CN113396334A - 用于心血管事件的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开涉及方法和用途，其包括确定脂质浓度以诊断、预测、预防和/或治疗受试者中的一种或多种心血管事件。该方法包括分析来自受试者的样品的脂质浓度并将它们与对照相比较。

Description

用于心血管事件的生物标志物
技术领域
本发明公开涉及心血管(CV)结局(结果，outcome)预后生物标志物领域。具体地，它提供了用于评价受试者发展心血管事件的风险的新的体外方法。另外，本发明的生物标志物可以在评价心血管疾病(CVD)治疗(心血管疾病的治疗和心血管事件的预防)的有效性的方法中使用。
背景技术
在全世界范围内，心血管疾病是死亡率和发病率的主要原因之一，并且发病率不断升高。CVD用于分类影响心脏、心脏瓣、血液和身体脉管***的多种病况。
数十年来，已将血浆或血清总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)或高密度脂蛋白(HDL)浓度用作CVD风险预测的黄金标准生物标志物和治疗靶标。然而，近期研究已显示这些广泛使用的生物标志物不能与CV结局，如心肌梗塞(MI)或者心血管死亡可靠地相关联。例如，已观察到一半急性心肌梗塞(AMI)患者的LDL-胆固醇(LDL-C)水平在推荐的正常范围内。尽管如此，目前仍将降低LDL-C浓度用作CVD治疗的主要靶标，如广泛使用的他汀(statin，抑制素)治疗。另外，已注意到尽管降低了LDL-C，在他汀治疗患者中仍有发展CVD事件的显著残余风险。因此，仍需要LDL-C以外的其它预后和治疗靶标。
除总胆固醇、LDL-C和HDL-C之外，在风险评估中使用了几种非脂质风险因素(包括年龄、血压、糖尿病、吸烟和体重指数)来评价个体的心血管事件风险。
他汀是用于心血管事件高风险的人的降脂药物家族。他汀被广泛使用。例如，仅在美国，存在接近2000万位他汀治疗患者。此外，仅在美国，已计算大约5000万患者将受益于他汀治疗。然而，尽管有他汀治疗，但是CVD患者具有发展严重CVD-相关事件的高风险。CVD-相关严重事件，如AMI和心血管死亡的预防措施的早期靶向起始将具有巨大益处，并且将在降低CVD患者中的死亡率和发病率中提供更大的机会。对具有发展CVD和心血管事件的风险的个体的准确鉴别是重要的。常规风险评价不能识别大部分高风险患者，而将大部分个体分类为具有中等风险，这使得患者管理不确定。因此，非常需要进一步改善CVD患者的风险评价的其它策略。
例如，在Zora Biosciences专利申请WO 2011138419、WO 2011161062、WO2013068373和WO 2013068374中，已鉴别了用于预测特定受试者群体中的心血管事件的脂质分子大组。然而，仍需要鉴别具有发展心血管事件的风险的个体的改善方法。
与任何其它目前使用的脂质基(脂质类，lipid based)心血管生物标志物相比，本发明公开的生物标志物组合提供了用于风险划分的优异表现。另外，本发明的生物标志物组合的水平可以受特定脂质调节治疗，如他汀的影响。因此，本发明公开的生物标志物组合提供了心血管事件的准确且可执行的风险划分。
发明内容
本发明公开提供了新的生物标志物组合和相关诊断方法以及用于鉴别具有发展心血管事件的风险的受试者的用途。这些方法和用途包括监测来自受试者的样品中的特定脂质浓度的组合和将这些浓度与对照中的那些相比较。
所述新的生物标志物组合由至少一种神经酰胺(Cer)分子和至少一种磷脂酰胆碱(PC)分子组成。所述至少一种神经酰胺选自式I的神经酰胺并且所述至少一种磷脂酰胆碱选自式II的磷脂酰胆碱。
式I的神经酰胺具有以下结构：
Figure BDA0003196085050000031
其中R1是具有11-17个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链，并且其中R2是具有13-25个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链。
式II的磷脂酰胆碱具有以下结构：
Figure BDA0003196085050000032
其中R3和R4是饱和、单不饱和或多不饱和烷基链。
在本发明公开的第一个方面，提供了确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险的方法，所述方法包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低是具有发展一种或多种心血管事件的风险的受试者的指示。
在确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
表1.其它神经酰胺(Cer，表1a)和磷脂酰胆碱(PC，表1b)。根据本发明公开的所有方面，PC可以是brutto PC或分子PC。根据本发明公开，分子PC不局限于表1中所提供的实施例。变化方向是指当与对照相比，当受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险时，来自受试者的样品中的生物标志物的数量、量、丰度、水平或浓度的变化。当评价受试者中的CVD治疗的有效性时，根据本发明公开的一些方面，变化方向与表1所提供的相反。
Figure BDA0003196085050000041
Figure BDA0003196085050000051
Figure BDA0003196085050000061
Figure BDA0003196085050000071
在某些实施方式中，确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险的方法还包括在确定步骤之后和/或在测定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的步骤之后，将受试者、如人受试者诊断为具有发展一种或多种心血管事件的风险，并向在先前步骤中所诊断的受试者施用治疗。
在某些实施方式中，确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险的方法还包括在确定步骤之后和/或在测定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的步骤之后，将受试者、如人受试者诊断为具有发展一种或多种心血管事件的风险，并向在先前步骤中所诊断的受试者施用药物和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变。
在一个方面，本发明公开涉及在确认为具有发展一种或多种CV事件的风险的受试者中治疗心血管疾病(CVD)或预防一种或多种心血管(CV)事件的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的治疗，其中在施用治疗之前，所述受试者已通过如本文所述的确定风险的方法确认为具有发展一种或多种CV事件的风险。
在另一个方面，本发明公开涉及在受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法，所述方法包括根据如本文所述的确定风险的方法，确定受试者发展一种或多种CV事件的风险，并且如果所述受试者已确认为具有发展一种或多种CV事件的风险，则向所述受试者施用治疗。
根据本发明公开，治疗可以包括例如向受试者施用药物和/或提供治疗、行为和/或生活方式改变。所述药物可以是例如在本发明公开其它处所述的他汀、另一种降脂药物和/或脂质浓度调节剂。行为和/或生活方式的改变可以包括例如生活方式建议，其包括但不限于有关健康饮食、身体活动/锻炼和/或戒烟的指示和/或鼓励。治疗还可以是如本文所述的外科手术。
在某些实施方式中，在受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法还包括将所述受试者确认为需要治疗或预防，例如，通过要求测试或例如从商业实验室接收测试结果，其提供了对于确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度有用的测定结果，并且如果与对照相比，受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则向所述受试者施用治疗，例如，治疗有效剂量的药物。
在本发明公开的另一个方面，提供了检测来自受试者的样品中的至少两种脂质的方法，其包括检测至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度。
在如本文所述包括检测的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括检测样品中至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述方法还包括将至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度和/或至少一种其它Cer的浓度和/或至少一种其它PC的浓度与对照相比，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述方法包括检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度变化和/或至少一种式II的PC的浓度变化，例如，与对照相比。
在某些实施方式中，所述方法包括检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，例如，与对照相比。
在某些实施方式中，检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度的方法包括使用包含至少一种式I的Cer和/或至少一种式II的PC的标准组合。
在某些实施方式中，所述标准组合包括至少一种同位素标记的式I的Cer和/或至少一种同位素标记的式II的PC。
在某些实施方式中，所示至少一种同位素标记的式I的Cer和/或所述至少一种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在某些实施方式中，所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC是同位素标记的，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述至少一种同位素标记的其它Cer和/或所述至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述方法还包括将至少一种式I的Cer的浓度与至少一种式II的PC的浓度与对照相比，并且如果当与对照相比，至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则将所述受试者确定为具有发展一种或多种CV事件的风险。
在本发明公开的另一个方面，提供了获得用于确定受试者发展一种或多种CV事件的风险的数据的方法，所述方法包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低是具有发展一种或多种心血管事件的风险的受试者的指示。
在如本文所述的获得数据的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在本发明公开的另一个方面，提供了为受试者产生定量数据的方法，其包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度。
在如本文所述的产生定量数据的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了评价受试者中CVD治疗的有效性的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度降低和/或至少一种式II的PC的浓度升高指示了所述治疗的有效性。
在如本文所述评价CVD治疗的有效性的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，所述至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示了所述治疗的有效性。
在某些实施方式中，根据本发明公开用于评价受试者中的CVD治疗的有效性的方法还可以包括在确定步骤和/或在测定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的步骤之后，基于确定步骤和/或测定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的步骤中所获得的Cer浓度和/或PC浓度，改变、补充或保持相同的受试者中已施用的治疗。
在某些实施方式中，评价受试者中CVD治疗的有效性的方法还包括确定所述治疗在受试者中无效并逐步增强(逐步升级，escalating)受试者的治疗或者改变为不同的治疗。
在某些实施方式中，治疗方案的逐步增强是如相关指南中所规定的，从而基于确定步骤中所获得的至少一种式I的Cer和/或至少一种式II的PC的不利浓度变化，受试者将转移至下一个推荐等级。
在某些实施方式中，确定为无效的治疗方案包括如本文所述的药物，如降脂药物(例如，他汀)的施用。在某些实施方式中，相关指南包括与确定步骤之前所施用的药物剂量或类型相比，提高向所述受试者施用的药物的剂量或类型。
在另一个方面，本发明公开涉及在经历CVD，如冠状动脉病或动脉粥样硬化治疗的受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法，所述方法包括如本文所述，向所述受试者施用药物，如降脂药物，和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变，其中在施用所述药物之前，已通过如本文所述评价治疗有效性的方法将所述受试者确认为对于CVD的治疗无效。
在另一个方面，本发明公开涉及在经历CVD，如冠状动脉病或动脉粥样硬化治疗的受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法，所述方法包括根据如本文所述用于评价治疗有效性的方法确定所述受试者是否对于CVD的治疗无效，并且如果已将所述受试者确认为对于CVD的治疗无效，则向所述受试者施用药物，如降脂药物，和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变。
在本发明公开的另一个方面，提供了为受试者选择适当的CVD治疗的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
在如本文所述为受试者选择适当的CVD治疗的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
在某些实施方式中，对于为受试者选择适当的CVD治疗所提供的方法还包括在确定步骤之后和/或在测定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的步骤之后，基于所述确定步骤中所获得的Cer浓度和/或PC浓度，治疗所述受试者和/或向所述受试者提供治疗、行为和/或生活方式的改变。
在某些实施方式中，为受试者选择适当的CVD治疗的方法还包括在确定步骤之后和/或在测定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的步骤之后，确定所述受试者需要治疗或已施用治疗的改变或补充，并向所述受试者施用确定所述受试者需要的治疗和/或向所述受试者提供治疗、行为和/或生活方式的改变。
在某些实施方式中，根据本文所述和所主张的方法，其有效性将评价或其将选择为适合的CVD治疗是脂质调节治疗(例如，如在本发明申请中其它处所述的他汀或其它降脂药物)。
在另一个方面，本发明公开涉及在受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法，其包括如本文所述，向所述受试者施用药物，如降脂药物，和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变，其中在施用所述药物和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变之前，已通过如本文所述选择适当的CVD治疗的方法将所述受试者确认为需要已施用的治疗的改变或补充。
在另一个方面，本发明公开涉及在受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法，其包括根据如本文所述选择适当治疗的方法确定所述受试者是否需要已施用的治疗的改变或补充，并且如果已将所述受试者确认为需要已施用的治疗的改变或补充，则如本文所述，向所述受试者施用药物，如降脂药物。
本发明公开的另一个方面涉及在受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的药物，其中所述药物是他汀；降脂药物，其选自除他汀以外的HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸(尼克酸)、胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)、胆汁酸螯合剂、贝特类药物(fibrate)、植物甾醇、抗炎药物(例如，甲氨蝶呤、IL-1mAb、TNF-αmAb)、乙酰水杨酸(阿司匹林)和PCSK9抑制剂；或脂质浓度调节剂，其选自小分子、抗体、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)和天然或修饰的脂质，并且其中在施用所述药物之前，已基于本文所公开的方法将所述受试者确认为具有发展一种或多种CV事件的风险。
根据本发明公开的任何方面和实施方式，可以用或已用他汀、另一种降脂药物和/或脂质浓度调节剂治疗受试者。作为另外一种选择，所述受试者还可以是尚未经历他汀疗法、使用另一种降脂药物的疗法和/或使用脂质浓度调节剂的疗法的受试者。
在一些实施方式中，治疗或预防方法还包括将所述受试者确认为需要治疗或预防，例如，通过要求测试，例如，来自商业实验室的测试，其提供了对于确定至少一种式I的Cer和/或至少一种式II的PC的浓度有用的测定结果，并且如果与对照样品相比，受试者的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则向所述受试者施用治疗，例如，治疗有效剂量的药物和/或治疗、行为和/或生活方式的改变。
在本发明公开的另一个方面，提供了收集用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险的数据的方法，所述方法包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低是具有发展一种或多种心血管事件的风险的受试者的指示。
在如本文所述的收集数据的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的磷脂酰胆碱。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在本发明公开的另一个方面，提供了收集用于检测来自受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度的数据的方法。
在如本文所述的收集用于检测的数据的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括检测样品中至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了收集用于评价受试者中CVD治疗的有效性的数据的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度降低和/或至少一种式II的PC的浓度升高指示了所述治疗的有效性。
在如本文所述的收集用于评价CVD治疗的有效性的数据的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的神经酰胺和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，所述至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示了所述治疗的有效性。
在本发明公开的另一个方面，提供了收集用于为受试者选择适当的CVD治疗的数据的方法，所述方法包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
在如本文所述的收集用于选择适当的CVD治疗的数据的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
在本发明公开的另一个方面，提供了心血管疾病(CVD)标志物组合以用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险，所述CVD标志物组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)。
在如本文所述的CVD标志物组合的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述CVD标志物组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了CVD标志物组合的用途以用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险，其中所述CVD标志物组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在如本文所述的CVD标志物组合用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，其中所述CVD标志物组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述CVD标志物组合的用途还包括测定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险，并且其中所述CVD标志物组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了CVD标志物组合的用途以用于检测来自受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度。
在如本文所述的CVD标志物组合用于检测的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括检测样品中至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述用途包括检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度变化和/或至少一种式II的PC的浓度变化，例如，与对照相比。
在某些实施方式中，所述用途包括检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低。
在本发明公开的另一个方面，提供了CVD标志物组合的用途以用于获得用于确定受试者发展一种或多种CV事件的风险的数据，其中所述CVD标志物组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在如本文所述的CVD标志物组合用于获得数据的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，并且其中所述CVD标志物组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险，并且其中CVD标志物组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了CVD标志物组合用于评价受试者中CVD治疗的有效性的用途，其中所述CVD标志物组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度降低和/或至少一种式II的PC的浓度升高指示了所述治疗的有效性。
在如本文所述的CVD标志物组合用于评价CVD治疗的有效性的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，并且其中所述CVD标志物组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示了所述治疗的有效性，并且其中所述CVD标志物组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了CVD标志物组合的用途以用于为受试者选择适当的CVD治疗，其中所述CVD标志物组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度，其中当与对照相比较时，样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者需要治疗或者已施用的治疗的改变或补充。
在如本文所述的CVD标志物组合用于选择适当的CVD治疗的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，并且其中所述CVD标志物组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充，并且其中所述CVD标志物组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合以用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险，所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)。
在某些实施方式中，所述标准组合包括至少一种同位素标记的式I的Cer和/或至少一种同位素标记的式II的PC。
在某些实施方式中，所示至少一种同位素标记的式I的Cer和/或所述至少一种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在如本文所述的标准组合的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在如本文所述的标准组合的某些实施方式中，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer是同位素标记的式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC是同位素标记的式II的PC。
在某些实施方式中，所述至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer的同位素和/或所述至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在某些实施方式中，所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC是同位素标记的。
在某些实施方式中，所述至少一种同位素标记的其它Cer和/或所述至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合以用于在用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险的试剂制剂、试剂盒或组合物中测定样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中所述标准组合包含至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC。
在如本文所述的用于测定的标准组合的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是同位素标记的。
在某些实施方式中，所示至少一种同位素标记的式I的Cer和/或所述至少一种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在如本文所述的用于测定的标准组合的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在如本文所述的用于测定的标准组合的某些实施方式中，所述至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer是同位素标记的和/或至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC是同位素标记的。
在某些实施方式中，所述至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer的同位素和/或所述至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在某些实施方式中，所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC是同位素标记的。
在某些实施方式中，选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的所述至少一种同位素标记的其它Cer的同位素和/或所述至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合以用于在用于评价受试者中的CVD治疗的有效性的试剂制剂、试剂盒或组合物中测定来自受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中所述标准组合包含至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC。
在如本文所述的用于测定和评价有效性的标准组合的某些实施方式中，至少一种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是同位素标记的。
在某些实施方式中，至少一种同位素标记的式I的Cer和/或至少一种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在如本文所述的用于测定和评价有效性的标准组合的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式I所示的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在如本文所述的用于测定和评价有效性的标准组合的某些实施方式中，至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer是同位素标记的和/或至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC是同位素标记的。
在某些实施方式中，至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer的同位素和/或至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在某些实施方式中，所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC是同位素标记的，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述至少一种同位素标记的其它Cer和/或所述至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合以用于在用于为受试者选自适当的CVD治疗的试剂制剂、试剂盒或组合物中测定来自受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中所述标准组合包含至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC。
在如本文所述的用于测定和选择适当的CVD治疗的标准组合的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是同位素标记的。
在某些实施方式中，至少一种同位素标记的式I的Cer的同位素和/或至少一种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在如本文所述的用于测定和选择适当的CVD治疗的标准组合的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在如本文所述的用于测定和选择适当的CVD治疗的标准组合的某些实施方式中，至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer是同位素标记的和/或至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC是同位素标记的。
在某些实施方式中，至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer的同位素和/或至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在某些实施方式中，所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC是同位素标记的，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述至少一种同位素标记的其它Cer和/或所述至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合的用途以用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险，其中所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在如本文所述的标准组合用于确定所述风险的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，并且其中所述标准组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述标准组合的用途还包括测定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险，并且其中所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合的用途以用于检测来自受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中所述标准组合包含至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC。
在如本文所述的标准组合用于检测的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，其中所述标准组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括检测样品中至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述用途包括检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度变化和/或至少一种式II的PC的浓度变化。
在某些实施方式中，所述用途包括检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合的用途以用于获得用于确定受试者发展一种或多种CV事件的风险的数据，其中所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在如本文所述的标准组合用于获得数据的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，并且其中所述标准组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险，并且其中所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合用于评价受试者中CVD治疗的有效性的用途，其中所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度降低和/或至少一种式II的PC的浓度升高指示了所述治疗的有效性。
在如本文所述的标准组合用于评价CVD治疗的有效性的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，并且其中所述标准组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示了所述治疗的有效性，并且其中所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的另一个方面，提供了标准组合的用途以用于为受试者选择适当的CVD治疗，其中所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者需要治疗或者已施用的治疗的改变或补充。
在如本文所述的标准组合用于选择适当的CVD治疗的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC，并且其中所述标准组合包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充，并且其中所述标准组合还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标准组合包括至少一种同位素标记的式I的Cer和/或至少一种同位素标记的式II的PC。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述至少一种同位素标记的式I的Cer和/或所述至少一种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标准组合包括至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer的同位素和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC是同位素标记的，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述至少一种同位素标记的其它Cer和/或所述至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标准组合包括至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的PC，其选自下列同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d18:2/24:0)、Cer(d20:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 16:0/16:0、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标准组合的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或者至少7种同位素标记的脂质选自下列同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标准组合的同位素标记的脂质是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标准组合的同位素标记的脂质Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0是氘标记的。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标准组合的同位素标记的脂质是d7-Cer(d18:1/16:0)、d7-Cer(d18:1/18:0)、d7-Cer(d18:1/24:0)、d7-Cer(d18:1/24:1)、d9-PC 16:0/22:5、d9-PC 14:0/22:6和/或d9-PC 16:0/16:0。
在本发明公开的另一个方面，提供了一种或多种试剂制备试剂、试剂盒或组合物用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险的用途，其包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在如本文所述的一种或多种试剂用于确定所述风险的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在本发明公开的另一个方面，提供了一种或多种试剂制备试剂、试剂盒或组合物用于检测来自受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度的用途。
在如本文所述的一种或多种试剂用于检测的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括检测样品中至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，如本文所述的一种或多种试剂用于检测的用途包括检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度变化和/或至少一种式II的PC的浓度变化。
在某些实施方式中，所述用途包括检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低。
在某些实施方式中，一种或多种试剂制备试剂、试剂盒或组合物用于检测来自受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱的浓度的用途，包括使用包含至少一种式I的Cer和/或至少一种式II的PC的标准组合。
在本发明公开的另一个方面，提供了一种或多种试剂制备试剂、试剂盒或组合物用于获得用于确定受试者发展一种或多种CV事件的风险的数据的用途，所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在如本文所述的一种或多种试剂用于获得数据的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式I所示的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在本发明公开的另一个方面，提供了一种或多种试剂制备试剂、试剂盒或组合物用于评价受试者中CVD治疗的有效性的用途，所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度降低和/或至少一种式II的PC的浓度升高指示了所述治疗的有效性。
在如本文所述的一种或多种试剂用于评价CVD治疗的有效性的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，所述至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示了所述治疗的有效性。
在本发明公开的另一个方面，提供了一种或多种试剂制备试剂、试剂盒或组合物用于为受试者选择适当的CVD治疗的用途，所述方法包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
在如本文所述的一个或多个试剂用于选择适当的CVD治疗的用途的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述用途还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，其中当与对照相比较时，表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
在某些实施方式中，所述试剂包括用于本发明公开所述的方法和用途的任何标准品、对照、物质、化合物、溶液、溶剂、试剂、成分、制剂或它们的任何组合。在某些实施方式中，所述试剂是在本发明公开所述的方法和用途中使用的任何标准品、对照、物质、化合物、溶液、溶剂、试剂、成分和制剂的组合或者混合物。
在一些实施方式中，试剂的任何组分的一种或多种是同位素标记的。在一些实施方式中，同位素标记的组分的同位素是氘、13C或15N。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述试剂包括至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的PC，其选自下列同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d18:2/24:0)、Cer(d20:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC16:0/16:0、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述试剂的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或者至少7种同位素标记的脂质选自下列同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述试剂的同位素标记的脂质是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述试剂的同位素标记的脂质Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0是氘标记的。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述试剂的同位素标记的脂质是d7-Cer(d18:1/16:0)、d7-Cer(d18:1/18:0)、d7-Cer(d18:1/24:0)、d7-Cer(d18:1/24:1)、d9-PC 16:0/22:5、d9-PC 14:0/22:6和/或d9-PC 16:0/16:0。
在某些实施方式中，所述试剂用于测定样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度。在一些实施方式中，试剂还用于测定样品以确定至少一种其它Cer和/或PC的浓度，其选自本发明公开的表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，在用于实施本发明公开的方法和用途的试剂制剂、试剂盒或组合物中使用所述试剂。
在本发明公开的另一个方面，提供了用于诊断、预测或检测受试者中的一种或多种心血管事件或者用于实施根据本发明公开的任何方法或用途的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)。
在所述组合物或试剂盒的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述组合物或试剂盒还包含至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述组合物或试剂盒包含至少一种同位素标记的式I的Cer和/或至少一种同位素标记的式II的PC。
在某些实施方式中，至少一种同位素标记的式I的Cer和/或至少一种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在所述组合物或试剂盒的某些实施方式中，所述至少一种同位素标记的式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer和/或所述至少一个同位素标记的式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC。
在某些实施方式中，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC的同位素是氘、13C或15N。
在某些实施方式中，所述组合物或试剂盒包含至少一种同位素标记的其它Cer和/或至少一种同位素标记的其它PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在某些实施方式中，所述至少一种同位素标记的其它Cer和/或所述至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述组合物或试剂盒包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的PC，其选自下列同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d18:2/24:0)、Cer(d20:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC14:0/22:6、PC 16:0/16:0、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC34:4和/或PC 40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述组合物或试剂盒的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或者至少7种同位素标记的脂质选自下列同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述组合物或试剂盒的同位素标记的脂质是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述组合物或试剂盒的同位素标记的脂质Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0是氘标记的。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述组合物或试剂盒的同位素标记的脂质是d7-Cer(d18:1/16:0)、d7-Cer(d18:1/18:0)、d7-Cer(d18:1/24:0)、d7-Cer(d18:1/24:1)、d9-PC 16:0/22:5、d9-PC 14:0/22:6和/或d9-PC 16:0/16:0。所述组合物或试剂盒还可以包括用于本文所公开的方法或用途的标准品、对照、试剂、溶液、溶剂、容器、使用说明书，和/或用于实施本文所公开的方法或用途的其它元件。
在一些实施方式中，所述组合物或试剂盒包括用于收集血液样品，例如，过滤器上的干燥血斑的元件。
所述组合物或试剂盒可以是用于在实验室中使用的测试试剂盒或者家用测试试剂盒(非处方测试)。所述组合物或试剂盒可以是任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的组合，其购自商品化厂商或者在实验室中内部制备，其用于诊断、预测或检测受试者中的一种或多种心血管事件或者用于实施根据本发明公开的任何方法或用途。
在某些实施方式中，所述组合物或试剂盒是任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的组合，其购自商品化厂商或者在实验室中内部制备，其用于测定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度。
在具有任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的组合的组合物或试剂盒(其购自商品化厂商或在实验室中内部制备)的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，并且所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述组合物或试剂盒是任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的组合，其购自商品化厂商或者在实验室中内部制备，其用于测定至少一种Cer和/或至少一种PC的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
视情况而定，所述组合物或试剂盒可以在通过多种化学和高分辨率分析技术所实施的测定中使用。根据本发明方法和用途的适合的分析技术包括但不限于质谱(MS)和核磁共振(NMR)。能够分辨各生物标志物的任何高分辨率技术可以用于收集有关所讨论的生物标志物的信息，如来自所述生物样品的生物标志物谱的浓度。通常，使用质谱收集信息。MS分析可以与另一种高效分离法，如气相色谱(GC)、二维气相色谱(GC×GC)、液相色谱(LC)、二维液相色谱(LC×LC)、高效液相色谱(HPLC)或者超高效液相色谱(UHPLC)偶联。
在本发明公开的另一个方面，提供了用于监测受试者的CVD和/或CV事件风险发展的方法，其中所述方法包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，并且将所述浓度与先前从同一受试者所获得的样品中的那些浓度相比较。
在如本文所述的用于监测受试者的CVD和/或CV事件风险发展的方法的某些实施方式中，所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
在某些实施方式中，所述方法还包括测定样品以确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述方法和用途还包括在测定至少一种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC的浓度之前，向所述样品添加至少一种同位素标记的式I的Cer和/或至少一种同位素标记的式II的PC的步骤。所述至少一种同位素标记的式I的Cer和/或所述至少一种同位素标记的式II的PC可以是但不限于氘标记的式I的Cer和/或氘标记的式II的PC。所述至少一种同位素标记的式I的Cer和/或所述至少一种同位素标记的式II的PC还可以是13C-标记的或15N-标记的。在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述方法和用途还包括向样品添加至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC的步骤。至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC可以是但不限于氘标记的、13C-标记的或15N-标记的式I的Cer和/或氘标记的式II的PC。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述方法和用途还包括向样品添加至少一种同位素标记的其它Cer和/或至少一种同位素标记的其它PC的步骤，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。所述至少一种同位素标记的其它Cer和/或所述至少一种同位素标记的其它PC(所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类)可以是但不限于氘标记的、13C-标记的或15N-标记的Cer和/或氘标记的、13C-标记的或15N-标记的PC，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述同位素标记的Cer和/或PC选自以下同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d18:2/24:0)、Cer(d20:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC16:0/16:0、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述同位素标记的Cer和/或PC选自以下同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述同位素标记的Cer和PC是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述同位素标记的Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0是氘标记的。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述同位素标记的脂质是d7-Cer(d18:1/16:0)、d7-Cer(d18:1/18:0)、d7-Cer(d18:1/24:0)、d7-Cer(d18:1/24:1)、d9-PC16:0/22:5、d9-PC 14:0/22:6和/或d9-PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，在一次测定中确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度。在一些实施方式中，在相同测定中确定至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度。在一些实施方式中，在相同测定中确定至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。在一些实施方式中，通过质谱(MS)实施一次测定。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述至少一种其它Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer，所述其它Cer选自表1中所提及的任何Cer种类。在一些实施方式中，所述至少一种其它Cer是组合，其包括但不限于至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer的Cer/Cer比。所述组合还可以是如本文所述的另一种组合。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述至少一种其它PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC，所述其它PC选自表1中所提及的任何PC种类。在一些实施方式中，所述至少一种其它PC是组合，其包括但不限于至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC的PC/PC比。所述组合还可以是如本文所述的另一种组合。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述方法或用途还包括确定来自所述受试者的样品中的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白颗粒(LDL-P)、高密度脂蛋白颗粒(HDL-P)、脱脂蛋白B(ApoB)、脱脂蛋白AI(ApoAI)、脱脂蛋白AII(ApoAII)和/或脱脂蛋白C(ApoC)的水平。在某些实施方式中，所述受试者不具有总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、脱脂蛋白C(ApoC)或脱脂蛋白B(ApoB)中的一种或多种的水平升高或者HDL-胆固醇(HDL-C)的水平降低。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述方法或用途还包括确定其它心血管生物标志物，其包括但不限于甘油三酯(TG)、C-反应蛋白(CRP)、肌钙蛋白T(TNT或TnT)、肌钙蛋白I(TNI或TnI)、B-型利尿钠肽(BNP)、N末端B-型利尿钠肽原(NT-proBNP)、胱抑素C、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、葡萄糖、致癌性抑制基因2(St2)、半乳凝素、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、生长分化因子15(GDF15)、脂蛋白(a)(Lp(a))、任何其它脂蛋白亚组组成或颗粒数，或它们的任何组合。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述方法或用途还可以包括确定任何其它心血管或代谢生物标志物，其包括但不限于肌酸激酶(CK)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述方法或用途还包括使用其它人员信息或健康数据，如性别、年龄、血压、BMI、吸烟状态、糖尿病、降脂治疗或其它药物治疗、心血管事件史、人种背景、地理位置、医学成像数据，例如，血管照相术或计算机断层成像(CT)数据，或它们的任何组合。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述方法或用途还可以包括使用任何人员信息或健康数据，其包括但不限于CVD和/或CV事件史，CVD和/或CV事件家族史、糖尿病家族史、其它疾病家族史。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，心血管(CV)事件包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞(MI)、急性心肌梗塞(AMI)、急性冠脉综合征(ACS)、中风、短暂性缺血性发作、深静脉血栓形成、心力衰竭、心力衰竭的住院治疗和心血管死亡。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述心血管(CV)事件包括周围动脉疾病(也称为周围动脉病)和/或心律不齐，如心房颤动。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述受试者是期望预测、诊断或疗法的任何哺乳动物受试者。在某些实施方式中，所述受试者是人。在一些实施方式中，所述受试者是不具有上述CVD病征或症状的健康个体。在其它实施方式中，所述受试者先前已患有或正患有CVD或CAD。所述受试者还可以先前已患有心血管事件，如心绞痛、心肌梗塞或中风。在一些实施方式中，所述受试者患有代谢疾病，如糖尿病。在一些实施方式中，所述受试者怀疑患有CVD和/或处于发生CV事件的高风险。在一些实施方式中，所述受试者具有正常水平的常规风险标志物，如总胆固醇、LDL或HDL和/或不具有常规风险因素，如糖尿病、高血压或吸烟。在某些实施方式中，所述受试者处于治疗，如他汀治疗。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述样品是获自受试者或受试者组或群体的生物样品。在某些实施方式中，所述样品是血液样品、血清样品、血浆样品、唾液样品、尿液样品、组织样品或其部分，如脂蛋白部分。在某些实施方式中，所述样品是血清或血浆样品。可以使用在本领域中熟知的技术制备样品。在某些实施方式中，所述血液样品是干燥血斑。在某些实施方式中，所述血液样品是在过滤器上干燥的。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述对照是获自单个健康个体或者健康个体的一般群体的对照样品或对照值。在一些实施方式中，所述对照是有关先前确定的样品中的生物标志物的对照值或数据组。在一些实施方式中，所述对照样品先前获自同一受试者或者所述对照值获自先前从同一受试者采集的用于例如控制CVD发展的样品。
在某些实施方式中，所述对照获自仍不具有任何主要CV事件的CVD患者或者仍不具有任何主要CV事件的CVD患者组。
在某些实施方式中，对照是对照值，例如，至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC的浓度的得分或组合值或者至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC和至少一种其它Cer或PC的组合值，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述治疗包括通常施用于具有发展CVD的风险的受试者或者患有CVD的受试者的任何治疗性治疗，如但不限于向所述受试者施用药物和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变。在一些实施方式中，所述行为和/或生活方式的改变包括例如生活方式干预和/或建议，其包括有关健康饮食、体重控制、身体活动/锻炼和/或戒烟的指示、鼓励和/或随访。在某些实施方式中，所述治疗包括外科手术，如血管成形术、支架放置或分流术手术。在某些实施方式中，所述治疗包括控制CVD和/或其并发症的进展。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述药物包括通常施用于患有CVD的受试者的任何药物，如他汀、另一种降脂/脂质调节药物和/或脂质浓度调节剂。在一些实施方式中，所述药物是HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂)、烟酸(尼克酸)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类药物(fibrate)、植物甾醇、抗炎药物(例如，甲氨蝶呤、IL-1mAb、TNF-αmAb)、乙酰水杨酸(阿司匹林)或PCSK9抑制剂，或者脂质浓度调节剂，其选自小分子、抗体、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)和天然或修饰的脂质或它们的任何组合。
在某些实施方式中，所述他汀包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、氟伐他汀XL、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀或它们的任何组合。
在一些实施方式中，所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝或SCH-48461，所述胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂是依塞曲匹、安塞曲匹或达塞曲匹，所述胆汁酸螯合剂是考来维仑、考来烯胺或考来替泊，所述贝特类药物(fibrate)是非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯或苯扎贝特，并且所述PCSK9抑制剂是PCSK9特异性抗体、siRNA和拟肽。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，通常使用测定进行Cer和PC浓度的确定。在某些实施方式中，这些测定是或包括质谱、核磁共振光谱、荧光光谱学或双偏振干涉法、高效分离法，如液相色谱(LC)、气相色谱(GC)、二维液相色谱(LC×LC)、二维气相色谱(GC×GC)、高效液相色谱(HPLC)、超高效液相色谱(UHPLC)或超效液相色谱(UPLC)、免疫测定，如ELISA和/或使用能够特异地结合分析物的结合部分。在某些实施方式中，所述测定是质谱(MS)。MS仪可以偶联至直接样品注入法(direct sample infusion method)，如自动纳流离子源装置或者偶联至高效分离法，如HPLC、UHPLC或UPLC。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度。在另一个实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度。在另一个实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer的浓度，所述其它Cer选自表1中所提及的任何Cer种类。在另一个实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC的浓度，所述其它PC选自表1中所提及的任何PC种类。在另一个实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它式I的Cer的浓度，其选自表1所提及的任何Cer种类，和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它式II的PC的浓度，其选自表1所提及的任何PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，式I的R1是具有11-17个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链，并且R2是具有13-21个碳原子的饱和烷基链、具有13-25个碳原子的单不饱和或双不饱和烷基链。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，式I的R1是具有13-15个碳原子的单不饱和或双不饱和烷基链，并且R2是具有15-25个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，式I的R1是具有13-15个碳原子的单不饱和或双不饱和烷基链，并且R2是具有15-21个碳原子的饱和烷基链、具有15-25个碳原子的单不饱和或双不饱和烷基链。
在本发明公开的所有方面，PC可以是brutto PC或分子PC。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，式II的R3和R4是具有11-26个碳原子的饱和、单不饱和或多不饱和烷基链。在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，式II的R3和R4是具有至多达6个双键的饱和、单不饱和或多不饱和烷基链。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)和/或Cer(d20:1/24:1)。在一些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。在其它实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)和/或Cer(d20:1/24:1)，并且测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5、PC14:0/22:6、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)。在一些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 16:0/22:6、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 17:0/20:3、PC 36:8、PC 36:6、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:7、PC 34:4和/或PC 40:8。在其它实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)并且测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 16:0/22:6、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 17:0/20:3、PC 36:8、PC 36:6、PC 36:4、PC 38:4、PC38:7、PC 34:4和/或PC 40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)。在一些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6。在其它实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)并且测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6。在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)并且测定了至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6并且测定了至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6，并且测定了至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)，并且测定了至少一种其它Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(18:2/24:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d20:1/24:0)和/或Cer(d20:1/24:1。在一些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6，并且测定了至少一种其它PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/16:0、16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。在其它实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)，并且测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6，并且测定了至少一种其它Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(18:2/24:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d20:1/24:0)和/或Cer(d20:1/24:1)，并且测定了至少一种其它PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/16:0、16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)和/或Cer(d18:1/24:0)的浓度。在一些实施方式中，测定了PC16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少2、至少3、至少4、至少5或至少6种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5和PC 14:0/22:6。
在其它实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5和PC 14:0/22:6。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)，并且测定了至少一种其它Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/24:0)。在一些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 16:0/22:6。在其它实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)并且测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 16:0/22:6，并且测定了至少一种其它Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/24:0)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)和/或Cer(d18:1/24:0)的浓度。在一些实施方式中，测定了PC16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在其它实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)，并且测定了至少一种其它Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/24:0)。在一些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 16:0/22:6，并且测定了至少一种其它PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/16:0。在其它实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)并且测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 16:0/22:6，并且测定了至少一种其它Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/24:0)，并且测定了至少一种其它PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)和/或Cer(d18:1/24:0)的浓度。在一些实施方式中，测定了PC16:0/22:5、PC 16:0/22:6和/或PC 16:0/16:0的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 16:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在其它实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 16:0/22:6和PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)，并且测定了至少一种其它Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/24:0)。在一些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 40:8，并且测定了至少一种其它PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/18:3。在其它实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)并且测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/22:5和/或PC 40:8，并且测定了至少一种其它Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/24:0)，并且测定了至少一种其它PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/18:3。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)和Cer(d18:1/24:0)的浓度。在一些实施方式中，测定了至少PC 16:0/22:5、PC 40:8和PC 16:0/18:3的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 16:0/22:6和PC 16:0/18:3。
在其它实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 16:0/22:6和PC 16:0/18:3。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)。在一些实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4和/或PC 38:7。在其它实施方式中，测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer，其包括但不限于：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)并且测定了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，其包括但不限于：PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4和/或PC 38:7。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)的浓度。在一些实施方式中，测定了至少PC 16:0/20:4、PC18:0/20:4和/或PC 38:7的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少2、至少3、至少4、至少5或至少6种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC16:0/20:4、PC 18:0/20:4和PC 38:7。
在其它实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4和PC 38:7。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，计算了浓度比。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据至少一种式I的Cer的浓度和/或至少一种式II的PC的浓度计算了浓度比。在一些实施方式中，根据式I的Cer的浓度和式II的PC的浓度计算了浓度比。在某些实施方式中，所述浓度比是Cer/Cer、Cer/PC、PC/Cer和/或PC/PC比，例如，Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6、PC 16:0/22:5/Cer(d18:1/16:0)和/或PC 14:0/22:6/Cer(d18:1/18:0)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度计算了浓度比，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。在某些实施方式中，所述浓度比是Cer/Cer、Cer/PC、PC/Cer和/或PC/PC比，例如，Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)和/或Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，当与对照相比较时，来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC的浓度比的升高指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，当与对照相比较时，来自受试者的样品中至少一种其它式I的Cer和/或至少一种其它式II的PC(所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类)的浓度比的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述浓度比是Cer/Cer、Cer/PC、PC/Cer和/或PC/PC比，并且当与对照相比较时，来自所述受试者的样品中的浓度比的升高或降低指示受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
在本发明公开的所有方面的典型实施方式中，根据式I Cer和式II PC确定以下浓度比：Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5和/或Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6。在该典型实施方式中，还确定了来自表1其它Cer种类的以下浓度比：Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)。在本发明公开的所有方面的该典型实施方式中，还确定了来自表1的其它PC种类的以下浓度：PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的另一个典型实施方式中，根据式I Cer和式II PC确定了以下浓度比：Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5和/或Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6。在该典型实施方式中，还确定了来自表1其它Cer种类的以下浓度比：Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC(所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类)的浓度计算了浓度比。在一些实施方式中，所述浓度比包括至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer，所述其它Cer选自表1中所提及的任何Cer种类。在一些实施方式中，所述浓度比包括至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC，所述其它PC选自表1中所提及的任何PC种类。在一些实施方式中，所述浓度比包括至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer，所述其它Cer选自表1中所提及的任何Cer种类和至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC，所述其它PC选自表1中所提及的任何PC种类。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer(其选自表1所提及的任何Cer种类)和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC(其选自表1所提及的任何PC种类)，计算浓度比。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，浓度比选自表2、3、4、6、7、8、9、10、11或12中提及的任何脂质比。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据至少2种以下脂质计算浓度比：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d18:2/24:0)、Cer(d20:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 16:0/16:0、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据2种以下脂质计算浓度比：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据2种以下脂质计算浓度比：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述浓度比可以是但不限于Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6和/或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了浓度比Cer(d18:1/16:0)/PC16:0/22:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6和Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了浓度比Cer(d18:1/16:0)/PC16:0/22:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6和Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)并且测定了PC 16:0/16:0的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述脂质组合选自表2-18中所提及的任何脂质组合。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了至少2、至少3、至少4、至少5或至少6种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 36:6和PC 38:5。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 36:6和38:5的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，测定了浓度比Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/PC 38:5和Cer(d18:1/18:0)/PC 36:6并且测定了PC32:0的浓度。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，可以通过线性组合、回归模型、其它无监督或有监督的频率论或贝叶斯统计分类或机器学习方法，如支持向量机、核估计、决策树或神经网络构建标志物组合。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标志物组合是基于Cer、PC、Cer/PC、Cer/Cer、PC/Cer、PC/PC或其它心血管生物标志物的连续或离散打分***。对于离散得分，可以基于根据相同或其它群体所确定的各得分分量的具有不相等概率的间隔、分位数或其它截止值来提供分数。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述标志物组合是打分***(例如，但不限于，分数0-12，0-15或0-9)，其中基于整个研究群体的四等分(Q1-Q4)提供分数。例如，如果人的脂质生物标志物属于最高四等分，则这个人将接受3分。将对另一个脂质生物标志物进行相同评价并相加。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种脂质，其选自：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/16:0、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d18:2/24:0)、Cer(d20:1/24:1)、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和PC 40:8。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于至少2、至少3、至少4、至少5或至少6种以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5和/或PC14:0/22:6。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于以下脂质比：Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6和/或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7种以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于以下脂质比和各脂质：Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)和/或PC 16:0/16:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 38:5和/或PC 36:6。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 38:5、PC 36:6和/或PC 32:0。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分基于以下脂质比：Cer(d18:1/16:0)/PC 38:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 36:6和/或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，根据表8、9、10或11构建得分。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分还包括确定其它心血管生物标志物，其包括但不限于甘油三酯(TG)、C-反应蛋白(CRP)、肌钙蛋白T(TNT或TnT)、肌钙蛋白I(TNI或TnI)、B-型利尿钠肽(BNP)、N末端B-型利尿钠肽原(NT-proBNP)、胱抑素C、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、葡萄糖、致癌性抑制基因2(St2)、半乳凝素、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、生长分化因子15(GDF15)、脂蛋白(a)(Lp(a))、任何其它脂蛋白亚组组成或颗粒数，或它们的任何组合。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分还可以包括确定任何其它心血管或代谢生物标志物，其包括但不限于肌酸激酶(CK)。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分还包括TNT。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分还包括使用其它人员信息或健康数据，如性别、年龄、血压、BMI、吸烟状态、糖尿病、降脂治疗或其它药物治疗、心血管事件史、人种背景、地理位置、医学成像数据，例如，血管照相术或计算机断层成像(CT)数据，或它们的任何组合。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分还可以包括任何人员信息或健康数据，其包括但不限于CVD和/或CV事件史、CVD和/或CV事件家族史、糖尿病家族史、其它疾病家族史。
在本发明公开的所有方面的某些实施方式中，所述得分还包括医学成像数据。
具体实施方式
本发明公开基于以下发现：当与对照相比较时，在生物样品中，例如，未来具有发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的受试者的血液中某些分子以较高的水平表达并且某些分子以较低的水平表达。如本文所述，据发现来源于这些分子的浓度的组合意外地是心血管事件的优良指示生物标志物。
根据本发明公开，至少一种神经酰胺(Cer)和至少一种磷脂酰胆碱(PC)的浓度组合提供了可以用于识别处于发展心血管事件的风险的受试者的特异性且灵敏的诊断测试。当常规标志物，如LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)和总胆固醇的水平正常、升高或降低时，本发明公开的生物标志物组合可以用于预测CV事件。本发明的生物标志物组合还可以用于具有或不具有常规风险因素，如糖尿病、高血压或吸烟的受试者。另外，根据本发明公开的指示测试可以有利地用于处于他汀治疗的患者以评价它们是否具有发展一种或多种心血管事件的残余风险。所述测试还可以用于已经历CV事件的心血管疾病患者以确定它们是否具有发展一种或多种后续CV事件的高风险。
根据本发明公开预测一种或多种冠状动脉病事件的方法包括从样品，如血液样品，例如，血清和/或血浆样品测量至少一种神经酰胺和至少一种磷脂酰胆碱分子，和任选地至少一种其它神经酰胺和/或磷脂酰胆碱的浓度的步骤。将来源于特定Cer和PC分子的浓度的新的组合用作未来心血管事件的标志物。
根据本发明公开所述的方法，可以通过多种化学和高分辨率分析技术实施从受试者样品收集脂质生物标志物，如脂质浓度的信息。特别适合的分析技术包括但不限于质谱(MS)和核磁共振(NMR)光谱。的确，能够分辨各脂质物质并提供其结构信息的任何高分辨率技术可以用于确定根据本发明公开的脂质标志物。出于本发明公开所述的方法的目的，通常通过使用质谱确定脂质浓度。MS仪可以偶联至直接样品注入法(direct sampleinfusion method)，如自动纳流离子源装置或者偶联至高效分离法，如LC、GC、HPLC、UHPLC或UPLC。另外，在这方面，核磁共振光谱、荧光光谱或双偏振干涉法、高效分离法，如HPLC、UHPLC或UPLC、免疫测定，如ELISA和/或能够特异性结合脂质分析物的结合部分的使用是有用的。
在本发明公开中，已鉴别了从生物样品，例如，血浆或血清样品确定的脂质生物标志物的新的组合。出乎意料地，与现有常用的生物标志物相比，神经酰胺和磷脂酰胆碱浓度的组合作为用于心血管事件的指示生物标志物显示出优越的性能。
缩写
如本文所使用的，“ACS”是急性冠脉综合征，“AMI”是急性心肌梗塞，“ApoA”是脱脂蛋白A，“ApoAI”是脱脂蛋白AI，“ApoAII”是脱脂蛋白AII，“ApoB”是脱脂蛋白B，“ApoC”是脱脂蛋白C，“BMI”是体重指数，“BNP”是“是B-型利尿钠肽，“13C”是碳-13同位素，“CAC”是冠状动脉钙化，“CAD”是冠状动脉病，“Cer”是神经酰胺，“CETP”是胆固醇酯转移蛋白，“CHD”是冠心病，“CRP”是C-反应蛋白，“CT”是计算机断层成像，“CV”是心血管，“CVD”是心血管疾病/冠状血管病，“ELISA”是酶联免疫吸附测定，“FA”是脂肪酸，“GC”是气相色谱，“GC×GC”是二维气相色谱，“GDF15”是生长分化因子15，“2H”是氘，“HbA1c”是糖化血红蛋白A1c，“HDL”是高密度脂蛋白，“HDL-C”是高密度脂蛋白胆固醇，“HDL-P”是高密度脂蛋白颗粒或高密度脂蛋白颗粒数，“HMG-CoA”是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A，“HPLC”是高效液相色谱，“HR”是风险比，“IHD”是缺血性心脏病，“IL-mAb”是白介素-1单克隆抗体，“LC”是液相色谱，“LC×LC”二维液相色谱，“LDL”是低密度脂蛋白，“LDL-C”是低密度脂蛋白胆固醇，“LDL-P”是低密度脂蛋白颗粒或低密度脂蛋白颗粒数，“Lp(a)”是脂蛋白(a)，“Lp-PLA2”是脂蛋白相关磷脂酶A2，“MI”是心肌梗塞，“MRM”是多反应监控，“MS”是质谱，“15N”是氮-15同位素，“NMR”是核磁共振，“NT-proBNP”是N末端B-型利尿钠肽原，“PC”是磷脂酰胆碱，“PCSK9”是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型，“RNA”是核糖核酸，“SB”是鞘氨基醇碱，“SCH-48461”是(3R,4S)-1,4-双(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯丙基)-2-氮杂环丁酮，“SD”是标准偏差，“siRNA”是小干扰RNA，“St2”是致癌性抑制基因2，“TC”是总胆固醇，“TG”是甘油三酯，“TMAO”是三甲胺-N-氧化物，“TNF-αmAb”是肿瘤坏死因子α单克隆抗体，“TNI”或“TnI”是肌钙蛋白I或高灵敏度肌钙蛋白I，“TNT”或“TnT”是肌钙蛋白T或高灵敏度肌钙蛋白T，“UHPLC”是超高效液相色谱，“UPLC”是超效液相色谱。
另外，在本发明公开中使用了以下缩写：“ACE”是血管紧张素转化酶，“ACL”是三磷腺苷柠檬酸裂解酶，“ALA”是α-亚麻酸，“ARB”是血管紧张素II受体阻断剂，“ATP”是三磷酸腺苷，“CCTA”是冠状动脉计算机断层扫描血管照相术，“CK”是肌酸激酶，“DHA”是二十二碳六烯酸，“ECG或EKG”是心电图，“EPA”是二十碳五烯酸，“GLP1”是高血糖素样肽1，“MRI”是磁共振成像，“NM”是核医学，“PET”是正电子发射断层扫描，“SPECT”是单光子发射计算机断层成像，“SGLT2”是钠-葡萄糖运输蛋白2，“ω-3或n-3”是ω-3和“ω-6或n-6”是ω-6。
定义
为了使本发明可以更容易理解，本文中定义了某些术语。在整个详细说明中描述了其它定义。
如本文所使用的，“心血管疾病(CVD)”具有其在本领域中的一般含义并且它用于分类影响心脏、心脏瓣、血液和身体脉管***的多种病况，包括冠状动脉病(CAD)。CVD可以或可以不包括动脉粥样硬化。在本发明公开中，术语CVD和CAD可以可互换地使用。
如本文所使用的，“冠状动脉病(CAD)”，也称为“冠心病(CHD)”和“缺血性心脏病(IHD)”，其特征在于冠状动脉中的动脉粥样硬化。动脉粥样硬化斑块使冠状动脉腔狭窄，从而降低了流向心脏的血流。当流向心脏的富氧血液的流量减少或阻断，则可以发生心绞痛或心肌梗塞。
在本发明公开中，“心血管(CV)事件”包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞(MI)、急性心肌梗塞(AMI)、急性冠脉综合征(ACS)、中风、短暂性缺血性发作、深静脉血栓形成、心力衰竭、心力衰竭的住院治疗和心血管死亡。这些事件可以包括动脉粥样硬化。在本发明公开中，术语CV事件、CVD事件、CAD事件、CHD事件、CV并发症、CVD并发症、CAD并发症、CHD并发症、CV结局、CVD结局、CAD结局和CHD结局可以可互换地使用。
在本发明公开中，“心血管(CV)事件”还可以包括周围动脉疾病(也称为周围动脉病)和不同形式的心律不齐，如心房颤动。
如本文所使用的，术语“受试者”，“患者”和“个体”在本文中是可互换使用的以表示期望预测、诊断或疗法的任何哺乳动物受试者，具体地人。所述受试者可以是不具有上述CVD病征或症状的健康个体。或者，所述受试者可以先前已患或正患有CVD或CAD。所述受试者还可以怀疑患有CVD和/或处于发生CV事件的高风险。所述受试者可以或可以不先前已患有心血管事件，如心绞痛、心肌梗塞或中风。所述受试者可以或可以不患有代谢疾病，如糖尿病。另外，所述受试者可以或可以不具有正常水平的常规脂质标志物，如总胆固醇、LDL或HDL和/或可以或可以不具有常规风险因素，如糖尿病、高血压或吸烟。
所述受试者可以或可以已处于治疗，如但不限于他汀治疗，或者可以不具有任何先前治疗或药物治疗。
如本文所使用的，“样品”是获自受试者或者受试者组或群体的生物样品。所述样品可以是血液样品、血清样品、血浆样品、唾液样品、尿液样品、组织样品或其部分，如脂蛋白部分。血清和血浆样品是典型的。可以使用在本领域中熟知的技术制备所述样品。在某些实施方式中，所述血液样品是干燥血斑。在某些实施方式中，所述血液样品是在过滤器上干燥的。
在一些实施方式中，可以作为干燥血浆或血清在卡片上收集血液样品。所述卡片从一滴血液中分离血浆或血清，并且将分离的血浆或血清样品在卡片上干燥。
如本文所使用的，“对照”可以是对照样品。对照还可以是从来自单一健康个体的样品确定的浓度。对照还可以是代表来自健康个体的一般群体的样品组合的样品。作为另外一种选择，对照可以是先前确定、计算或外推的有关样品中的生物标志物的对照值、得分或数据组，或者可以尚未确定、计算或外推，或者还可以取自文献。
在一些实施方式中，所述对照样品可以先前获自同一受试者或者所述对照值可以获自先前从同一受试者所采集的样品。在其它实施方式中，对照样品或对照值可以获自另一位受试者。
如本文所使用的，“对照”，即对照值或对照样品通常表示一组受试者或受试者群体。在这方面，“代表性”是指通过在上下文中对其进行比较的所述对照值所反映的脂质浓度对应于来自所述组或群体的受试者的相应各样品中的所述脂质浓度的平均浓度值。同样地，就对照样品而言，“代表性”表示在本发明公开的上下文中对其进行比较的所述对照样品中的脂质浓度对应于来自所述组或群体的受试者的相应各样品中的所述脂质浓度的平均浓度。通常，所述对照样品中的所有脂质浓度的浓度对应于来自所述组或群体的受试者的相应各样品中的所述脂质浓度的平均浓度。出于本发明公开的目的，可以将具有这些值的个体认为是“健康个体”。
如果以相同或基本相同的方式获自相同类型的生物组织或来源，则可以将对照样品特别适合地与受试者样品相比较。例如，如果受试者的样品是血清样品或血浆样品，则相应对照样品将分别同样地为血清样品或血浆样品。
在一些实施方式中，在本发明公开的意义上，通过混合等量直接获自所述组或群体的受试者的样品或者通过混合等量其部分、组成或反应产物，获得了来自一组受试者的对照样品或来自受试者群体的对照样品。
将理解出于本发明公开的目的，有用的对照值通常是已使用或使用本文所述的适合的对照样品中的任一项获得的值。
在本发明公开的背景中，对照样品可以来自健康个体、健康个体的一般群体、仍不具有任何主要CV事件的CVD患者或者仍不具有任何主要CV事件的CVD患者组。
在本文所述的方法的一些实施方式中，对照可以是对照值，例如，至少一种式I的神经酰胺和至少一种式II的磷脂酰胆碱的浓度的得分或组合值，或者至少一种式I的神经酰胺和至少一种式II的磷脂酰胆碱和至少一种其它神经酰胺或磷脂酰胆碱的组合值，所述Cer和PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
出于本发明公开的目的，根据以下命名法来命名脂质：Cer是神经酰胺并且PC是磷脂酰胆碱。
如本文所使用的，以下列方式表示神经酰胺(Cer)的命名：第一对数字对应于鞘氨基醇碱(SB)，第二对数字对应于所述分子的脂肪酸(FA)链。在SB和FA命名中，每对中的第一个数字表示SB或FA链中的碳原子数，而第二个数字表示SB或FA链中的碳-碳双键数。
如本文所使用的，式I的神经酰胺(Cer)是指具有以下结构的神经酰胺种类：
Figure BDA0003196085050000641
其中R1是具有11-17个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链，并且其中R2是具有13-25个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链。
如本文所使用的，将磷脂酰胆碱(PC)的命名表示为brutto种类或分子种类。在brutto命名中，第一个数字表示所述分子中的碳原子总数，而第二个数字表示所述分子的碳-碳双键总数。在分子命名中，第一对数字对应于第一脂肪酸(FA)链，第二对数字对应于所述分子的第二FA链。在FA命名中，每对中的第一个数字表示FA链中的碳原子数，而第二个数字表示FA链中的碳-碳双键数。在分子命名中，第一FA链可以是式II中的R1或R2。因此，第二FA链还可以是式II中的R1或R2中的任一个。
如本文所使用的，式II的磷脂酰胆碱(PC)是指具有以下结构的磷脂酰胆碱种类：
Figure BDA0003196085050000642
其中R3和R4是饱和、单不饱和或多不饱和烷基链。
在本发明公开中，“治疗”和“疗法”是可互换使用的并且可以包括通常施用于具有发展CVD的风险的受试者或者患有CVD的受试者的任何治疗性治疗，如但不限于向所述受试者施用药物和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变。行为和/或生活方式的改变可以包括例如生活方式干预和/或建议，其包括但不限于有关健康饮食、体重控制、身体活动/锻炼和/或戒烟的指示、鼓励和/或随访。所述治疗还可以是外科手术，如血管成形术、支架放置或分流术手术。治疗还可以包括控制CVD和/或其并发症的进展。
如本文所使用的，治疗还可以是任何心脏和/或血管手术，如但不限于血管再形成，如血管成形术、支架放置或分流术手术，和任何生活方式的改变，如生活方式干预和/或建议，包括但不限于有关健康饮食、体重控制、身体活动/锻炼、压力控制和/或戒烟的指示、鼓励和/或随访。
治疗还可以包括任何心脏和/或血管成像和测试，如但不限于超声波、超声波心动描记法、血管照相术、心电图(ECG或EKG)、心脏负荷测试、计算机断层成像(CT)、冠状动脉CT钙扫描、冠状动脉计算机断层扫描血管照相术(CCTA)、磁共振成像(MRI)、核医学(NM)成像、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)和/或心肌灌注成像。
治疗还可以包括向受试者提供任何医学和/或生活方式管理服务。治疗可以由任何医疗服务提供者，如但不限于临床医师、内科医师、医生、治疗学家、护士、心理学家、理疗医师、私人教练和/或营养学家提供。
治疗还可以包括预防措施，如但不限于向受试者施用药物和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变。行为和/或生活方式的改变可以包括例如生活方式干预和/或建议，其包括但不限于有关健康饮食、体重控制、身体活动/锻炼、压力控制和/或戒烟的指示、鼓励和/或随访。
治疗或预防还可以包括请求测试，例如，来自商业实验室的测试，其提供了对于确定受试者是否需要治疗或预防有用的测定结果。
在本发明公开中，“药物”、“药”、“药剂”、“医药”和“药物治疗”是可互换使用的，并且可以包括通常施用于患有CVD的受试者的任何药物，如他汀、另一种降脂/脂质调节药，和/或脂质浓度调节剂。
如本文所使用的，药物可以是例如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂)、烟酸(尼克酸)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类药物(fibrate)、植物甾醇、抗炎药物(例如，甲氨蝶呤、IL-1mAb、TNF-αmAb)、乙酰水杨酸(阿司匹林)或PCSK9抑制剂，或者脂质浓度调节剂，其选自小分子、抗体、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)和天然或修饰的脂质或它们的任何组合。
如本文所使用的，药物还可以是用于治疗或预防CVD、糖尿病、代谢综合征或其它代谢病症的任何药物，其包括但不限于抗凝血剂和抗血栓药(例如，利伐沙班)、糖尿病药物治疗(例如，胰岛素、SGLT2(钠-葡萄糖运输蛋白2)抑制剂、二甲双胍、GLP1(高血糖素样肽1)激动剂)、血压药物治疗(例如，利尿剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、钙离子通道阻断剂、α-阻断剂、β-阻断剂、肾素抑制剂)、心力衰竭药物治疗、ω-3(ω-3或n-3)和ω-6(ω-6或n-6)多不饱和脂肪酸(例如，二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA))、ATP(三磷腺苷)柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂(例如，贝派地酸(bempedoic acid))、反义寡核苷酸或它们的任何组合。
如本文所使用的，“他汀”是一类降脂药物治疗(HMG-CoA还原酶抑制剂)。他汀选自但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、氟伐他汀XL、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀和辛伐他汀或它们的任何组合。
如本文所使用的，他汀还可以是美伐他汀。
出于本发明公开的目的，“胆固醇吸收抑制剂”可以是依泽替米贝或SCH-48461；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂可以是依塞曲匹、安塞曲匹或达塞曲匹；胆汁酸螯合剂可以是考来维仑、考来烯胺或考来替泊；贝特类药物(fibrate)可以是非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯或苯扎贝特，并且PCSK9抑制剂选自但不限于PCSK9特异性抗体、siRNA和拟肽。
根据本发明公开的“调节剂”可以是小分子(<1500道尔顿分子量，通常<800道尔顿分子量)、抗体、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)或者天然或修饰的脂质。
如本文所使用的，“治疗有效性”和“疗法有效性”用于表示治疗实现它所施用的治疗目的的能力。
如本文所使用的，“CVD标志物组合”是指用于本发明公开所述的方法和用途的脂质生物标志物的具体组合。CVD标志物组合包括至少一种式I的神经酰胺和至少一种式II的磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，CVD标志物组合还包括至少一种其它神经酰胺和/或至少一种其它磷脂酰胆碱，其选自本发明公开的表1中所提及的任何Cer和PC种类。如本文所使用的，所述组合可以是例如至少一种式I的神经酰胺和至少一种式II的磷脂酰胆碱的比、和、差、乘积、余数、值、得分、计算式、公式、方程式、算法或它们的任何组合。在一些实施方式中，可以根据至少一种式I的神经酰胺和至少一种式II的磷脂酰胆碱的浓度计算所述组合。在一些实施方式中，所述CVD标志物组合可以是至少一种式I的神经酰胺和至少一种式II的磷脂酰胆碱的浓度比。在一些实施方式中，所述组合还包括至少一种其它神经酰胺和/或至少一种其它磷脂酰胆碱，其选自本发明公开的表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在一些实施方式中，所述至少一种其它Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer，所述其它Cer选自表1中所提及的任何Cer种类。在一些实施方式中，所述至少一种其它Cer是组合，其包括但不限于至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它Cer的Cer/Cer比。所述组合还可以是如本文所述的另一种组合。
在一些实施方式中，所述至少一种其它PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC，所述其它PC选自表1中所提及的任何PC种类。在一些实施方式中，所述至少一种其它PC是组合，其包括但不限于至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种其它PC的PC/PC比。所述组合还可以是如本文所述的另一种组合。
在一些实施方式中，CVD标志物组合还包括其它心血管生物标志物，其包括但不限于LDL、LDL-C、LDL-P、HDL、HDL-C、HDL-P、任何其它脂蛋白亚组组成或颗粒数、TC、TG、CRP、肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、BNP、NT-proBNP、胱抑素C、HbA1c、葡萄糖、St2、半乳凝素、TMAO、Lp-PLA2、GDF15、Lp(a)、ApoB、ApoAI、ApoAII、ApoC或它们的任何组合。在一些实施方式中，所述CVD标志物组合还包括其它人员信息或健康数据，如性别、年龄、血压、吸烟状态、糖尿病、降脂治疗或其它药物治疗、心血管事件史、人种背景、地理位置、医学成像数据，例如，血管照相术或计算机断层成像(CT)数据，或它们的任何组合。在一些实施方式中，可以通过线性组合、回归模型、其它无监督或有监督的频率论或贝叶斯统计分类或机器学习方法，如支持向量机、核估计、决策树或神经网络构建标志物组合。
在一些实施方式中，所述CVD标志物组合还可以包括任何其它心血管或代谢生物标志物，其包括但不限于肌酸激酶(CK)。
在一些实施方式中，所述标志物组合是基于Cer、PC、Cer/PC、Cer/Cer、PC/Cer、PC/PC或其它心血管生物标志物的连续或离散打分***。对于离散得分，可以基于根据相同或其它群体所确定的各得分分量的具有不相等概率的间隔、分位数或其它截止值来提供分数。
在本发明公开中，可以可互换地使用术语CVD标志物组合、CVD生物标志物组合、CV标志物组合、CV生物标志物组合、标志物组合、生物标志物组合、脂质标志物组合和组合。
如本文所使用的，“标准组合”是指用于本发明公开所述的方法和用途的脂质标准品的具体组合。标准组合包括至少一种式I的神经酰胺和至少一种式II的磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，所述标准组合还包括至少一种其它神经酰胺和/磷脂酰胆碱，其选自本发明公开的表1中所提及的任何Cer和PC种类。在一些实施方式中，所述标准组合的一种或多种组分是同位素标记的。在一些实施方式中，所述同位素标记的组分的同位素是氘(2H)。在一些实施方式中，所述同位素标记的组分的同位素是13C或15N。
如本文所使用的，“组合物”或“试剂盒”可以是用于本发明公开所述的方法和用途的任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的任何组合。所述组合物或试剂盒可以包括至少一种式I的神经酰胺和至少一种式II的磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，所述组合物或试剂盒还包括至少一种其它神经酰胺和/磷脂酰胆碱，其选自本发明公开的表1中所提及的任何Cer和PC种类。在一些实施方式中，所述组合物或试剂盒的一种或多种组分是同位素标记的。在一些实施方式中，所述同位素标记的组分的同位素是氘。在一些实施方式中，所述同位素标记的组分的同位素是13C或15N。
如本文所使用的，所述组合物或试剂盒还可以包括容器，本文所公开的方法或用途的使用说明和/或实施本发明公开中所公开的方法或用途的其它元素。在一些实施方式中，所述组合物或试剂盒包括用于收集血液样品，例如，过滤器上的干燥血斑的元件。
所述组合物或试剂盒可以购自商品化生产商或者在实验室内部制备。所述组合物或试剂盒可以是用于在实验室中使用的测试试剂盒或者家用测试试剂盒(非处方测试)。
在某些实施方式中，所述组合物或试剂盒是任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的组合，其用于测定至少一种式I的神经酰胺的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱的浓度和任选地至少一种其它神经酰胺和/或磷脂酰胆碱的浓度，其选自本发明公开的表1中所提及的任何Cer和PC种类。
可以在使用多种化学和高分辨率分析技术，如但不限于质谱(MS)和核磁共振(NMR)所实施的测定中使用组合物或试剂盒。MS分析可以与另一种高效分离法，如气相色谱(GC)、二维气相色谱(GC×GC)、液相色谱(LC)、二维液相色谱(LC×LC)、高效液相色谱(HPLC)或者超高效液相色谱(UHPLC)偶联。
如本文所使用的，“试剂”可以是用于本发明公开所述的方法和用途的任何标准品、对照、物质、化合物、溶液、溶剂、试剂、成分、制剂或它们的任何组合。试剂还可以是在本发明公开所述的方法和用途中使用的任何标准品、对照、物质、化合物、溶液、溶剂、试剂、成分和制剂的组合或者混合物。
在一些实施方式中，试剂的任何组分的一种或多种是同位素标记的。在一些实施方式中，所述同位素标记的组分的同位素是氘。在一些实施方式中，所述同位素标记的组分的同位素是13C或15N。
在一些实施方式中，试剂用于测定样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度。在一些实施方式中，试剂还用于测定至少一种其它神经酰胺和/或磷脂酰胆碱的浓度，其选自本发明公开的表1中所提及的任何Cer和PC种类。
在一些实施方式中，在用于实施本发明公开的方法和用途的试剂制剂、试剂盒或组合物中使用所述试剂。
出于本发明公开的目的，术语“获得数据”，“收集数据”，“获得信息”和“收集信息”可以可互换地使用。
如本文所使用的，对于如本文所公开的生物标志物的“确定”是指定量或相对确定样品中生物标志物的量。对于定量确定，确定了样品中生物标志物的绝对量或准确量。作为另外一种选择，可以确定样品中生物标志物的相对量或水平，例如，将样品中生物标志物的量确定为相对于如本文所述的对照增大或减小。
如本文所使用的，“测定”、“检测”、“分析”或“产生定量数据”是指使用实验仪器、设备或装置，如但不限于质谱测量样品中本发明公开的生物标志物的数量、量、丰度、水平或浓度。
如本文所使用的，可以可互换地使用“生物标志物”、“标志物”、“CVD标志物”、“CVD生物标志物”、“CV标志物”、“CV生物标志物”、“脂质标志物”和“脂质生物标志物”。
如本文所使用的，可以可互换地使用“组合”、“组”、“组别”、“组合物”和“混合物”。
如本文所使用的，并且根据表1，“变化方向”是指当受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险时，当与对照相比，来自受试者的样品中的生物标志物的数量、量、丰度、水平或浓度的变化。当评价受试者中的CVD治疗的有效性时，根据本发明公开的一些方面，变化方向与表1所提供的相反。
如本文所使用的，“风险”是指发展一种或多种心血管事件的低、中或高风险。
如本文所使用的，术语“发明公开、描述或发明”、“根据发明公开、描述或发明”、“根据发明公开、描述或发明”、“本发明公开、描述或发明”旨在表示本文中所述和/或所主张的本发明公开的所有方面和实施方式。
如本文所使用的，术语“包括”将视为涵盖“包括”和“由其组成”两者。
实施例
实施例1.材料和方法
研究群组和样品的描述
血浆样品获自3700位怀疑具有稳定型心绞痛且经历冠状动脉血管照相术的成年受试者。对于心血管(CV)死亡或CV事件，对这些受试者随访平均10年。
除第一研究群组之外，还分析了来自另一研究群组，群体研究群组的样品。分析了来自该群组的成年受试者的7300个血清样品。对于几种心血管结局，例如，心肌梗塞、心力衰竭和CV死亡，对受试者随访平均16年。
分析方法
对于脂质定量，使用在Hamilton Microlab Star自动设备上实施的改良的Folch脂质提取法提取血清样品，如Jung HR et al.,High throughput quantitativemolecular lipidomics.Biochim Biophys Acta.2011Nov；1811(11):925-34中所述，该文献以其全部内容作为参考并入本文。对样品加标了已知量的非内源合成内标。在脂质提取后，将样品在氯仿：甲醇(1:2，v/v)中复原并将合成外标提取后加标至提取物。在MS分析前，将提取物储存在-20℃。
使用多反应监控(MRM)，在配备有超高压液相色谱(UHPLC)***(EksigentultraLC 100***)的混合型三重四极杆/线性离子阱质谱(5500QTRAP)上分析了神经酰胺和磷脂(例如，磷脂酰胆碱)。基于Sullards MC et al.,Structure-specific,quantitative methods for analysis of sphingolipids by liquid chromatography-tandem mass spectrometry:"inside-out"sphingolipidomics.Methods Enzymol.2007；432:83-115的描述，基于负离子模式方法分析神经酰胺。基于先前Niemi et al.,Ovariantumours of different histologic type and clinical stage induce similarchanges in lipid metabolism.British Journal of Cancer.2018；119:847-854发表的方法，分析磷脂。
统计分析
使用R软件进行所有统计分析。Cox比例风险模型(使用R软件包survival构建)用于确定变量或它们的组合与研究受试者结局的关系。根据标准偏差(SD)表示获自cox回归模型的风险比(HR)。使用二元逻辑回归模型构建变量的线性组合，并且使用Hmisc软件包计算cox回归模型的C-统计量。
实施例2.结果
表2-12提供了第一研究群组的结果，表13-18提供了第二研究群组。
表2显示了神经酰胺vs.磷脂酰胆碱或者神经酰胺vs.神经酰胺比比相应单独的神经酰胺或磷脂酰胆碱更准确地预测了CV事件。在本实施例中，通过年龄调整并对性别划分了cox模型。如表2所示，与各脂质组分相比，脂质比具有较低的p-值和较高的C-统计量。
表2.脂质比的p-值小于相应单独的脂质。
Figure BDA0003196085050000721
Figure BDA0003196085050000731
Figure BDA0003196085050000741
Figure BDA0003196085050000751
Figure BDA0003196085050000761
Figure BDA0003196085050000771
Figure BDA0003196085050000781
Figure BDA0003196085050000791
Figure BDA0003196085050000801
Figure BDA0003196085050000811
Figure BDA0003196085050000821
Figure BDA0003196085050000831
在以下实施例(表3-12)中，已使用逻辑回归构建了变量组合，并且将未调整的cox回归模式用于评价各脂质或者脂质比或者它们的组合的预测值。作为风险比和C-统计量，对于所有CV事件以及CV死亡显示了结果。
表3显示了实施例，其中与单独的各神经酰胺/磷脂酰胆碱比相比，两种神经酰胺/磷脂酰胆碱比的组合产生了较低的p-值和较高的C-统计量。此外，其它的神经酰胺/神经酰胺比和各磷脂酰胆碱提高了预测值。另外，高灵敏度的肌钙蛋白(TNT)也产生了更准确的预测。
表3.脂质比、各脂质浓度及其它心血管生物标志物(TNT)的组合的实施例。
Figure BDA0003196085050000832
Figure BDA0003196085050000841
表4显示了实施例，其中与单独的各脂质比相比，神经酰胺/磷脂酰胆碱比和神经酰胺/神经酰胺比的组合产生了较低的p-值和较高的C-统计量。此外，其它的神经酰胺/磷脂酰胆碱比和各磷脂酰胆碱提高了预测值。
表4.脂质比和各脂质浓度的组合的实施例。
Figure BDA0003196085050000842
表5显示了实施例，其中当将更多脂质引入所述模型时，神经酰胺和磷脂酰胆碱的各脂质浓度的组合产生了较低的p-值和较高的C-统计量。
表5.脂质浓度组合的实施例。
Figure BDA0003196085050000851
表6显示了实施例，其中与单独的各脂质比相比，神经酰胺/神经酰胺比和神经酰胺/磷脂酰胆碱比的组合产生了较低的p-值和较高的C-统计量。此外，其它的神经酰胺/磷脂酰胆碱比和各磷脂酰胆碱提高了预测值。
表6.脂质比和各脂质浓度的组合的实施例。
Figure BDA0003196085050000852
Figure BDA0003196085050000861
表7显示了实施例，其中与单独的各脂质相比，神经酰胺和磷脂酰胆碱的浓度的组合产生了较低的p-值和较高的C-统计量。此外，其它神经酰胺/磷脂酰胆碱比提高了预测值。
表7.脂质比和各脂质浓度的组合的实施例。
Figure BDA0003196085050000862
表8和9显示了简化的打分***(分别为0-12分和0-9分)，其中基于整个研究群体的四等分(Q1-Q4)提供分数。例如，如果人的Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5比属于最高四等分，则这个人将接受3分。将对另外3个脂质生物标志物进行相同评价并相加。
表8.基于脂质的打分***的实施例。
Figure BDA0003196085050000863
表9.基于脂质的打分***的另一个实施例。
Figure BDA0003196085050000871
表10和11显示了其它实施例，其中还将非脂质心血管生物标志物TNT添加至打分***。在这种情况下，打分***的范围为0-15和0-12。
表10.基于脂质和TNT的打分***的实施例。
Figure BDA0003196085050000872
表11.基于脂质和TNT的打分***的另一个实施例。
Figure BDA0003196085050000873
表12提供了打分***的预测值的实施例。在本实施例中，CV得分(3分量)是指表9中所提供的打分***，CV得分(4分量)是指表8中所提供的打分***，并且CV得分(4分量+TNT)是指表10中所提供的打分***。如本实施例中所示，得分提供了比例如各神经酰胺/磷脂酰胆碱比低的p-值和高的C-统计量。
表12.与各脂质比相比的打分***的预测值。
Figure BDA0003196085050000874
Figure BDA0003196085050000881
表13-18显示了第二研究群组的结果。表13提供了预测群体研究群组受试者中的急性冠脉综合征的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的实施例。
表13.在随访期间发展急性冠脉综合征的受试者中的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的风险比(HR)和p-值。CV得分(4分量)是指表8中所提供的打分***，而CV得分(3分量)是指表9中所提供的打分***。95％CI＝95％置信区间。
Figure BDA0003196085050000882
Figure BDA0003196085050000891
表14提供了预测群体研究群组受试者中的心血管死亡的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的实施例。
表14.在随访期间由于心血管原因死亡的受试者中的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的风险比(HR)和p-值。CV得分(4分量)是指表8中所提供的打分***，而CV得分(3分量)是指表9中所提供的打分***。95％CI＝95％置信区间。
Figure BDA0003196085050000892
Figure BDA0003196085050000901
Figure BDA0003196085050000911
表15提供了预测群体研究群组受试者中的心力衰竭的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的实施例。
表15.在随访期间发展心力衰竭的受试者中的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的风险比(HR)和p-值。CV得分(4分量)是指表8中所提供的打分***，而CV得分(3分量)是指表9中所提供的打分***。95％CI＝95％置信区间。
Figure BDA0003196085050000912
Figure BDA0003196085050000921
Figure BDA0003196085050000931
表16提供了预测群体研究群组受试者中的心肌梗塞的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的实施例。
表16.在随访期间发展心肌梗塞的受试者中的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的风险比(HR)和p-值。CV得分(4分量)是指表8中所提供的打分***，而CV得分(3分量)是指表9中所提供的打分***。95％CI＝95％置信区间。
Figure BDA0003196085050000932
Figure BDA0003196085050000941
表17提供了预测群体研究群组受试者中的周围动脉疾病的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的实施例。
表17.在随访期间发展周围动脉疾病的受试者中的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的风险比(HR)和p-值。CV得分(4分量)是指表8中所提供的打分***，而CV得分(3分量)是指表9中所提供的打分***。95％CI＝95％置信区间。
Figure BDA0003196085050000951
表18提供了预测群体研究群组受试者中的中风的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的实施例。
表18.在随访期间发展中风的受试者中的神经酰胺和磷脂酰胆碱组合的风险比(HR)和p-值。CV得分(4分量)是指表8中所提供的打分***，而CV得分(3分量)是指表9中所提供的打分***。95％CI＝95％置信区间。
Figure BDA0003196085050000961
至多使用常规实验，本领域技术人员将认识到或者能够确定本文在实施例和整个描述整体中所述的具体实施方式的多种等价形式。认为这些等价形式在本发明公开的范围内，并且旨在被所附权利要求或以上所列对象所涵盖。

Claims (237)

1.一种用于确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的方法，其中所述方法包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度：
Figure FDA0003196085040000011
其中R1是具有11-17个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链，并且其中R2是具有13-25个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度：
Figure FDA0003196085040000012
其中R3和R4是饱和、单不饱和或多不饱和烷基链；和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法还包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有表1所示的至少一种其它Cer和/或其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在确定步骤(c)和/或(iii)之后，
(d)向确定具有发展一种或多种CV事件的风险的所述受试者施用治疗。
5.一种在受试者中治疗心血管疾病(CVD)或预防一种或多种心血管(CV)事件的方法，包括如果通过权利要求1-3中任一项所述的方法已将所述受试者确认为具有发展一种或多种CV事件的风险，则向所述受试者施用治疗。
6.一种检测来自受试者的样品中至少两种脂质的方法，所述方法包括检测至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述方法还包括检测所述样品中选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或其它PC的浓度。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括将至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度和/或至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度与对照相比较，所述其它Cer和/或所述其它PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使用包含至少一种式I的Cer和/或至少一种式II的PC的标准组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述标准组合还包含选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或PC。
12.根据权利要求6-11中任一项所述的方法，其中所述方法还包括
(a)将至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度和/或至少一种其它Cer和/或PC的浓度与对照相比较，所述其它Cer和/或PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类，和
(b)如果当与对照相比较时所述至少一种式I的Cer、所述至少一种式II的PC和/或所述其它Cer和/或PC的浓度发生变化，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
13.一种获得用于确定受试者发展一种或多种CV事件的风险的数据的方法，其中所述方法包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述方法还包括
(a)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(b)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述方法还包括从所述受试者获得所述样品。
17.一种对受试者产生定量数据的方法，其中所述方法包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；和
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述方法还包括
(a)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(b)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中使用质谱(MS)进行所述测定。
21.一种评价CVD治疗在受试者中的有效性的方法，其中所述方法包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有所述至少一种式I的Cer的浓度降低和/或所述至少一种式II的PC的浓度升高，则确定所述治疗是有效的。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述方法还包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述治疗是有效的。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在确定步骤(c)或(iii)之后，(d)基于在确定步骤(c)或(iii)中所获得的所述至少一种式I的Cer的浓度、所述其它Cer的浓度、所述至少一种式II的PC的浓度和/或所述其它PC的浓度，在所述受试者中改变、补充或保留相同的已施用的治疗。
25.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定所述治疗在所述受试者中无效并逐步增强所述受试者的治疗或者改变为不同的治疗。
26.一种在经历CVD治疗的受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法，其中所述方法包括如果根据权利要求21-23中任一项所述的方法，已将所述受试者确认为对于CVD的治疗无效，则向所述受试者施用药物，和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变。
27.一种为受试者选择适当的CVD治疗的方法，其中所述方法包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则确定所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述方法还包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在确定步骤(c)或(iii)之后，(d)基于在所述确定步骤(c)或步骤(iii)中所获得的至少一种式I的Cer的浓度、所述其它Cer的浓度、所述至少一种式II的PC的浓度和/或所述其它PC的浓度，治疗所述受试者。
31.根据权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述方法还包括确定所述受试者需要治疗或者已施用的治疗的改变或补充，并且向所述受试者施用所述受试者确定需要的治疗。
32.一种在受试者中治疗CVD或预防一种或多种CV事件的方法，其中所述方法包括如果根据权利要求27-29中任一项所述的方法，已将所述受试者确认为需要已施用的治疗的改变或补充，则向所述受试者施用药物，和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变。
33.一种收集用于确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的数据的方法，其中所述方法包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度；和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有所述至少一种式I的Cer的浓度升高和/或所述至少一种式II的PC的浓度降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述方法还包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
36.一种收集用于检测来自受试者的样品中至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度的数据的方法。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述方法还包括检测所述样品中至少一种其它Cer和/或PC的浓度，所述其它Cer和/或PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
39.一种收集用于评价CVD治疗在受试者中的有效性的数据的方法，其中所述方法包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有所述至少一种式I的Cer的浓度降低和/或所述至少一种式II的PC的浓度升高，则确定所述治疗是有效的。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述方法还包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述治疗是有效的。
42.一种收集用于为受试者选择适当的CVD治疗的数据的方法，其中所述方法包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有所述至少一种式I的Cer的浓度升高和/或所述至少一种式II的PC的浓度降低，则确定所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中至少一种式2的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述方法还包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有表1所示的所述至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
45.一种心血管疾病(CVD)标志物组合，用于确定受试者发展一种或多种心血管事件的风险，其中所述CVD标志物组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)。
46.根据权利要求45所述的CVD标志物组合，其中至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
47.根据权利要求45或46所述的CVD标志物组合，其中所述组合还包括选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物。
48.一种心血管疾病(CVD)标志物组合用于确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的用途，其中CVD标志物组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度；和
(c)如果当与对照相比所述样品含有至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
50.根据权利要求48或49所述的用途，其中所述CVD标志物组合还包含选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，并且其中所述用途包括
(i)测定所述样品以确定所述至少一种其它Cer的浓度，所述其它Cer选自表1中所提及的任何Cer种类；和/或
(ii)测定所述样品以确定所述至少一种其它PC的浓度，所述其它PC选自表1中所提及的任何PC种类；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
51.一种心血管疾病(CVD)标志物组合用于检测来自受试者的样品中至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度的用途。
52.根据权利要求51所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
53.根据权利要求51或52所述的用途，其中所述用途还包括检测所述样品中选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度。
54.根据权利要求51-53中任一项所述的用途，其中所述用途包括将至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度和/或至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度与对照相比较，所述至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
55.一种心血管疾病(CVD)标志物组合用于获得用于确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的数据的用途，其中CVD标志物组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的Cer的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的PC的浓度；和
(c)如果当与对照相比所述样品含有至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
56.根据权利要求55所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
57.根据权利要求55或56所述的用途，其中所述CVD标志物组合还包含选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物，并且其中所述用途包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述受试者具有发展一种或多种CV事件的风险。
58.一种心血管疾病(CVD)标志物组合用于评价受试者中CVD治疗的有效性的用途，其中所述用途包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有至少一种式I的Cer的浓度降低和/或至少一种式II的PC的浓度升高，则确定所述治疗是有效的。
59.根据权利要求58所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
60.根据权利要求58或59所述的用途，其中所述用途还包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述治疗是有效的。
61.一种心血管疾病(CVD)标志物组合用于为受试者选择适当的CVD治疗的用途，其中所述用途包括
(a)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度；
(b)测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，和
(c)如果当与对照相比较时所述样品含有至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低，则确定所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer；和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
63.根据权利要求61或62所述的用途，其中所述用途还包括
(i)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer种类的至少一种其它Cer的浓度；和/或
(ii)测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何PC种类的至少一种其它PC的浓度；和
(iii)如果当与对照相比较时所述样品含有表1所示的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度的升高或降低，则确定所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
64.一种标准组合，用于确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险，其中所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)。
65.根据权利要求64所述的标准组合，其中至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
66.根据权利要求64或65所述的标准组合，其中所述组合还包括选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC。
67.一种标准组合，用于在制备用于确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的试剂、试剂盒或组合物中测定来自所述受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中所述标准组合包含至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC。
68.根据权利要求67所述的标准组合，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
69.根据权利要求67或68所述的标准组合，其中所述组合还包括选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC。
70.一种标准组合，用于在制备用于评价CVD治疗在受试者中的有效性的试剂、试剂盒或组合物中测定来自所述受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中所述标准组合包含至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC。
71.根据权利要求70所述的标准组合，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
72.根据权利要求70或71所述的标准组合，其中所述组合还包含选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC。
73.一种标准组合，用于在制备用于为受试者选择适当的心血管疾病(CVD)治疗的试剂、试剂盒或组合物中测定来自所述受试者的样品中的至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中所述标准组合包含至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC。
74.根据权利要求73所述的标准组合，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
75.根据权利要求73或74所述的标准组合，其中所述组合还包括选自表1中所提及的任何其它Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC。
76.根据权利要求64-75中任一项所述的标准组合，其中至少一种式I的Cer是同位素标记的Cer，其中至少一种式II的PC是同位素标记的PC，和/或其中表1中所提及的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC种类是同位素标记的Cer和/或同位素标记的PC。
77.根据权利要求76所述的标准组合，其中至少一种同位素标记的式I的Cer、至少一种同位素标记的式II的PC和/或至少一种同位素标记的其它Cer和/或至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述其它Cer和/或所述其它PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
78.权利要求64所述的标准组合的用途，其中所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示所述受试者具有发展一种或多种心血管(CV)事件的风险。
79.根据权利要求78所述的标准组合的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
80.根据权利要求78或79所述的标准组合的用途，其中所述用途还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，其中当与对照相比较时，表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述受试者具有发展一种或多种心血管(CV)事件的风险。
81.一种标准组合用于检测来自受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度的用途，其中所述标准组合包含至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC。
82.根据权利要求81所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
83.根据权利要求81或82所述的用途，其中所述用途还包括检测所述样品中选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，并且其中所述标准组合还包含选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC。
84.一种标准组合用于评价心血管疾病(CVD)治疗在受试者中的有效性的用途，其中所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中至少一种式I的Cer的浓度降低和/或所述至少一种式II的PC的浓度升高指示所述治疗的有效性。
85.根据权利要求84所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
86.根据权利要求84或85所述的用途，其中所述标准组合还包括选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，并且其中所述用途还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，其中当与对照相比较时所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述治疗的有效性。
87.一种标准组合用于为受试者选择适当的CVD治疗的用途，其中所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示所述受试者需要治疗或者已施用的治疗的改变或补充。
88.根据权利要求87所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
89.根据权利要求87或88所述的用途，其中所述标准组合还包括选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，并且其中所述用途还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，其中当与对照相比较时表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
90.一种标准组合用于获得用于确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的数据的用途，其中所述标准组合包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)，并且其中所述用途包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示所述受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
91.根据权利要求90所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
92.根据权利要求90或91所述的用途，其中所述标准组合还包括选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC，并且其中所述用途还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，其中当与对照相比较时，表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
93.根据权利要求78-92中任一项所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是同位素标记的Cer，所述至少一种式II的PC是同位素标记的PC，和/或选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC是同位素标记的Cer和/或同位素标记的PC。
94.根据权利要求93所述的用途，其中至少一种同位素标记的式I的Cer、至少一种同位素标记的式II的PC的同位素和/或表1中所提及的至少一种同位素标记的其它Cer和/或至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N。
95.一种或多种试剂在制备用于确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的试剂、试剂盒或组合物中的用途，其中所述用途包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示所述受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
96.根据权利要求95所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
97.根据权利要求95或96所述的用途，其中所述用途还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，其中当与对照相比较时表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
98.一种或多种试剂在制备用于检测来自受试者的样品中至少一种式I的神经酰胺的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱的浓度的试剂、试剂盒或组合物中的用途。
99.根据权利要求98所述的用途，其中至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
100.根据权利要求98或99所述的用途，其中所述用途还包括检测所述样品中选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度。
101.根据权利要求98-100中任一项所述的用途，其中所述用途包括检测来自所述受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度变化和/或至少一种式II的PC的浓度变化。
102.根据权利要求98-101中任一项所述的用途，其中所述用途包括检测来自所述受试者的样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低。
103.根据权利要求98-102中任一项所述的用途，其中所述用途包括使用包含至少一种式I的Cer和/或至少一种式II的PC的标准组合。
104.一种或多种试剂在制备用于获得确定受试者发展一种或多种心血管(CV)事件的风险的数据的试剂、试剂盒或组合物中的用途，其中所述用途包括测定来自受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中的至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示所述受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
105.根据权利要求104所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
106.根据权利要求104或105所述的用途，其中所述用途还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度，其中当与对照相比较时表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述受试者具有发展一种或多种心血管事件的风险。
107.一种或多种试剂在制备用于评价受试者中心血管疾病(CVD)治疗的有效性的试剂、试剂盒或组合物中的用途，其中所述用途包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中至少一种式I的Cer的浓度降低和/或至少一种式II的PC的浓度升高指示所述治疗的有效性。
108.根据权利要求107所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
109.根据权利要求107或108所述的用途，其中所述用途还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，其中当与对照相比较时，所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述治疗的有效性。
110.一种或多种试剂在制备用于为受试者选择适当的心血管疾病(CVD)治疗的试剂、试剂盒或组合物中的用途，方法包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度，其中当与对照相比较时，所述样品中至少一种式I的Cer的浓度升高和/或至少一种式II的PC的浓度降低指示受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
111.根据权利要求110所述的用途，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
112.根据权利要求110或111所述的用途，其中所述用途还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC生物标志物的浓度，其中当与对照相比较时，表1所示的所述至少一种其它Cer和/或所述至少一种其它PC的浓度的升高或降低指示所述受试者需要治疗或已施用的治疗的改变或补充。
113.一种组合物或试剂盒，用于诊断、预测或检测受试者中的一种或多种心血管(CV)事件或者用于进行任何前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述组合物或试剂盒包含至少一种式I的神经酰胺(Cer)和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)。
114.根据权利要求113所述的组合物或试剂盒，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
115.根据权利要求113或114所述的组合物或试剂盒，其中所述组合物或试剂盒还包含选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC。
116.根据权利要求113-115中任一项所述的组合物或试剂盒，其中至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer是同位素标记的Cer，其中至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC是同位素标记的PC，和/或选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它式I的Cer和/或至少一种其它式II的PC是同位素标记的Cer和/或同位素标记的PC。
117.根据权利要求116所述的组合物或试剂盒，其中至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式I的Cer，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种同位素标记的式II的PC，和/或至少一种同位素标记的其它Cer和/或至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述其它Cer和/或所述其它PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
118.根据权利要求113-117中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述组合物或试剂盒还包含标准品、对照、试剂、溶液、溶剂、容器、使用说明和/或用于进行前述权利要求中任一项所述的方法或用途的其它元件。
119.根据权利要求113-118中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述组合物或试剂盒包含用于收集血液样品的元件。
120.根据权利要求113-119中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述组合物或试剂盒包含用于收集过滤器上的干燥血斑的元件。
121.根据权利要求113-120中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述组合物或试剂盒是用于在实验室中使用的测试试剂盒或家用测试试剂盒。
122.根据权利要求113-121中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述组合物或试剂盒是用于诊断、预测或检测受试者中一种或多种心血管(CV)事件或者用于进行任何根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途的任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的组合。
123.根据权利要求113-122中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述组合物或试剂盒是用于测定样品以确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度的任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的组合。
124.根据权利要求113-123中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
125.根据权利要求123或124所述的组合物或试剂盒，其中所述组合物或试剂盒还用于测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度。
126.根据权利要求122-125中任一项所述的组合物或试剂盒，其中任何标准品、对照、试剂、溶液或溶剂的组合购自商品化厂商或者在实验室中内部制备。
127.根据权利要求113-127中任一项所述的组合物或试剂盒，其中在质谱(MS)或核磁共振(NMR)测定中使用所述组合物或试剂盒。
128.根据权利要求127所述的组合物或试剂盒，其中质谱(MS)与气相色谱(GC)、二维气相色谱(GC×GC)、液相色谱(LC)、二维液相色谱(LC×LC)、高效液相色谱(HPLC)或超高效液相色谱(UHPLC)偶联。
129.根据权利要求4、5、24-26或30-32中任一项所述的方法，其中所述方法还包括要求来自实验室的测试，所述测试提供对于确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度有用的测定结果，以及任选地如果与对照相比，所述受试者具有所述至少一种式I的Cer的浓度升高和所述至少一种式II的PC的浓度降低，则向所述受试者施用治疗。
130.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中心血管(CV)事件包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞(MI)、急性心肌梗塞(AMI)、急性冠脉综合征(ACS)、中风、短暂性缺血性发作、深静脉血栓形成、心力衰竭、心力衰竭的住院治疗和心血管死亡。
131.根据权利要求130所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述心血管(CV)事件是通过动脉粥样硬化引起的。
132.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述受试者是不具有CVD的先前病征或症状的健康个体、正患有CVD、先前已患有CVD、怀疑患有CVD或者先前已遭受CV事件。
133.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述受试者患有糖尿病。
134.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述受试者处于治疗中。
135.根据权利要求134所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述受试者处于他汀治疗中。
136.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述受试者具有正常水平的常规风险标志物，如总胆固醇、LDL和/或HDL，和/或不具有常规风险因素，如糖尿病、高血压或吸烟。
137.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述样品是生物样品。
138.根据权利要求137所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述样品是血液样品、血清样品、血浆样品、唾液样品、尿液样品、组织样品或它们的部分，如脂蛋白部分。
139.根据权利要求137所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述样品是干燥血斑。
140.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述对照是获自一个个体或个体群的对照样品或对照值，如浓度或得分。
141.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述对照获自先前从同一受试者获得的样品。
142.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述对照来自健康个体、健康个体的一般群体、仍不具有任何主要CV事件的CVD患者或者仍不具有任何主要CV事件的CVD患者组。
143.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中治疗包括施用药物和/或提供治疗、行为和/或生活方式的改变。
144.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中治疗包括控制CVD和/或其并发症的进展。
145.根据权利要求143所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂)、烟酸(尼克酸)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类药物、植物甾醇、抗炎药物(例如，甲氨蝶呤、IL-1mAb、TNF-αmAb)、乙酰水杨酸(阿司匹林)或PCSK9抑制剂，或者脂质浓度调节剂，选自小分子、抗体、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)和天然或修饰的脂质或它们的任何组合。
146.根据权利要求145所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述他汀包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、氟伐他汀XL、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀或辛伐他汀或它们的任何组合。
147.根据权利要求145所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝或SCH-48461，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂是依塞曲匹、安塞曲匹或达塞曲匹，胆汁酸螯合剂是考来维仑、考来烯胺或考来替泊，贝特类药物是非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯或苯扎贝特，并且所述PCSK9抑制剂是PCSK9特异性抗体、siRNA和拟肽。
148.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中CVD标志物组合包括至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC的比、和、差、乘积、余数、值、得分、计算式、公式、方程式、算法或它们的任何组合。
149.根据权利要求148所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述CVD标志物组合包括至少一种式I的Cer和至少一种式II的PC的浓度比。
150.根据权利要求149所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述CVD标志物组合还包括选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或一种其它PC。
151.根据权利要求95-112中任一项所述的用途，其中试剂包括用于前述权利要求中的任一项所述的方法和用途的任何标准品、对照、物质、化合物、溶液、溶剂、试剂、成分、制剂或它们的任何组合。
152.根据权利要求95-112中任一项所述的用途，其中试剂包括用于前述权利要求中任一项所述的方法和用途的任何标准品、对照、物质、化合物、溶液、溶剂、试剂、成分或制剂的组合。
153.根据权利要求95-112中任一项所述的用途，其中试剂用于测定样品中至少一种式I的神经酰胺(Cer)的浓度和至少一种式II的磷脂酰胆碱(PC)的浓度。
154.根据权利要求153所述的用途，其中所述用途还包括测定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度。
155.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒还包括向所述样品添加至少一种同位素标记的式I的Cer和/或至少一种同位素标记的式II的PC。
156.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒还包括向所述样品添加至少一种同位素标记的其它Cer和/或至少一种同位素标记的其它PC，所述其它Cer和/或所述其它PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
157.根据权利要求155或156所述的方法或用途，其中至少一种同位素标记的式I的Cer、至少一种同位素标记的式II的PC和/或至少一种同位素标记的其它Cer和/或至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N。
158.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中在一次测定中确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度。
159.根据权利要求158所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述一次测定包括确定至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度和至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度。
160.根据权利要求158或159所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述一次测定还包括确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度。
161.根据权利要求158-160中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中通过质谱(MS)进行所述一次测定。
162.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中通过使用以下各项确定浓度：质谱，核磁共振光谱，荧光光谱或双偏振干涉法，高效分离法如LC、GC、HPLC、UHPLC或UPLC，免疫测定如ELISA，和/或利用能够特异地结合分析物的结合部分的测定。
163.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中
(a)所述方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒还包括确定来自所述受试者的样品中的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白颗粒(LDL-P)、高密度脂蛋白颗粒(HDL-P)、脱脂蛋白B(ApoB)、脱脂蛋白AI(ApoAI)、脱脂蛋白AII(ApoAII)和/或脱脂蛋白C(ApoC)的水平；和/或
(b)所述受试者不具有TC、LDL-C、ApoC或ApoB中的一种或多种的水平升高，或者HDL-C的水平降低。
164.一种监测受试者的CVD和/或CV事件的进展的方法，其中所述方法包括测定来自所述受试者的样品以确定至少一种式I的Cer的浓度和至少一种式II的PC的浓度，并且将所述浓度与先前从同一受试者获得的样品中的那些浓度相比较。
165.根据权利要求164所述的方法，其中所述至少一种式I的Cer是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer和/或其中所述至少一种式II的PC是至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC。
166.根据权利要求164或165所述的方法，其中所述方法还包括测定所述样品以确定选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度。
167.根据权利要求1所述的方法，其中式II的R3和/或R4是包括11-26个碳的烷基链。
168.根据权利要求1所述的方法，其中式II的R3和/或R4是包括至多达6个双键的烷基链。
169.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中至少一种式I的Cer是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)和/或Cer(d20:1/24:1)。
170.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中至少一种式II的PC是PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。
171.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中至少一种式II的PC是PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 16:0/22:6、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 17:0/20:3、PC 36:8、PC 36:6、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:7、PC34:4和/或PC 40:8。
172.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中至少一种式I的Cer是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)和/或Cer(d20:1/24:1)，并且至少一种式II的PC是PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。
173.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中至少一种式I的Cer是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)和/或Cer(d20:1/24:1)，并且至少一种式II的PC是PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 16:0/22:6、PC 16:0/20:4、PC18:0/20:4、PC 17:0/20:3、PC 36:8、PC 36:6、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:7、PC 34:4和/或PC40:8。
174.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中至少一种式I的Cer是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和/或Cer(d18:1/24:1)并且至少一种式II的PC是PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6。
175.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中至少一种其它Cer是Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(18:2/24:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d20:1/24:0)和/或Cer(d20:1/24:1)。
176.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中至少一种其它PC是PC 16:0/16:0、16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC 38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。
177.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
178.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0的浓度。
179.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC16:0/22:6和PC 16:0/16:0。
180.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 16:0/22:6和PC 16:0/16:0的浓度。
181.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC16:0/22:6和PC 16:0/18:3。
182.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5、PC 16:0/22:6和PC 16:0/18:3的浓度。
183.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定至少2、至少3、至少4、至少5或至少6种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4和PC 38:7。
184.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4和PC38:7的浓度。
185.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中根据至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式I的Cer的浓度和/或至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或者至少10种式II的PC的浓度计算浓度比。
186.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中根据选自表1中所提及的任何Cer和PC种类的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC的浓度计算浓度比。
187.根据权利要求186所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述浓度比是Cer/Cer、Cer/PC、PC/Cer和/或PC/PC比。
188.根据权利要求185-187中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述浓度比选自表2、3、4、6、7、8、9、10、11或12中提及的任何脂质比。
189.根据权利要求185-188中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述浓度比是根据至少2种以下脂质计算的：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d16:1/24:0)和/或Cer(d20:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 16:0/16:0、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和/或PC 40:8。
190.根据权利要求185-189中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述浓度比是根据至少2种以下脂质计算的：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC16:0/16:0。
191.根据权利要求185-190中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述浓度比是Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5和/或Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6。
192.根据权利要求185-191中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定浓度比Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/PC16:0/22:5和Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6，并且测定PC 16:0/16:0的浓度。
193.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒还包括确定其它心血管生物标志物，如甘油三酯(TG)、C-反应蛋白(CRP)、肌钙蛋白T(TnT)、肌钙蛋白I(TnI)、B-型利尿钠肽(BNP)、N末端B-型利尿钠肽原(NT-proBNP)、胱抑素C、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、葡萄糖、致癌性抑制基因2(St2)、半乳凝素、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、生长分化因子15(GDF15)、脂蛋白(a)(Lp(a))、任何其它脂蛋白亚组组成或颗粒数或者它们的任何组合。
194.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒还包括使用其它人员信息或健康数据，如性别、年龄、血压、BMI、吸烟状态、糖尿病、降脂治疗或其它药物治疗、心血管事件史、人种背景、地理位置、医学成像数据如血管照相术或计算机断层成像(CT)数据或者它们的任何组合。
195.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中治疗包括外科手术，如血管成形术、支架放置或分流术手术。
196.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中通过线性组合，回归模型，其它无监督或有监督的频率论或贝叶斯统计分类，或机器学习方法如支持向量机、核估计、决策树或神经网络来构建标志物组合。
197.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中标志物组合是基于Cer、PC、Cer/PC、Cer/Cer、PC/Cer、PC/PC和/或其它心血管生物标志物的连续或离散打分***。
198.根据权利要求197所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中离散打分***基于根据相同或其它群体所确定的各得分分量的具有不相等概率的间隔、分位数或其它截止值所提供的分数。
199.根据权利要求197或198所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述标志物组合是打分***，其中分数是基于整个研究群体的四等分(Q1-Q4)提供的。
200.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分基于至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7种以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0。
201.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分基于以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0。
202.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分基于以下脂质比和各脂质：Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6、Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)和/或PC 16:0/16:0。
203.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中根据表8、9、10或11构建得分。
204.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分还包括确定其它心血管生物标志物，如甘油三酯(TG)、C-反应蛋白(CRP)、肌钙蛋白T(TNT或TnT)、肌钙蛋白I(TNI或TnI)、B-型利尿钠肽(BNP)、N末端B-型利尿钠肽原(NT-proBNP)、胱抑素C、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、葡萄糖、致癌性抑制基因2(St2)、半乳凝素、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、生长分化因子15(GDF15)、脂蛋白(a)(Lp(a))、任何其它脂蛋白亚组组成或颗粒数或者它们的任何组合。
205.根据权利要求204所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分还包括TNT。
206.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分还包括使用其它人员信息或健康数据，如性别、年龄、血压、BMI、吸烟状态、糖尿病、降脂治疗或其它药物治疗、心血管事件史、人种背景、地理位置、医学成像数据如来自血管照相术或计算机断层成像(CT)的数据或者它们的任何组合。
207.根据权利要求206所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分还包括医学成像数据。
208.根据权利要求95-112中任一项所述的用途，其中至少一种式I的Cer是同位素标记的Cer，其中至少一种式II的PC是同位素标记的PC和/或其中表1中所提及的至少一种其它Cer和/或至少一种其它PC种类是同位素标记的Cer和/或同位素标记的PC。
209.根据权利要求95-112中任一项所述的用途，其中至少一种同位素标记的式I的Cer、至少一种同位素标记的式II的PC和/或至少一种同位素标记的其它Cer和/或所述至少一种同位素标记的其它PC的同位素是氘、13C或15N，所述其它Cer和/或其它PC选自表1中所提及的任何Cer和PC种类。
210.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中同位素标记的Cer和/或PC选自以下同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/26:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d16:1/16:0)、Cer(d16:1/18:0)、Cer(d16:1/24:0)、Cer(d16:1/24:1)、Cer(d18:2/16:0)、Cer(d18:2/18:0)、Cer(d18:2/24:1)、Cer(d18:2/24:0)、Cer(d20:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6、PC 16:0/16:0、PC 18:0/20:5、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC 18:0/20:3、PC 16:0/22:6、PC 16:1/18:2、PC 16:0/18:3、PC 17:0/20:3、PC 17:0/20:4、PC 38:5、PC 36:6、PC 38:5、PC 36:4、PC 38:4、PC 38:3、PC 38:6、PC38:7、PC 34:3、PC 37:3、PC 37:4、PC 34:4和PC 40:8。
211.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中同位素标记的Cer和/或PC选自以下同位素标记的脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC16:0/16:0。
212.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中同位素标记的Cer和PC是Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0。
213.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中同位素标记的Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5、PC 14:0/22:6和/或PC 16:0/16:0是氘标记的。
214.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中同位素标记的Cer和/或PC是
d7-Cer(d18:1/16:0)、d7-Cer(d18:1/18:0)、d7-Cer(d18:1/24:0)、d7-Cer(d18:1/24:1)、d9-PC 16:0/22:5、d9-PC 14:0/22:6和/或d9-PC 16:0/16:0。
215.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中式I的R1是具有11-17个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链，并且其中R2是具有13-21个碳原子的饱和烷基链、具有13-25个碳原子的单不饱和或双不饱和烷基链。
216.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中式I的R1是具有13-15个碳原子的单不饱和或双不饱和烷基链，并且其中R2是具有15-25个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链。
217.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中式I的R1是具有13-15个碳原子的单不饱和或双不饱和烷基链，并且其中R2是具有15-21个碳原子的饱和烷基链、具有15-25个碳原子的单不饱和或双不饱和烷基链。
218.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定至少2、至少3、至少4、至少5或至少6种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5和PC 14:0/22:6。
219.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 16:0/22:5和PC 14:0/22:6的浓度。
220.根据权利要求185-191中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定浓度比Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/PC16:0/22:5和Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6。
221.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分基于以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 16:0/22:5和/或PC 14:0/22:6。
222.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分基于以下脂质比：Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/22:5、Cer(d18:1/18:0)/PC 14:0/22:6和/或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)。
223.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中脂质组合选自表2-18中所提及的任何脂质组合。
224.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定至少2、至少3、至少4、至少5或至少6种以下脂质的浓度：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 36:6和PC 38:5。
225.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/24:0)、PC 36:6和38:5的浓度。
226.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定浓度比Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/PC 38:5和Cer(d18:1/18:0)/PC 36:6。
227.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中测定浓度比Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)/PC 38:5和Cer(d18:1/18:0)/PC 36:6并且测定PC 32:0的浓度。
228.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分基于以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 38:5和/或PC 36:6。
229.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分基于以下脂质：Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/24:1)、PC 38:5、PC 36:6和/或PC 32:0。
230.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中得分基于以下脂质比：Cer(d18:1/16:0)/PC 38:5、Cer(d18:1/18:0)/PC36:6和/或Cer(d18:1/24:1)/Cer(d18:1/24:0)。
231.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中PC可以是brutto PC或分子PC。
232.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中心血管(CV)事件包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞(MI)、急性心肌梗塞(AMI)、急性冠脉综合征(ACS)、中风、短暂性缺血性发作、深静脉血栓形成、心力衰竭、心力衰竭的住院治疗、心血管死亡、周围动脉疾病和/或心律不齐。
233.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中样品是收集在卡片上的干燥血浆或血清。
234.根据权利要求4、5、24-26或30-32中任一项所述的方法，其中治疗包括向受试者提供任何医学和/或生活方式管理服务。
235.根据权利要求143所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述药物包括用于治疗或预防CVD、糖尿病、代谢综合征或其它代谢病症的任何药物。
236.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒还包括确定其它心血管生物标志物，如甘油三酯(TG)、C-反应蛋白(CRP)、肌钙蛋白T(TnT)、肌钙蛋白I(TnI)、B-型利尿钠肽(BNP)、N末端B-型利尿钠肽原(NT-proBNP)、胱抑素C、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、葡萄糖、致癌性抑制基因2(St2)、半乳凝素、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、生长分化因子15(GDF15)、脂蛋白(a)(Lp(a))、任何其它脂蛋白亚组组成或颗粒数、肌酸激酶(CK)或它们的任何组合。
237.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒，其中所述方法、用途、CVD标志物组合、标准组合、组合物或试剂盒还包括使用其它人员信息或健康数据，如性别，年龄，血压，BMI，吸烟状态，糖尿病，降脂治疗或其它药物治疗，CVD和/或CV事件史，人种背景，地理位置，CVD、CV事件和/或糖尿病家族史，医学成像数据如来自血管照相术或计算机断层成像(CT)的数据，或它们的任何组合。
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