JP2017519989A - セラミド及びcvd診断におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月16日付け出願の米国仮特許出願第62/012,543号、及び2015年4月2日付け出願の米国特許出願第14/677,595号に対する優先権及びその利益を主張し、その全内容を本明細書において参照により組み込む。
心筋梗塞という用語は、病理学的には、潅流需要の増加又は血流の減少により引き起こされ得る、遷延性の虚血に起因した心筋細胞の死を指す。該イベントは、それが突然且つ重篤な場合には「急性」と呼ばれる。心臓バイオマーカー(クレアチニンキナーゼMB[CK−MB]、トロポニン、及びミオグロビン)及び心電図(ECG)所見の変化に加えて、病歴及び身体検査から臨床的に強く疑われると、AMIの診断が下される。2次元心エコー検査等のイメージング技術も、心筋機能不全を実証する際に有用である。しかし、現行のCVマーカーであるLDL−C、HDL−C、及び総コレステロールによる識別は、心組織の損傷がすでに生じてしまったときに限定される。これらのマーカーは、CVD合併症が生ずる可能性を予測することができない。
脳卒中は、脳組織から酸素及び養分を奪う、脳への血液供給障害に起因する脳機能の喪失である。数分以内に、脳細胞は死滅し始める。脳卒中は、動脈の閉塞(虚血性脳卒中)、又は血管漏出若しくは血管破裂(出血性脳卒中)が原因となり得る。人によっては、脳を通過する血流の一時的な途絶を経験する場合がある(一過性虚血発作、又はTIA)。脳卒中は、脳イメージング及び物理試験の実施により、通常診断される。
突然心臓死(SCD)は、突発性心停止(SCA)とも呼ばれ、心機能の喪失により引き起こされる突然の予期せぬ死である。突発性心停止は、心臓発作(心筋梗塞)ではない。心臓発作は、心臓が酸素に富んだ十分な血液を受け入れるのを阻止するような閉塞が、冠動脈の1つ又は複数において存在するときに生ずる。対照的に、突発性心停止は、心臓に向かう電気系に不具合が生じ、非常に不規則な状態に突然陥ったときに生ずる。心拍動は、危険なほどに速くなる。心室細動が生ずる場合もあり、血液が身体に送達されない。最初の数分間における最大の懸念として、脳への血流が急激に低下するため、ヒトは意識を失うことが挙げられる。緊急治療が速やかに開始されなければ死に至る。突発性心停止は前触れもなく生じ、生じている間に、メディカルテストにより診断されるのは稀である。一方、SCAは、ヒトの突発性の虚脱に関するその他の原因を除外することにより、多くの場合、それが生じた後に診断される。
スタチン治療を受けているCAD患者、又はスタチン治療を受けていない同患者におけるCVの転帰を予測すること(Zora Biosciences社特許出願国際公開第2013068373号及び同第2013068374号)、又は高リスクCAD患者を識別すること、又は対象がCV合併症を発症するリスクを有するかどうかを予測すること(Zora Biosciences社特許出願米国特許第13/695,766号及び同第13/805,319)を目的として、特定のセラミドを含む脂質分子の大きな群、及び2つの脂質分子から計算される比が識別された。
しかし、CV合併症、例えばAMI、ACS、脳卒中、及びCV死等を発症する患者のリスクを予測する方法について、その改善の必要性がなおも存在する。
少なくとも1つの式(I)のセラミドの濃度低下が、少なくとも1つの式(II)のセラミドの濃度増加と組み合わさったとき、それはCVD合併症、例えばAMI、ACS、脳卒中、及びCV死等を発症する対象のリスク増加と関連する。
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
少なくとも1つの式(III)のセラミドの濃度が低下し、それが少なくとも1つの式(IV)のセラミドの濃度の増加と組み合わさったとき、それは対象がCV合併症、例えばAMI、ACS、脳卒中、及びCV死等を発症するリスクの増加と関係する。
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
本方法の1つの実施形態では、式(II)のセラミド、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、及びCer(d18:1/24:1)の濃度が測定される。別の実施形態では、式(I)のセラミド、Cer(d18:1/24:0)の濃度、並びに式(II)のセラミド、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、及びCer(d18:1/24:1)の濃度が測定される。
1つの実施形態では、治療はその有効性が評価され、又は本明細書で記載及び主張する方法に基づき、必要に応じて選択されるが、その治療は脂質調節治療(例えば、スタチン又は本出願で別途記載されているその他の脂質降下薬)である。別の実施形態では、方法は、ステップ(d)で必要であると判定された対象に治療を実施するステップを更に含む。
対象から得られた生体サンプル及びコントロールサンプルは、好ましくは血液サンプル、より好ましくは血漿サンプル、又は好ましくは血清サンプルである。特定の実施形態では、血液サンプルは、フィルター上で乾燥させた血液スポットである。また、血液、血漿、又は血清の分画、例えばその脂質分画である場合もある。従って、特定の実施形態では、方法は、A、B、C、及び/又はD群セラミドの濃度を測定する前に、生体サンプルから脂質を抽出する更なるステップを含む。或いは、対象から得られたサンプル及びコントロールサンプルは、いずれも組織サンプル、例えば頸動脈組織等の動脈組織、又は頸動脈プラーク物質等の動脈プラーク物質であってもよい。
別の実施形態は、少なくとも1つの同位体(例えば重水素)標識された式(III)のセラミド、及び/又は少なくとも1つの同位体(例えば重水素)標識された式(IV)のセラミドを含む組成物又はキットと関連する。
添付図面は、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成するが、同図面は、特定の実施形態について説明し、また文書による説明と共に、本明細書に開示の組成物及び方法の特定の原理について説明する役割を果たす。
1.略語
別途明記しない限り、本出願で用いられる略語は、下記の意味を有する:LDL−C:低密度リポタンパク質コレステロール;HDL−C:高密度リポタンパク質コレステロール;CVD:心血管系疾患;CV:心血管系;CAD:冠動脈疾患;IVUS:血管内超音波検査;NIRS:近赤外分光法;OCT:光干渉断層撮影法;CABG:冠動脈バイパス術;MS:マススペクトロメトリー;OR:オッズ比;SD:標準偏差;AUC:曲線下面積;Sens:感度;Spec:特異性;MRC%:相対変化の平均;p−val:P値;q−val:及びQ値;Pr(>χ):χ二乗;ICD−10:疾病及び関連保健問題の国際統計分類、改訂第10版。
本発明がより容易に理解され得るように、特定の用語について最初に定義する。追加の定義は、「発明を実施するための形態」全体を通じて定める。
用語「対象」、「宿主」、「患者」、及び「個体」は、本明細書では診断又は治療するのが望ましいあらゆる哺乳動物の対象、特にヒトを指すのに交換可能に用いられる。対象は、狭心症、心筋梗塞、又は脳卒中等の心血管系疾患イベントに、これまでに罹患している可能性がある。CVDは、アテローム性動脈硬化症の結果である場合もあれば、そうでない場合もある。又は、対象は、過去にCVDの兆候を有さない健常者である場合もある。
本明細書で用いる場合、用語「プロセッサー」とは、指示を解釈及び実行する能力を有するデバイスを意味する。特に、プロセッサーは、インプットデータを受け入れ、該当するアウトプットデータを提供する論理的回路構成を採用する。プロセッサーは、ネットワークを介して相互にやり取りすることができる。
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、式中、R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
セラミド分子は、スフィンゴイド塩基(SB)及び脂肪酸(FA)鎖から構成される。1つの代表的なセラミド分子の構造は、下記のように表される。
新規セラミド合成では、SBに対する第1の二重結合は、炭素4において形成され、SBd16:1及びd18:1を形成する。SBの第2の二重結合は、炭素14に最も一般的に位置し、SBd18:2を形成する。
FA鎖内の二重結合は、FA鎖の長さ及び炭素−炭素二重結合の数に応じて様々な位置であり得る。22:1FAでは、最も一般的な二重結合の位置は、炭素13である。23:1FAでは、最も一般的な二重結合の位置は、炭素14である。24:1FAでは、最も一般的な二重結合の位置は、位置15である。24:2及び26:2FAでは、最も一般的な二重結合の位置は、炭素5及び9である。
本明細書では、生体サンプル中のセラミドの特定の組み合わせを測定することにより、AMI、ACS、脳卒中、及び心血管系の死亡を含むCV合併症を予測する方法が開示される。セラミドは、動物実験に基づくCVDの病因と関わってきたが、一方ヒトを対象としたデータは、概ね欠けている。本発明者らは、特定の異なるセラミド分子を含む、特定の脂質とCV死亡率との関係を最近明らかにした(米国特許第13/695,766号、同第13/805,319号、国際公開第2013068373号、同第2013068374号、及びTarasov et al. 2014)。
診断用途では、マーカーは、できる限り高い感度及び特異性を有するべきである。感度は、マーカーにより症例として適正に分類される症例の割合を表す指標であり、また特異性は、マーカーによりコントロールとして適正に分類されるコントロールの割合を表す指標である。診断用途では、初期段階において標的を定めた治療を行うために、CVイベントを将来有するであろう対象について、その識別される割合(%)が十分高いことが重要である。しかし、治療コストの制約上、特異性が低いマーカーよりも、特異性が高いマーカーが好ましい。
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
特別な実施形態では、対象が、1つ又は複数のCV合併症、例えばAMI、ACS、脳卒中、及びCV死等を発症するリスクを有するかどうかを判定する方法が提供され、同方法は、
(a)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記生体サンプルが含有する、前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度が低下しており、且つ前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度が増加している場合には、前記対象は1つ又は複数のCV合併症を発症するリスクが高まっていると判定するステップと、
を含む。
(a)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度及び、前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記サンプルが含有する前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度が、等しい又は増加しており、且つ前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度が、等しい又は低下している場合には、治療は有効であると判定するステップと、
を含む。
(a)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、又はジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記サンプルが含有する前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度が低下しており、且つ前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度が増加している、場合には、前記対象は、治療必要とする、又はすでに実施される治療の変更若しくは補充を必要とすると判定するステップと、
を含む。
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)。
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは式中、R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(a)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは式中、R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記生体サンプルが含有する、前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度が低下しており、且つ前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度が増加している場合には、前記対象は、1つ又は複数のCV合併症を発症するリスクが高まっていると判定するステップと、
を含む。
(a)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、式中、R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記サンプルが含有する、前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度が等しい、又は増加しており、且つ前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度が等しい、又は低下している場合には、治療は有効であると判定するステップと、
を含む。
(a)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、式中、R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記サンプルが含有する前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度が低下しており、且つ前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度が増加している場合には、前記対象は、治療を必要とする、又はすでに実施されている治療の変更若しくは補充を必要とすると判定するステップと、
を含む。
本明細書では、対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式Iのセラミド及び少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を検出する方法も開示され、同方法は、
(a)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
を含み、
(c)前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップを含んでもよい。
本明細書では、対象から得られた生体サンプル中において、少なくとも1つの式IIIのセラミド、及び少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を検出する方法も開示され、同方法は、
(a)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、式中、R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
を含み、また
(c)前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度をコントロールサンプルと比較するステップを含んでもよい。
上記方法の1つの実施形態では、生体サンプル及びコントロールサンプルは、少なくとも1つの同位体(例えば重水素)標識された式IIIのセラミド、及び少なくとも1つの同位体(例えば重水素)標識された式IVのセラミドを含む。一般的に、同位体標識されたセラミドは、生体サンプル中で検出されるセラミドと同一である。
上記方法の1つの実施形態では、対象は、心血管系疾患イベント、例えば狭心症、心筋梗塞、又は脳卒中等にこれまでに罹患したことがある。
本明細書で記載及び主張するすべての態様及び実施形態と関連して、セラミド濃度測定が、アッセイ法を用いて一般的に実施される。対象のサンプル、及び該当する場合には対応するコントロールサンプルに由来するセラミド濃度の情報収集は、様々な化学的及び高分解能分析技法により実施可能である。適する分析技法として、マススペクトロメトリーや核(磁気)共鳴分光法が挙げられるが、但しこれらに限定されない。個々のセラミド、又はセラミドクラスを分離し、またその構造情報を提供する能力を有する任意の高分解能の技術が、対象となるセラミドマーカーに関する情報、例えば生体サンプルに由来するセラミドプロファイルを収集するのに利用可能である。マススペクトロメトリー(MS)によりセラミドマーカーについて情報収集することが、開示する方法の好ましい実施形態の1つである。MS装置は、ロボット型ナノフローイオン源装置等の直接サンプル注入法、又は高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)若しくは超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)等の高性能分離法と連結可能である。
本明細書で記載及び主張する方法によれば、対象から得られた生体サンプルとコントロールサンプルは、いずれも好ましくは血液サンプル、より好ましくは血漿サンプル又は血清サンプルである。サンプルは、乾燥血液スポットである場合もある。またサンプルは、血液、血漿、又は血清の分画、例えばサンプルから抽出される脂質分画である場合もある。血液サンプルは、例えば患者のコレステロールレベルの測定と関連して採取され得る。収集された血液サンプルは調製可能であり、また血清又は血漿は、当業者にとって周知の技法を用いて分離可能である。静脈血液サンプルが、針とBD社バキュテーナー(登録商標)プラスチック管、又はバキュテーナー(登録商標)プラス・プラスチック管を用いて、患者から収集され得る(BDバキュテーナー(登録商標)SST(商標)管は、スプレーコーティングされたシリア(silia)及び血清分離用のポリマーゲルを含む)。血清は、例えば1300RCFで10分間、室温において遠心分離することにより、収集後の血液サンプルから分離され、小型のプラスチック管内で、−80℃において保管され得る。血漿は、例えば2500×g、4℃で5分間遠心分離することにより分離可能である。乾燥した血液スポットが、血液のスポットをフィルターペーパー上に配置し、風乾させることにより調製される。
或いは、対象から得られたサンプルとコントロールサンプルは、いずれも組織サンプル、例えば頸動脈組織等の動脈組織、又は頸動脈プラーク物質等の動脈プラーク物質であってもよい。
対象から得られた生体サンプル中のセラミドレベルは、コントロールと比較される。コントロールは、健常者から得られた生体サンプルであり得る。コントロールは、重大なCVDイベントの病歴を有さないCAD患者から得られたサンプルであってもよい。また、サンプルは、一般化された健常者母集団から得られたサンプルの組み合わせを代表するサンプル、又は重大なCVDイベントの病歴を有さないCAD患者母集団から得られたサンプルの組み合わせを代表するサンプルであってもよい。生体サンプルは、全血、血清、又は血漿であり得る。また、生体サンプルは、組織サンプルであってもよい。しかし、好ましい実施形態では、生体サンプルは、血漿又は血清である。
別の態様は、CV合併症を予測するため、又は本明細書に開示の任意の方法を実施するためのキットであり、この場合、該キットは、少なくとも1つの同位体(例えば重水素)で標識されたA、B、C、又はD群セラミドを含み、また方法を実施するための1つ又は複数の試薬を含んでもよい。また、少なくとも1つの同位体(例えば重水素)標識されたA、B、C、又はD群セラミドを含む組成物も含まれる。
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
(式中、R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、式中、R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
本明細書に開示のすべてのキットには、CV合併症、例えばAMI、ACS、脳卒中、及びCV死等を予測するためのその使用について説明書が添付され得る。
本明細書に開示のすべての態様及び実施形態によれば、提供される方法は、コンピューター実施型であり得る。
1つの実施形態では、本発明のコンピューター実施型の方法は、いずれも(i)生体サンプル中で、少なくとも1つのA群セラミドと少なくとも1つのB群セラミド(又は少なくとも1つのC群セラミドと少なくとも1つのD群セラミド)の濃度を反映する情報を、少なくとも1つのプロセッサーにより取得するステップ;(ii)生体サンプル中の少なくとも1つのA群セラミドと少なくとも1つのB群セラミド(又は少なくとも1つのC群セラミドと少なくとも1つのD群セラミド)の濃度を、ユーザーが読み取り可能なフォーマットでアウトプットするステップを更に含み得る。
なおも別の実施形態では、コンピューター実施型の方法は、アウトプットするステップで得られた差異の割合(%)に基づき、対象が1つ又は複数のCV合併症を発症するリスクを有するかどうかを判定するステップを更に含み得る。
図4に示す実施形態では、コンピューターシステム106は、オペレーティングシステムの制御下で、又はこれと連携して稼働するランダムアクセスメモリーと連結した1つ又は複数のプロセッサー110を含み得る。実施形態中のプロセッサー110は、1つ若しくは複数のサーバー、クラスター、又はその他のコンピューター、又はハードウェアリソース中に含まれ得る、或いは、クラウドベースリソースを用いて導入され得る。オペレーティングシステムは、例えば市販のLinux(商標)オペレーティングシステム、Unix(商標)オペレーティングシステム、又はその他のオープンリソース、又は独自開発のオペレーティングシステム若しくはプラットフォームであり得る。プロセッサー110は、その他のデータにアクセスする、又はプログラム命令を保管するために、データストア112、例えばハードドライブ又はドライブアレイ上に保管されるデータベース等とやり取り可能である。
コンピューターシステム106のその他のコンフィギュレーション、関連するネットワーク接続、及びその他のハードウェア、ソフトウェア、及びサービスリソースも可能である。
下記の実施例は、本明細書の実施形態について、更に定義及び記載する。
治験患者。Corogene試験は前向きコホート試験であり、フィンランド人の継続患者5000例が、ヘルシンキ大学中央病院(Helsinki University Central Hospital)の領域内で、診断を目的とした冠血管造影法に割り振られた。本試験では、少なくとも1つの冠動脈において>50%の狭窄を有するCAD患者436例について分析した。このネスト化された症例−コントロール試験では、コントロール対象1例を各症例にマッチさせた。症例は、平均2.5年のフォローアップ期間中に、CVを理由に死亡したCAD患者であった。マッチしたコントロールは、フォローアップ期間中にいかなる原因によっても死亡しなかったCAD患者であった。マッチングの基準には、年齢、性別、肥満指数、スタチンの使用、喫煙、及び2型糖尿病が含まれた。
セラミドを、超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)システム(Eksigent ultraLC 100システム)を備えた、ハイブリッドトリプル四重極/リニアイオントラップ質量分析装置(5500 QTRAP)上で分析したが、この場合、Sullards MC et al., Structure-specific, quantitative methods for analysis of sphingolipids by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: "inside-out" sphingo-lipidomics. Methods Enzymol. 2007;432:83-115の記載に基づき、多重反応モニタリング(MRM)に基づく方法を陰イオンモードで用いた。
厳密なカットオフを適用して、実際の脂質ピークからバックグラウンドノイズを除去した。各サンプルを照査し、合否判定基準を満たすときに限り許容した。検出ピークの質量及びカウントを、対応する脂質名のリストに変換した。脂質を、その各内部標準及びサンプルボリュームに標準化して、その濃度を割り出した。
サンプル抽出物(5μL)を、カラム温度が60℃のWaters Acquity BEH C18、1.7μm VanGuardプレカラムに連結したWaters Acquity BEH C18、2.1×50mm id.1.7μmに投入した。移動相Aは、0.1%ギ酸を含むHPLCグレード水に溶解した10mM酢酸アンモニウムと移動相Bとから構成された。流速は0.5μL/分で、0.0〜0.5分、85%B;0.5〜15分、85〜100%B;15〜4分、100%B;4.10〜5分、85%Bのグラジエントを用いた。ソース温度を300℃に設定した;イオンスプレーは5000Vであった;デクラスタリングポテンシャル30V;エントランスポテンシャルは10であった;ガス1及びガス2の設定は、50及び30であった。各スキャンのドウェルタイムは25m秒、及び衝突エネルギーを40Vに設定した。総取得時間は4.5分であった。
標識標準のスフィンゴシン骨格内の7つの重水素は、親イオンのMS/MS上で、そのスフィンゴシンフラグメントイオンにおいて7Daの質量シフトを引き起こす。内因性及び内部標準のMRM分析におけるスフィンゴシンフラグメントイオンを含む、親イオンの質量の差異は、従ってそれぞれ7Daであり、例えばCerd18:1/16:0及びD7−Cer18:1/16:0のMRM移行は、538.5/264.2及び545.5/271.2である。
重水素標識された内部標準を、本アッセイ用として特別に製造した。従って、これらの特別な重水素標識されたセラミドの絶対的な定量は、これまで未実施である。
A群又はB群に該当しないセラミドについても分析を行ったが、図3に示す通り、かかるセラミドでは、対数変換後の濃度の見積もりにおいて、症例とコントロールとが、スチューデントのt検定により、p<0.05で一般的に区別されないことが判明した。
Corogene試験に由来する患者、特にフォローアップ期間中にCVイベントを有したCAD患者を対象に、イベントを有さないコントロール対象と比較して、セラミド濃度の様々な組み合わせを分析するのに、逸脱統計学を用いた。逸脱統計学の結果を、モデル比較1〜9にまとめる。
モデル比較1。モデル比較1では、単一のセラミド種(A群又はB群)を、一方はA群に、他方はB群に由来する2つのセラミドの組み合わせと比較した。モデル比較1では、下記の表4に示す通り、単一マーカーモデルのいずれか一方と比較して、2マーカーを組み合わせたモデルについて、Pr(>χ)<0.05であるという事実より、モデルを組み合わせたときの判別力は、単一マーカーモデルの判別力よりも有意に良好であることが示唆される。
モデル比較2。判別モデルを2つのセラミドのみの組み合わせに限定する特別な理由は存在しない。しかし、実用目的から、及びコスト上の制約理由から、できる限り少ないセラミドを使用するのが好ましい。従って、感度及び特異性向上のベネフィットと、より多くの脂質分子種を分析する追加のコストとを、両天秤にかけなければならない。モデル比較2では、2つのセラミド種を用いたモデルを、3つのセラミド種を用いたモデルと比較したが、この場合、3つのセラミドマーカーには、少なくとも1つのA群セラミド及び少なくとも1つのB群セラミドが含まれた。モデル比較2では、表5に示す通り、二重マーカーモデルのいずれかと比較したときに、3マーカーを組み合わせたモデルについてPr(>Chi)<0.05であったが、これは、3マーカーモデルの判別力は、二重マーカーモデルの判別力よりも有意に良好であることを示している。
モデル比較3:モデル内のセラミド種の数を増やしても、それは、より良好なモデルがもたらされることを必ずしも意味しない。その例として、モデル比較3は、2セラミドモデルより良好ではない3セラミドモデルを示す。この場合、B群に由来する2つのセラミドの組み合わせを、B群に由来する3つのセラミドと比較した。モデル比較3では、表6に示す通り、2マーカーモデルと比較したときに、3マーカーを組み合わせたモデルについてPr(>Chi)>0.05であったが、これは、3マーカーモデルの判別力は、二重マーカーモデルの判別力より有意に良好ではないことを示している。
モデル比較4。セラミド種の興味深い組み合わせを、モデル比較4に示す。この組み合わせには、3つのB群セラミド、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、及びCer(d18:1/24:1)、並びに1つのA群セラミド、Cer(d18:1/24:0)が含まれる。この特別な組み合わせは、分析したすべての治験母集団に系統的に出現する。更に、モデル比較4のセラミド種は、一般的なセラミド種の存在量と比較して、ヒト血清又は血漿サンプル中に豊富に存在する。4つのセラミド種が組み合わされたモデルは、表7に示す通り、すべての症例において、その単一の成分を含むモデルよりも優れる(すべてのPr(>Chi)<0.05)。
モデル比較5〜7。バイオマーカーを組み合わせる場合、分析されるバイオマーカーの数が増加するに従い、診断能力が増大するという一般認識が存在し得る。しかし、モデル比較3に示す通り、この認識は、CV合併症を予測する文脈においては、セラミドバイオマーカーについて必ずしも通用しない。モデル比較5〜7から、少なくとも1つのA群セラミド及び少なくとも1つのB群セラミドを選択するルールを適用しないで、モデル内のセラミド種の数を単に増加させても、モデル性能は改善しないことが更に実証される。従って、モデル比較5〜7より、セラミドをランダムに選択した場合、少なくとも1つのA群セラミド及び少なくとも1つのB群セラミドを選択する、新規に識別されたルールに基づきセラミドを選択する場合と比較して、診断能力が不足することが実証される。
モデル比較8〜9。モデル比較8〜9は、モデル比較1、2、及び4を補完し、少なくとも1つのA群と少なくとも1つのB群セラミドとからなる組み合わせを、すべてA群セラミド(モデル比較8)又はすべてB群セラミド(モデル比較9)からなる組み合わせと比較する。このようなモデル比較より、少なくとも1つのA群セラミド及び少なくとも1つのB群セラミドを有するという、新規に識別されたルールに基づきセラミドを選択した場合の、その診断能力が実証される。
Claims (26)
- ヒト対象が、1つ又は複数の心血管系(CV)合併症を発症するリスクを有するかどうかを判定する方法であって、
(a)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度を測定するステップであって、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
前記生体サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、又はそれから取得されたリポタンパク質分画である前記ステップと、
(b)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式(II)のセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、
R1は、直鎖状の炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記生体サンプルが含有する前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度が低下しており、且つ前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度が増加している場合には、前記対象は、1つ又は複数のCV合併症を発症するリスクが高まっていると判定するステップと、
を含む前記方法。 - ヒト対象が、1つ又は複数のCV合併症を発症するリスクを有するかどうかを判定する方法であって、
(a)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度を測定するステップであって、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
前記生体サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、又はそれから取得されたリポタンパク質分画である前記ステップと、
(b)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、
式中、
R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記生体サンプルが含有する前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度が低下しており、且つ前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度が増加している場合には、前記ヒト対象は、1つ又は複数のCV合併症を発症するリスクが高まっていると判定するステップと、
を含む前記方法。 - ヒト対象において、CVD及び/又はその合併症のうちの1つ又は複数に対する治療の有効性を評価する方法であって、
(a)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度を測定するステップであって、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
前記生体サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、又はそれから取得されたリポタンパク質分画である、前記ステップと、
(b)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記サンプルが含有する前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度が増加しており、且つ前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度が低下している場合には、治療は有効であると判定するステップと、
を含む前記方法。 - ヒト対象において、CVD及び/又はその合併症のうちの1つ又は複数に対する治療の有効性を評価する方法であって、
(a)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度を測定するステップであって、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
前記生体サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、又はそれから取得されたリポタンパク質分画である前記ステップと、
(b)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、
式中、
R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記サンプルが含有する前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度が増加しており、且つ前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度が低下している場合には、治療は有効であると判定するステップと、
を含む前記方法。 - ヒト対象において、CVD及び/又はその合併症のうちの1つ又は複数について、適切な治療を選択する方法であって、
(a)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度を測定するステップであって、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
前記生体サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、又はそれから取得されたリポタンパク質分画である前記ステップと、
(b)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記サンプルが含有する前記少なくとも1つの式Iのセラミドの濃度が低下しており、且つ前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度が増加している場合には、前記ヒト対象が、治療を必要とする、又はすでに実施されている治療の変更若しくは補充を必要とすると判定するステップと、
を含む前記方法。 - ヒト対象において、CVD及び/又はその合併症の1つ又は複数について、適切な治療を選択する方法であって、
(a)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度を測定するステップであって、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
前記生体サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、又はそれから取得されたリポタンパク質分画である前記ステップと、
(b)前記ヒト対象から得られた生体サンプル中で、少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定するステップと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、
式中、
R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
(c)前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度、及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップと、
(d)前記コントロールサンプルと比較して、前記サンプルが含有する前記少なくとも1つの式IIIのセラミドの濃度が低下しており、且つ前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度が増加している場合には、前記ヒト対象が、治療を必要とする、又はすでに実施されている治療の変更若しくは補充を必要とすると判定するステップと、
を含む前記方法。 - 対象から得られた生体サンプル中で、式(II)のセラミド、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、及びCer(d18:1/24:1)のうち、その少なくとも1つの濃度を検出する方法。
- 式(I)のセラミド、Cer(d18:1/24:0)の濃度を測定するステップを更に含む、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度、又は式Iのセラミドの濃度を、コントロールサンプルと比較するステップを更に含む、請求項7又は8に記載の方法。
- マススペクトロメトリーを用いて、前記少なくとも1つの式(I)のセラミド及び前記少なくとも1つの式(II)のセラミドの濃度、又は前記少なくとも1つの式(III)のセラミド及び前記少なくとも1つの式(IV)のセラミドの濃度が測定される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。
- 直接サンプル注入法又は高性能分離法と連結したマススペクトロメトリー装置を用いて、前記少なくとも1つの式(I)のセラミド及び前記少なくとも1つの式(II)のセラミドの濃度、又は前記少なくとも1つの式(III)のセラミド及び前記少なくとも1つの式(IV)のセラミドの濃度が測定される、請求項10に記載の方法。
- 少なくとも2つ若しくは少なくとも3つの式(I)のセラミドの濃度、又は少なくとも2つ若しくは少なくとも3つの式(III)のセラミドの濃度が測定される、請求項1から11までのいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも2つ若しくは少なくとも3つの式(II)のセラミドの濃度、又は少なくとも2つ若しくは少なくとも3つの式(IV)のセラミドの濃度が測定される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの式(I)のセラミド及び前記少なくとも1つの式(II)のセラミドの濃度、又は前記少なくとも1つの式(III)のセラミド及び前記少なくとも1つの式(IV)のセラミドの濃度が、Z=(式Iのセラミド)a/(式IIのセラミド)b、又はZ=(式IIIのセラミド)a/(式IVのセラミド)bの式により求められ、a、b∈Rである、請求項1から13までのいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)のセラミド、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、及びCer(d18:1/24:1)の濃度が測定される、請求項1、3、5、及び10から14までのいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)のセラミド、Cer(d18:1/24:0)の濃度が測定される、請求項15に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のCV合併症が、AMI(急性心筋梗塞)、ACS(急性冠状動脈症候群)、脳卒中、又はCV死のうちの1つ又は複数である、請求項1から6、及び10から16までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの式Iのセラミド及び前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度、又は前記少なくとも1つの式IIIのセラミド及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定する前に、前記生体サンプルから脂質を抽出するステップを更に含む、請求項1から17までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの式Iのセラミド及び前記少なくとも1つの式IIのセラミドの濃度を測定する前に、少なくとも1つの同位体標識された式Iのセラミド及び少なくとも1つの同位体標識された式IIのセラミドで、前記生体サンプルをスパイクするステップを更に含む、請求項1、3、5、及び7から18までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの式IIIのセラミド及び前記少なくとも1つの式IVのセラミドの濃度を測定する前に、少なくとも1つの同位体標識された式IIIのセラミド及び少なくとも1つの同位体標識された式IVのセラミドで、前記生体サンプルをスパイクするステップを更に含む、請求項2、4、6、及び7から18までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの同位体標識されたセラミドの同位体が、重水素である、請求項19又は20に記載の方法。
- CV合併症を予測するための組成物又はキットであって、
(a)少なくとも1つの同位体標識された式(I)のセラミドと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子21〜25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)少なくとも1つの同位体標識された式(II)のセラミドと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有する飽和、モノ不飽和、若しくはジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個若しくは25個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
を含む前記組成物又はキット。 - 前記少なくとも1つの同位体標識された式(II)のセラミドが、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、及びCer(d18:1/24:1)である、請求項22に記載の組成物又はキット。
- 前記少なくとも1つの同位体標識された式(I)のセラミドが、Cer(d18:1/24:0)である、請求項23に記載の組成物又はキット。
- CV合併症を予測するための組成物又はキットであって、
(a)少なくとも1つの同位体標識された式IIIのセラミドと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子21〜23個又は25個を有する飽和アルキル鎖である)
(b)少なくとも1つの同位体標識された式IVのセラミドと、
(式中、
R1は、炭素原子13個を有するモノ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である、或いは、
式中、
R1は、炭素原子15個を有するジ不飽和アルキル鎖であり、
R2は、炭素原子15個若しくは17個を有する飽和アルキル鎖、炭素原子21〜23個を有するモノ不飽和アルキル鎖、又は炭素原子23個を有するジ不飽和アルキル鎖である)
を含む前記組成物又はキット。 - 前記少なくとも1つの同位体標識されたセラミドの同位体が、重水素である、請求項22から25までのいずれか1項に記載の組成物又はキット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022508322A (ja) * | 2018-12-06 | 2022-01-19 | ゾラ バイオサイエンシーズ オサケ ユキチュア | 心血管イベントに対するバイオマーカー |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9347960B2 (en) | 2014-06-16 | 2016-05-24 | Zora Biosciences, Oy | Ceramides and their use in diagnosing CVD |
US10996231B2 (en) * | 2014-12-16 | 2021-05-04 | Washington University | Ceramides for evaluating risk of cardiovascular disease |
US20200348316A1 (en) * | 2017-11-20 | 2020-11-05 | Zora Biosciences Oy | Methods for prediction and early detection of diabetes |
CN114062581A (zh) * | 2017-12-14 | 2022-02-18 | 江苏豪思生物科技有限公司 | 一种用于评估冠状动脉疾病的试剂盒 |
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CN112730638B (zh) * | 2020-11-25 | 2022-07-29 | 首都医科大学附属北京朝阳医院 | 糖尿病合并心梗代谢标志物、检测试剂及试剂盒 |
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Cited By (1)
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