CN114907317B - 一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡唑‑乙烯基‑异烟酸衍生物，对KDM5B具有显著的生物抑制活性，可用于制备研发新型KDM5B抑制剂，丰富了异烟酸衍生物的种类，为开发抑制KDM5B药物奠定了基础。本发明以芳环醛类等基础化合物为原料，经亲核加成‑消除、Vilsmeier‑Haack反应、Knoevenagel缩合反应制得，制备方法简单，条件温和且产率高。该类化合物在酶水平上对KDM5B具有纳摩尔级别的抑制作用，为进一步研究抑制KDM5B的抗癌药物提供了先导化合物的结构，具有较好的应用前景。

Description

一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症已发展成为严重威胁全球民众健康的公共卫生问题，给家庭和社会带来沉重负担，且其发病率和死亡率仍在不断增加。癌症治疗包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、肿瘤免疫疗法、细胞疗法等,其中分子靶向治疗药物能够特异性地抑制肿瘤生长相关的调控因子或抑制有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻断肿瘤生长、侵袭和转移，较传统化疗药物安全性更高。因此，设计和研发效果好、副作用小的靶向抗癌治疗药物具有紧迫性和必要性。
组蛋白的甲基化修饰是一个可逆的表观遗传过程，主要发生在尾部的赖氨酸和精氨酸残基上，具有广泛的生物学功能。哈佛大学施杨教授课题组首次发现了赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1，LSD1)的存在，证实了组蛋白的甲基化是一个可逆过程。之后，又有多个课题组报道了组蛋白去甲基化酶Jumonji C(JmjC)家族。随着研究的不断深入，组蛋白的甲基化修饰过程中未知的问题逐渐被人们揭开。表观调控组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM5B(lysine-specific demethylase 5B，KDM5B)，又称plu-1或JARID1B，属于JMJD的(Jmjc-KDMs)亚家族中的一员，能够去除H3K4Me2/3甲基化状态，调控基因的转录与表达，与癌症、免疫、化疗多重耐药等疾病的发生发展密切相关。据相关研究报道，KDM5B在***、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等多种实体瘤和白血病中过表达，且过表达水平与癌症的恶化程度和不良预后相关。大量证据表明，KDM5B是一个潜在的致癌基因，KDM5B表达水平降低或敲除可明显抑制肿瘤的转移与侵袭等肿瘤生物活性，靶向KDM5B的抗肿瘤药物为癌症治疗提供了新的机遇。
近年来，通过计算机辅助技术(高通量虚拟筛选，HTS)并结合相应的药物设计手段，已发现多种不同结构骨架的KDM5抑制剂，其中部分抑制剂(CPI-455、EPT103182)已经进入临床前研究，但目前仍没有药物上市，大部分抑制剂还处于早期研究阶段。因此，开发具有高效低毒、高选择性以及良好药代动力学参数的KDM5B抑制剂具有非常重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，该化合物具有对HDM5B良好的抑制作用，其IC50为微米级别，显现出良好的抑制活性。
本发明的目的之二在于提供吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物在制备抑制KDM5B的药物的应用。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，具有结构通式Ⅰ
Figure BDA0003674794700000021
其中，R1选自苯基、取代苯基、含N六元杂环基、苯并二氧芑基；
R2选自苯基、取代苯基。
进一步地，所述取代苯基的取代基为C1-C6饱和烷基、C1-C6饱和烷氧基、卤素、硝基、C1-C6饱和烷磺酰基、苯基。
进一步地，所述R1选自
Figure BDA0003674794700000022
Figure BDA0003674794700000023
R2选自
Figure BDA0003674794700000024
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003674794700000031
(1)向化合物A中添加无水乙醇，然后向其中添加化合物B、催化剂，室温搅拌反应，得到化合物C；
(2)首先制备Vilsmeier-Haack试剂：冰浴条件下向N,N-二甲基甲酰胺中滴加三氯氧磷，室温搅拌得到混合物；将步骤(1)得到的化合物C溶于N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下滴加至上述混合物中，搅拌反应制备得到化合物D；
(3)将步骤(2)得到的化合物D与2-甲基异烟酸、N,N-二甲基甲酰胺、催化剂混合，搅拌反应得到化合物Ⅰ。
进一步地，所述步骤(1)的催化剂为冰醋酸，化合物A、化合物B的添加摩尔比为1:1，化合物A与无水乙醇的添加比例为1g：10-20mL。
进一步地，所述步骤(2)Vilsmeier-Haack试剂中化合物C与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的添加摩尔比为1:5:10；
化合物C溶于N,N-二甲基甲酰胺中时，化合物C与N,N-二甲基甲酰胺的添加比例为1g：10mL。
进一步地，所述步骤步骤(3)中的催化剂为三甲基氯硅烷；
所述化合物D与2-甲基异烟酸的添加摩尔比为1:1。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物在制备抑制KDM5B的药物的应用。
进一步地，所述衍生物用于制备治疗KDM5B高表达的肿瘤的药物。
进一步地，所述肿瘤为胃癌、乳腺癌或前列癌。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，对KDM5B具有显著的生物抑制活性，可用于制备研发新型KDM5B抑制剂，丰富了异烟酸衍生物的种类，为开发抑制KDM5B药物奠定了基础。本发明以芳环醛类等基础化合物为原料，经亲核加成-消除、Vilsmeier-Haack反应、Knoevenagel缩合反应制得，制备方法简单，条件温和且产率高。该类化合物在酶水平上对KDM5B具有纳摩尔级别的抑制作用，为进一步研究抑制KDM5B的抗癌药物提供了先导化合物的结构，具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-1，其中R1为
Figure BDA0003674794700000041
R2为/>
Figure BDA0003674794700000042
其制备过程如下：
Figure BDA0003674794700000043
(1)取苯甲醛(化合物A，1g，8.32mmol)于50mL烧瓶中，加入无水乙醇20mL，再加入苯肼(化合物B，900.07mg，8.32mmol)、冰醋酸(0.05mL，当量为0.05)，室温搅拌下回流反应1h；反应完毕后，减压旋蒸除去大部分有机溶剂，缓慢降温有大量固体析出，抽滤，得白色固体(E)-1-苯基-2-(1-苯基亚乙基)肼(化合物C，1.2g，5.71mmol)，产率68％。由于该产物不稳定，需迅速投至下一步。
(2)首先制备Vilsmeier-Haack试剂：制备称取N,N-二甲基甲酰胺(4.17g，57.07mmol)于100mL烧瓶中，冰浴下滴加三氯氧磷(4.37g，28.53mmol)室温下搅拌40min(化合物C与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的添加摩尔比为1:5:10)。然后称取步骤(1)得到的化合物C(1.2g，5.71mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下滴加至上述制备好的Vilsmeier-Haack试剂中，搅拌下85℃反应5h，TLC监测反应完成后，然后加入200mL冰水，加入KOH碱性水溶液调节pH至中性(pH为6-7)，充分超声、抽滤得白色固体1,3-二苯基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物D，994mg，3.99mmol)，产率70％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.55(s,1H,-COOH),9.07(s,1H,Ar-H),8.02–7.95(m,2H,Ar-H),7.87–7.80(m,2H,Ar-H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.48–7.41(m,3H,Ar-H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H).
(3)在史莱克管中，加入步骤(2)制备的1,3-二苯基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物D，900mg，3.68mmol)、2-甲基异烟酸(497.11mg，3.68mmol)、三甲基氯硅烷(3mL，当量为0.05)溶剂N,N-二甲基甲酰胺(15mL)混合，120℃搅拌24h，TCL监测反应完毕后，首先加水100-200mL，超声、抽滤、干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离，二氯甲烷/甲醇(V:V＝10:1)洗脱得到化合物Ⅰ-1(1.04g，2.87mmol)((E)-2-(2-(1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸)，黄色固体，产率78％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.67(s,1H,-COOH),9.12(s,1H,Ar-H),8.73(d,J＝4.7Hz,1H,Ar-H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.68(d,J＝16.7Hz,2H,Ar-H),7.70(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-),7.68(d,J＝16.7Hz,2H,Ar-H),7.64(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),7.57(dd,J＝11.4,7.2Hz,4H,Ar-H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.33(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-)13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.16,156.09,151.43,150.60,139.19,138.91,132.56,129.61,128.78,128.35,128.25,127.46,126.84,126.68,122.83,120.81,120.75,118.96,118.45.
实施例2
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-2，其中R1为
Figure BDA0003674794700000051
R2为
Figure BDA0003674794700000052
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为4-吡啶甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(1-苯基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.23(s,1H,Ar-H),8.85(d,J＝6.3Hz,2H,Ar-H),8.77(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),8.00(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.96(s,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.77(d,J＝15.9Hz,1H,-C＝CH-),7.68(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H,Ar-H),7.60(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.46–7.39(m,1H,-C＝CH-,1H,Ar-H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.58,156.23,151.02,147.78,147.68,143.51,139.56,139.34,130.19,129.68,128.56,127.84,123.72,122.30,121.68,121.57,120.80,119.27,34.46.
实施例3
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-3，其中R1为
Figure BDA0003674794700000053
R2为
Figure BDA0003674794700000054
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为3-吡啶甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率68％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.21(s,1H,Ar-H),9.04(s,1H,Ar-H),8.80(d,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H,Ar-H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.98(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.85–7.79(m,1H,Ar-H),7.70(d,J＝16.1Hz,1H,-CH＝C-),7.68(d,J＝5.0Hz,1H,Ar-H),7.59(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.45,155.98,150.38,147.48,146.18,145.45,139.98,139.38,130.39,130.17,128.39,128.18,127.66,126.06,123.09,121.69,120.08,119.15.
实施例4
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-4，其中R1为
Figure BDA0003674794700000061
R2为
Figure BDA0003674794700000062
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为4-甲基苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(1-苯基-3-(甲苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率63％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.71(s,1H,-COOH),9.11(s,1H,Ar-H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.82(s,1H,Ar-H),7.69(d,J＝16.0Hz,1H,-CH＝C-),7.66(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),7.57(dd,J＝18.5,7.9Hz,4H,Ar-H),7.37(t,J＝7.3Hz,3H,Ar-H),7.32(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-),2.40(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ165.93,155.63,151.56,149.78,139.57,139.18,137.81,129.61,129.35,128.17,126.93,126.66,126.37,123.92,121.04,120.98,118.79,118.44,20.86.
实施例5
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-5，其中R1为
Figure BDA0003674794700000063
R2为/>
Figure BDA0003674794700000064
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为2-氟苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(2-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率71％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.65(s,1H,-COOH),9.17(s,1H,Ar-H),8.67(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),7.91(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.69–7.64(m,1H,Ar-H),7.62(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H,Ar-H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.37–7.31(m,1H,-C＝CH-,1H,Ar-H),7.16(d,J＝16.0Hz,1H,-C＝CH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.70,160.65(dd,J＝248.6,6.7Hz),156.21,151.04,141.02,139.83,139.50,132.43(t,J＝10.2Hz),130.20,127.71,127.53,127.20,122.38,121.58,121.50,121.29,119.05,112.67(d,J＝13.2Hz),112.60,112.54,110.16(t,J＝20.0Hz).
实施例6
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-6，其中R1为
Figure BDA0003674794700000071
R2为
Figure BDA0003674794700000072
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为3-氟苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(3-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.16(s,1H),8.68(d,J＝4.9Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,2H),7.74(s,1H),7.67–7.62(m,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,3H),7.46(d,J＝9.9Hz,1H),7.44–7.42(m,1H),7.42–7.36(m,2H),7.24(d,J＝16.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.93,159.92(d,J＝246.9Hz),156.32,150.93,147.22,139.62,132.32,132.29,131.56(d,J＝8.1Hz),130.15,127.61,127.34,126.98,125.32(d,J＝3.4Hz),122.92(d,J＝3.5Hz),121.45,121.27,120.76(t,J＝7.5Hz),119.00,116.70,116.48.
实施例7
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-7，其中R1为
Figure BDA0003674794700000073
R2为
Figure BDA0003674794700000074
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为4-氟苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO--d6,ppm)δ13.69(s,1H，-COOH),9.11(s,1H,Ar-H),8.72(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),7.95(s,1H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.74(q,J＝8.4,5.6Hz,2H,Ar-H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.57(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H,-CH＝C-),7.38(q,J＝8.9,5.4Hz,2H,Ar-H),7.32(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-).13C NMR(150MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.16,162.95,161.33,155.94,150.47,150.36,139.09,130.26,130.20,129.55,128.99,128.97,127.69,126.89,126.66,122.49,120.82,120.70,118.87,118.40,115.77,115.63.
实施例8
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-8，其中R1为
Figure BDA0003674794700000075
R2为
Figure BDA0003674794700000076
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为4-氯苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.66(s,1H,-COOH),9.14(s,1H,Ar-H),8.74(s,1H,Ar-H),8.50(s,1H,Ar-H),7.95(d,J＝7.1Hz,2H,Ar-H),7.81(s,1H,Ar-H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.64(m,1H-CH＝C-1H and Ar-H 2H),7.57(s,2H,Ar-H),7.39(s,1H,Ar-H),7.34(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.64,156.49,151.08,150.60,139.58,139.43,133.65,131.88,130.40,130.14,129.39,128.34,127.63,127.31,122.99,121.42,121.35,119.54,118.98.
实施例9
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-9，其中R1为
Figure BDA0003674794700000081
R2为
Figure BDA0003674794700000082
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为4-溴苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(4-溴苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率77％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.12(s,1H),Ar-H,8.71(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),7.95(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.81(s,1H,Ar-H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.70–7.61(m,4H),7.57(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.38(t,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.32(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ167.01,156.33,150.92,150.62,140.66,139.59,132.30,132.26,130.67,130.13,128.54,127.56,127.29,122.74,122.28,121.53,121.43,119.57,118.98.
实施例10
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-10，其中R1为
Figure BDA0003674794700000083
R2为
Figure BDA0003674794700000084
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的4-甲氧基苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率66％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.65(s,1H,-COOH),9.09(s,1H,Ar-H),8.72(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.66(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-),7.63(d,J＝2.5Hz,2H,Ar-H),7.62(s,1H,Ar-H),7.56(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.31(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-),7.12(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),3.84(s,3H,-OCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.69,159.91,156.64,151.80,151.08,139.71,139.45,130.09,130.01,127.71,127.17,127.03,125.40,123.51,121.27,121.22,119.23,118.84,114.74,55.70.
实施例11
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-11，其中R1为
Figure BDA0003674794700000091
R2为
Figure BDA0003674794700000092
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为4-硝基苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(4-硝基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率78％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.20(s,1H,Ar-H),8.71(d,J＝4.1Hz,1H,Ar-H),8.41(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.98(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),7.69(d,J＝16.0Hz,1H,-CH＝C-),7.66(d,J＝4.3Hz,1H,Ar-H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ155.61,150.32,148.90,147.04,139.06,138.97,129.67,129.07,128.96,127.60,127.11,124.10,121.68,121.25,121.07,119.78,118.66.
实施例12
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-12，其中R1为
Figure BDA0003674794700000093
R2为
Figure BDA0003674794700000094
其制备过程如下：/>
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为1-甲基-4(甲磺酰基)苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率69％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.20(s,1H,Ar-H),8.76(d,J＝4.2Hz,1H,Ar-H),8.11(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),8.01(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.98(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.77(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-),7.72(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.59(t,J＝6.8Hz,2H,Ar-H),7.42(s,1H,Ar-H),7.40(d,J＝10.0Hz,1H,-CH＝C-),3.31(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.23,155.48,150.14,149.58,140.83,140.70,139.45,137.80,130.17,129.42,128.19,128.06,127.60,127.17,124.43,122.10,121.90,119.83,119.16,44.01.
实施例13
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-13，其中R1为
Figure BDA0003674794700000101
R2为/>
Figure BDA0003674794700000102
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为4-苯基苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-([1,1'-二苯基]-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.16(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.84–7.76(m,5H),7.70(d,J＝4.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.44–7.36(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.93,155.57,151.01,149.76,140.00,139.64,139.48,139.15,131.56,129.64,129.00,128.74,127.68,127.13,127.03,126.78,126.66,123.84,121.19,121.07,119.02,118.50.
实施例14
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-14，其中R1为
Figure BDA0003674794700000103
R2为/>
Figure BDA0003674794700000104
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为1-(苄氧基)-4-甲基苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(4-(苄氧基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率62％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.10(s,1H,Ar-H),8.75(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.73(d,J＝16.2Hz,1H,-CH＝C-and 1H,Ar-H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.56(t,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.50(d,J＝7.0Hz,2H,Ar-H),7.42(t,J＝7.1Hz,2H,Ar-H),7.40–7.35(m,2H,Ar-H),7.33(d,J＝16.1Hz,1H,-CH＝C-),7.20(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),5.20(s,2H,-CH2-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.01,159.08,155.12,151.95,148.60,141.44,139.60,137.41,130.11,128.94,128.37,128.22,127.70,127.20,126.41,125.41,124.90,122.30,121.88,118.99,118.93,115.60,69.79.
实施例15
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-15，其中R1为
Figure BDA0003674794700000111
R2为
Figure BDA0003674794700000112
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为2,4-二氟苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(2,4-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.15(s,1H,Ar-H),8.66(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.75(s,1H,Ar-H),7.69(td,J＝8.5,6.7Hz,1H,Ar-H),7.62(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H,Ar-H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.54–7.48(m,1H,Ar-H),7.45–7.36(m,1H,-C＝CH-,1H,Ar-H),7.29(td,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.22(d,J＝16.0Hz,1H,-C＝CH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.22,162.89(dd,J＝304.0,12.3Hz),160.42(dd,J＝305.3,12.3Hz),161.38(d,J＝12.6Hz),158.90(d,J＝12.5Hz),156.18,150.79,146.34,141.47,139.59,133.50(dd,J＝9.9,4.6Hz),130.15,127.91,127.37,127.07,122.56(d,J＝3.0Hz),121.57,121.37,120.78,119.02,117.40(q,J＝15.3,3.7Hz),112.64(dd,J＝21.4,3.5Hz),105.17(t,J＝26.1Hz).
实施例16
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-16，其中R1为
Figure BDA0003674794700000113
R2为
Figure BDA0003674794700000114
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为2,5-二氟苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(2,6-二氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率72％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.72(s,1H,-COOH),9.13(s,1H,Ar-H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H,Ar-H),7.96(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.81(s,1H,Ar-H),7.68(d,J＝15.9Hz,1H,-C＝CH-),7.65(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H,Ar-H),7.64–7.59(m,1H,Ar-H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H,-C＝CH-),7.53–7.50(m,1H,Ar-H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.34(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),7.33–7.31(m,1H,Ar-H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.84,162.77(d,J＝243.8Hz)156.40,151.01,150.43,150.41,140.11,139.58,135.38(d,J＝8.2Hz),131.39(d,J＝8.5Hz),130.12,128.54,127.58,127.34,124.84(d,J＝2.6Hz),122.78,121.48,121.40,119.64,119.03,115.67(d,J＝21.0Hz),115.19(d,J＝22.3Hz).
实施例17
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-17，其中R1为
Figure BDA0003674794700000121
R2为
Figure BDA0003674794700000122
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为联苯甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(萘-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.18(s,1H,Ar-H),8.69(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.06(s,1H,Ar-H),8.00(d,J＝8.4Hz,3H,Ar-H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.80(s,1H,Ar-H),7.76(d,J＝16.0Hz,1H,-C＝CH-),7.63(d,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),7.59(t,J＝7.2Hz,4H,Ar-H),7.42–7.38(m,1H,Ar-H),7.36(d,J＝15.9Hz,1H,-C＝CH-).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.88,156.49,151.83,150.96,139.71,133.42,133.08,130.60,130.13,128.80,128.71,128.27,128.15,127.72,127.48,127.21,127.10,127.05,126.69,123.21,121.42,121.36,119.81,118.98,60.23,56.50,21.22,19.02,14.54.
实施例18
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-18，其中R1为
Figure BDA0003674794700000123
R2为
Figure BDA0003674794700000124
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-甲醛，得到化合物(E)-2-(2-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率77％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.75(s,1H,-COOH),9.07(s,1H,Ar-H),8.73(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.65(m,1H,-CH＝C-,1H,Ar-H),7.56(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.31(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-),7.16(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),4.32(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.76,156.55,151.41,151.06,144.24,143.94,139.79,139.68,130.09,127.87,127.19,127.07,126.21,123.31,121.77,121.33,119.26,118.86,117.94,117.16,64.67,64.62.
实施例19
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-19，其中R1为
Figure BDA0003674794700000126
R2为
Figure BDA0003674794700000125
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1步骤(1)中的苯甲醛调整为4-氟苯甲醛，苯肼调整为4-氟苯肼，得到化合物(E)-2-(2-(1,3-二(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率64％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.69(s,1H,-COOH),9.10(s,1H,Ar-H),8.72(d,J＝4.7Hz,1H,Ar-H),7.98(q,J＝8.4,4.5Hz,2H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.76–7.70(m,2H,Ar-H),7.65(s,1H,Ar-H),7.63(d,J＝9.8Hz,1H,-CH＝C-),7.48–7.35(m,4H,Ar-H),7.30(d,J＝15.9Hz,1H,-CH＝C-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.27,162.57(d,J＝170.6Hz),160.98,159.30,155.96,150.48(d,J＝9.2Hz),139.31,135.74(d,J＝2.5Hz),130.32,130.24,128.94(d,J＝3.1Hz),127.76,127.15,122.48,120.90,120.78,120.55,120.46,118.95,116.48,116.25,115.87,115.66.
实施例20
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-20，其中R1为
Figure BDA0003674794700000131
R2为
Figure BDA0003674794700000132
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1中的步骤(1)中的苯甲醛调整为4-氟苯甲醛，苯肼调整为4-氯苯肼，得到化合物(E)-2-(2-(1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率69％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ13.72(s,1H),9.14(s,1H),8.72(d,J＝4.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(s,1H),7.77–7.71(m,2H),7.67–7.60(m,4H),7.40(t,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝15.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ166.71,163.96,161.51,156.42,151.15,151.05,139.64,138.42,131.26,130.83,130.75,130.02,129.33,129.30,128.41,127.55,122.86,121.43,121.31,120.47,119.70,116.38,116.16.
实施例21
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-21，其中R1为
Figure BDA0003674794700000133
R2为
Figure BDA0003674794700000134
其制备过程如下：/>
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1中的步骤(1)中的苯甲醛调整为4-氟苯甲醛，苯肼调整为4-溴苯肼，得到化合物(E)-2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率75％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.14(s,1H,Ar-H),8.69(d,J＝4.3Hz,1H,Ar-H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.78–7.70(m,4H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.61(d,J＝15.8Hz,1H,-CH＝C-),7.39(t,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.29(d,J＝15.8Hz,1H,-CH＝C-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ167.14,163.95,161.51,156.21,151.15,150.85,141.12,138.82,132.92,130.83,130.74,129.34,129.31,128.64,127.47,122.57,121.58,121.44,120.76,119.78,119.49,116.38,116.17.
实施例22
一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，得到化合物Ⅰ-22，其中R1为
Figure BDA0003674794700000141
R2为
Figure BDA0003674794700000142
其制备过程如下：
本实施例与实施例1的区别在于：将实施例1中的步骤(1)中的苯甲醛调整为4-氟苯甲醛，苯肼调整为4-甲氧基苯肼，得到化合物(E)-2-(2-(3-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)异烟酸，黄色固体，产率67％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.98(s,1H,Ar-H),8.60(d,J＝3.9Hz,1H,Ar-H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.71(d,J＝5.8Hz,2H,Ar-H),7.61(d,J＝3.8Hz,1H,Ar-H),7.58(d,J＝16.1Hz,1H,-C＝CH-),7.38(t,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.24(d,J＝15.9Hz,1H,-C＝CH-),7.11(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),3.82(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ163.81,161.37,158.45,155.99,150.40,150.36,133.31,130.77,130.69,129.74,129.71,128.44,127.06,122.39,121.76,121.61,120.52,119.11,116.33,116.12,115.15,55.95.
实验例1
KDM5B抑制活性测试
1.1KDM5B活性抑制作用的检测
(1)配置1×Assaybuffer。
(2)化合物的浓度梯度配置：受试化合物测试的起始浓度为25μM，稀释3倍，分为10个浓度，每个浓度为单孔测试。阳性对照化合物CPI-455测试的起始浓度为1μM，稀释3倍，同样分为10个浓度，每个浓度设置复孔测试。在384孔Source板中稀释成相应1000倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移10nL到384孔反应板中待测。Min和Max孔中转移10nL的100％DMSO。
(3)用1×反应溶液配制2×酶溶液。
(4)用1×反应溶液配制2×底物混合溶液。
(5)加5μL的2×酶溶液在各孔中；5μL的1×反应溶液加入Min孔中，1000rpm离心1min，室温下孵育15分钟。
(6)5μL的2×底物混合溶液加入反应板各孔中，起始反应，1000rpm离心1min，室温下孵育30min。
(7)将10μL检测液加入各孔，1000rpm离心1min，室温下孵育60分钟。
(8)用EnVision读取信号Intensity(665nm)/Intensity(615nm)。
数据分析按照下述公式进行：
Figure BDA0003674794700000151
拟合量效曲线：X轴为浓度的log值，Y轴为百分比抑制率，采用分析软件GraphPadPrism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对蛋白结合抑制的IC50值。
1.2实验结果
实验结果如下表所示:
Figure BDA0003674794700000152
表1
Figure BDA0003674794700000153
/>
Figure BDA0003674794700000161
/>
Figure BDA0003674794700000171
由表1可知，具有结构通式Ⅰ的化合物对组蛋白去甲基化酶KDM5B具有显著的抑制活性，化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-9、Ⅰ-10、Ⅰ-19、Ⅰ-22的IC50<10μM，其中化合物Ⅰ-7、Ⅰ-10的IC50低至纳摩尔级别。表面本发明中具有结构通式Ⅰ的化合物对组蛋白去甲基化酶5B具有显著的抑制活性。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，其特征在于，具有结构通式Ⅰ
Figure QLYQS_1
其中，当R1选自苯基、取代苯基、
Figure QLYQS_2
苯并二氧芑基时，R2选自苯基、取代苯基；
当R1选自
Figure QLYQS_3
时，R2选自取代苯基；
所述取代苯基的取代基为C1-C6饱和烷基、C1-C6饱和烷氧基、卤素、硝基、C1-C6饱和烷磺酰基、苯基。
2.如权利要求1所述的吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物，其特征在于，所述R1选自
Figure QLYQS_4
Figure QLYQS_5
R2选自
Figure QLYQS_6
3.如权利要求1至2任一项所述的吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure QLYQS_7
(1)向化合物A中添加无水乙醇，然后向其中添加化合物B、催化剂，室温搅拌反应，得到化合物C；
(2)首先制备Vilsmeier-Haack试剂：冰浴条件下向N,N-二甲基甲酰胺中滴加三氯氧磷，室温搅拌得到混合物；将步骤(1)得到的化合物C溶于N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下滴加至上述混合物中，搅拌反应制备得到化合物D；
(3)将步骤(2)得到的化合物D与2-甲基异烟酸、N,N-二甲基甲酰胺、催化剂混合，搅拌反应得到化合物Ⅰ。
4.如权利要求3所述的吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的催化剂为冰醋酸，化合物A、化合物B的添加摩尔比为1:1，化合物A与无水乙醇的添加比例为1g：10-20mL。
5.如权利要求3所述的吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)Vilsmeier-Haack试剂中化合物C与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的添加摩尔比为1:5:10；
化合物C溶于N,N-二甲基甲酰胺中时，化合物C与N,N-二甲基甲酰胺的添加比例为1g：10mL。
6.如权利要求3所述的吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的催化剂为三甲基氯硅烷；
所述化合物D与2-甲基异烟酸的添加摩尔比为1:1。
7.如权利要求1至2任一项所述的吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物的应用，其特征在于，所述衍生物用于制备抑制KDM5B的药物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述衍生物用于制备治疗KDM5B高表达的肿瘤的药物。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为胃癌、乳腺癌或前列癌。
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