JP2017535536A - カルバゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その内容がそのまま本願明細書に組み込まれる、2014年10月24日出願の米国出願番号第62/068,234号の利益を主張する。
本発明は、一般に、ブルトン(Bruton’s)チロシンキナーゼ(Btk)およびItkなどの他のTecファミリーキナーゼの調節を含む、キナーゼ阻害剤として有用な三環式化合物に関する。本明細書では、三環式化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明はさらに、キナーゼ調節と関連付けられる症状の治療に有用である本発明の少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物に、ならびに哺乳動物においてBtkおよびItkなどの他のTecファミリーキナーゼを含むキナーゼの活性を阻害する方法に関する。
本発明はまた、少なくとも1つの式(IIa)の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、アレルギー障害および/または自己免疫および/または炎症性疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に少なくとも1つの式(IIa)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、Btk活性と関連付けられる疾患または障害の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に少なくとも1つの式(IIa)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための式(IIa)の化合物を提供する。
本発明はまた、がんの治療用医薬を製造するための式(IIa)の化合物の使用を提供する。
2本の点線は2つの単結合または2つの二重結合のいずれかを示し;R1bとR2bはその2本の点線が2つの単結合である場合にのみ存在し;
Qは
R1aは
(i)H、−CN、−CF3、−CH3、−CR8aR8bOH、−CR8aR8bCR8aR8bOH、−CH(OH)CH2OH、−NHR9、−C(O)NR10aR10b、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(ピペラジニル)または−C(O)(メチルピペラジニル)であるか;あるいは
(ii)
R1bは、存在する時には、Hまたは−CH3である:ただし、R1aがHであるならば、その時にはR1bもHであり;
R2aは、H、FまたはClである:ただし、R1aがH以外の基であるならば、その時にはR2aはHであり;
R2bは、存在する時には、R2aと同じであり;
R3は、H、FまたはClであり;
R4は、H、F、Clまたは−CH3であり;
R5aは、H、F、Cl、−OCH3または−OCF3であり;
R5bは、H、F、Cl、−OCH3または−OCF3であり;
R6aは、H、−CH3またはシクロプロピルであり;
R6cは、H、−CH3またはシクロプロピルであり;
R7aは、−C(O)CH=CH(R11)、−C(O)C≡CR12または−S(O)2CH=CH2であり;
R7bは−C(O)CH=CH2であり;
R7cは、−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR12であり;
R7dは、−CN、−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR13であり;
R7eは−CH=CH2または−C≡CR13であり;
R7fは、R7cで置換されたピロリジニル、−CH=CHC(O)(モルホリニル)または−CH=CHC(O)(ピロリジニル)であり;
R8aはHまたは−CH3であり;
R8bはHまたは−CH3であり;
R9はC1−4アルキルであり;
R10aおよびR10bは、独立して、Hまたは−CH3であり;
R11はHまたは−CH3であり;
R12は、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;および
R13は、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルである;
ただし:
(a)Qが
(b)点線が2つの単結合を示すならば、その時には
(i)Qは
(ii)R11は、存在するとすれば、Hであり;および
(iii)式(I)の化合物は
で示される化合物、またはその塩を提供する。
2本の点線は2つの単結合または2つの二重結合のいずれかを示し;R1bとR2bはその2本の点線が2つの単結合である場合にのみ存在し;
Qは
R1aは
(i)H、−CN、−CF3、−CH3、−CR8aR8bOH、−CH(OH)CH2OH、−NHR9または−C(O)NR10aR10bであるか;あるいは
R1bは、存在する時には、Hまたは−CH3である:ただし、R1aがHであるならば、その時にはR1bもHであり;
R2aはHまたはFである:ただし、R1aがH以外の基であるならば、その時にはR2aはHであり;
R2bは、存在する時には、R2aと同じであり;
R3は、H、FまたはClであり;
R4は、H、F、Clまたは−CH3であり;
R5aは、H、F、Cl、−OCH3または−OCF3であり;
R5bは、H、F、Cl、−OCH3または−OCF3であり;
R6aは、H、−CH3またはシクロプロピルであり;
R6cは、H、−CH3またはシクロプロピルであり;
R7aは、−C(O)CH=CH(R11)、−C(O)C≡CR12または−S(O)2CH=CH2であり;
R7bは−C(O)CH=CH2であり;
R7cは−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR12であり;
R7dは−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR13であり;
R8aはHまたは−CH3であり;
R8bはHまたは−CH3であり;
R9はC1−4アルキルであり;
R10aおよびR10bは、独立して、Hまたは−CH3であり;
R11はHまたは−CH3であり;
R12は、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;および
R13は、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルである;
ただし、点線が2つの単結合を示すならば、その時には
(i)Qは
(ii)R11は、存在するとすれば、Hであり;および
(iii)式(I)の化合物は
で示される化合物、またはその塩を提供する。
で示される構造を有する。Q、R1a、R2aおよびR3が第二の態様にて定義されるとおりである化合物もこの実施態様に含まれる。
で示される構造を有する。Q、R1a、R2aおよびR3が第二の態様にて定義されるとおりである化合物もこの実施態様に含まれる。R1aがH以外の基である式(Ib)で示されるテトラヒドロカルバゾール化合物はまた、R1aが結合する炭素原子にキラル中心があり、そのためにこのキラル中心でS−およびR−異性体として存在し得る。これらの異性体は分離可能であって、安定している。1の実施態様は、そのような式(Ib)の化合物をR1aが結合する炭素にキラル中心のあるS−異性体として提供する。1の実施態様は、そのような式(Ib)の化合物をR1aが結合する炭素にキラル中心のあるR−異性体として提供する。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R6a、R6c、R7a、R7c、R7eおよびR7fが、第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様には、R1aがH、−CH3、−CF3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2または−NHCH(CH3)2であり;R1bがHまたは−CH3であり;R2aがHであり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたは−CH3であり;R5aがHまたは−CH3であり;R6aがHまたは−CH3であり;R6cがHまたは−CH3であり;R7aが−C(O)CH=CH(R11)または−S(O)2CH=CH2であり;R7cが−C(O)CH=CH2であり;R7eが−C=CH2であり;R7fがR7cで置換されたピロリジニル、−CH=CHC(O)(モルホリニル)または−CH=CHC(O)(ピロリジニル)であって;R11がHまたは−CH3である、化合物が含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R6a、R7aおよびR7fが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様には、R1aがH、−CH3、−CF3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2または−NHCH(CH3)2であり;R1bがHまたは−CH3であり;R2aがHであり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたは−CH3であり;R5aがHまたは−CH3であり;R6aがHまたは−CH3であり;R7aが−C(O)CH=CH(R11)または−S(O)2CH=CH2であり;R7cが−C(O)CH=CH2であり;R7fがR7cで置換されたピロリジニル、−CH=CHC(O)(モルホリニル)または−CH=CHC(O)(ピロリジニル)であって;R11がHまたは−CH3である、化合物が含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R5b、R7b、R7cおよびR7dが、第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様において、R1aがH、−CF3、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OHまたは−C(O)(モルホリニル)であり;R1bがHであり;R2aがHであり;R3がHまたはFであり;R7bが−C(O)CH=CH2であり;R7cが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR12であり;R7dが−CN、−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR13であり;R12が−CH3であって;R13が−CH3である、化合物が含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R5b、R7b、R7cおよびR7d が第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様において、R1aがH、−CF3、−CH3、−CR8aR8bOH、−CR8aR8bCR8aR8bOH、−C(O)NR10aR10bまたは−C(O)(メチルピペラジニル)であり;R1bがHであり;R2aがH、FまたはClであり;R2bがH、FまたはClであり;R3がH、FまたはClであり;R6cがHであり;R7bが−C(O)CH=CH2であり;R7cが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CCH3であり;R7dが−CN、−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR13であって;R13が−CH3またはシクロプロピルである、化合物が含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R7dおよびR7eが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様において、R1aがH、−CF3、−CR8aR8bOH、−C(O)NR10aR10bまたは−C(O)(メチルピペラジニル)であり;R1bがHであり;R2aがHであり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたは−CH3であり;R7dが−CN、−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CHであって;R7eが−CH=CH2または−C≡CCH3である化合物が含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R6aおよびR7aが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。実施態様において、R1aがH、−CN、−CF3、−CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−NHCH(CH3)2、−C(O)NH2または−C(O)N(CH3)2であり;R2aがHであり;R2bがHであり;R5aがH、F、−OCH3または−OCF3であり;R6aがHまたは−CH3であって;R7aが−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH3または−S(O)2CH=CH2である化合物が含まれる。
R1a、R2a、R3、R4、R5a、R6aおよびR7aが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(Ia)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、R1aが−CN、−C(CH3)2OHまたは−CH(OH)CH2OHであり;R2aがHであり;R4がHまたは−CH3であり;R5aがHであり;R6aがHまたは−CH3であって;R7aが−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH3または−S(O)2CH=CH2である化合物が含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R6aおよびR7aが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(Ib)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、R1aがH、−CF3、−CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(O)NH2または−C(O)N(CH3)2であり;R2aがHであり;R2bがHであり;R3がH、FまたはClであり;R5aがF、−OCH3または−OCF3であり;R6aがHまたは−CH3であって;R7aが−C(O)CH=CH2または−S(O)2CH=CH2である化合物が含まれる。
R1aがH、−CN、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−NHR9であり;R2aがHであり;R3がH、FまたはClであり;R3がH、FまたはClであり;R4がH、F、Clまたは−CH3であり;R5aがH、F、Clまたは−OCH3であり;R6aがH、−CH3またはシクロプロピルであり;R7aが−C(O)CH=CH2または−S(O)2CH=CH2であり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であって;R9がC2−3アルキルである、
式(Ib)の化合物またはその塩を提供する。
R1aが
R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R6aおよびR7aが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、
式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R5bおよびR7bが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、R1aがH、−CF3または−C(CH3)2OHであり;R3がFであって;R5bがHである化合物が含まれる。
R1aがH、−CF3または−C(CH3)2OHであり;R1b、R2a、R2b、R3、R5bおよびR7bが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施態様において、R3がHまたはFであり;R5bがHである化合物も含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R5bおよびR7bが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施態様において、R5bがHである化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHまたはFであって;R5bがHである、式(Ia)の化合物も含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3およびR7bが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様において、R3がHまたはFである、式(Ia)の化合物が含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R6cおよびR7cが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施態様において、R6cがHであって;R7cが−C(O)CH=CH2、−C(O)C≡CCH3または−C(O)C≡C(シクロプロピル)である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がFであり;R6cがHであって;R7cが−C(O)CH=CH2、−C(O)C≡CCH3または−C(O)C≡C(シクロプロピル)である、式(Ib)の化合物も含まれる。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3およびR7dが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)または式(Ib)の化合物あるいはその塩を提供する。この実施態様において、R1aがHまたは−CF3であって;R7dが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CHである化合物が含まれる。R1aがHまたは−CF3であり;R1bがHであり;R2aがHであり;R2bがHであって;R7dが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CHである、式(Ib)の化合物もこの実施態様に含まれる。
R1a、R2aおよびR3が第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、式(I)、式(Ia)またはその塩を提供する。この実施態様には、R3がHまたはFである化合物が含まれる。R1aがHであって、R2aがHである化合物も含まれる。
R1aがH、−CN、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−NHR9であり;R2aがHであり;R3がH、FまたはClであり;R5bがH、F、Clまたは−OCH3であり;R7bが−C(O)CH=CH2であり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であって;R9がC2−3アルキルである、式(Ia)の化合物またはその塩を提供する。
R1aがH、−CN、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−NHR9であり;R2aがHであり;R3がH、FまたはClであり;R7bが−C(O)CH=CH2であり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であって;R9がC2−3アルキルである、式(Ia)の化合物またはその塩を提供する。
R1aがH、−CN、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−NHR9であり;R2aがHであり;R3がH、FまたはClであり;R6cがH、−CH3またはシクロプロピルであり;R7cが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR12であり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であり;R9がC2−3アルキルであって;R12がH、C1−4アルキルまたはシクロプロピルである、式(Ia)の化合物またはその塩を提供する。
R1aが、H、−CN、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−NHR9であり;R2aがHであり;R3が、H、FまたはClであり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であって;R9がC2−3アルキルである、
式(Ia)の化合物またはその塩を提供する。
Qが
R1aが:
(i)H、−CH3、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−C(O)NR10aR10bであるか;あるいは
(ii)
R1bがHであり;R2aがHまたはFである、ただしR1aがH以外の基であるならば、その時にはR2aはHであり;R2bがHまたはFである、ただしR2aおよびR2bは同じであることを条件とし;R3がH、FまたはClであり;R4がH、F、Clまたは−CH3であり;R5aがH、F、Clまたは−OCH3であり;R5bがH、F、Clまたは−OCH3であり;R6aがH、−CH3またはシクロプロピルであり;R6cがH、−CH3またはシクロプロピルであり;R7aが−C(O)CH=CH2または−S(O)2CH=CH2であり;R7cが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR12であり;R7dが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR13であり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であり;R10aおよびR10bが、各々、−CH3であり;R12がH、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであって;R13がH、C1−4アルキルまたはシクロプロピルである;ただし、式(Ib)の化合物は
R1aが
(i)H、−CH3、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−C(O)NR10aR10bであるか;あるいは
(ii)
R1bがHであり;R2aがHまたはFである、ただしR1aがH以外の基であるならば、その時にはR2aはHであり;R2bがHまたはFである、ただしR2aとR2bは同じであることを条件とし;R3がH、FまたはClであり;R4がH、−CH3、FまたはClであり;R5aがH、F、Clまたは−OCH3であり;R6aがH、−CH3またはシクロプロピルであり;R7aが−C(O)CH=CH2または−S(O)2CH=CH2であり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であって;R10aおよびR10bが、各々、−CH3である、
ところの化合物等を提供する。
R1aがH、−CH3、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−C(O)NR10aR10bであり;R1bがHであり;R2aがHまたはFである、ただし、R1aがH以外の基であるならば、その時にはR2aはHであり;R2bがHまたはFである、ただし、R2aとR2bは同じであることを条件とし;R3がH、FまたはClであり;R6cがH、−CH3またはシクロプロピルであり;R7cが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR12であり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であり;R10aおよびR10bが−CH3であって;R12がH、C1−4アルキルまたはシクロプロピルである;ただし、式(Ib)の化合物は
ところの式(Ib)の化合物またはその塩を提供する。
R1aがH、−CH3、−CF3、−CR8aR8bOHまたは−C(O)NR10aR10bであり;R1bがHであり;R2aがHまたはFである、ただし、R1aがH以外の基であるならば、その時にはR2aはHであり;R2bがHまたはFである、ただし、R2aおよびR2bは同じであることを条件とし;R3がH、FまたはClであり;R7dが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR13であり;R8aがHまたは−CH3であり;R8bがHまたは−CH3であり;R10aおよびR10bが、各々、−CH3であって;R13がH、C1−4アルキルまたはシクロプロピルである、
式(Ib)の化合物またはその塩を提供する。
R3がHであり;R1a、R1b、R2a、R2b、R5およびR7aが第一の態様または第二の態様にて定義されるとおりである、
ところの式(I)の化合物またはその塩を提供する。
(RS)−5−(3−アクリルアミドフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(1);
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(2);
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(3);
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(4);
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(5);
(RS)−4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(6);
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(7);
(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(8);
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(9);
(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(10);
(RS)−(E)−4−(3−(ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(11);
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(12);
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(13);
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−シアノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(15);
(RS)−4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(16);
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−(イソプロピルアミノ)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(17);
(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−N2,N2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(18);
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(19);
(RS)−2−(ヒドロキシメチル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(20);
(RS)−N2,N2−ジメチル−5−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(21);
(2R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(22);
(2R)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(23);
(2R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(24);
(2R)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(25);
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(26);
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(27);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(28);
(RS)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(29);
3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(31);
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(32);
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(33);
3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(34);
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(35);
(R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(36);
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(37);
3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(38);
(R)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(39);
(S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(40);
(R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(41);
(RS)−5−(2−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(42);
(R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(43);
(2R)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(44);
(RS)−5−(2−クロロ−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(46);
(2R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(47);
5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(48);
5−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(49);
(RS)−5−(3−アクリルアミド−4−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(50);
(RS)−5−(3−アクリルアミド−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(51);
(RS)−5−(3−アクリルアミド−4−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(52);
(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(53);
(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(54);
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ラセミジアステレオマー)(55および56);
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−N2,N2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(単一ラセミジアステレオマー)(57および58);
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ラセミジアステレオマー)(59および60);
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ラセミジアステレオマー)(61および62);
(S)−5−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(63);
(E)−4−(3−(ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(64);
(S)−5−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−3,3,6−トリフルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(66);
(S)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(69);
5−(((S)−1−プロピオロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(RS)−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(72);
(S)−5−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3,3,6−トリフルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(73);
(S)−3−フルオロ−4−(3−(N−メチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(74);
(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(75);
(S)−4−(3−(3−シクロプロピルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(76);
5−(((S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)(77および78);
3−フルオロ−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(87);
(RS)−4−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(89);
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(90);
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(91);
4−(1−アクリロイルインドリン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(92);
4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(95);4−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(96);
(RS)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(97);
4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(98および99);
3−フルオロ−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(100);
4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(112);
4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(113および114);
シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(115);
シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(116および117);
シス−4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(119);
シス−4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(120および121);
3−フルオロ−4−((2−ビニルピリミジン−5−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(122);
シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(123);
シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(124および125);
4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(126);
4−((4aS,7aS)−1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドおよび4−((4aR,7aR)−1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(127および128);
3−フルオロ−4−((2−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(129);5−((S)−3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(130、131および132);
4−(2−アクリロイルイソインドリン−5−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(133);
4−(1−アクリロイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(134);
5−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(135);
(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(136);
4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(137);
4−(1−アクリロイル−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(138);
4−(7−(ブタ−2−イノイル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(139);
4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(141);
4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(142);
4−(6−アクリロイル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(143);
4−(6−(ブタ−2−イノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(144);
4−(7−アクリロイルオクタヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(145);
4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(146);
4−(1−(ブタ−2−イノイル)インドリン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(147);
4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(148);
4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(149);
4−(2−(ブタ−2−イノイル)イソインドリン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(150);
4−(1−(ブタ−2−イノイル)インドリン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(151);
3−フルオロ−4−((6−ビニルピラジン−2−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(152);
3−クロロ−4−((6−ビニルピラジン−2−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(153);
4−((6−エチニルピリジン−3−イル)メチル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(154);
3−クロロ−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(155);
4−((2−エチニルピリジン−4−イル)メチル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(156);
3−フルオロ−4−((2−ビニルチアゾール−5−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(157);
3−フルオロ−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(158);
3−フルオロ−4−((5−ビニルピラジン−2−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(159);
4−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(160);
4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(161および162);
(S)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(163);
(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(165);
(S)−4−(3−(3−シクロプロピルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(166);
(S)−4−(3−シアナミドピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(167);
4−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(168);
4−(1−アクリロイルインドリン−4−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(169);
4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(170);
4−(1−アクリロイル−1−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(171);
(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(172);
(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−N7,N7−ジメチル−9H−カルバゾール−1,7−ジカルボキシアミド(173);
3−フルオロ−N7,N7−ジメチル−4−(2−ビニルピリジン−4−イル)−9H−カルバゾール−1,7−ジカルボキシアミド(174);
(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロ−N7,N7−ジメチル−9H−カルバゾール−1,7−ジカルボキシアミド(175);
(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロ−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(176);
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(177);
4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(178);
4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(180);
4−(1−シアノインドリン−6−イル)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(181);
4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−6−クロロ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(182);
4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−6−クロロ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(183);
5−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(184);
(R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(185);
5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(186および187);
6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(188);
3−フルオロ−4−(2−ビニルピリジン−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(189);
4−(7−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(190);
4−(1−アクリロイル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(191);
4−(1−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(192);
3−フルオロ−4−(5−(N−メチルアクリルアミド)ピリジン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(193);
4−((1S,4S)−2−アクリロイル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(194);
3−フルオロ−4−((2−メチル−6−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(195);
3−フルオロ−4−((2−メチル−6−ビニルピリミジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(196);
3−フルオロ−4−((4−メチル−6−ビニルピリミジン−2−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(197);
3−フルオロ−4−((3−フルオロ−2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(198);
4−(3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−2−イル)フェニル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(200);
(E)−3−フルオロ−4−(3−(3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(201);
(E)−3−フルオロ−4−(3−(3−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(202);または
5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(203および204)
である化合物を提供する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
a)Wermuth,C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1966);
b)Bundgaard,H.ら、Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c)Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, A Textbook of Drug Design and Development、113-191頁、Krogsgaard-Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers (1991);および
d)Testa,B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
本発明の化合物は、Btkの調節を含め、キナーゼ活性を調節する。本発明の化合物により調節され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、BMX、Btk、ITK、TXKおよびTEc、ならびにその変異体などのTecファミリーのキナーゼを包含する。
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法を用いて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者により理解されるようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法は、下記の方法に限定されないが、それらの方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適切であり、変形がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上の官能基が提案される変換と適合しなければならないことは有機合成の分野における当業者により理解されるであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のプロセスのスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
本発明の化合物、および本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、次の実施例に示される操作および関連操作を用いて調製され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、およびこれらの実施例にて調製される実際の化合物は、限定を意味するものではなく、本発明の化合物がどのように調製され得るかの説明を意図とする。これらの実施例にて使用される出発材料および試剤は、本明細書に記載の操作により調製されない場合には、一般に、市販されているか、または化学文献にて報告されているか、あるいは化学文献に記載の操作を用いることで調製され得るかのいずれかである。本発明は次の実施例にてさらに具体的に説明される。実施例は単なる例示であると認識すべきである。上記の開示および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変形および修飾を加え、本発明を種々の使用および条件に適応させることができる。結果として、本発明は本明細書にて後述される例示としての実施例により制限されるものではなく、むしろ添付した特許請求の範囲により限定される。
5−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
5−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(1.50g、5.10ミリモル)のTHF(40mL)中混合物をHOAT(0.833g、6.12ミリモル)およびEDC(1.173g、6.12ミリモル)で処理し、その懸濁液を室温で攪拌した。2.25時間後、該混合物に無水アンモニアを約2分間吹き込み、高粘度のスラリーが形成した。混合物を30分間攪拌し、次に再びアンモニアを約1分間吹き込んだ。さらに2時間攪拌した後、該混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで再び抽出した。有機層を合わせ、0.1M水性NaOHで2回洗浄し、次に1M水性HClおよび飽和ブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮して5−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(1.105g、収率67%、純度約90%)を明褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 293、295(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.95(1H,s)、8.02(1H,br.s)、7.44(1H,d,J=7.9Hz)、7.38(1H,br.s)、7.14(1H,d,J=8.1Hz)、2.99(2H,br.s)、2.75(2H,br.s)、1.78(4H,br.s)
(RS)−5−ブロモ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
5−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
(RS)−5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
(RS)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(10.0g、42.7ミリモル)の37%水性HCl(42.7mL)および水(14.3mL)の混合液中懸濁液をNaCl−氷浴にて攪拌し、亜硝酸ナトリウム(3.24g、47.0ミリモル)の水(15.7mL)中溶液を滴下して処理した。添加が終了したなら、該混合物を30分間以上攪拌した。塩化スズ(II)・二水和物(28.9g、128ミリモル)の37%水性HCl(27.5mL)中溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で45分間攪拌した。粘度のある懸濁液を濾過し、沈殿物を集め、水で十分に洗浄し、減圧下で一夜乾燥させた。固体を音波処理に付しながらMeOHでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、MeOHで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、その残渣をDCMでトリチュレートした。得られた固体を濾過で集め、乾燥させ、その2つの固体を合わせ、4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩(5.37g、収率44%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 249、251(M+H)+
5−ブロモ−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(2.00g、5.26ミリモル)、NH4Cl(2.81g、52.6ミリモル)およびHATU(2.20g、5.79ミリモル)のDMF(25mL)中溶液をトリエチルアミン(3.67mL、26.3ミリモル)で処理し、その混合物を室温で90分間攪拌した。氷水(30mL)を添加し、その混合物を30分間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、水(60mL)で洗浄した。集めた固体をトルエン(30mL)に2回懸濁させ、真空下で濃縮し、ついで乾燥させた。残渣を10%MeOH/EtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、5−ブロモ−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(1.55g、収率74%)を明黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 379、381(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.46(d,J=9.9Hz,1H)、3.46(dd,J=16.1、4.4Hz,1H)、3.11(dd,J=16.4、5.3Hz,1H)、3.06−2.93(m,1H)、2.92−2.80(m,1H)、2.79−2.59(m,1H)、2.37−2.23(m,1H)、1.86−1.65(m,1H)
5−ブロモ−3,3,6−トリフルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
4−ブロモ−7−シアノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−ブロモ−7−シアノ−9H−カルバゾール−1−カルボン酸(340mg、1.08ミリモル)、EDC(248mg、1.30ミリモル)およびHOBT(198mg、1.30ミリモル)のTHF(10mL)中混合物を28%水性アンモニア(0.21mL)およびDIEA(0.30mL、1.72ミリモル)と反応させ、該混合物を室温で一夜攪拌した。水を加え、該混合物をEtOAcで2回抽出した。不溶性材料を濾過で集め、EtOAcで洗浄し、乾燥させて4−ブロモ−7−シアノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(196mg、収率58%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 314、316(M+H)+
4−ブロモ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−ブロモ−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−ブロモ−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
エチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(90g、249ミリモル)、CCl4(2900mL)およびNMP(600mL)の混合物に、N−クロロスクシンイミド(36.1g、271ミリモル)を添加した。反応混合物を45℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、その固体を真空濾過で集めた。該固体をMeOH(1L)中60℃で2時間攪拌し、その懸濁液を室温に冷却した。固体を濾過で集め、乾燥させてエチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(69.5g、167ミリモル、収率67%、純度95%)を得た。濾液を減圧下で濃縮し、CCl4を除去した。残りのNMP溶液を水(2L)で希釈した。得られた沈殿物を濾過で集め、乾燥させてさらなるエチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(13.7g、収率25%、純度75%)を得た。
エチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(4.14g、10.5ミリモル)のTHF(200mL)中溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ヘキサン中1.6Mメチルリチウム(45.8mL、73.2ミリモル)で少しずつ30分間にわたって処理した。その混合物を−78℃で60分間攪拌し、次にNH4Cl飽和水溶液で少しずつ処理した。水を添加し、その混合物をEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、水で2回洗浄した。水相をすべて合わせ、DCMで抽出し、この有機相を水で洗浄した。有機相をすべて合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化させて固体を得た。母液を濃縮して得られた残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル(330g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、さらなる固体を得た。その2つの固体を合わせ、4−ブロモ−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(3.13g、収率78%)を明黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 363、365、(M+H−H2O)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.71(s,1H)、8.56(d,J=8.6Hz,1H)、8.29(br.s,1H)、8.17(s,1H)、7.97(d,J=1.3Hz,1H)、7.66(br.s,1H)、7.42(dd,J=8.6、1.8Hz,1H)、1.52(s,6H)
エチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(58.56g、148ミリモル)の窒素下にあるTHF(700mL)中懸濁液をアセトン−ドライアイス浴中にて−15℃に冷却した。混合物にTHF中3M塩化メチルマグネシウム(395mL、1.19モル)を内部温度が−15℃と−10℃の間に維持されるような速度で滴下して処理した。5時間後、その混合物を、各容器が約1.5Lの砕氷および500mLのNH4Cl飽和水溶液を含有する3つの容器に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣を2つのさらなるバッチ(1つが146ミリモルのエチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラートから出発し、他が142ミリモルのエチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラートから出発する)から由来の材料と合わせ、アセトン(250mL)中で1時間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて4−ブロモ−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(134.56g)を固体として得た。濾液を濃縮し、残渣をアセトン中にて1時間にわたって再び攪拌して沈殿物を形成させ、それを濾過で集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させてさらなる4−ブロモ−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(7.36g)を固体として合計で141.92g(収率88%)を得た。第2濾過の濾液を別のバッチからの不純材料と合わせ、EtOAc−ヘキサン(40−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、さらなる4−ブロモ−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。
(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
不純物を含むエチル (RS)−5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボキシラート(7.03g、17.6ミリモル)のTHF(200mL)中溶液をドライアイス−アセトン浴にて冷却し、40分間にわたってTHF中1.6Mメチルリチウム(66.0mL、106ミリモル)で少しずつ処理した。60分後、該混合物を−78℃にてNH4Cl飽和水溶液でゆっくりと処理し、室温までの加温に供しながら10分間攪拌した。混合物をDCMで3回抽出し、有機相を合わせ、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル(120g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(4.66g)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 385、387(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、8.13(br.s,1H)、7.76(s,1H)、7.50(br.s,1H)、3.28(d,J=5.5Hz,1H)、2.94(dd,J=17.1、4.7Hz,1H)、2.79−2.66(m,1H)、2.49−2.39(m,1H)、2.14(d,J=9.5Hz,1H)、1.66(td,J=11.4、4.1Hz,1H)、1.33(qd,J=12.4、5.2Hz,1H)、1.15(s,6H)
(RS)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
エチル (RS)−5−ブロモ−8−カルバモイル−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボキシラート(10.0g、26.1ミリモル)の−78℃でのTHF(200mL)中溶液に、エーテル中1.6Mメチルリチウム(49mL、78ミリモル)を30分間にわたって滴下して処理した。混合物を−78℃で45分間攪拌し、次にさらなるメチルリチウム溶液(33mL)で25分間にわたって処理した。該混合物を−78℃でさらに90分間攪拌し、ついでNH4Cl飽和水溶液で処理し、室温までの加温に供した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc(約100mL)に溶かし、シリカゲルのパッドを上に乗せたセライト(Celite)(登録商標)のパッドを通して濾過した。そのセライト(登録商標)およびシリカゲルをEtOAc(約1000mL)でさらに洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、(RS)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(9.24g、収率96%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 369、371(M+H)+
(R)−5−ブロモ−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(I−13)、および
(S)−5−ブロモ−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(I−14)
(S)−5−ブロモ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(I−15)、および
(R)−5−ブロモ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(I−16)
(R)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(I−17)、および
(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(I−18)
(RS)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド[中間体12]のサンプルをキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:キラルパック(登録商標)AD−H(3x25cm、5μm);移動相:CO2−MeOH(55:45)、150mL/分の流速、40℃)に付して分離した。カラムより溶出する第1のピークから(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド[中間体18]を得た。カラムより溶出する第2のピークから(R)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド[中間体17]を得た。
4−ブロモ−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
エチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート[米国特許第8,084,620号、中間体48−1に記載の操作に従って合成](0.100g、0.277ミリモル)および1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン・ビス(テトラフルオロボラート)[セレクトフルオール(SELECTFLUOR)(登録商標)](0.100g、0.554ミリモル)のTHF(2mL)およびアセトニトリル(2mL)中混合物を60℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、濾過してその濾液を濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相HPLCを用いて精製し、エチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−3−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(0.035g)を黄褐色の固体として得た。
エチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−6−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(0.500g、1.32ミリモル)の−78℃でのTHF(9.0mL)中溶液をエーテル中1.6Mメチルリチウム(2.47mL、3.96ミリモル)を10分間にわたって滴下して処理した。混合物を−78℃で30分間攪拌し、ついでさらなるメチルリチウム溶液(1.65mL、2.64ミリモル)で処理し、その混合物を−78℃で45分間以上にわたって攪拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液で処理し、室温までの加温に供した。その混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して淡黄色の固体を得、それをプレパラティブ逆相HPLCに付して精製した。適切なフラクションを水性NaHCO3飽和水溶液で中和し、濃縮した。残渣をEtOAcおよび水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して4−ブロモ−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(0.240g、収率50%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 347、349(M+H−H2O)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.58(s,1H)、8.50(d,J=8.6Hz,1H)、8.22(br.s,1H)、7.96(d,J=10.3Hz,1H)、7.94(d,J=1.1Hz,1H)、7.65(br.s,1H)、7.39(dd,J=8.5、1.5Hz,1H)、5.09(s,1H)および1.51(s,6H)
エチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−6−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(10.0g、26.4ミリモル)のTHF(300mL)中溶液を氷−水浴中で冷却し、THF中3.0M塩化メチルマグネシウム(70.3mL、211ミリモル)を滴下して処理した。その溶液を0℃で18時間攪拌し、次に氷水浴中にて冷却した十分に攪拌したNH4Cl飽和水溶液(1000mL)に注いだ。得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、水で2回、次にブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−DCM(20−100%の勾配)で溶出するシリカゲル(330g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、4−ブロモ−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(6.36g、収率65%)を得た。
(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
エチル (RS)−5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボキシラート(587mg、1.42ミリモル)のTHF(5mL)中懸濁液を氷水浴で攪拌し、水素化アルミニウムリチウム(188mg、4.97ミリモル)で少しずつ処理した。混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液で処理し、DCMで3回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(20−100%の勾配)で溶出するシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(380mg、収率61%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 371、373、375(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.09(s,1H)、8.13(br.s,1H)、7.75(s,1H)、7.51(br.s,1H)、4.67−4.60(m,1H)、3.30−3.20(m,2H)、3.13−3.00(m,1H)、2.97−2.85(m,1H)、2.66(d,J=17.4Hz,1H)、2.44(d,J=17.4Hz,1H)、1.72−1.61(m,1H)、1.58−1.47(m,1H)、0.97−0.88(m,3H)
(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−N2,N2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(I−22)、および
(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(I−23)
不純物を含む(RS)−5−ブロモ−8−カルバモイル−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボン酸[(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミドで汚染](1.19g、3.20ミリモル)、EDC(0.921g、4.80ミリモル)、HOBT(0.736g、4.80ミリモル)およびジメチルアミン(4.80mL、9.61ミリモル)のTHF(47.4mL)およびDCM(23.7mL)中混合物を室温で攪拌した。17時間後、その混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液の間に分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をMeOH−EtOAc(4:96)で溶出するシリカゲル(80g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−N2,N2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド[中間体22](0.585g、収率44%)を固体として得た。質量スペクトル m/z 398、400、402(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.18(s,1H)、8.13(br.s,1H)、7.76(s,1H)、7.51(br.s,1H)、3.26−3.18(m,1H)、3.10−2.82(m,10H)、2.06−1.96(m,1H)、1.70−1.56(m,1H)。出発材料中に含まれる(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド[中間体23](0.300g)も固体として得た。質量スペクトル m/z 370、372、374(M+H)+
(RS)−5−ブロモ−N2,N2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド
(RS)−5−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド
(RS)−5−ブロモ−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
5−(3−(S)−アミノピペリジン−1−イル)−2−(RS)−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)
ベンジル (1−(8−シアノ−2−(RS)−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−5−イル)ピペリジン−3−(S)−イル)カルバマート(0.179g、0.337ミリモル)の80%水性H2SO4(1.12mL)中懸濁液を60℃で加熱した。3時間後、得られた溶液を室温に冷却し、砕氷上に注いだ。その混合物をpHを水性KOHおよび固形Na2CO3で9−10に調整し、3:1 クロロホルム−イソプロパノールで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮し、5−(3−(S)−アミノピペリジン−1−イル)−2−(RS)−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(2つのジアステレオマーの混合物)(0.173g、収率99%)を明褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 327(M+H)+
(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・塩酸塩
(S)−ベンジル(1−(1−シアノ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(100mg、0.226ミリモル)、クロロトリメチルシラン(2.0mL、15.7ミリモル)および水(1.0mL、55.5ミリモル)の混合物を室温で3日間攪拌した。クロロトリメチルシラン(1.0mL)をさらに加え、もう一日攪拌し続けた。混合物の水層を分離し、濃縮して(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・塩酸塩(78mg、収率95%)を黄緑色の固体として得た。質量スペクトル m/z 327(M+H)+
(S)−3−フルオロ−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
(S)−5−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,3,6−トリフルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
(S)−5−(ピロリジン−3−イルアミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
(S)−5−(ピロリジン−3−イルアミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボニトリル・TFA塩(325mg、0.824ミリモル)および80%水性H2SO4(2.5mL、37.5ミリモル)の混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、0℃の水性NaOH(最終pH:約9)に添加し、その混合物をEtOAcで4回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮し、(S)−5−(ピロリジン−3−イルアミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(250mg、収率92%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 299(M+H)+
5−(ピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−2−(RS)−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)
中間体33Bを中間体33に変換するのに使用される操作に従って、tert−ブチル 3−(S)−((8−シアノ−2−(RS)−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−5−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートは、5−(ピロリジン−3−(S)−イルアミノ)−2−(RS)−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)に変換された。質量スペクトル m/z 367(M+H)+
N−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)アクリルアミド
N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)アクリルアミド
N−(5−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
N−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)アクリルアミド
N−(3−ブロモフェニル)エテンスルホンアミド
N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.300g、1.37ミリモル)およびDIEA(0.311mL、1.78ミリモル)のDCM(9.1mL)中溶液を氷浴で冷却し、塩化アクリロイル(0.117mL、1.44ミリモル)で処理した。混合物を室温で40分間攪拌し、ついで濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(15−40%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに付し、N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(0.292g、収率78%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 270(M+H)+
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
(E)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタ−2−エンアミド
N−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
N,2−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.71g、2.87ミリモル)およびDIEA(0.652mL、3.73ミリモル)のDCM(14.4mL)中溶液を氷浴で冷却し、塩化アクリロイル(0.245mL、3.02ミリモル)で処理し、その混合物を室温で攪拌した。2時間後、該混合物を濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(15−35%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに付し、N−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(0.845g、収率98%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 302(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.77(dd,J=7.3、1.3Hz,1H)、7.25−7.16(m,2H)、6.37(dd,J=16.8、2.1Hz,1H)、5.90(dd,J=16.9、10.3Hz,1H)、5.47(dd,J=10.3、2.2Hz,1H)、3.25(s,3H)、2.38(s,3H)、1.37(s,12H)
N−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
中間体52Aを中間体52に変換するのに使用される操作に従って、N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンが、N−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドに収率88%で変換された。質量スペクトル m/z 288(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.77(d,J=7.3Hz,1H)、7.62(d,J=1.5Hz,1H)、7.42(t,J=7.7Hz,1H)、7.26−7.23(m,1H)、6.37(dd,J=16.7、2.0Hz,1H)、6.06(dd,J=16.7、10.6Hz,1H)、5.51(dd,J=10.3、2.0Hz,1H)、3.36(s,3H)、1.36(s,12H)
N−(2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド
中間体52Aを中間体52に変換するのに使用される操作に従って、2−フルオロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンが、N−(2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−N−メチルアクリルアミドに収率56%で変換された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.74(s,1H)、7.33−7.27(m,1H)、7.22−7.06(m,1H)、6.37(d,J=16.7Hz,1H)、6.16−5.87(m,1H)、5.52(d,J=10.1Hz,1H)、3.30(s,3H)、1.38(s,12H)
N−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド
N−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド
N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド
N−(2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−N−メチルエテンスルホンアミド
N−(2−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−N−メチルエテンスルホンアミド
中間体55Aを中間体55に変換するのに使用される操作に従って、2−クロロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンは、N−(2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−N−メチルエテンスルホンアミドに収率54%で変換された。質量スペクトル m/z 358、360(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.78−7.62(m,1H)、7.60−7.45(m,1H)、7.28(s,1H)、6.74−6.55(m,1H)、6.23(d,J=16.5Hz,1H)、5.97(d,J=9.9Hz,1H)、3.21(s,3H)、1.38(s,12H)
(RS)−3−フルオロ−4−(イソインドリン−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
tert−ブチル 4−(1−カルバモイル−3−フルオロ−9H−カルバゾール−4−イル)イソインドリン−2−カルボキシラート(41mg、0.092ミリモル)およびTFA(0.500mL、6.49ミリモル)のDCM(1mL)中溶液を室温で15分間攪拌した。混合物を濃縮し、3−フルオロ−4−(イソインドリン−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩(38.9mg、収率92%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 346(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.86(d,J=10.5Hz,1H)、7.71−7.66(m,2H)、7.64−7.60(m,1H)、7.60−7.56(m,1H)、7.39(ddd,J=8.3、6.7、1.7Hz,1H)、6.98−6.90(m,2H)、4.82−4.79(m,2H)、4.43(d,J=14.7Hz,1H)、4.23(d,J=14.7Hz,1H)
3−フルオロ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
3−フルオロ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
3−フルオロ−4−(インドリン−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
3−フルオロ−4−(インドリン−6−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
3−フルオロ−4−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
中間体33Bを中間体33Cに変換するのに使用される操作に従って、tert−ブチル 3−(1−カルバモイル−3−フルオロ−9H−カルバゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートが3−フルオロ−4−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 310(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.19−8.09(m,1H)、7.76(d,J=11.0Hz,1H)、7.62(d,J=8.2Hz,1H)、7.45(ddd,J=8.2、7.2、1.1Hz,1H)、7.19(ddd,J=8.0、7.1、1.0Hz,1H)、6.31(dt,J=3.9、2.0Hz,1H)、4.14−4.01(m,2H)、3.64−3.53(m,2H)、2.76(br.s,2H)
(RS)−3−フルオロ−4−(ピペリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
3−フルオロ−4−(イソインドリン−5−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
中間体68を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル 3−(1−カルバモイル−3−フルオロ−9H−カルバゾール−4−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートは、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 295(M+H)+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.13−8.07(m,1H)、7.78(d,J=11.1Hz,1H)、7.65(d,J=8.2Hz,1H)、7.47(ddd,J=8.3、7.2、1.1Hz,1H)、7.19(ddd,J=8.1、7.1、1.0Hz,1H)、6.35(t,J=2.1Hz,1H)、4.56−4.46(m,4H)
(RS)−3−フルオロ−4−(ピロリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩、および
(RS)−6−フルオロ−5−(ピロリジン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド・TFA塩
(R)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
中間体30を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル (R)−(1−(1−シアノ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマートは(R)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 327(M+H)+
(RS)−シス−3−フルオロ−4−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
水性H2O2(35%、0.13mL、1.49ミリモル)を(RS)−シス−tert−ブチル 6−(1−シアノ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート(65mg、0.15ミリモル)および30%水性KOH(0.140mL、0.75ミリモル)のDMSO(1.5mL)中溶液に滴下して加え、15分間攪拌した。その混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濃縮した。残渣をTFA(1mL、12.98ミリモル)およびDCM(1mL)中で30分間攪拌して濃縮した。その粗材料をプレパラティブHPLC(フェノメネックス(登録商標)ルナ・アキシア(Luna Axia)C18 5μ;30x100mmカラム、0.1%TFAを含有するメタノール−水で溶出、30−100%の勾配、40mL/分)を用いて精製し、(RS)−シス−3−フルオロ−4−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩(46.3、収率66.4%)を明褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 353(M+H)+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.20(d,J=7.9Hz,1H)、7.77(d,J=14.1Hz,1H)、7.60(d,J=8.2Hz,1H)、7.45(ddd,J=8.2、7.2、1.2Hz,1H)、7.25(td,J=7.5、1.0Hz,1H)、4.16−4.06(m,1H)、3.99−3.89(m,1H)、3.83−3.71(m,2H)、3.55(t,J=8.9Hz,1H)、3.49−3.38(m,1H)、3.23−3.12(m,1H)、2.97(d,J=4.9Hz,1H)、2.13−1.96(m,3H)、1.92−1.81(m,1H)
(RS)−シス−3−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
水性H2O2(35%、0.135mL、1.546ミリモル)を(RS)−シス−tert−ブチル 5−(1−シアノ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−4−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシラート(65mg、0.155ミリモル)および30%水性KOH(0.145mL、0.773ミリモル)のDMSO(1.5mL)中溶液に滴下して加え、室温で15分間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濃縮した。その粗材料をTFA(1mL、12.98ミリモル)およびDCM(1mL)中で30分間攪拌し、濃縮して粗製(RS)−シス−3−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA(62mg、収率89%)を褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 339(M+H)+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.14(d,J=7.9Hz,1H)、7.71(d,J=14.4Hz,1H)、7.59(d,J=8.2Hz,1H)、7.47−7.41(m,1H)、7.27−7.21(m,1H)、4.60−4.49(m,1H)、4.12(dd,J=10.6、7.5Hz,1H)、3.76−3.67(m,1H)、3.64−3.34(m,5H)、2.41−2.28(m,1H)、2.25−2.14(m,1H)
3−フルオロ−4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
3−フルオロ−4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
(RS)−3−フルオロ−4−(オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩
5−ブロモ−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸
5−ブロモ−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
エチル 4−ブロモ−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシラート
エチル 4−ブロモ−3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシラート
エチル 4−ブロモ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシラート
(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
(S)−tert−ブチル (1−(1−カルバモイル−3−フルオロ−9H−カルバゾール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(3.09g、7.25ミリモル)およびTFA(8mL、104ミリモル)のDCM(8mL)中溶液を室温で30分間攪拌した。該混合物を濃縮し、飽和NaHCO3を用いて中和し、EtOAc(3x)で抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して粗(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(2.43g、収率103%)を明黄色の泡沫体として得た。質量スペクトル m/z 327(M+H)+
(RS)−5−(3−アクリルアミドフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
*:実施例4の別の調製物
5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(2つのジアステレオマーラセミ体)
(S)−5−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
5−(((S)−1−プロピオロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(RS)−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)
5−(((S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)
3−フルオロ−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド・TFA塩(33mg、0.071ミリモル)、トリ−n−ブチル(ビニル)スタンナン(67.1mg、0.212ミリモル)、LiCl(9.0mg、0.212ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.1mg、3.53マイクロモル)のDMF(1mL)中混合物に窒素を吹き込み、次に90℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で3回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をMeOH−DCM(0−5%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、3−フルオロ−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(14.3mg、収率57%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 346(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.42(d,J=2.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.1Hz,1H)、7.80(d,J=11.0Hz,1H)、7.65−7.57(m,2H)、7.46−7.39(m,2H)、7.14(ddd,J=8.1、7.2、1.0Hz,1H)、6.75(dd,J=17.6、11.0Hz,1H)、6.07(dd,J=17.7、1.0Hz,1H)、5.44(dd,J=11.0、1.0Hz,1H)、4.56(s,2H)
N1−(4−(((5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−8−カルバモイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−(RS)−イル)メチル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド・TFA塩(ジアステレオマー混合物)
N1−(4−(((5−ブロモ−8−カルバモイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−(RS)−イル)メチル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド・TFA塩(ジアステレオマー混合物)(116.5mg、0.109ミリモル)、N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド[中間体50](47.2mg、0.164ミリモル)および2.0M水性K3PO4(0.274mL、0.547ミリモル)のTHF(1mL)中混合物にアルゴンを音波処理に供しながら約1分間を吹き込んだ。その混合物を1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(4.47mg、5.47マイクロモル)で処理し、反応容器を密封し、50℃で15.75時間加熱した。混合物を冷却して濃縮し、その残渣をプレパラティブ逆相HPLC(カラム:フェノメネックス(登録商標)アキシアC18 30x100mm、0.1%TFAを含有するアセトニトリル−水、10−100%の勾配、10分間、30mL/分で溶出する)に付して精製した。適切な溶出液のフラクションを合わせて濃縮し、その残渣をアセトニトリル−水から凍結乾燥させ、N1−(4−(((5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−8−カルバモイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−(RS)−イル)メチル)(メチル)アミノ)ブチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデシル)グルタルアミド・TFA塩(ジアステレオマー混合物)(79.9mg、収率59%)を淡黄色の非晶質固体として得た。質量スペクトル m/z 1031(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は複雑となったが、生成物は予想通りである。芳香族、ビニルおよびNHプロトン:δ 10.92−10.79(m,1H)、9.59(d,J=10.6Hz,1H)、9.08−8.89(m,1H)、8.03(br.s,1H)、7.81(t,J=5.4Hz,1H)、7.73(br.s,2H)、7.64(dd,J=7.6、1.9Hz,1H)、7.51(t,J=6.6Hz,1H)、7.33(br.s,1H)、7.24(td,J=7.7、3.7Hz,1H)、7.02(dd,J=10.5、7.6Hz,1H)、6.75(dd,J=7.6、2.3Hz,1H)、6.56(dd,J=16.9、10.3Hz,1H)、6.46−6.31(m,2H)、6.26(dd,J=17.1、2.1Hz,1H)、5.76(dd,J=10.2、1.9Hz,1H):また、CH2Oプロトン:δ 3.56−3.43(m,8H)、3.39(td,J=6.3、3.0Hz,4H);他のプロトンは約49、理論的には50を数える。
(b)ラセミ化合物を超臨界的流体クロマトグラフィーに付して調製された。絶対配置は帰属されなかった。
3−フルオロ−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
中間体87Aを実施例87に変換するのに使用される操作に従って、4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドが、白色の固体としての3−フルオロ−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドに、プレパラティブ逆相クロマトグラフィー(フェノメネックス(登録商標)ルナ・アキシア C18カラム、5μm、0.1%TFAを含有するアセトニトリル−水、10−90%の勾配)に付して精製した後に収率31%にて変換され、EtOAcとNaHCO3飽和水溶液の間に分配することにより遊離塩基に変換された。質量スペクトル m/z 346(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.30(d,J=5.3Hz,1H)、7.95(d,J=8.1Hz,1H)、7.80(d,J=10.8Hz,1H)、7.62(d,J=8.2Hz,1H)、7.47−7.38(m,2H)、7.17−7.06(m,2H)、6.72(dd,J=17.6、11.0Hz,1H)、6.02(dd,J=17.6、1.1Hz,1H)、5.43(dd,J=11.0、1.0Hz,1H)、4.75(s,2H)
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−プロピオンアミドフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
実施例1を調製するのに使用される操作に従って、4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド[米国特許第8,084,620号、実施例73−2に記載の操作に従って合成]およびN−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロピオンアミドが7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−プロピオンアミドフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドに収率94%にて変換された。質量スペクトル m/z 412(M+H−H2O)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.41(s,1H)、9.40(s,1H)、8.16(br.s,1H)、7.95(d,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=1.0Hz,1H)、7.54(d,J=7.9Hz,1H)、7.47(br.s,1H)、7.33(t,J=7.7Hz,1H)、7.08(d,J=7.4Hz,1H)、6.99(dd,J=8.4、1.5Hz,1H)、6.93(d,J=7.4Hz,1H)、6.73(d,J=8.4Hz,1H)、4.98(s,1H)、2.37(q,J=7.4Hz,2H)、1.86(s,3H)、1.44(s,6H)、1.11(t,J=7.7Hz,3H)
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(3−エチルウレイド)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
実施例4を調製するのに使用される操作に従って、7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド[中間体27]および1−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−エチルウレアが、7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(3−エチルウレイド)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドに収率33%にて変換された。質量スペクトル m/z 427(M+H−H2O)+;1H NMR(500MHz、MeOH−d4)δ 7.86(d,J=7.9Hz,1H)、7.79(d,J=7.9Hz,1H)、7.68(d,J=1.0Hz,1H)、7.31(t,J=7.7Hz,1H)、7.08(d,J=7.4Hz,1H)、7.05(dd,J=8.4、1.5Hz,1H)、7.00(d,J=7.9Hz,1H)、6.91(d,J=8.4Hz,1H)、3.28(q,J=6.9Hz,2H)、1.94(s,3H)、1.58(s,6H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)
4−(3−(2−シアノアセトアミド)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
実施例1を調製するのに使用される操作に従って、4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド[米国特許第8,084,620号、実施例73−2に記載の操作に従って合成]および2−シアノ−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミドが4−(3−(2−シアノアセトアミド)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドに収率19%にて変換された。質量スペクトル m/z 441(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.42(s,1H)、9.86(s,1H)、8.16(br.s,1H)、7.96(d,J=7.4Hz,1H)、7.86(d,J=1.0Hz,1H)、7.74(d,J=7.9Hz,1H)、7.47(br.s,1H)、7.34(t,J=7.7Hz,1H)、7.08(d,J=7.4Hz,1H)、7.00(dd,J=8.4、1.5Hz,1H)、6.94(d,J=7.9Hz,1H)、6.72(d,J=8.4Hz,1H)、4.98(s,1H)、3.31(s,2H)、1.89(s,3H)、1.43(s,6H)
4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−(3−ベンズアミド−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
5−(2−メチル−3−(1−オキソイソインドリン−2−イル)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
4−(3−アセトアミド−2−メチルフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−(3−(シクロプロパンカルボキシアミド)−2−メチルフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
(R)−4−(3−アセトアミドピペリジン−1−イル)−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
(RS)−2−(ヒドロキシメチル)−5−(2−メチル−3−(1−オキソイソインドリン−2−イル)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
7−アクリルアミド−4−(2−フルオロフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(ラセミ体)
4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(ラセミ体)
シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
シス−4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
シス−4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
3−フルオロ−4−((2−ビニルピリミジン−5−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−((2−クロロピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(10mg、0.028ミリモル)、ピリジンとの2,4,6−トリビニル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン化合物(1:1)(10.18mg、0.042ミリモル)、2M炭酸カリウム(0.042mL、0.085ミリモル)およびPd(Ph3P)4(3.26mg、2.82マイクロモル)の1,4−ジオキサン(1mL)中溶液を90℃で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗材料をプレパラティブLC/MS(エックスブリッジC18、19x200mm、5μm粒径カラム、10mM酢酸アンモニウムを含有する95アセトニトリル−水、20−60%の勾配、20mL/分で溶出する)を通して精製し、3−フルオロ−4−((2−ビニルピリミジン−5−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドを得た。質量スペクトル m/z 347(M+H)+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 10.44(br.s,1H)、8.32(d,J=5.3Hz,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.61−7.57(m,1H)、7.55−7.49(m,1H)、7.45(d,J=10.0Hz,1H)、7.25−7.22(m,2H)、7.21−7.16(m,1H)、6.51(br.s,1H)、4.71(s,2H)
シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(ラセミ体)
3−クロロ−4−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド、2−ブチン酸(13.45mg、0.160ミリモル)およびBOP(70.7mg、0.160ミリモル)/DMF(3.0mL)に、TEA(0.111mL、0.800ミリモル)を添加した。混合物を室温で60分間攪拌した。該混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x15mL)および水性1.0M HCl(15mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100の勾配)に付して実施例126(65mg、0.142ミリモル、収率89%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.51(d,J=3.7Hz,1H)、8.33−8.14(m,2H)、8.11−8.03(m,1H)、7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.62−7.49(m,1H)、7.44(s,1H)、7.25(t,J=7.5Hz,1H)、5.49−5.29(m,1H)、4.40−4.21(m,1H)、3.67−3.39(m,2H)、3.34−3.08(m,2H)、2.95−2.64(m,1H)、2.45−2.33(m,1H)、2.15−1.78(m,6H)、1.62−1.31(m,1H);LCMS:0.94分間、M+H 435
4−((4aS,7aS)−1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド、および
4−((4aR,7aR)−1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(単一の異性体)
3−フルオロ−4−((2−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド
4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(20mg、0.057ミリモル)、トリブチル(1−プロピニル)スズ(55.8mg、0.170ミリモル)、塩化リチウム(7.19mg、0.170ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.27mg、2.83マイクロモル)のDMF(1.0mL)中混合物を窒素下の密封バイアルにおいて90℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x15mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって25−55%Bとし、次に55%Bで2分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、3−フルオロ−4−((2−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(14.1mg、0.037ミリモル、収率66.3%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.55(s,1H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.25(br.s,1H)、8.00−7.88(m,2H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.62(br.s,1H)、7.40(t,J=7.6Hz,1H)、7.24−7.04(m,3H)、4.65(br.s,2H)、1.97(s,3H);LCMS:0.71分間、M+H 358
5−((S)−3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ラセミ体)
5−((S)−3−アミノピペリジン−1−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(0.079g、0.203ミリモル)、2−ブチン酸(0.021g、0.244ミリモル)、HATU(0.108g、0.285ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.124mL、0.712ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、10%水性塩化リチウム(2x)で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル(2x)で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥乾燥させて濃縮した。ISCOフラッシュクロマトグラフィー(4gカラム;ジクロロメタン中0%−5%メタノール)に付して精製し、生成物を淡黄色の固体として得た。その化合物を音波処理に付しながらメタノールでトリチュレートし、乾燥させて5−((S)−3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(0.0072g、0.015ミリモル、収率7.2%)をオフホワイトの固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が0.965分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=455.4
5−((S)−3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一異性体)
5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(0.163g、0.404ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.282mL、1.62ミリモル)の室温でのテトラヒドロフラン(3.0mL)中混合物に、塩化アクリロイル(0.033mL、0.404ミリモル)を添加した。該反応混合物を20分間攪拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてISCOフラッシュクロマトグラフィー(12gカラム;勾配:ジクロロメタン中0%−5%メタノール)に付して精製し、5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(0.055g、0.118ミリモル、収率29%)を白色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が0.958分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=458.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.75(s,1H)、8.01(br.s,1H)、7.59(dd,J=7.5、4.7Hz,1H)、7.32(br.s,1H)、7.29−7.22(m,2H)、7.08(dd,J=5.5、2.7Hz,1H)、6.93(dd,J=16.6、10.5Hz,0.4H)、6.79(dd,J=16.6、10.4Hz,0.6H)、6.75−6.68(m,1H)、6.13(dd,J=16.6、2.1Hz,1H)、5.75−5.64(m,1H)、4.92−4.81(m,1H)、4.81−4.67(m,1H)、4.15(s,1H)、3.79−3.68(m,1H)、3.67−3.52(m,1H)、2.88(d,J=16.5Hz,1H)、2.47−2.23(m,3H)、1.93−1.69(m,3H)、1.61−1.50(m,1H)、および1.07(s,6H)
5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド
本発明の化合物の薬理学的特性は多くの生物学的アッセイによって確かめることができる。下記の例示としての生物学的アッセイが本発明の化合物を用いて実施された。
V字型ボトムの384−ウェルプレートに、試験化合物、ヒト組換えBtk(1nM、Invitrogen Corporation)、蛍光標識されたペプチド(1.5μM)、ATP(20μM)およびアッセイバッファー(20mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.015%Brij35界面活性剤および4mM DTT/1.6%DMSO)を30μLの最終容量で添加した。室温で60分間インキュベートした後、35mM EDTA(45μL)を各サンプルに添加することで反応を停止させた。反応混合物をキャリパー製ラバチップ(LABCHIP)(登録商標)3000(Caliper、Hopkinton、MA)で蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動により分離することで解析した。阻害データは、100%阻害として酵素不含の対照反応と、0%阻害として阻害剤不含の対照とを比較することで算定された。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要とされる濃度(IC50)を測定した。化合物をDMSOに10mMで溶かし、11種の濃度で評価した。
フェノールレッドを減じ、0.1%BSA(Sigma A8577)を含有する50mM HEPES(Invitrogen 15630-130)を含むRPMI(Invtrogen 11835-030)にラモス(Ramos)RA1 B細胞(ATCC CRL-1596)を2x106個の細胞/mLの密度で添加し、それをカルシウムローディングバッファー(プロベネシド感受性アッセイ用のBDバルクキット、#640177)にその容量の半分まで加え、暗所にて室温で1時間インキュベートした。色素負荷細胞をペレット状にし(Beckmann GS-CKR、1200rpm、室温、5分間)、室温でRPMI(フェノールレッドを減じ、50mM HEPESおよび10%FBSを含む)に1x106個の細胞/mLの密度で再懸濁させた。150μLのアリコート(150,000個の細胞/ウェル)を96ウェルのポリ−D−リジン被覆のアッセイプレート(BD 35 4640)に載せ、軽く遠心分離(Beckmann GS-CKR、800rpm、5分間、ブレーキを掛けない)に供した。次に、50μLの化合物の0.4%DMSO/RPMI(フェノールレッドを減じ、50mM HEPESおよび10%FBSを含む)中希釈物をウェルに加え、プレートを暗所にて室温で1時間インキュベートした。そのアッセイプレートを上記されるように軽く遠心分離に供し、その後でカルシウム濃度を測定した。FLIPR1(分子デバイス)を用い、ヤギ抗−ヒトIgM(Invitrogen AHI0601)を2.5μg/mLまで添加することで細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を180秒間測定し、阻害%を刺激の存在だけで認められるカルシウムレベルのピークと比較して決定した。ラモスアッセイは細胞膜を通って細胞内部に移動する化合物の能力を測定する。IC50値が低いほど細胞内部への移動能が大きいことを意味する。
ACD−Aを抗凝血剤として含有するヒト全血(0.2mL)を種々の濃度の試験化合物と一緒に60分間インキュベートした。実施例88の化合物を40nMで含有する溶解バッファー(0.2mL、Cell Signaling、カタログ番号9803)を添加することでライゼートを調製した。室温で1時間振盪した後、ライゼートを96ウェルのストレプトアビジンを被覆したプレート(Pierce、カタログ番号15120)に移し、1時間以上インキュベートし、0.05%ツィーン(Tween)20を含有するPBSで3回洗浄した。マウス抗Btk抗体(BD Biosciences、カタログ番号611116)を加え、つづいて1時間以上インキュベートした。プレートを再び洗浄し、次に西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)−連結のヤギ抗マウスIgG(Invitrogen、カタログ番号G21040)を加えた。該プレートを1時間以上インキュベートし、上記されるように洗浄した。3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジンをプレートに加え、15分後にH2SO4を添加することで反応を停止させた。吸光度を測定し、不活化%を、実施例88の化合物との複合体形成に利用され、ストレプトアビジンを被覆したプレートに捕獲され得るBtkの量で測定されるように、試験化合物を含まない対照ウェルに対して判断した。
試験化合物をヒト組換えBtk(100nM)と一緒にBtk阻害のIC50の25倍の濃度または200nM(そのいずれか高い方の濃度)で1.5時間インキュベートした。インキュベーションはアッセイバッファー(20mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、2mMジチオスレイトール、50μg/mLのウシ血清アルブミンおよび0.015%Brij35)中で行われた。次に反応混合物を1Lのアッセイバッファーに対して6時間毎に2回透析した。ついで透析された反応混合物(0.5μL)が、最終Btk濃度が1nMであるように(まだ結合したままのいずれの阻害剤も一緒に)、ATP(2mM)および基質ペプチド(5μM Src−tide、AnaSpec)の溶液(100μL)に希釈された。アッセイはマトリックスポリプロピレン384ウェルプレートでなされた。反応プログレス曲線はキャリパー製ラバチップ(登録商標)を用いて基質とリン酸化産物を電気泳動分離(圧力−1.2psi、下流電圧−500V、上流電圧−2300V)に付すことによりモニターされた。反応速度は直線位相で測定され、Btk活性の回復%はリン酸化ペプチド産物のフラクションを実施例の阻害剤を含まないDMSO処理のBtk対照反応物と比較することにより2時間で評価された。Btkを含まない対照反応物も背景シグナルを測定するのに使用された。可逆的阻害剤はBtk活性をほぼ完全に回復させるであろうし、一方で不可逆的阻害剤はBtk活性をほとんどまたは全く回復させないであろう。
Claims (12)
- 式(I):
2本の点線は2つの単結合または2つの二重結合のいずれかを示し;R1bとR2bはその2本の点線が2つの単結合である場合にのみ存在し;
Qは
R1aは
(i)H、−CN、−CF3、−CH3、−CR8aR8bOH、−CR8aR8bCR8aR8bOH、−CH(OH)CH2OH、−NHR9、−C(O)NR10aR10b、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(ピペラジニル)または−C(O)(メチルピペラジニル)であるか;あるいは
(ii)
R1bは、存在する時には、Hまたは−CH3である:ただし、R1aがHであるならば、その時にはR1bもHであり;
R2aは、H、FまたはClである:ただし、R1aがH以外の基であるならば、その時にはR2aはHであり;
R2bは、存在する時には、R2aと同じであり;
R3は、H、FまたはClであり;
R4は、H、F、Clまたは−CH3であり;
R5aは、H、F、Cl、−OCH3または−OCF3であり;
R5bは、H、F、Cl、−OCH3または−OCF3であり;
R6aは、H、−CH3またはシクロプロピルであり;
R6cは、H、−CH3またはシクロプロピルであり;
R7aは、−C(O)CH=CH(R11)、−C(O)C≡CR12または−S(O)2CH=CH2であり;
R7bは−C(O)CH=CH2であり;
R7cは、−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR12であり;
R7dは、−CN、−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR13であり;
R7eは−CH=CH2または−C≡CR13であり;
R7fは、R7cで置換されたピロリジニル、−CH=CHC(O)(モルホリニル)または−CH=CHC(O)(ピロリジニル)であり;
R8aはHまたは−CH3であり;
R8bはHまたは−CH3であり;
R9はC1−4アルキルであり;
R10aおよびR10bは、独立して、Hまたは−CH3であり;
R11はHまたは−CH3であり;
R12は、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;および
R13は、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルである;
ただし:
(a)Qが
(b)点線が2つの単結合を示すならば、その時には
(i)Qは
(ii)R11は、存在するとすれば、Hであり;および
(iii)式(I)の化合物は
で示される化合物またはその塩。 - Qが
R1aが
(i)H、−CN、−CF3、−CH3、−CR8aR8bOH、−CH(OH)CH2OH、−NHR9または−C(O)NR10aR10bであるか;あるいは
R1bが、存在する時には、Hまたは−CH3である:ただし、R1aがHであるならば、その時にはR1bもHであり;
R2aがHまたはFである:ただし、R1aがH以外の基であるならば、その時にはR2aはHであり;
R2bが、存在する時には、R2aと同じであり;
R3が、H、FまたはClであり;
R4が、H、F、Clまたは−CH3であり;
R5aが、H、F、Cl、−OCH3または−OCF3であり;
R5bが、H、F、Cl、−OCH3または−OCF3であり;
R6aが、H、−CH3またはシクロプロピルであり;
R6cが、H、−CH3またはシクロプロピルであり;
R7aが、−C(O)CH=CH(R11)、−C(O)C≡CR12または−S(O)2CH=CH2であり;
R7bが−C(O)CH=CH2であり;
R7cが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR12であり;
R7dが−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CR13であり;
R8aがHまたは−CH3であり;
R8bがHまたは−CH3であり;
R9がC1−4アルキルであり;
R10aおよびR10bが、独立して、Hまたは−CH3であり;
R11がHまたは−CH3であり;
R12が、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;および
R13が、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルである;
ただし、点線が2つの単結合を示すならば、その時には
(i)Qは
(ii)R11は、存在するとすれば、Hであり;および
(iii)式(I)の化合物は
で示される、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1aが、H、−CN、−CF3、−CH3、−CR8aR8bOH、−CH(OH)CH2OH、−NHR9または−C(O)NR10aR10bである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R6aがHまたは−CH3であり;
R6cがHまたは−CH3であり;
R7aが−C(O)CH=CH(R11)または−S(O)2CH=CH2であり;および
R13がHである、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 構造式(Ia):
- 構造式(Ib):
- Qが
- Qが
- (RS)−5−(3−アクリルアミドフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(1);(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(2);5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(3);4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(4);(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(5);(RS)−4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(6);5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(7);(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(8);5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(9);(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(10);(RS)−(E)−4−(3−(ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−3−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(11);5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(12);(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(13);(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(14);4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−シアノ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(15);(RS)−4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(16);4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−(イソプロピルアミノ)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(17);(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−N2,N2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(18);(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(19);(RS)−2−(ヒドロキシメチル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(20);(RS)−N2,N2−ジメチル−5−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(21);(2R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(22);(2R)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(23);(2R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(24);(2R)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(25);(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(26);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(27);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(28);(RS)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(29);(RS)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(30);3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(31);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(32);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(33);3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(34);(RS)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(35);(R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(36);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(37);3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(38);(R)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(39);(S)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(40);(R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(41);(RS)−5−(2−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(42);(R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(43);(2R)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(44);(RS)−5−(2−フルオロ−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(45);(RS)−5−(2−クロロ−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(46);(2R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(47);5−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(48);5−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(49);(RS)−5−(3−アクリルアミド−4−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(50);(RS)−5−(3−アクリルアミド−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(51);(RS)−5−(3−アクリルアミド−4−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(52);(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(53);(RS)−5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(54);5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ラセミジアステレオマー)(55および56);5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−N2,N2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2,8−ジカルボキシアミド(単一ラセミジアステレオマー)(57および58);5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ラセミジアステレオマー)(59および60);5−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−6−クロロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ラセミジアステレオマー)(61および62);(S)−5−((1−
アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(63);(E)−4−(3−(ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(64);5−(((S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(65);(S)−5−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−3,3,6−トリフルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(66);(S)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(69);5−(((S)−1−プロピオロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(RS)−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(ジアステレオマー混合物)(72);(S)−5−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3,3,6−トリフルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(73);(S)−3−フルオロ−4−(3−(N−メチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(74);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(75);(S)−4−(3−(3−シクロプロピルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(76);5−(((S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)(77および78);3−フルオロ−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(87);(RS)−4−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(89);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(90);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(91);4−(1−アクリロイルインドリン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(92);4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(95);4−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(96);(RS)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(97);4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(98および99);3−フルオロ−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(100);4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(112);4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(113および114);シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(115);シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(116および117);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(118);シス−4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(119);シス−4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(120および121);3−フルオロ−4−((2−ビニルピリミジン−5−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(122);シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(123);シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(124および125);4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(126);4−((4aS,7aS)−1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミドおよび4−((4aR,7aR)−1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(127および128);3−フルオロ−4−((2−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(129);5−((S)−3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(130、131および132);4−(2−アクリロイルイソインドリン−5−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(133);4−(1−アクリロイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(134);5−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(135);(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(136);4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(137);4−(1−アクリロイル−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(138);4−(7−(ブタ−2−イノイル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(139);4−(7−アクリロイル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(140);4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(141);4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(142);4−(6−アクリロイル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(143);4−(6−(ブタ−2−イノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(144);4−(7−アクリロイルオクタヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(145);4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−3−クロロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(146);4−(1−(ブタ−2−イノイル)インドリン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(147);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(148);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(149);4−(2−(ブタ−2−イノイル)イソインドリン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(150);4−(1−(ブタ−2−イノイル)インドリン−6−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(151);3−フルオロ−4−((6−ビニルピラジン−2−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(152);3−クロロ−4−((6−ビニルピラジン−2−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(153);4−((6−エチニルピリジン−3−イル)メチル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(154);3−クロロ−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(155);4−((2−エチニルピリジン−4−イル)メチル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(156);3−フルオロ−4−((2−ビニルチアゾール−5−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(157);3−フルオロ−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(158);3−フルオロ−4−((5−ビニルピラジン−2−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(159);4−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(160);4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(161および162);(S)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(163);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(164);(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(165);(S)−4−(3−(3−シクロプロピルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(166);(S)−4−(3−シアナミドピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(167);4−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(168);4−(1−アクリロイルインドリン−4−イル)−3−
フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(169);4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(170);4−(1−アクリロイル−1−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−3−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(171);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(172);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロ−N7,N7−ジメチル−9H−カルバゾール−1,7−ジカルボキシアミド(173);3−フルオロ−N7,N7−ジメチル−4−(2−ビニルピリジン−4−イル)−9H−カルバゾール−1,7−ジカルボキシアミド(174);(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロ−N7,N7−ジメチル−9H−カルバゾール−1,7−ジカルボキシアミド(175);(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−3−フルオロ−7−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(176);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(177);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(178);4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(179);4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(180);4−(1−シアノインドリン−6−イル)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(181);4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−6−クロロ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(182);4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−6−クロロ−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(183);5−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(184);(R)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(185);5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(186および187);6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(188);3−フルオロ−4−(2−ビニルピリジン−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(189);4−(7−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(190);4−(1−アクリロイル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(191);4−(1−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(192);3−フルオロ−4−(5−(N−メチルアクリルアミド)ピリジン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(193);4−((1S,4S)−2−アクリロイル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(194);3−フルオロ−4−((2−メチル−6−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(195);3−フルオロ−4−((2−メチル−6−ビニルピリミジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(196);3−フルオロ−4−((4−メチル−6−ビニルピリミジン−2−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(197);3−フルオロ−4−((3−フルオロ−2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(198);4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)フェニル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(199);4−(3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−2−イル)フェニル)−3−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(200);(E)−3−フルオロ−4−(3−(3−モルホリノ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(201);(E)−3−フルオロ−4−(3−(3−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシアミド(202);または5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキシアミド(203および204)である、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項2−8のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療用医薬の製造における請求項2−8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療における療法にて用いるための請求項2−8のいずれか一項に記載の化合物。
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