JP2017537940A - 増殖性疾患の処置に有用な融合1,3−アゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号CA160860のもとで、政府の支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
c−Mycの活性化は、ヒトの悪性腫瘍における最も一般的な発癌性事象の1つである[1,2]。正常細胞では、転写因子のMycファミリー(c−Myc、L−Myc、およびN−Myc)は、DNA複製、遺伝子転写、およびタンパク質翻訳を含む生物学的プロセスの多様なセットを調節する。その結果、成長、増殖、アポトーシス、代謝、分化、自己再生、および血管新生を含む多くの細胞プロセスが、Mycにより制御されている[3,4,5]。c−Mycは、すべての遺伝子の15%より多くの発現を調節すると推定されており、したがってマスター調節因子と考えられている[6]。悪性細胞において、Mycの活性化は、点突然変異、体細胞遺伝子増幅、染色体転座、過剰発現、翻訳の増強、およびタンパク質安定性の増加などのいくつかの機序によって起こる可能性がある[2]。ある推定によれば、米国で毎年10万人のがんの死亡が、Mycの調節解除によるとしている[6]。バーキットリンパ腫は、ほぼすべての症例がMYC遺伝子のバランスのとれた転座と癌タンパク質の過剰発現を伴うため、悪性腫瘍におけるMycの調節解除のパラダイムを提供する[7,8]。c−Mycの調節解除は、制御されない細胞増殖、アポトーシス経路の変化、ゲノムの不安定性、免疫監視からの脱出、増殖因子の独立性、および不死化をもたらし得る[2]。Mycのin vivoでの阻害がマウスの肺がんを根絶したという報告[9]は、Mycの、がんの処置における標的としての可能性を示す。
一側面において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである。本明細書に記載の化合物は、Myc(例えば、c−Myc、L−Myc、N−Myc)のモジュレーター(例えば、阻害剤)であってもよい。化合物は、必要とする対象におけるMycの活性を調節する(例えば、阻害する)こと、必要とする対象におけるMycに関連する疾患(例えば、Mycの異常な活性(例えば、増加した活性)に関連する疾患)を処置すること、必要とする対象における増殖性疾患を処置すること、必要とする対象におけるMycに関連する疾患(例えば、Mycの異常な活性(例えば、増加した活性)に関連する疾患)を予防すること、必要とする対象における増殖性疾患を予防すること、対象、生体サンプルもしくは組織中の細胞のアポトーシスを誘導することに、および/または研究ツールとして(例えば、対象、生体サンプル、組織、もしくは細胞においてMycを調査する(例えば、Mycの活性を調査する)ために)、有用であり得る。さらに提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含む、医薬組成物、キット、方法および使用である。
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。例示の式(I−a)の化合物としては、限定はされないが、
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;および、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、いかなる方法によっても、本明細書に記載の置換基の例示列挙により限定されることを意図していない。
または、炭素原子上の2つのジェミナルな水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccによって置き換えられ;
Raaのそれぞれは独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRaa基が連結されて、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rbbのそれぞれは独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、SO2N(Rcc)2、SO2Rcc、SO2ORcc、SORaa、C(=S)N(Rcc)2、C(=O)SRcc、C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRbb基が連結されて、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rccのそれぞれは独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRcc基が連結されて、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rddのそれぞれは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基によって置換されるか、または、2つのジェミナルRdd置換基が連結されて、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は対イオンである;
Reeのそれぞれは独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換され;
Rffのそれぞれは独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRff基が連結されて、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換され;ならびに、
Rggのそれぞれは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3、−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または、2つのジェミナルなRgg置換基が連結されて、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は対イオンである。
本開示は、一側面において、式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。本明細書に記載の化合物は、Myc(例えば、c−Myc、L−Mycおよび/またはN−Myc)の結合剤および/またはモジュレーター(例えば、阻害剤または活性化剤)であってよい。さらに提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物、キット、方法および使用である。
本開示の一側面は、本明細書に記載の化合物に関する。本明細書に記載の化合物は、Mycモジュレーター(例えば、Myc阻害剤)および/またはMyc結合剤であってよい。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式(I−a)の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
RAのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)N(Ra)2、−N(Ra)S(=O)Ra、−N(Ra)S(=O)ORa、−N(Ra)S(=O)N(Ra)2、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2ORa、−N(Ra)S(=O)2N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であるか、または2つのRAが連結されて、置換もしくは無置換炭素環式環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
kは、0、1、2または3であり;
Lは、−N−、−O−、−S−または単結合であり;
Xaは、−NRB−、−O−、または−S−であり;
Waは、−C(RA)=または−N=であり;
RBは、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RDは、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORd1、−N(Rd1)2、−NO2、−NRd1C(=O)Rd1、−NRd1C(=O)ORd1、−NRd1C(=O)N(Rd1)2、−OC(=O)Rd1、−OC(=O)ORd1、−OC(=O)N(Rd1)2、−C(=O)Rd1、−C(=O)ORd1、−C(=O)N(Rd1)2、−CH2N(Rd1)2、または−CH2ORd1であり;
Raのそれぞれは独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRaが連結されて、置換もしくは無置換カルボシクリル環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
Rd1のそれぞれは独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRd1が連結されて、置換もしくは無置換カルボシクリル環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;および
環Aは、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
で表され、式中:Yは、−O−または−S−である。ある態様において、Yは−O−である。ある態様において、Yは−S−である。ある態様において、環Aは、式:
で表される。
で表される。
で表される。
ある態様において、式(I)の化合物は、式:
RAのそれぞれは独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)N(Ra)2、−N(Ra)S(=O)Ra、−N(Ra)S(=O)ORa、−N(Ra)S(=O)N(Ra)2、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2ORa、−N(Ra)S(=O)2N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であるか、または2つのRAが連結されて、置換もしくは無置換炭素環式環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
Raのそれぞれは独立して、H、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRaが連結されて、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
kは、0、1、2、3または4であり;
RBは、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
Xは、−O−または−S−であり;
「a」とラベル付けされた二重結合は、(E)−または(Z)−立体配置であり;および
RCは水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、または窒素保護基である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式(II)の化合物は、式:
「a」とラベル付けされた二重結合は、(E)−または(Z)−立体配置であり;および、
RCは、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2または窒素保護基であり;
Raのそれぞれは独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRaが連結されて、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、または置換もしくは無置換アリール環を形成し;および
REは、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換または無置換ヘテロアリールである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
の化合物であり、式中、Rfは、Hまたは置換または無置換アルキルである。ある態様において、Rfは、置換または無置換C1〜6アルキルである。ある態様において、Rfはメチルである。ある態様において、REは、置換または無置換アリール(例えば、置換または無置換フェニル)である。ある態様において、REは、ヘテロ環式環(例えば、置換または無置換の5〜10員単環式または二環式ヘテロ環式環であって、ヘテロ環式環の1、2または3個の原子が独立して、窒素、酸素または硫黄であるもの)である。ある態様において、REは、置換または無置換ヘテロアリールである(例えば、置換または無置換の5〜6員ヘテロアリール環であって、ヘテロアリール環の1または2個の原子が独立して、窒素、酸素または硫黄であるもの)。ある態様において、REは、式:
で表され、式中、Xは−O−または−S−であり;および環Bは、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、環Bは、ヘテロ環式環(例えば、置換または無置換の5〜10員単環式または二環式ヘテロ環式環であって、ヘテロ環式環の1または2個の原子は独立して、窒素、酸素または硫黄であるもの)である。ある態様において、環Bは、置換または無置換アリール(例えば、置換または無置換フェニル)である。ある態様において、環Bは、式:
で表される。
本開示はまた、本明細書に記載の化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、Mycと別の分子(例えば、ペプチドまたはタンパク質)との相互作用または結合を、防止または低減することができる。本明細書に記載の化合物は、必要とする対象におけるMycの活性を調節する(例えば、阻害する)こと、必要とする対象におけるMycに関連する疾患(例えば、Mycの異常な活性(例えば、増加した活性)に関連する疾患)を処置すること、必要とする対象における増殖性疾患を処置すること、必要とする対象におけるMycに関連する疾患(例えば、Mycの異常な活性(例えば、増加した活性)に関連する疾患)を予防すること、必要とする対象における増殖性疾患を予防すること、および/または対象、生体サンプルもしくは組織中の細胞のアポトーシスを誘導することに、有用であり得る。本明細書に記載の医薬組成物はまた、研究ツールとして、例えば、対象、生体サンプル、組織、もしくは細胞においてMycを調査する(例えば、Mycの活性を調査する)ためにも、有用であり得る。
Mycは、広範囲の増殖性疾患と関連する。本明細書中に記載の化合物は、Mycと結合すること(例えば、可逆的結合または不可逆的結合)、およびMycの活性(例えば、増加または減少した活性などの異常な活性)を調節すること(例えば、阻害するまたは増加させること)ができる。ある態様において、Mycの異常な活性は、Mycの増加した活性である。本明細書に記載の化合物を用いたMycの調節は、増殖性疾患を処置および/または予防するための有効なアプローチであり得る。低分子標識を含む本明細書に記載の化合物はまた、Mycの増殖性疾患との関連を同定するのに、有用であり得る。従って本開示は、対象、生体サンプル、組織、または細胞におけるMycの活性を調節する(例えば、阻害するまたは増加させる)方法、それを必要とする対象における増殖性疾患を処置および/または予防する方法、および、対象、生体サンプルまたは組織中の、細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
任意に、対象から生体サンプルを得ること;および
生体サンプルのMyc活性を決定すること;
を含み、ここで、
Myc活性が対照Myc活性よりも高い場合、対象はそれを必要とする対象であると同定され;または
Myc活性が対照Myc活性以下である場合、対象はそれを必要とする対象ではないと同定される。
本開示の別の側面は、化合物、およびその薬学的に許容し得る塩のライブラリーをスクリーニングして、本明細書に記載の方法において有用な化合物またはその薬学的に許容し得る塩を同定するための、方法に関する。ある態様において、ライブラリーをスクリーニングする方法は、本明細書に記載の少なくとも2つの異なる化合物を得ること;および、本明細書に記載の異なる化合物を用いて、少なくとも1つのアッセイを行うこと、を含む。ある態様において、少なくとも1つのアッセイは、本明細書に記載の方法において有用な化合物を同定するのに、有用である。
化合物の調製
本明細書で提供される化合物は、容易に入手可能な開始材料から、当業者に知られている方法、例えば、Mauger et al., Eur. Pat. Appl., 1746097, 24 Jan 2007に記載の方法、およびNitsche et al., Journal of Medicinal Chemistry, 56(21), 8389-8403; 2013に記載の方法を用いて、調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合、他のプロセス条件も別の記載がない限り使用することができる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、当業者により日常的な最適化手順によって決定することができる。
置換2−メルカプトベンズイミダゾールの調製
一般手順A:
例1.(Z)−5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:1の調製
一般手順B:
一般手順C:
一般手順D:
例2.(Z)−5−(4−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)ベンジリデン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:64の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.68 (1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 6.0 , 3.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 4.67 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.47 (6H, d, J = 7.0 Hz).
一般手順E:2,4−チアゾリジンジオンのアルキル化
一般手順F:
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, s), 7.27-7.36 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.62 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 4.00 (3H, s), 1.44 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例4.(Z)−5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)イミダゾリジン−2,4−ジオン:2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.35 (1H, brs), 10.52 (1H, brs), 7.51 (2H, br), 7.18 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.33 (1H, s).
例5.(Z)−5−((5−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:3
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H , d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.5 Hz).
例6.(Z)−5−((5−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:4の調製:
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.34-7.38 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.54 (1H, sep, 7.0 Hz), 1.37 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例7.(Z)−3−イソプロピル−5−((5−((6−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン:5の調製:
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 3.5, 2.0 Hz), 4.61 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 1.44 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例8.(Z)−5−((5−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルチオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:6
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.64 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.31 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.64 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.45 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例9.(Z)−5−((5−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:7の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.65-7.80 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.36 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.69 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.50 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例10.(Z)−5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン:8の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9.22 (1H, brs), 7.59 (2H, br), 7.22 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.32 (1H, s), 4.33 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例11.(E)−3−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)ピロリジン−2,5−ジオン:9の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.72 (1H, brs), 11.44 (1H, brs), 7.64 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 3.5 Hz).
例12.(Z)−5−((5−((3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:10の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 13.20 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.0, 4.5 Hz), 4.47 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例13.(Z)−5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)チオフェン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:11の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9.60 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.20-7.27 (5H, m), 4.65 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.47 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例14.(Z)−1−(3−(5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)プロピル)−3−フェニル尿素:12の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.94 (1H, brs), 7.85 (1H, s), 7.69 (1H, br), 7.55-7.60 (4H, m), 7.43 (1H, m), 7.20 (2H, m), 4.49 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.37 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例15.(Z)−2−(5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)酢酸:13の調製
例16.(Z)−tert−ブチル2−(5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)アセテート:14の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.84 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 4.31 (2H, s), 1.39 (9H, s).
例17.(Z)−メチル2−(5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)アセテート:15の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.92 (1H, brs), 7.60 (1H, s), 7.20 (2H, br), 7.12 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.47 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.36 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例19.(Z)−3−イソプロピル−5−((5−(ピリジン−2−イルチオ)フラン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン:17の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.45 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.58 (1H, s), 7.57 (1H, dt, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.64 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.46 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例20.(Z)−5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−(3−アミノプロピル)チアゾリジン−2,4−ジオン2,2,2−トリフルオロアセテート:19の調製
例21.(Z)−1−(3−(5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)プロピル)−3−フェニル尿素:20の調製
例22.(Z)−1−エチル−3−(3−(5−((5−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)プロピル)尿素:21の調製
例23.(Z)−5−((5−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン:22の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9.09 (1H, brs), 7.47 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.36 (1H, s), 4.44 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.50 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例24.(Z)−3−イソプロピル−5−((5−((7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン:23の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.67 (1H, s), 7.26 (1H, br), 7.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.46 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 2.49 (3H, s), 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例25.(Z)−3−イソプロピル−5−((5−((6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン:24の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 13.23 (1H, brs), 7.93 (1H, br), 7.71 (1H, s), 7.62 (1H, br), 7.51 (1H, br), 7.28 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.25 (1H, J = 3.5 Hz), 4.45 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例26.(Z)−5−((5−((5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:25の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.53 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.63 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.46 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例27.N−(3−((Z)−5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)プロピル)−5−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド:27の調製
例28.(Z)−5−((5−((7−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:28の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.69 (1H, s), 7.42 (1H, br), 7.25 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.65 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例29.(Z)−3−イソプロピル−5−((5−((6−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン:29の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.50 (1H, d J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.41 (1H, brs), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.63 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.00 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.45 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例30.(Z)−3−イソプロピル−5−((5−((7−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン:30の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.67 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.11 (1H, m), 6.72 (1H, brs), 4.46 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例31.(5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メタノール:40の調製
例32.5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−カルボン酸:41の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 13.24 (1H, brs), 7.48 (2H, br), 7.35 (1H, s), 7.18 (3H, m).
例33.5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)−N−フェニルフラン−2−カルボキサミド:42の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.66 (1H, brs), 10.32 (1H, brs), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.35 (2H, t, J= 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.09-7.20 (3H, m).
例34.5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)−N−イソプロピルフラン−2−カルボキサミド:43の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.60 (1H, brs), 8.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.40 ( 1H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 4.06 (1H, sep, J = 7.5 Hz), 1.12 (6H, d, J = 7.5 Hz).
例35.(5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)(モルホリノ)メタノン:44の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.74 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.18 (4H, m), 3.56-3.62 (8H, m).
例36.N−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチル)アニリン:45の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.45 (2H, m), 7.20 (4H, m), 6.81 (2H, m), 6.68 (2H, m), 6.30 (1H, m), 4.32 (2H, m).
例37.4−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチル)モルホリン47の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.49 (2H, br), 7.19 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.27 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.73 (4H, m), 3.46 (2H, s), 2.50 (4H, m).
例38.2−((5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール:48の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 10.43 (1H, brs), 7.64 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.53 (2H, s), 2.53-2.70 (8H, m), 2.44 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz).
例39.1−(5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン:49の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.46-7.50 (2H, m), 7.20 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.52 (2H, s), 2.33 (6H, s),
例40.メチル2−(((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチル)アミノ)アセテート:50の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.50 (2H, br), 7.18 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.29 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.71 (1H, brs), 3.62 (3H, s), 3.49 (2H, s).
例41.メチル5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−カルボキシレート:51の調製
例42.メチル5−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−カルボキシレート:52の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.60 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.87 (3H, s), 3.80 (3H, s).
例43.5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン:53の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 13.0 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.02 (1H, s), 7.52 (2H, br), 7.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.21 (2H, m), 3.22 (6H, s).
例44.5−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)ピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン:54の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.41 (1H, brs), 11.34 (1H, brs), 8.47 (1H, 4.0 Hz), 7.93 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, br) 7.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.19 (2H, m).
例45.5−((5−((1−(3−アミノプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩:55の調製
例46.(Z)−3−イソプロピル−5−((5−((6−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン:56の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.62 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, d, J = 8.0 Hz).
例47.(Z)−3−イソプロピル−5−((5−((6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン:57の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.38 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.47 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例48.(Z)−5−((5−((6−アセチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:58の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.68 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.12 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 0.97 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例49.N−(3−(2−((5−((Z)−(3−イソプロピル−2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロピル)−5−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド:59の調製
例50.(Z)−5−((5−((6−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:60の調製
例51.(Z)−N−(2−((5−((3−イソプロピル−2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンズアミド:61の調製
例52.(Z)−N−(2−((5−((3−イソプロピル−2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)アセトアミド:62の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.74-7.79 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.13 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.65 (1H, m), 4.62 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.46 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例53.(Z)−メチル2−((5−((3−イソプロピル−2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート:63の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.21 (1H, br), 7.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, br), 7.37 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.68 (1H, m), 4.62 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 1.46 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例54.(Z)−5−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)オキシ)ベンジリデン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:65の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.77 (1H, s), 7.46-7.51 (4H, m), 7.35 (2H, m), 7.22 (2H, m), 4.67 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.48 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例55.5−((1−(3−アミノプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)−N−フェニルフラン−2−カルボキサミド塩酸塩:66の調製
例56.3−((5−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)フラン−2−イル)メチル)チアゾリジン−2,4−ジオン:67の調製
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.55 (2H, m), 7.21 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 3.5 Hz,), 3.38 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.76 (2H, s), 3.98 (2H, s).
例57.(Z)−5−((6−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオ)ベンゾフラン−2−イル)メチレン)−3−イソプロピルチアゾリジン−2,4−ジオン:68の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.74 (1H, brs), 7.94 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.58 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 4.51 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 1.38 (6H, d, J = 7.0 Hz).
例58.(Z)−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−2−(2−(2−(2−(2−((5−((3−イソプロピル−2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)アセトアミド:69の調製
例59.(Z)−N−(2−((3−(2−((5−((3−イソプロピル−2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロピル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(3−メチル−3H−ジアジリン−3−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)プロパンアミド:71の調製
例60.(Z)−N−(2−((3−(2−((5−((3−イソプロピル−2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロピル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)ペンタンアミド:70の調製
例62.(Z)−4−ベンゾイル−N−(3−(2−((5−((3−(ブタ−3−イン−1−イル)−2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)チオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロピル)ベンズアミド:73の調製
例1.化合物1の溶解度および半減期
化合物1の例示的な溶解度および半減期を、表1に示す。
表1.化合物1の溶解度および半減期
40,000を超える化合物のスクリーニングを、c−Mycを含む不偏小分子マイクロアレイ(SMM)結合アッセイと細胞ベースの転写読み取りとを組み合わせることにより、実施した。SMMは、タンパク質機能のモジュレーターにつながるタンパク質−小分子相互作用を発見するための、一般的で、堅牢で、スケーラブルなスクリーニングプラットフォームであることが証明されている[10]。精製された6×Hisタグ付きc−Mycを、化合物を含むSMMとともにインキュベートした。結合は、6×Hisタグに対するAlexa647標識抗体を用いて検出した。各化合物について、Zスコアを、3回の反復にわたって蛍光強度を用い、以前に記載されているように計算した[10]。313の化合物が、選択的アッセイ陽性としてスコア付けされた。
例1.本明細書に記載の例示的化合物のc−Mycレポーター遺伝子アッセイ
SMMアッセイ陽性であった本明細書に記載の選択化合物を、Qiagenからの市販アッセイを含むc−Mycレポーター遺伝子アッセイのいくつかのバージョンで評価した。c−Mycに対する化合物の活性を、HEK293T細胞において化合物で16時間処理した後、Mycレポーターアッセイ(Qiagen)を使用してホタル/ウミシイタケ比として測定した。例示的な結果を表2に示す。化合物1は、0.67μMのIC50値を有する強力な阻害剤であった(図1Bおよび表2)。
表2.本明細書に記載の例示的化合物のc−MycレポーターアッセイにおけるIC50値、および選択された細胞株における生存率データ。生存率はCELL TITER GLOアッセイ(Promega)によって評価した。結果は平均+/−SEM(n=3)として表した。
化合物1の、いくつかのがん細胞株における細胞生存率に対する効果を決定した。アッセイに用いたがん細胞株には、造血腫瘍および固形腫瘍に対応するものが含まれていた。例示的な結果を図2A〜2Eに示し、ここで生存率はCELL TITER GLOアッセイ(Promega)によって評価した。化合物1はまた、National Cancer InstituteのCTDがん細胞株プロファイリングパイプラインに盲検様式で提出され、これは、ヒトがんに関連する(impart on)特定のゲノム病変の注釈を有する約800のがん細胞株における、感度プロファイリングを可能にするものである(図3A〜3B)。化合物1は、様々ながん細胞株において細胞生存率への効果を実証し、これは、Mycが広範囲のがんにおいて重要な癌タンパク質であるという概念と一致した。本明細書に記載の他の化合物の、いくつかのがん細胞株における細胞生存率に対する効果もまた決定され、例示的な結果を表2に示す;ここで生存率は、CELL TITER GLOアッセイ(Promega)によって評価された。
化合物1の作用機序を調べるために、親和性に基づくプルダウンを含む標的同定の予実験を行った。化合物1を、選択化合物の評価中に許容されることが示されたチアゾリジン−2,4−ジオン部分の短いリンカーoffを付加するように、修飾した(表2)。化合物19は、チアゾリジン−2,4−ジオン部分の短いリンカーoffを含み、Mycレポーターアッセイにおいて7.3μMのIC50値を有することが見出された。化合物19の構造は、化合物1がビーズ(AFFI-GEL 102、Bio-Rad)に結合することを許容した(図4)。負荷されたビーズを、核溶解液と、ビーズに結合しておらず、可溶性競合体を作用させた1μMおよび5μMの化合物1とを用いてインキュベートし、次いでビーズをプルダウンし、続いてウエスタンブロットによりc−Mycレベルを分析したところ、可溶性競合物質としての5μMの化合物1の存在下で、c−Mycのプルダウンがより少ないことが観察され(図5A)、化合物1が、細胞溶解物中のMyc関連複合体に結合可能であることが示唆された。
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
Claims (94)
- 式(I−a):
RAのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)N(Ra)2、−N(Ra)S(=O)Ra、−N(Ra)S(=O)ORa、−N(Ra)S(=O)N(Ra)2、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2ORa、−N(Ra)S(=O)2N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であるか、または2つのRAが連結されて、置換もしくは無置換炭素環式環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
kは、0、1、2または3であり;
Lは、−N−、−O−、−S−または単結合であり;
Xaは、−NRB−、−O−、または−S−であり;
Waは、−C(RA)=または−N=であり;
RBは、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RDは、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORd1、−N(Rd1)2、−NO2、−NRd1C(=O)Rd1、−NRd1C(=O)ORd1、−NRd1C(=O)N(Rd1)2、−OC(=O)Rd1、−OC(=O)ORd1、−OC(=O)N(Rd1)2、−C(=O)Rd1、−C(=O)ORd1、−C(=O)N(Rd1)2、−CH2N(Rd1)2、または−CH2ORd1であり;
Raのそれぞれは独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRaが連結されて、置換もしくは無置換カルボシクリル環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
Rd1のそれぞれは独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRd1が連結されて、置換もしくは無置換カルボシクリル環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;および
環Aは、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式(I):
RAのそれぞれは独立して、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORa、−N(Ra)2、−SRa、−CN、−SCN、−C(=NRa)Ra、−C(=NRa)ORa、−C(=NRa)N(Ra)2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−NO2、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)ORa、−N(Ra)C(=O)N(Ra)2、−N(Ra)S(=O)Ra、−N(Ra)S(=O)ORa、−N(Ra)S(=O)N(Ra)2、−N(Ra)S(=O)2Ra、−N(Ra)S(=O)2ORa、−N(Ra)S(=O)2N(Ra)2、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、または−OC(=O)N(Ra)2であるか、または2つのRAが連結されて、置換もしくは無置換炭素環式環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
Raのそれぞれは独立して、H、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRaが連結されて、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;
kは、0、1、2、3または4であり;
RBは、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
Xは、−O−または−S−であり;
「a」とラベル付けされた二重結合は、(E)−または(Z)−立体配置であり;および
RCは水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、または窒素保護基である、
で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - Waが−N=である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- RAの少なくとも1つが、ハロゲン、−ORa、−N(Ra)2、−NO2、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、−N(Ra)C(=O)Ra、−N(Ra)C(=O)N(Ra)2、または−N(Ra)S(=O)2Raである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- RAの少なくとも1つが、Cl、−OMe、−OCF3、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NO2、−C(=O)Me、−C(=O)OH、−C(=O)OMe、−C(=O)NH2、−C(=O)NHMe、−C(=O)NHPh、−C(=O)−(1−モルホリニル)、−NHC(=O)Me、−NHC(=O)Ph、−NHC(=O)NH(i−Pr)、−NHC(=O)NHPh、−NHS(=O)2Me、または−NHS(=O)2Phである、請求項12に記載の化合物。
- RAの少なくとも1つが、置換または無置換アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- RAの少なくとも1つが、Meである、請求項14に記載の化合物。
- RAの少なくとも1つが、−CF3、−CH2OHまたはi−Prである、請求項14に記載の化合物。
- kが0である、請求項1〜5、8および11のいずれか一項に記載の化合物。
- kが1である、請求項1〜5、8および11〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- kが2である、請求項1〜5、8および11〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- RBが水素である、請求項1〜10および12〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- RBが、置換または無置換C1〜6アルキルである、請求項1〜10および12〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- RBが、式:−(CH2)aN(Ra1)2で表され、式中:
aは独立して、1、2、3、または4であり;および
Ra1のそれぞれは独立して、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルケニル、置換または無置換アルキニル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールである、
請求項21に記載の化合物。 - aが3であり;および
Ra1のそれぞれが、水素である、
請求項22に記載の化合物。 - RBが、式:−(CH2)aNHC(=O)(CH2)bRb1で表され、式中:
Rb1は、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または−N(Rb2)C(=O)Rb3であり;
aおよびbのそれぞれは、独立して、1、2、3または4であり;および
Rb2およびRb3のそれぞれは、独立して、H、置換または無置換アシル、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルケニル、置換または無置換アルキニル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - Rb1が、二環式ヘテロ環である、請求項24に記載の化合物。
- Rb1が、式:
- RBが、式:−(CH2)aC(=O)NHRc1で表され、式中:
Rc1は、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルケニル、置換または無置換アルキニル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - Rc1が、式:−(CH2)dO(CH2)eO(CH2)fC(=O)NHRe1で表され、式中:
Re1は独立して、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルケニル、置換または無置換アルキニル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールであり:および
d、e、またはfのそれぞれは独立して、1、2、3、4、5、または6である、
請求項27に記載の化合物。 - Re1が、式:
- RBが、式:−(CH2)aNHC(=O)Rf1で表され、式中、Rf1は独立して、水素、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルケニル、置換または無置換アルキニル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Rf1が置換フェニルである、請求項30に記載の化合物。
- Rf1が、式:
- Rc1が、式:
- Rb1が、式:
- Rb1が、式:
- RBが、Meまたは−(CH2)3NH2である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−O−である、請求項1〜7および12〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−S−である、請求項1〜7および12〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- 「a」とラベル付けされた二重結合が、(E)−立体配置である、請求項1〜7および12〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- 「a」とラベル付けされた二重結合が、(Z)−立体配置である、請求項1〜7および12〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが、置換または無置換C1〜6アルキルである、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが、i−Prである、請求項38に記載の化合物。
- RCが、sec−Buである、請求項38に記載の化合物。
- RCが、−CH2−CO2H、−CH2−CO2Me、−CH2−CO2(t−Bu)、−CH(Me)−CO2Me、−CH(Me)−CO2Et、
- RCが、−(CH2)3−NH2、−(CH2)3−NHC(=O)NHEt、−(CH2)3−NHC(=O)NHPh、または
- RCが、置換または無置換フェニルである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、式:
Wは、−NH−、−O−または−S−である、
で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 環Aが、単環式または二環式ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、式:
Yは、−O−または−S−である、
で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - Wが−O−の場合、kは1、2、3、または4であり、RAのいずれもMeではない、請求項47に記載の化合物。
- Wが−O−であり、かつkが1の場合、RAのいずれもMeではない、請求項47に記載の化合物。
- RDが、式:
X1は、−S−、または−NRC−、−CH2−であり;および、
RCは、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2、または窒素保護基である、
で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - RDが、式:
- RDが、式:−CH2ORF、−C(=O)ORF、−C(=O)N(Rg1)2、または−CH2N(Rg1)2であり;
RFが、H、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルケニル、置換または無置換アルキニル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールであり;および
Rg1が、H、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルケニル、置換または無置換アルキニル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールであるか、または2つのRg1が連結されて、置換もしくは無置換炭素環式環、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、置換もしくは無置換アリール環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する、
請求項1に記載の化合物。 - RDが、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 式(II):
「a」とラベル付けされた二重結合は、(E)−または(Z)−立体配置であり;
RCは、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)N(Ra)2または窒素保護基であり;
Raのそれぞれは独立して、水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または2つのRaが連結されて、置換もしくは無置換ヘテロ環式環、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し;および
REは、置換または無置換アルキル、置換または無置換アルケニル、置換または無置換アルキニル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - REが、式:
Xは、−O−または−S−であり;および
環Bは、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - REが、式:
Xは、−O−または−S−であり;および
環Bは、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 環Bが、式:
W1およびY1は独立して、原子価が許す限り、−N−または−NRW−であり;および、
RWは、H、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である、
で表される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 環Bが、式:
Zは、−N−または−CH−であり;およびRGは、水素、または置換もしくは無置換アルキルである、
で表される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 環Bが、式:
Y1およびZ1は独立して、−NRg−、−CH−、または−O−であり;および、Rgは、水素、または置換もしくは無置換アルキルである、
で表される、請求項63または64に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - REが、式:
Xは、−O−または−S−であり;および
RXは、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - REが、式:
Rfは、水素、または置換もしくは無置換アルキルである、
で表される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式:
- 請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 追加の医薬剤をさらに含む、請求項70に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象における疾患を処置する方法であって、方法が、対象に対して、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物または請求項70もしくは72に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含み、ここで、疾患がMycに関連する、前記方法。
- 疾患が、Mycの増加した活性に関連する、請求項72に記載の方法。
- 疾患が、Mycの変異型に関連する、請求項72または73に記載の方法。
- 疾患が、Mycの体細胞増幅に関連する、請求項72〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、染色体転座に関連する、請求項72〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、Mycの過剰発現に関連する、請求項72〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、Mycの増強された翻訳に関連する、請求項72〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、Mycの増加した安定性に関連する、請求項72〜78のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象における疾患を処置する方法であって、方法が、対象に対して、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物または請求項70もしくは71に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含み、ここで、疾患が増殖性疾患である、前記方法。
- 疾患が、がんである、請求項72〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、肺がん、子宮頸がん、乳がんまたは結腸直腸がんである、請求項81に記載の方法。
- 疾患が、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、または子宮がんである、請求項81に記載の方法。
- 疾患が、血液悪性腫瘍である、請求項81に記載の方法。
- 疾患が、リンパ腫である、請求項81に記載の方法。
- 疾患が、良性新生物である、請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、病理学的血管新生である、請求項70〜78のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるMycの活性を調節する方法であって、方法が、対象に対して、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物または請求項70もしくは71に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- Mycが、c−Myc、L−MycまたはN−Mycである、請求項70〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項70〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、方法が、細胞を、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物または請求項70もしくは71に記載の医薬組成物の有効量と接触させることを含む、前記方法。
- 細胞がin vitroである、請求項91に記載の方法。
- 細胞がin vivoである、請求項91に記載の方法。
- 請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物、または請求項70もしくは71に記載の医薬組成物;および
前記化合物または医薬組成物を使用するための説明書、
を含む、キット。
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