日時
点で共通する常識であったという承認又は説明であると解釈されるべきではない。

参考文献の一覧
Catchpole S et al．，Int．J．Oncol．38，1267−77，2011
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本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）

の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物
又はプロドラッグ
（式中、
Ａは、−ＣＨＲ ２ Ｃ（Ｏ）−、Ｃ １−８ アルキレン、Ｃ ２−８ アルケニレン、Ｃ ２−８ ア
ルキニレン、Ｃ ３−１０ シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びア
リーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ ３ によって任意で置換
されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ ６ Ｒ ７ 、−ＯＲ ７ 、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−
８ アルキニル、Ｃ ３−１０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリー
ルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ ３ によって任意で置換されてもよく及びＲ ２
と共に環状構造を形成してもよく；
Ｒ １ は、−Ｈ、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、Ｃ ３−１
０ シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル
は、−ＯＨ、アリール、Ｃ １−６ アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロ
アリールオキシ、Ｆ、及びＣ ３−６ シクロアルキルから選択される１以上によって任意で
置換されてもよく；又はさらに好ましくは−Ｈ及びＣ １−４ アルキルから選択され；又は
−Ａ−Ｙと共に、任意の置換がＣ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキ
ニル、若しくはＣ ３−１０ シクロアルキルであってもよい窒素含有の任意で置換された複
素環基を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、ア
リール、Ｃ １−６ アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ
、Ｆ、及びＣ ３−６ シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよ
く；
Ｒ ２ は、−Ｈ、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、及びＣ ３
−１０ シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアル
キルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ １−６ アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘ
テロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ ３−６ シクロアルキルから選択される１以上によって任
意で置換されてもよく、及びＹと共に環状構造を形成してもよく；
各Ｒ ３ は独立して、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−４ フルオロアルキル、Ｃ １−４ ヒドロキシ
アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ３−１０ シクロアルキル、−Ｚ
−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ ６ Ｒ ７ 、−Ｚ−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ６ Ｒ ７ 、−Ｚ−ＮＲ ６ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ７ 、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ７ 、
−Ｚ−ＯＲ ７ 、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ ７ 、−Ｚ−ＳＯＲ ７ 、−Ｚ−ＳＯ ２ Ｒ ７ 、−Ｚ−Ｓ
Ｏ ２ ＮＲ ６ Ｒ ７ 及び−Ｚ−ＣＯＯＲ ７ から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１
以上のＲ ４ によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは
１以上のＲ ５ によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ １−４ アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ ３−６ シクロアルキレンか
ら選択され；
各Ｒ ４ は独立してＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ フルオロアルキル、Ｃ １−４ ヒドロキシア
ルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、Ｃ ３−１０ シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ １ ） ２ 、カルバモイ
ル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ ５ は独立してＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ フルオロアルキル、Ｃ １−４ ヒドロキシア
ルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、Ｃ ３−６ シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ ６ 及びＲ ７ のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ １−４ フルオロアルキル
、Ｃ １−４ パーフルオロアルキル、Ｃ １−４ ヒドロキシアルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、
Ｃ ２−８ アルキニル、Ｃ ３−１０ シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロ
アリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択された
Ｒ ８ によって任意で選択されてもよく；又は、代わりに、Ｒ ６ 及びＲ ７ はそれらが結合す
るＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ ８ によって任意で選択されるＮ−複素
環を形成し；
各Ｒ ８ は独立してＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ フルオロアルキル、Ｃ １−４ ヒドロキシア
ルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ３−１０ シクロアルキル、−Ｚ−
ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｚ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｚ−ＯＲ ９ 、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ ９ 、−Ｚ
−ＳＯＲ ９ 、−Ｚ−ＳＯ ２ Ｒ ９ 及び−Ｚ−ＣＯＯＲ ９ から選択され、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ １−４ ア
ルキル、Ｃ １−４ フルオロアルキル、Ｃ １−４ ヒドロキシアルキル、Ｃ ３−６ シクロアル
キル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ １０
Ｒ １１ 、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ １０ Ｒ １１ 、−Ｚ−ＯＲ ９ 、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−
ＳＲ ９ 、−Ｚ−ＳＯＲ ９ 、−Ｚ−ＳＯ ２ Ｒ ９ 及び−Ｚ−ＣＯＯＲ ９ から選択される１以上
によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義
されたような１以上のＲ ４ によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任
意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ ５ によって置換されてもよく
、
各Ｒ ９ は独立して−Ｈ、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ １−４ フルオロアルキル、Ｃ １−４ ヒドロ
キシアルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、Ｃ ３−１０ シクロアルキル、
−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その
際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ ４ によって置換されても
よく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上の
Ｒ ５ によって置換されてもよく；
Ｒ １０ 及びＲ １１ のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−４ フルオロアル
キル、Ｃ １−４ ヒドロキシアルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、Ｃ ３−
１０ シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、そ
の際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ ４ によって置換されて
もよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上
のＲ ５ によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ １０ 及びＲ １１ はそれらが結合す
るＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ ４ によって任意で置換されるＮ−
複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ ２ −である場合、ＹはＨではないという条件がある）。
（項２）
Ａが、−ＣＨＲ ２ Ｃ（Ｏ）−、又はＣ １−８ アルキレン、又はヘテロシクリレンから選
択される上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｙが−ＮＲ ６ Ｒ ７ である上記項１又は２に記載の化合物。
（項４）
Ａが−ＣＨＲ ２ Ｃ（Ｏ）−である上記項３に記載の化合物。
（項５）
Ａが−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｏ）−である上記項４に記載の化合物。
（項６）
Ｙが

（式中、ｎは１〜３であり、Ｒ １０ 及びＲ １１ のそれぞれは独立して上記項１で定
義されたとおりである）である上記項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項７）
Ｙが、

（式中、ｎは１〜３であり、各ｍは独立して０〜２である）である上記項６に記載の化合
物。
（項８）
Ｙが、１以上のＲ ３ によって任意で置換され得るヘテロシクリル、ヘテロアリール及び
アリールから選択される上記項１又は２に記載の化合物。
（項９）
１３０〜１，０００ｇ／モル、たとえば、１８０〜８００ｇ／モル、たとえば、２２５
〜６００ｇ／モル又は２５０〜５００ｇ／モルの分子量を有する上記上記項のいずれか１
項に記載の化合物。
（項１０）
部分−Ａ−Ｙが、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリー
ル、二環式ヘテロアリール及び単環式アリールから選択される１〜３環状部分を含む上記
上記項のいずれか１項に記載の化合物。
（項１１）
上記項１〜１０のいずれか１項で定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物
及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。
（項１２）
１以上のさらなる活性物質を含む上記項７に記載の医薬組成物。
（項１３）
薬物として使用するための上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項１４）
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使用するための上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化
合物。
（項１５）
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための上記項１〜１０のいず
れか１項に記載の化合物の使用。
（項１６）
対象にてＨＤＭＥ依存性疾患を治療する方法であって、前記方法が前記対象に上記項１
〜１０のいずれか１項で定義されるような式（Ｉ）の治療上有効な量の少なくとも１つの
化合物を投与することを含む方法。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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