JP2017518075A - 潜伏性ウイルス感染を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年5月30日出願の米国仮特許出願第62/005,395号および2014年7月25日出願の米国仮特許出願第62/029,072号(これらの内容は参照によって組み入れられる)の両方に基づく優先権および恩典を主張する。
本発明は、一般に、ガイドされたヌクレアーゼシステムを使用してウイルス感染を選択的に処置するための組成物および方法に関する。
ウイルス感染は、重大な医学的問題である。様々な抗ウイルス処置が利用可能であるが、それらは、一般に、ウイルスの複製サイクルの阻止に向けられている。従って、宿主細胞からウイルスを根絶するための有効な処置が存在しないため、特に困難な問題は、潜伏性ウイルス感染である。潜伏感染は、免疫監視を回避し、任意の時点で溶解サイクルを再活性化することができるため、生涯にわたり持続的なリスクが存在する。抗ウイルス薬開発の大半は、タンパク質標的に焦点を当てており、そのようなアプローチはウイルスの根絶に成功していない。
本発明は、ガイドされたヌクレアーゼシステムを使用してウイルス感染を選択的に処置する方法を提供する。本発明の方法は、宿主の遺伝材料の完全性に干渉することなく、ウイルスまたはその他の外来遺伝材料を宿主生物から除去するために使用され得る。ヌクレアーゼは、ウイルス核酸を標的とし、それによって、ウイルスの複製もしくは転写に干渉するか、またはさらには宿主ゲノムからウイルス遺伝材料を切り出すために使用され得る。ヌクレアーゼは、ウイルス核酸が細胞内に粒子として存在する時も、宿主ゲノム中に組み込まれている時も、宿主材料に作用することなく、ウイルス核酸のみを除去するために特異的にターゲティングされ得る。ウイルス核酸を標的とすることは、ウイルスゲノム材料をヌクレアーゼによる破壊の標的とし、宿主細胞ゲノムは標的としない、ガイドRNAのような配列特異的部分を使用して行われ得る。いくつかの態様において、共にウイルスゲノム材料を標的とし、選択的に編集するかまたは破壊する、CRISPR/Cas9ヌクレアーゼおよびガイドRNA(gRNA)が使用される。CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeats)は、ファージ感染から細菌を保護する細菌免疫系の天然に存在する要素である。ガイドRNAは、CRISPR/Cas9複合体をウイルス標的配列へ局在させる。複合体の結合は、Cas9エンドヌクレアーゼをウイルスゲノム標的配列へ局在させ、ウイルスゲノムの破壊を引き起こす。例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、メガヌクレアーゼ、または宿主の遺伝材料の正常機能に干渉することなく、ウイルス核酸を分解するかもしくはウイルス核酸に干渉するために使用され得るその他の系を含む、他のヌクレアーゼ系が、使用されてもよい。
本発明は、一般に、ガイドされたヌクレアーゼシステムを使用してウイルス感染を選択的に処置するための組成物および方法に関する。本発明の方法は、一本鎖または二本鎖の破壊、切断、消化、または編集のようなヌクレアーゼ活性を通して、細胞内のウイルス核酸を無能力化するかまたは崩壊させるために使用される。本発明の方法は、ゲノムにおける大きい欠失または反復的な欠失を系統的に引き起こし、完全ゲノムの再構築の確率を低下させるために使用され得る。
図9は、ウイルスに感染した細胞を処置する方法を図示する。本発明の方法は、患者のインビボ処置に適用可能であり、潜伏性ウイルス感染に関連したウイルスの遺伝子のような任意のウイルス遺伝材料を除去するために使用され得る。方法は、例えば、細胞培養物または細胞試料を調製するかまたは処置するため、インビトロで使用され得る。インビボで使用される時、細胞は、任意の適当な生殖系列細胞または体細胞であり得、本発明の組成物は、患者の身体の特定の部分に送達されてもよいし、または全身送達されてもよい。全身送達される場合には、組織特異的プロモーターを本発明の組成物に含めることが好ましいことがある。例えば、患者が肝臓に限局性の潜伏性ウイルス感染を有する場合、ターゲティングされるヌクレアーゼをコードするプラスミドまたはウイルスベクターに、肝組織特異的プロモーターを含めることができる。
本発明の方法は、ウイルス核酸を特異的に破壊の標的とするための、プログラム可能またはターゲティング可能なヌクレアーゼの使用を含む。例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、その他のエンドヌクレアーゼもしくはエキソヌクレアーゼ、またはそれらの組み合わせを含む、任意の適当なターゲティングヌクレアーゼが使用され得る。参照によって組み入れられる、Schiffer,2012,慢性ウイルス感染の治療のための標的特異的なDNA変異誘発(Targeted DNA mutagenesis for the cure of chronic viral infections),J Virol 88(17):8920-8936を参照すること。
ヌクレアーゼは、ガイドRNA(gRNA)のターゲティング特異性を使用することができる。下記のように、ガイドRNAまたはシングルガイドRNAは、ウイルスゲノムを標的とするよう特異的に設計される。
本発明の方法は、ヌクレアーゼおよび配列特異的ターゲティング部分を細胞中に導入する工程を含む。ヌクレアーゼは該配列特異的ターゲティング部分によってウイルス核酸へターゲティングされ、次いで、そこで、宿主ゲノムに干渉することなく、ウイルス核酸を切断する。感染した細胞または組織へヌクレアーゼを送達するため、任意の適当な方法を使用することができる。例えば、注射によって、経口的に、または水力学的送達によって、ヌクレアーゼまたはヌクレアーゼをコードする遺伝子を送達することができる。ヌクレアーゼまたはヌクレアーゼをコードする遺伝子は、全身循環へ送達されてもよいし、または特定の組織型へ送達されるか、もしくはその他の方法で局在させられてもよい。ヌクレアーゼまたはヌクレアーゼをコードする遺伝子は、コードされたヌクレアーゼが、ある特定の組織型において、優先的にまたは唯一、転写されるよう、組織特異的プロモーターを使用することによって、ある特定の条件の下でのみ活性型であるよう改変されるかまたはプログラムされてもよい。
細胞内に入ると、CRISPR/Cas9/gRNA複合体は、ウイルスゲノムを標的とする。本発明の一局面において、複合体はウイルスゲノムへターゲティングされる。潜伏感染に加えて、本発明は、パッケージングされる前または放出された後のウイルスゲノムを標的とすることによって、活発に複製するウイルスをコントロールするためにも使用され得る。いくつかの態様において、本発明の方法および組成物は、潜伏ウイルスゲノムを標的とし、それによって、増殖の機会を低下させるため、Cas9のようなヌクレアーゼを使用する。ヌクレアーゼは、gRNA(例えば、crRNA+tracrRNAまたはsgRNA)と共に複合体を形成していてよい。複合体は、ウイルスゲノムを無能力化するため、標的特異的にウイルス核酸を切断する。上述のように、Cas9エンドヌクレアーゼは、ウイルスゲノムにおいて二本鎖破壊を引き起こす。ウイルスゲノム上の数箇所を標的とし、一本鎖破壊ではなく二本鎖破壊を引き起こすことによって、ゲノムはゲノム上の数箇所において効果的に切断される。好ましい態様において、二本鎖破壊は、天然修復機序がゲノムを接合したとしても、ゲノムが無能力化するよう、小さい欠失が引き起こされるかまたは小さい断片がゲノムから除去されるよう設計される。
本発明の方法および組成物は、宿主遺伝材料に干渉することなく、ウイルス核酸を標的とするために使用され得ることが認識されるであろう。本発明の方法および組成物は、ウイルス配列内の標的へハイブリダイズする配列を有するガイドRNAのようなターゲティング部分を利用する。本発明の方法および組成物は、ウイルスゲノムに排他的に結合し、二本鎖切断を生じさせ、それによって、宿主からウイルス配列を除去するため、gRNAを使用する、cas9酵素のようなターゲティングされたヌクレアーゼまたはそのようなヌクレアーゼをコードするベクターをさらに使用することができる。
本開示の全体にわたって、特許、特許出願、特許公開、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツのような他の文書が参照され引用されている。全てのそのような文書は、参照によって実際にその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる態様が、本明細書中に引用された科学文献および特許文献の参照を含む、本文書の完全な内容から、当業者に明白になるであろう。本明細書における主題は、様々な態様およびそれらの同等物における本発明の実施に適合し得る、重要な情報、例証、および案内を含有している。
バーキットリンパ腫細胞株Raji、Namalwa、およびDG-75を、ATCCから入手し、ATCCの推奨に従って、10%FBSおよびPSAが補足されたRPMI 1640において培養した。ヒト初代肺繊維芽細胞IMR-90を、Coriellから入手し、10%FBSおよびPSAが補足されたAdvanced DMEM/F-12において培養した。
本発明の方法および材料は、ターゲティングされたエンドヌクレアーゼを、B型肝炎ウイルス(HBV)のような潜伏ウイルスゲノムのような特定の遺伝材料へ適用するために使用され得る。本発明は、さらに、標的細胞(例えば、肝細胞)への(DNAプラスミドのような)核酸の効率的で安全な送達を提供する。一つの態様において、本発明の方法は、HBVを標的とするために水力学的な遺伝子送達を使用する。
Claims (29)
- 以下の工程を含む、ウイルス感染を処置する方法:
ヌクレアーゼおよび配列特異的ターゲティング部分を細胞中に導入する工程;
該配列特異的ターゲティング部分によって該ヌクレアーゼをウイルス核酸へターゲティングする工程:ならびに
宿主ゲノムに干渉することなく、該ヌクレアーゼによってウイルス核酸を切断する工程。 - 前記ヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ、およびメガヌクレアーゼからなる群より選択されるヌクレアーゼである、請求項1記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼがCas9エンドヌクレアーゼを含み、前記配列特異的ターゲティング部分がガイドRNAを含む、請求項1記載の方法。
- ウイルス感染が潜伏性であり、ウイルス核酸が宿主ゲノム中に組み込まれている、請求項1記載の方法。
- 切断する工程がウイルス核酸において二本鎖破壊を生じさせることを含む、請求項1記載の方法。
- 宿主が生存ヒト対象であり、前記工程がインビボで実施される、請求項1記載の方法。
- ポリヌクレオチドをウイルス核酸へ挿入する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- ウイルス核酸が、アデノウイルス、単純ヘルペス1型、単純ヘルペス2型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス8型、ヒトパピローマウイルス、BKウイルス、JCウイルス、天然痘、B型肝炎ウイルス、ヒトボカウイルス、パルボウイルスB19、ヒトアストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、風疹ウイルス、E型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザウイルス、グアナリト(Guanarito)ウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病ウイルス、D型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルティウイルス、およびバンナ(Banna)ウイルスからなる群より選択されるウイルスに由来する、請求項1記載の方法。
- ヌクレアーゼおよび配列特異的ターゲティング部分を導入する工程が、該ヌクレアーゼおよび該配列特異的ターゲティング部分をコードするウイルスベクターを細胞中に導入することを含む、請求項1記載の方法。
- ウイルスベクターが、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、ワクシニアウイルス、およびアデノ随伴ウイルスからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- ヌクレアーゼおよび配列特異的ターゲティング部分を導入する工程が、非ウイルスベクターを細胞中に導入することを含む、請求項1記載の方法。
- 非ウイルスベクターが、ナノ粒子、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、金属ナノ粒子、ナノロッド、リポソーム、マイクロバブル、細胞透過性ペプチド、およびリポスフェアからなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- 非ウイルスベクターがポリエチレングリコール(PEG)を含む、請求項11記載の方法。
- ベクターにエネルギーを適用する工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- エネルギーが超音波またはエレクトロポレーションを介して導入される、請求項11記載の方法。
- ヌクレアーゼ;および
宿主細胞内のインビボのウイルス核酸へ該ヌクレアーゼをターゲティングし、それによって、宿主核酸に干渉することなく、該ヌクレアーゼによるウイルス核酸の切断を引き起こす、配列特異的ターゲティング部分
を含む、ウイルス感染の処置のための組成物。 - 前記ヌクレアーゼが、Cas9エンドヌクレアーゼであり、配列特異的結合モジュールが、ウイルスゲノムの一部分を特異的に標的とするガイドRNAを含む、請求項16記載の組成物。
- Cas9エンドヌクレアーゼおよびガイドRNAが、ウイルスに感染した宿主細胞において共発現される、請求項17記載の組成物。
- 前記ヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ、およびメガヌクレアーゼからなるリストより選択されるヌクレアーゼである、請求項16記載の組成物。
- ウイルス核酸が、単純ヘルペスウイルス(HSV)-1、HSV-2、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ヒトヘルペスウイルス(HHV)-6、HHV-7、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、JCウイルス、BKウイルス、パルボウイルスb19、アデノ随伴ウイルス(AAV)、およびアデノウイルスからなる群より選択されるウイルスに由来する、請求項16記載の組成物。
- ヌクレアーゼ、および
ウイルス核酸へ該ヌクレアーゼをターゲティングし、それによって、宿主核酸に干渉することなく、該ヌクレアーゼによるウイルス核酸の切断を引き起こす、配列特異的ターゲティング部分
をコードする核酸を含む、ウイルス感染の処置のための組成物。 - 前記配列特異的ターゲティング部分がガイドRNAを含む、請求項21記載の組成物。
- ガイドRNAがウイルスゲノムの一部分に相補的である、請求項22記載の組成物。
- ガイドRNAが、ウイルス機能のために必要なフィーチャー(feature)における、ヌクレアーゼによるウイルスゲノムの切断を引き起こすよう設計されている、請求項23記載の組成物。
- 前記フィーチャーが、ウイルス複製開始点、末端反復、複製因子結合部位、プロモーター、コード配列、および反復領域からなるリストより選択されるものである、請求項24記載の組成物。
- 前記核酸が送達ベクター内に提供される、請求項21記載の組成物。
- 送達ベクターがアデノ随伴ウイルスを含む、請求項26記載の組成物。
- 送達ベクターが、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、ワクシニアウイルス、ナノ粒子、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、金属ナノ粒子、ナノロッド、リポソーム、マイクロバブル、細胞透過性ペプチド、リポスフェア、およびポリエチレングリコール(PEG)からなる群より選択されるものを含む、請求項27記載の組成物。
- 前記ヌクレアーゼがCas9エンドヌクレアーゼである、請求項21記載の組成物。
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