JP2017518372A - 潜伏性ウイルス感染用の処置剤を送達するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年5月30日出願の米国仮特許出願第62/005,395号および2014年7月25日出願の米国仮特許出願第62/029,072号(これらの内容は参照によって組み入れられる)の両方に基づく優先権および恩典を主張する。
本発明は、ウイルス感染細胞への治療薬の送達に関する。
ウイルス感染は、重大な医学的問題である。例えば、ヘルペスは、広範なヒト病原体であり、90%を超える成人が感染したことがある。潜伏のため、感染後、宿主は、症状を発現していなくても、ヘルペスウイルスを無限に保有する。同様に、ヒトパピローマウイルスまたはHPVは、ヒト集団における一般的なウイルスであり、75%を超える人々が感染するであろう。特に問題であるのは、ウイルス感染が癌をもたらし得ることである。例えば、HPVの宿主DNAへの組み込みは、癌、具体的には、子宮頸癌をもたらすことが公知である。エプスタインバーウイルス(EBV)は、伝染性単核症(腺熱)を引き起こすのみならず、ホジキンリンパ腫およびバーキットリンパ腫のような癌にも関連している。
本発明は、ウイルスに感染した宿主細胞において選択的にウイルス感染を処置するための方法および治療薬を提供する。処置は、感染した宿主細胞の死のみを引き起こすことを含み得る。例えば、処置は、感染ウイルスのゲノムに由来するプロモーターのようなウイルス調節エレメントの制御下にあるか、またはウイルス複製開始点を含むベクターにコードされている、細胞死を引き起こすタンパク質のための遺伝子を送達することを含み得る。ウイルスが存在する場合、遺伝子が発現され、遺伝子産物が、細胞の死を引き起こすであろう。遺伝子は、アポトーシスにおいて重要なタンパク質をコードするものであってもよいし、または、遺伝子は、宿主ゲノムを消化するヌクレアーゼをコードするものであってもよい。
本発明は、一般に、ウイルス感染を標的とする治療の送達のための組成物および方法に関する。図9は、本発明の方法を図示する。図12は、ある特定の態様による組成物を示す。いくつかの態様において、組成物は、図12に示されるような、治療薬(例えば、ヌクレアーゼまたはアポトーシス関連遺伝子)のための遺伝子と、ウイルスによって駆動されるプロモーターとを少なくとも含むプラスミドのようなベクターを含む。組成物は、任意で、ガイドRNA、他のプロモーター、複製開始点、その他、またはそれらの組み合わせのうちの1種類または複数種類を含んでいてもよい。本発明は、ヌクレアーゼまたはその他の細胞傷害性要素の、関心対象の細胞への効果的な送達を可能にする方法および組成物を提供する。例えば、アデノウイルス、AAV、および複製不全HSVのようなウイルスベクターを使用した、関心対象の細胞への抗ウイルス治療薬の標的特異的な送達のための方法および組成物が提供される。これらおよびその他の送達系は、ヌクレアーゼまたは細胞殺傷遺伝子をコードするDNAベクターを送達するための媒体として使用され得る。これらの送達方法は、裸のDNAもしくはRNA、タンパク質産物、潜伏ウイルス状態においてのみ活性を有し細胞殺傷遺伝子を駆動するプロモーターを含有するプラスミド、またはその他の治療剤を送達するためにも使用され得る。本発明の方法および組成物は、ウイルスおよびウイルス感染細胞を特異的に標的とするよう設計される。
図9は、ウイルスに感染した細胞を処置する方法を図示する。本発明の方法は、患者のインビボ処置に適用可能であり、例えば感染細胞においてアポトーシスを起こすことによって、または潜伏性ウイルス感染に関連したウイルスの遺伝子を消化することによって、ウイルスに感染した任意の細胞を処置するために使用され得る。方法は、例えば、細胞培養物または細胞試料を調製するかまたは処置するため、インビトロで使用され得る。インビボで使用される時、細胞は、任意の適当な生殖系列細胞または体細胞であり得、本発明の組成物は、患者の身体の特定の部分に送達されてもよいし、または全身送達されてもよい。全身送達される場合には、組織特異的プロモーターを本発明の組成物に含めることが好ましいことがある。例えば、患者が肝臓に限局性の潜伏性ウイルス感染を有する場合、ターゲティングされるヌクレアーゼをコードするプラスミドまたはウイルスベクターに、肝組織特異的プロモーターを含めることができる。
本発明の方法および組成物は、感染細胞に干渉することなく、感染した細胞の死を選択的に引き起こすか、またはウイルスを選択的に標的とするために使用され得る。
いくつかの態様において、本発明は、感染している宿主細胞のみの死を引き起こすために使用され得る方法および治療薬を提供する。例えば、処置は、感染ウイルスのゲノムに由来するプロモーターのようなウイルス調節エレメントの制御下にあるか、またはウイルス複製開始点を含むベクターにコードされている、細胞死を引き起こすタンパク質のための遺伝子の送達を含み得る。ウイルスが存在する場合、遺伝子が発現され、遺伝子産物が細胞の死を引き起こすであろう。遺伝子は、アポトーシスにおいて重要なタンパク質をコードするものであってもよいし、または、遺伝子は、宿主ゲノムを消化するヌクレアーゼをコードするものであってもよい。
本発明の方法は、ウイルス核酸を特異的に破壊の標的とするための、プログラム可能またはターゲティング可能なヌクレアーゼの使用を含む。例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、その他のエンドヌクレアーゼもしくはエキソヌクレアーゼ、またはそれらの組み合わせを含む、任意の適当なターゲティングヌクレアーゼが使用され得る。参照によって組み入れられる、Schiffer,2012,慢性ウイルス感染の治療のための標的特異的なDNA変異誘発(Targeted DNA mutagenesis for the cure of chronic viral infections),J Virol 88(17):8920-8936を参照すること。
ヌクレアーゼは、作用するためにgRNAのターゲティング特異性を使用することができる。下記のように、ガイドRNAまたはシングルガイドRNAは、ウイルスゲノムを標的とするよう特異的に設計される。
本発明の方法は、ヌクレアーゼおよび配列特異的ターゲティング部分を細胞中に導入する工程を含む。ヌクレアーゼは該配列特異的ターゲティング部分によってウイルス核酸へターゲティングされ、次いで、そこで、宿主ゲノムに干渉することなく、ウイルス核酸を切断する。感染した細胞または組織へヌクレアーゼを送達するため、任意の適当な方法を使用することができる。例えば、注射によって、経口的に、または水力学的送達によって、ヌクレアーゼまたはヌクレアーゼをコードする遺伝子を送達することができる。ヌクレアーゼまたはヌクレアーゼをコードする遺伝子は、全身循環へ送達されてもよいし、または特定の組織型へ送達されるか、もしくはその他の方法で局在させられてもよい。
細胞内に入ると、CRISPR/Cas9/gRNA複合体は、核酸を標的とする。本発明の一局面において、複合体はウイルスゲノムへターゲティングされる。潜伏感染に加えて、本発明は、パッケージングされる前または放出された後のウイルスゲノムを標的とすることによって、活発に複製するウイルスをコントロールするためにも使用され得る。いくつかの態様において、本発明の方法および組成物は、潜伏ウイルスゲノムを標的とし、それによって、増殖の機会を低下させるため、Cas9のようなヌクレアーゼを使用する。ヌクレアーゼは、gRNA(例えば、crRNA+tracrRNAまたはsgRNA)と共に複合体を形成していてよい。複合体は、ウイルスゲノムを無能力化するため、標的特異的にウイルス核酸を切断する。上述のように、Cas9エンドヌクレアーゼは、ウイルスゲノムにおいて二本鎖破壊を引き起こす。ウイルスゲノム上の数箇所を標的とし、一本鎖破壊ではなく二本鎖破壊を引き起こすことによって、ゲノムはゲノム上の数箇所において効果的に切断される。好ましい態様において、二本鎖破壊は、天然修復機序がゲノムを接合したとしても、ゲノムが無能力化するよう、小さい欠失が引き起こされるかまたは小さい断片がゲノムから除去されるよう設計される。
本開示の全体にわたって、特許、特許出願、特許公開、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツのような他の文書が参照され引用されている。全てのそのような文書は、参照によって実際にその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる態様が、本明細書中に引用された科学文献および特許文献の参照を含む、本文書の完全な内容から、当業者に明白になるであろう。本明細書における主題は、様々な態様およびそれらの同等物における本発明の実施に適合し得る、重要な情報、例証、および案内を含有している。
バーキットリンパ腫細胞株Raji、Namalwa、およびDG-75を、ATCCから入手し、ATCCの推奨に従って、10%FBSおよびPSAが補足されたRPMI 1640において培養した。ヒト初代肺繊維芽細胞IMR-90を、Coriellから入手し、10%FBSおよびPSAが補足されたAdvanced DMEM/F-12において培養した。
本発明の方法および材料は、ターゲティングされたエンドヌクレアーゼを、B型肝炎ウイルス(HBV)のような潜伏ウイルスゲノムのような特定の遺伝材料へ適用するために使用され得る。本発明は、さらに、標的細胞(例えば、肝細胞)への(DNAプラスミドのような)核酸の効率的で安全な送達を提供する。一つの態様において、本発明の方法は、HBVを標的とするために水力学的な遺伝子送達を使用する。
時に、帯状疱疹(herpes zoster)、帯状疱疹(zoster)、水痘ウイルス、ヒトヘルペスウイルス3型(HHV-3)、または帯状疱疹(zona)としても公知の帯状疱疹(Shingles)は、4〜6週間も続く患者の大きな疼痛を伴う疱疹および紅斑を特徴とするウイルス性疾患である。紅斑は、しばしば、身体の片側に特徴的な帯として出現する。数ヶ月または数年にわたり持続し得る進行中の神経痛を発症する人々もおり、その状態は、帯状疱疹後神経痛と呼ばれる。
Claims (40)
- 治療薬のための遺伝子と、ウイルスに感染した細胞内で該治療薬の発現を引き起こす配列とを含むベクター
を含む、ウイルス感染を処置するための組成物。 - 前記治療薬が、ウイルス感染細胞の死を選択的に引き起こす機序を提供する、請求項1記載の組成物。
- 前記治療薬が、ウイルス感染細胞の死を選択的に引き起こすタンパク質を含む、請求項2記載の組成物。
- 前記タンパク質が、細胞における欠陥アポトーシス経路を回復させる、請求項3記載の組成物。
- 前記治療薬がターゲティング可能なヌクレアーゼを含み、前記配列がウイルスのゲノムに由来する、請求項1記載の組成物。
- ターゲティング可能なヌクレアーゼがCas9エンドヌクレアーゼであり、前記ベクターが複数種類のガイドRNAをさらにコードする、請求項5記載の組成物。
- ガイドRNAのうちの1種類または複数種類が、ウイルスに感染した細胞のゲノムを標的とするよう設計されている、請求項6記載の組成物。
- 前記配列が、ウイルスのゲノムに由来する調節エレメントである、請求項7記載の組成物。
- 前記調節エレメントが、プロモーターおよび複製開始点からなる群より選択されるものである、請求項8記載の組成物。
- 前記治療薬が、ウイルス感染細胞の死を引き起こすタンパク質を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記遺伝子が、BAX、BAK、BCL-2、およびα溶血素からなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
- 前記配列が、ウイルスのゲノムに由来するプロモーターである、請求項11記載の組成物。
- 前記配列が、ウイルスの複製開始点を含む、請求項10記載の組成物。
- 前記治療薬が、ウイルスに感染した細胞においてアポトーシスを誘導し、非感染細胞においてはアポトーシスを誘導しない、請求項1記載の組成物。
- プロモーターが、ウイルスによる潜伏感染の状態にある細胞内でのみ治療薬の発現を引き起こす、請求項1記載の組成物。
- 前記ベクターがウイルスベクターである、請求項1記載の組成物。
- 前記ウイルスベクターが、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、ワクシニアウイルス、およびアデノ随伴ウイルスからなる群より選択される、請求項14記載の組成物。
- 前記ベクターが、プラスミド、ナノ粒子、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、金属ナノ粒子、ナノロッド、リポソーム、ミセル、マイクロバブル、細胞透過性ペプチド、およびリポスフェアからなる群より選択されるものを含む、請求項1記載の組成物。
- 抗ウイルス治療薬と、ウイルスに感染した細胞内で該治療薬の活性化を引き起こす調節エレメントとを含むベクター
を含む、ウイルス感染を処置するための組成物。 - 前記抗ウイルス治療薬がターゲティング可能なヌクレアーゼのための遺伝子を含み、前記調節エレメントがウイルスのゲノムに由来する、請求項19記載の組成物。
- 前記調節エレメントが、プロモーターおよび複製開始点からなる群より選択されるものである、請求項20記載の組成物。
- 前記ヌクレアーゼがCas9エンドヌクレアーゼである、請求項20記載の組成物。
- 前記ヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ、およびメガヌクレアーゼからなる群より選択される、請求項20記載の組成物。
- 前記ベクターが、ウイルスのゲノムに由来する核酸へヌクレアーゼをターゲティングするガイドRNAをさらにコードする、請求項20記載の組成物。
- 前記ガイドRNAが、ヒトゲノムの中にパーフェクトマッチを有しないよう設計されている、請求項24記載の組成物。
- 前記抗ウイルス治療薬が、ターゲティング可能なヌクレアーゼのための遺伝子を含む、請求項19記載の組成物。
- 前記ヌクレアーゼがCas9エンドヌクレアーゼである、請求項26記載の組成物。
- 前記ベクターが、ウイルスのゲノムに由来する核酸へヌクレアーゼをターゲティングする1種類または複数種類のガイドRNAをさらにコードする、請求項27記載の組成物。
- 前記1種類または複数種類のガイドRNAが、ヒトゲノムの中にパーフェクトマッチを有しないよう設計されている、請求項28記載の組成物。
- 前記1種類または複数種類のガイドRNAが、ウイルスのゲノムの中の調節エレメントを標的とするよう設計されている、請求項29記載の組成物。
- ウイルスが、アデノウイルス、単純ヘルペス1型、単純ヘルペス2型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス8型、ヒトパピローマウイルス、BKウイルス、JCウイルス、天然痘、B型肝炎ウイルス、ヒトボカウイルス、パルボウイルスB19、ヒトアストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、風疹ウイルス、E型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザウイルス、グアナリト(Guanarito)ウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病ウイルス、D型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルティウイルス、およびバンナ(Banna)ウイルスからなる群より選択される、請求項28記載の組成物。
- ヌクレアーゼのための遺伝子と、ウイルスのゲノムへ該ヌクレアーゼをターゲティングする配列と、特定の種類の細胞内でベクターからの転写を促進するプロモーターとを含むベクター
を含む、ウイルス感染を処置するための組成物。 - 前記細胞が神経細胞であり、前記プロモーターが該神経細胞内で選択的に前記遺伝子の発現をさらに引き起こす、請求項32記載の組成物。
- 前記プロモーターが、サイトメガロウイルスプロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、または血小板由来増殖因子(PGDF)プロモーターを含む、請求項33記載の組成物。
- ウイルスが水痘帯状疱疹ウイルスである、請求項33記載の組成物。
- 前記配列が、ウイルスのゲノムの中の調節エレメントを標的とするよう設計されており、かつヒトゲノムの中のいかなる正確なマッチも欠いている、請求項35記載の組成物。
- 前記ヌクレアーゼがCas9エンドヌクレアーゼである、請求項36記載の組成物。
- 前記配列が、ベクター内のクラスター化した規則的に間隔を空けた短い回文配列の繰り返し(CRISPR)領域内にあり、該CRISPR領域が、ウイルスのゲノムの中の複数種類の標的にマッチする複数種類のガイドRNAをコードする、請求項37記載の組成物。
- 前記プロモーターが末梢神経系において転写を促進する、請求項32記載の組成物。
- 前記ベクターが、アデノウイルスベクターまたはrAAVベースのベクターを含む、請求項39記載の組成物。
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