JP2023184714A - アリール受容体モジュレーターならびにその作製および使用方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】アリール受容体モジュレーターならびにその作製および使用方法を提供すること。【解決手段】本発明は、一般に、アリール炭化水素受容体を結合し、その活性をモジュレートすることができる化合物、このような化合物を使用するクローン病などの炎症状態を処置する方法、およびこのような化合物を含む医薬組成物を対象とする。また、被験体のＩＬ－２２レベルを増大し、かつ／または被験体のＩＦＮ－γレベルを低減する方法が提供される。本発明の化合物によって処置される炎症性疾患または状態は、炎症性腸疾患、軟骨の炎症、骨分解、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、自己免疫性肝炎、クローン病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、Ｉ型真性糖尿病、レイノー現象、グレーブス病、およびアジソン病からなる群より選択される。【選択図】なし

Description

関連出願
この出願は、２０１４年６月２７日に出願された米国仮出願第６２／０１７，９５９号および２０１４年９月２６日に出願された米国仮出願第６２／０５６，０５４号（これらそれぞれの全体の内容は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
塩基性ヘリックス－ループ－ヘリックスタンパク質であるアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、Ｐｅｒ－ＡＲＮＴ－Ｓｉｍ（ＰＡＳ）スーパーファミリーのタンパク質のメンバーである。生理的に、これらのタンパク質の多くは、細胞／組織微小環境に由来する分子および刺激を感知し、それによって、適切な細胞応答を誘発するのに必要なシグナル伝達カスケードを惹起することによって作用する。
ＡｈＲは、不活性な状態では、いくつかのシャペロン補助因子に結合してサイトゾルに存在するが、活性化されると、核に移動し、その二量体化パートナーであるＡＲＮＴ（もう１つのｂＨＬＨ－ＰＡＳタンパク質）に結合し、したがって、ダイオキシン（ＤＲＥ）または生体異物コンセンサス配列（ＸＭＥ）を含有するプロモーターによって、様々な遺伝子の転写を惹起する。ＡｈＲ－欠損マウスにおける先駆的研究では、様々な器官の発達および機能におけるＡｈＲの役割が強調されている。より最近の研究では、ＡｈＲが、特異的な免疫応答を制御することが示されている（例えば、Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒら、Ｓｅｍｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１１年、２３巻、９９～１０５頁参照）。
ＡｈＲは、Ｔ細胞によって高度に発現し、Ｔｈ１／Ｔｈ２／Ｔｈ１７細胞関連免疫を制御する。炎症性腸疾患のヒトおよびマウスモデルでは、ＡｈＲが活性化されると、Ｔｈ１極性化を促進する主な転写因子であるＩＦＮ－γおよびＴ－ｂｅｔの発現が低下した。ＡｈＲがＩＦＮ－γ産生を阻害する基本的な機序は、まだ確認されていないが、ＡｈＲシグナル伝達は、マウスにおけるＩＦＮ－γ産生および大腸炎を負に調節する、ＩｋａｒｏｓファミリーのメンバーであるＡｉｏｌｏｓを増強することが実証されている。また、リンパ系細胞におけるＡｈＲ活性化は、様々な器官において保護効果を発揮し得るサイトカインであるインターロイキン－２２（ＩＬ－２２）の産生を調節することができ、時間経過研究では、ＩＦＮ－γおよびＴ－ｂｅｔの抑制が、ＩＬ－２２誘発よりも先に生じたことが示された。
選択的ＡｈＲモジュレーターが、免疫および炎症に影響を及ぼし、したがって様々な炎症状態を処置する潜在可能性を考慮すると、ＡｈＲ活性をモジュレートする強力な選択的化合物が、依然必要である。
Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒら、Ｓｅｍｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１年）２３巻、９９～１０５頁
本開示は、一実施形態では、強力な選択的ＡｈＲ結合化合物を提供する。一態様では、本開示は、式Ｉによる化合物を提供する。
式中、変数は、以下に定義されている通りである。
一態様では、本開示は、式Ｉ－Ａによる化合物に関する。
式中、変数は、以下に定義されている通りである。
一態様では、本開示は、式ＩＩによる化合物に関する。
式中、変数は、以下に定義されている通りである。
一態様では、本開示は、式ＩＩＩによる化合物に関する。
式中、変数は、以下に定義されている通りである。
一態様では、本開示は、式ＩＶによる化合物に関する。
式中、変数は、以下に定義されている通りである。
また、本開示は、それを必要としている被験体に、治療有効量の前述の化合物を投与するステップを含む、炎症性疾患または状態を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態は、炎症性腸疾患、軟骨の炎症、骨分解、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、自己免疫性肝炎、クローン病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、Ｉ型真性糖尿病、レイノー現象、グレーブス病、およびアジソン病からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット病、特発性炎症性腸疾患（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性腸症候群、限局性腸炎、痙攣性結腸、顕微鏡的大腸炎、結腸クローン病、肛門周囲疾患（ｐｅｒｉａｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、不確定大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、リンパ球性胃炎（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、および好酸球性腸炎（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態は、クローン病である。ある特定の実施形態では、クローン病は、回結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、および肉芽腫性回結腸炎からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、クローン病には、腸管線維症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）が含まれる。ある特定の実施形態では、クローン病は、線維性狭窄（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｔｉｃ）クローン病である。
別の態様では、本開示は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与するステップを含む、被験体の線維性狭窄（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｓｉｓ）または腸管線維症を防止、処置または低減する方法を提供する。ある特定の実施形態では、線維性狭窄または腸管線維症は、クローン病と関連する。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための前述の化合物を提供する。本発明はさらに、炎症性疾患または状態を処置する方法において使用するための前述の化合物を提供する。方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の前記化合物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態は、炎症性腸疾患、軟骨の炎症、骨分解、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、自己免疫性肝炎、クローン病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、Ｉ型真性糖尿病、レイノー現象、グレーブス病、およびアジソン病からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎、痙攣性結腸、顕微鏡的大腸炎、結腸クローン病、肛門周囲疾患、不確定大腸炎、リ
ンパ球性胃炎、および好酸球性腸炎からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態は、クローン病である。ある特定の実施形態では、クローン病は、回結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、および肉芽腫性回結腸炎からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、クローン病には、腸管線維症が含まれる。ある特定の実施形態では、クローン病は、線維性狭窄クローン病である。
さらに別の態様では、本発明は、被験体の線維性狭窄または腸管線維症を防止、処置または低減する方法において使用するための前述の化合物を提供する。方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の前記化合物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、線維性狭窄または腸管線維症は、クローン病と関連する。
図１は、一連の１－アリール－１，２，３，４－テトラヒドロ－β－カルボリン誘導体を示す。
図２は、ＳＡＲを研究し、特性を改善するために、１－アリール－１，２，３，４－テトラヒドロ－β－カルボリン足場に加えた修飾を示す。
図３は、ＳＡＲを研究し、特性を改善するために、１－アリール－１，２，３，４－テトラヒドロ－β－カルボリン足場に加えた修飾を示す。
図４は、ＳＡＲを研究し、特性を改善するために、１－アリール－１，２，３，４－テトラヒドロ－β－カルボリン足場に加えた修飾を示す。
図５は、ＳＡＲを研究し、特性を改善するために、レフルノミド足場に加えた修飾を示す。
図６は、本開示のＡＤＭＥＴおよび他の特性について評価した様々な化合物の化学構造を示す。
図７は、本開示のＡＤＭＥＴおよび他の特性について評価した様々な化合物の化学構造を示す。
図８は、本開示のＡＤＭＥＴおよび他の特性について評価した様々な化合物の化学構造を示す。
図９は、本開示のＡＤＭＥＴおよび他の特性について評価した様々な化合物の化学構造を示す。
図１０は、本開示の化合物について算出したバイオアベイラビリティデータを示す。すべてのＡＤＭＥデータを、ＡＤＭＥ Ｓｕｉｔｅ ｖ４．９５．３を使用して算出した。ヒト経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）ヒト経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、経口投与後に体系的循環に達する化合物の割合である。薬物は、生体利用可能となるために、以下の要件に適合しなければならない。胃または腸内の可変ｐＨの下で溶解すること、ｐＨ＜２で酸加水分解に耐えること、受動的または能動的輸送によって腸管膜を透過すること、腸内の代謝酵素と協調して生じるＰ－ｇｐ流出に耐えること、および肝臓内の初回通過代謝に耐えること。
図１１は、本開示の様々な化合物について算出した水溶解度（ｌｏｇ Ｓｗ）を示す。２５℃および生理的に重要な様々なｐＨ値の純水への化合物の溶解度（ｌｏｇ Ｓｗ）を予測した。
図１２は、本開示の様々な化合物について算出したｐＨ依存的な溶解度を示す。
図１３は、本開示の様々な化合物について算出したヒト腸管の受動的吸収を示す。ヒト腸管透過性を、経細胞経路および傍細胞経路の透過性を考慮して、化合物の腸管最大受動的吸収を推定することによって評価した。また、空腸およびＣａｃｏ－２透過性などの吸収と関係する特性、ならびに吸収速度（ｋａ）値を、親油性（ｌｏｇ Ｐ）および電離（ｐＫａ）定数を使用して算出した。
図１４は、本開示の様々な化合物について算出した、腸管バリアを横切る能動的輸送を示す。輸送の算出には、ＰｅｐＴ１（オリゴペプチド輸送体）の推定およびＡＳＢＴ（胆汁酸輸送体）基質の予測が含まれていた。
図１５は、本開示の様々な化合物について算出したＰ－糖タンパク質の特異性を示す。アルゴリズムにより、Ｐ－ｇｐ基質および／または阻害剤を同定する。基質は、Ｐ－ｇｐによって輸送（流出）される化合物である。阻害剤は、標準基質（カルセイン－ＡＭ等）のＰ－ｇｐ輸送を遮断する化合物である。
図１６は、本開示の様々な化合物について算出した組織分布を示す。ソフトウェアによって、血漿タンパク質の結合の程度を予測して、薬理学的に活性な遊離形態で循環する化合物の百分率を得、血漿と身体組織との間の化合物の分布を推定するために、見かけの分布体積を算出する。
図１７は、本開示の様々な化合物とチトクロムＰ４５０との算出された相互作用を示す。ソフトウェアによって、化合物が、代謝反応の大部分に関与する５つのチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）イソ型：３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、および１Ａ２と、どの程度相互作用するかを算出する。
図１８は、Ｔｏｘ Ｓｕｉｔｅ ｖ ２．９５を用いて算出した、本開示の様々な化合物から得られる遺伝毒性の尤度を表すデータを示す。遺伝毒性＝陽性Ａｍｅｓ試験の確率。Ａｍｅｓ試験は、化合物の変異促進特性を評価するための最も一般的な試験の１つである。Ａｍｅｓ試験は、短期間の細菌復帰変異試験である。この試験は、様々なＳ．ｔｈｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよびＥ．ｃｏｌｉ細菌株で実施される。Ａｍｅｓ試験は、薬物および化学物質産業においてＮＣＥの変異促進特性を決定するための初期スクリーニングとして、世界的に使用されている。
図１９は、本開示の様々な化合物がｈＥＲＧを阻害する算出された尤度を表すデータを示す。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害の研究は、薬理学的安全性の研究における新興分野を構成する。薬物とｈＥＲＧチャネルの相互作用は、ＱＴ延長症候群をもたらし、特徴的な「多形性心室頻拍」不整脈として症状発現し、心室細動によって引き起こされる偶発的致死をもたらすおそれがある。近年、いくつかの有望な薬物が、ｈＥＲＧチャネル阻害によって誘発されたいくつかの突然心臓死に起因して、市場から回収されている。したがって、安全上の問題を有する潜在的な可能性があるリードの早期同定は、Ｒ＆Ｄプロジェクトの費用がかさむ失敗を防止するために極めて重要である。
図２０は、本開示の様々な化合物について算出した、健康への影響の確率を示す。健康への影響に関する予測は、特定の器官または器官系で報告された有害作用を伴う長期間の毒性研究に基づく。
図２１は、本開示の様々な化合物について算出したＬＤ５０値を示す。ＬＤ５０値は、動物の様々な急性作用および死亡を引き起こす「累積潜在可能性」の指標とみなすことができ、最も広く使用されている、化学物質の「急性全身毒性」の尺度である。
図２２は、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γレベルに対する本開示の様々な化合物の、最終濃度２００ｎＭにおける効果を示す。
図２３は、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γレベルに対する本開示の様々な化合物の効果、ならびに公知のＡｈＲ結合剤であるＦｉｃｚの化学的構造を示す。
図２４は、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γレベルに対する本開示の様々な化合物の効果を示す。入力ごとに、第１の番号は化合物番号を指し、第２の番号は、ｎＭでの濃度を示す。したがって、「０２ １００」は、濃度１００ｎＭの化合物２の投与を指し、「０４ ２００」は、濃度２００ｎＭの化合物４の投与を指し、他も同様である。
図２５（Ａ）は、正常な患者６人（対照群；ＣＴＲ）、潰瘍性大腸炎の患者７人（ＵＣ）、およびクローン病の患者７人（ＣＤ）の腸粘膜から単離された線維芽細胞におけるＡｈＲ転写物の、リアルタイムＰＣＲによる評価およびβ－アクチンへの正規化を示す。図２５（Ｂ）は、正常な患者５人（ＣＴＲ）、ＵＣの患者５人、およびＣＤの患者５人から単離された線維芽細胞におけるＡｈＲのフローサイトメトリー分析を示す。右の挿入図は、ＣＴＲ１人、ＵＣの患者１人、およびＣＤの患者１人から単離されたＡｈＲを発現する線維芽細胞の代表的なヒストグラムを示す。アイソタイプ対照ＩｇＧによる染色も示されている。データは、すべての実験の平均＋／－ＳＤを示す。まとめると、これらのデータにより、腸管線維芽細胞が、ＡｈＲを構成的に発現することが実証される。
図２６（Ａ）は、Ｆｉｃｚ（１００、２００、または４００ｎＭ）の存在下または非存在下で、クローン病（ＣＤ）腸管線維芽細胞をＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）で刺激した結果を示す。図２６（Ｂ）は、Ｆｉｃｚ（１００、２００、または４００ｎＭ）の存在下または非存在下で、ＣＤ腸管線維芽細胞をＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）で刺激した結果を示す。Ｃｏｌ１Ａ１、Ｃｏｌ３Ａ１、およびα－ＳＭＡを、２４時間後のリアルタイムＰＣＲによって調査した。データは、３回の実験の平均＋／－ＳＤを示す。まとめると、これらのデータにより、ＡｈＲ活性化が、線維化促進性（ｐｒｏ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ）サイトカインによって誘発された線維芽細胞コラーゲン発現を阻害することが実証される。 図２６（Ａ）は、Ｆｉｃｚ（１００、２００、または４００ｎＭ）の存在下または非存在下で、クローン病（ＣＤ）腸管線維芽細胞をＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）で刺激した結果を示す。図２６（Ｂ）は、Ｆｉｃｚ（１００、２００、または４００ｎＭ）の存在下または非存在下で、ＣＤ腸管線維芽細胞をＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）で刺激した結果を示す。Ｃｏｌ１Ａ１、Ｃｏｌ３Ａ１、およびα－ＳＭＡを、２４時間後のリアルタイムＰＣＲによって調査した。データは、３回の実験の平均＋／－ＳＤを示す。まとめると、これらのデータにより、ＡｈＲ活性化が、線維化促進性（ｐｒｏ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ）サイトカインによって誘発された線維芽細胞コラーゲン発現を阻害することが実証される。
図２７（Ａ）は、ＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）の存在下または非存在下で、クローン病（ＣＤ）腸管線維芽細胞をＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）で刺激した結果を示す。図２７（Ｂ）は、ＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＣＤ腸管線維芽細胞をＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）で刺激した結果を示す。Ｃｏｌ１Ａ１、Ｃｏｌ３Ａ１、およびα－ＳＭＡを、２４時間後のリアルタイムＰＣＲによって分析した。データは、３回の実験の平均＋／－ＳＤを示す。 図２７（Ａ）は、ＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）の存在下または非存在下で、クローン病（ＣＤ）腸管線維芽細胞をＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）で刺激した結果を示す。図２７（Ｂ）は、ＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＣＤ腸管線維芽細胞をＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）で刺激した結果を示す。Ｃｏｌ１Ａ１、Ｃｏｌ３Ａ１、およびα－ＳＭＡを、２４時間後のリアルタイムＰＣＲによって分析した。データは、３回の実験の平均＋／－ＳＤを示す。
図２８（Ａ）～（Ｄ）は、Ｆｉｃｚ（（Ａ）および（Ｂ））またはＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）（（Ｃ）および（Ｄ））の存在下または非存在下で、ＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）（（Ａ）および（Ｃ））またはＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）（（Ｂ）および（Ｄ））によって４８時間刺激したクローン病（ＣＤ）線維芽細胞の上清の総コラーゲン分析を示す。データは、３回の実験の平均＋／－ＳＤを示す。まとめると、これらのデータにより、ＡｈＲがコラーゲン分泌を制御することが示される。
図２９（Ａ）は、Ｆｉｃｚ（最終濃度２００ｎＭ）またはＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）の存在下または非存在下で、刺激しなかった（Ｕｎｓｔ）、またはＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）もしくはＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）で２４時間刺激した、ｐ－ｐ３８＋、ｐ－ＥＲＫ１／２＋、ｐ－ＮＦ－ｋＢｐ６５＋、またはｐ－Ｓｍａｄ２／３＋を発現するＣＤ腸管線維芽細胞の百分率を示す。ｐ－Ｐ３８（ｐＴ１８０／ｐＹ１８２）、ｐ－ＥＲＫ１／２（ｐＴ２０２／ｐＹ２０４）（ｐＴ１８４／ｐＹ１８６）、ｐ－ＮＦ－ｋＢｐ６５、およびｐ－Ｓｍａｄ２／３の評価は、フローサイトメトリーによって達成した。数値は、指定されたゲートにおけるｐ－ｐ３８＋、ｐ－ＥＲＫ１／２＋、ｐ－ＮＦ－ｋＢｐ６５＋、またはｐ－Ｓｍａｄ２／３＋細胞の百分率を示す。アイソタイプ対照染色も示されている。３人の患者の細胞を使用した３つの代表的な実験の１つを示す。図２９（Ｂ）は、Ｆｉｃｚ（最終濃度２００ｎＭ）またはＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）またはＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）のいずれかで２４時間刺激した３人のＣＤ患者から単離されたｐ－ｐ３８＋、ｐ－ＥＲＫ１／２＋、ｐ－ＮＦ－ｋＢｐ６５＋、またはｐ－Ｓｍａｄ２／３＋線維芽細胞の百分率を示す。データは、３回の実験の平均±ＳＤを示す。＊ｐ＜０．０４対非刺激；＊＊ｐ＜０．００１対非刺激；＃ｐ＜０．０３対ＴＧＦ－β；＋ｐ＜０．０２対ＴＮＦ－α。まとめると、これらのデータにより、ＡｈＲ活性化が、クローン病（ＣＤ）線維芽細胞においてｐ３８およびＥＲＫ１／２の不活化をもたらすことが実証される。 図２９（Ａ）は、Ｆｉｃｚ（最終濃度２００ｎＭ）またはＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）の存在下または非存在下で、刺激しなかった（Ｕｎｓｔ）、またはＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）もしくはＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）で２４時間刺激した、ｐ－ｐ３８＋、ｐ－ＥＲＫ１／２＋、ｐ－ＮＦ－ｋＢｐ６５＋、またはｐ－Ｓｍａｄ２／３＋を発現するＣＤ腸管線維芽細胞の百分率を示す。ｐ－Ｐ３８（ｐＴ１８０／ｐＹ１８２）、ｐ－ＥＲＫ１／２（ｐＴ２０２／ｐＹ２０４）（ｐＴ１８４／ｐＹ１８６）、ｐ－ＮＦ－ｋＢｐ６５、およびｐ－Ｓｍａｄ２／３の評価は、フローサイトメトリーによって達成した。数値は、指定されたゲートにおけるｐ－ｐ３８＋、ｐ－ＥＲＫ１／２＋、ｐ－ＮＦ－ｋＢｐ６５＋、またはｐ－Ｓｍａｄ２／３＋細胞の百分率を示す。アイソタイプ対照染色も示されている。３人の患者の細胞を使用した３つの代表的な実験の１つを示す。図２９（Ｂ）は、Ｆｉｃｚ（最終濃度２００ｎＭ）またはＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ、最終濃度１０μＭ）の存在下または非存在下で、ＴＧＦ－β（１ｎｇ／ｍＬ）またはＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ）のいずれかで２４時間刺激した３人のＣＤ患者から単離されたｐ－ｐ３８＋、ｐ－ＥＲＫ１／２＋、ｐ－ＮＦ－ｋＢｐ６５＋、またはｐ－Ｓｍａｄ２／３＋線維芽細胞の百分率を示す。データは、３回の実験の平均±ＳＤを示す。＊ｐ＜０．０４対非刺激；＊＊ｐ＜０．００１対非刺激；＃ｐ＜０．０３対ＴＧＦ－β；＋ｐ＜０．０２対ＴＮＦ－α。まとめると、これらのデータにより、ＡｈＲ活性化が、クローン病（ＣＤ）線維芽細胞においてｐ３８およびＥＲＫ１／２の不活化をもたらすことが実証される。
図３０（Ａ）は、ＴＮＢＳ誘発性腸管線維症モデルの概略図を示す。Ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＴＮＢＳ処置を毎週施し、ＦｉｃｚまたはＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ）を、５回目のＴＮＢＳ投与の後から開始して投与した。図３０（Ｂ）は、マッソントリクロームで染色した、対照（ＣＴＲ）マウス、およびＦｉｃｚまたはＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ）を受容したＴＮＢＳ処置マウスの代表的な結腸横断面を示す。軽度、中程度、および重度の線維症を有する動物の百分率も示されている。図３０（Ｃ）は、リアルタイムＰＣＲによって分析した、ＣＴＲマウス、およびＦｉｃｚまたはＣＨ２２３１９１（ａ－ＡｈＲ）を注射したＴＮＢＳ処置マウスから採取した結腸試料におけるＣｏｌ１Ａ２の相対的ＲＮＡ発現データを示す。図３０（Ｄ）は、比色アッセイによって分析した総コラーゲン含量データ（μｇ／ｍｇ）を示す。データは、３回の別個の実験の平均＋／－ＳＤを示す（１群当たりｎ＝合計１２のマウス）。まとめると、これらのデータにより、Ｆｉｃｚ処置マウスが、ＴＮＢＳ誘発性腸管線維症から大部分保護されることが実証される。
一態様では、本開示は、式Ｉによる化合物
または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ａは、
であり、
Ａｒは、

によって表され、
Ｇ１は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立に、ＣＲ４ ２またはＮＲ１であり、
Ｘ１は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｘ２は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ４は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、
ｎは、出現するごとに独立に、０、１、２、または３であり、
ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよく（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）、
Ａが、
である場合、Ｇ１は、ＣＨであり、Ｇ３およびＧ４は、ＣＨ２であり、Ｇ２は、ＮＲ１であり、Ｘ２は、Ｈではない（すなわち存在せず、ｎは０である）］。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、Ｎである。
ある特定の実施形態では、Ｇ２は、ＮＨである。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、ＣＨであり、Ｇ２は、ＮＨであり、Ｇ３およびＧ４は、ＣＨ２である。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、ＣＨ２である。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２およびＧ３は、ＣＨ２であり、Ｇ４は、ＮＨである。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２およびＧ４は、ＣＨ２であり、Ｇ３は、ＮＨである。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、ＣＨであり、Ｇ２およびＧ４は、ＮＨであり、Ｇ３は、ＣＨ２である。
ある特定の実施形態では、Ａｒは、
であり、ｍは、１または２である。
ある特定の実施形態では、Ａｒは、
である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、－ＯＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＦ３であり、ｎは、１である。
ある特定の実施形態では、化合物は、
からなる群より選択される。
一態様では、本開示は、式Ｉ－Ａによる化合物
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘ１は、存在する場合、出現するごとに独立に、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、Ｃ１～６アシル、－ＣＯ２Ｒ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、もしくは－Ｎ（Ｒ１）２であり、またはＸ１が２つの場合は、一緒になって、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－であってもよく、
Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、および－ＯＨからなる群より選択され、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アシル、および－ＣＯ２Ｒ３からなる群より選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよい（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）］に関する。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、－ＯＭｅ、エチル、－ＯＨ、および－ＯＣＨ２Ｐｈからなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、アセチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、および－ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈからなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、出現するごとに独立に、Ｈ、－ＯＭｅ、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｍｅ、メチル、－ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＨ、－ＮＨ２、もしくはｔｅｒｔ－ブチルであり、またはＸ１が２つの場合は、一緒になって、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－であってもよい。
ある特定の実施形態では、ｎは、３である。
一態様では、本開示は、式ＩＩによる化合物
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｂは、
であり、
Ｃは、
であり、
Ａｒは、
によって表され、
Ｘ１は、出現するごとに独立に、存在する場合、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２から選択され、
Ｘ２は、出現するごとに独立に、存在する場合、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２から選択され、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｎ（Ｒ１
）２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、および－ＣＯ２Ｒ３からなる群より選択され、
ｎは、出現するごとに独立に、０、１、２、または３であり、
ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよく（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ４は、ＮＲ１、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、Ｃ１～６アルキレンまたは－Ｎ（Ｒ１）－であり、
Ｂが、
であり、Ｘ４が、Ｓである場合、Ｘ２は、Ｈではない（すなわち存在しない）］に関する。
式ＩＩのある特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、アリルまたは
である。
ある特定の実施形態では、Ａｒは、
であり、ｍは、１または２である。
ある特定の実施形態では、Ａｒは、
である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ（すなわち、ｎは０である）、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ａ、ＢおよびＬは、一緒になって、
によって表される化合物である。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＦ３であり、ｎは、１である。
一態様では、本開示は、式ＩＩＩによる化合物
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｄは、
であり、
Ａｒは、
によって表され、
Ｘ１は、存在してもよく、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２から選択することができ、
Ｘ２は、存在してもよく、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２から選択することができ、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、
ｎは、出現するごとに独立に、０、１、２、または３であり、
ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよく（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）、
Ｄが、
である場合、Ｘ２はＨではない（すなわち、Ｘ２は存在せず、ｎは０である）］に関する。
ある特定の実施形態では、Ａｒは、
であり、ｍは、１または２である。
ある特定の実施形態では、Ａｒは、
である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、－ＯＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＦ３であり、ｎは、１である。
一態様では、本開示は、式ＩＶによる化合物
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｅは、ヘテロシクリル、５員の複素芳香族、６員の複素芳香族、芳香族、およびＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択される環であり、ここで、環は、１、２、または３個のＸ２により任意選択で置換されており、
Ａｒは、
によって表され、
Ｘ１は、存在する場合、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｘ２は、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｙは、結合、ＮＲ’またはＣ１～６アルキレン（例えば、結合またはＣ１～２アルキレン）からなる群より選択され、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよい（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）］に関する。
式ＩＶのある特定の実施形態では、Ｙは、結合、ＣＨ２またはＮＨである（例えば、Ｙは、結合であってもよい）。
ある特定の実施形態では、Ａｒは、
であり、ｍは、１または２である。
ある特定の実施形態では、Ａｒは、
である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、－ＯＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＦ３である。
一態様では、本開示は、前述の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
定義
用語「飽和された」は、本明細書で使用される場合、下記を除いて、そのように修飾された化合物または基が、炭素－炭素二重結合も炭素－炭素三重結合も有さないことを意味する。この用語は、炭素－ヘテロ原子多重結合、例えば炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合を排除しない。さらに、ケト－エノール互変異性またはイミン／エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素－炭素二重結合を排除しない。
用語「アルキル」は、付着点として炭素原子を有し、直鎖または分岐、環式または非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を指す。したがって、本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、アルキルの下位群である。アルキル基の非限定的な例は、基－ＣＨ３（Ｍｅ）、－ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｐｒ）、－ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ－Ｐｒ）、－ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｂｕ）、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ－ブチル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソ－ブチル）、－Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ－ブチル）、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ネオペンチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキシルメチルである。用語「アルキレン」は、付着点（複数可）として１つまたは２つの飽和炭素原子を有し、直鎖または分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素－炭素二重結合または三重結合を有しておらず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を指す。アルキレン基の非限定的な例は、基－ＣＨ２－（メチレン）、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、および
である。
用語「アルケニル」は、付着点として炭素原子を有し、直鎖または分岐、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有し、炭素－炭素三重結合を有しておらず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の非限定的な例として、－ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
用語「アルキニル」は、付着点として炭素原子を有し、直鎖または分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用される場合、用語アルキニルは、１つまたは複数の非芳香族炭素－炭素二重結合の存在を排除しない。アルキニル基の非限定的な例は、基－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、および－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。
用語「アリール」は、付着点として芳香族炭素原子を有する一価の基を指し、前記炭素原子は、１つまたは複数の６員の芳香族環構造（複数可）の一部を形成し、環原子は、すべて炭素であり、一価の基は、炭素および水素以外の原子からなることはない。アリール基の非限定的な例として、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（プロピルフェニル）、－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（メチルエチルフェニル）、－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ＝ＣＨ２（
ビニルフェニル）、－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＣＨ３、ナフチル、およびビフェニル由来の一価の基が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、付着点として芳香族炭素原子または窒素原子を有する一価の芳香族基を指し、前記炭素原子または窒素原子は、１つまたは複数の芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つは、窒素、酸素または硫黄であり、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなることはない。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香族環または芳香族環系に付着している１つまたは複数のアルキル、アリール、および／またはアラルキル基の存在（炭素数の限界値が許す限り）を排除しない。２つ以上の環が存在する場合、環は、縮合されていてもよく、または縮合されていなくてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例として、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、付着点として炭素原子または窒素原子を有する一価の非芳香族基を指し、前記炭素原子または窒素原子は、１つまたは複数の非芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つは、窒素、酸素または硫黄であり、ヘテロシクリル基は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子からなることはない。本明細書で使用される場合、この用語は、環または環系に付着している１つまたは複数のアルキル基の存在（炭素数の限界値が許す限り）を排除しない。２つ以上の環が存在する場合、環は、縮合されていてもよく、または縮合されていなくてもよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例として、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラニルが挙げられる。
用語「アシル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、それらの用語は、先に定義されている通りである。アシル基の非限定的な例は、基－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）である。「チオアシル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｒの酸素原子が、硫黄原子で置き換えられていることを除いて、同様に定義される。
用語「アルコキシ」は、基－ＯＲを指し、ここでＲは、アルキルであり、その用語は、先に定義されている通りである。アルコキシ基の非限定的な例として、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｏ－シクロペンチル、および－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。
「薬学的に許容される」の定義は、活性成分の生物活性の有効性を妨害せず、それが投与される宿主に毒性がない任意の担体、塩形態、または他の薬剤を包含することを意味する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合う緩衝液、担体、希釈剤、および賦形剤を意味する。担体（複数可）は、製剤のその他の成分と適合性があり、レシピエントにとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体には、薬学的投与と適合性がある緩衝液、溶媒、分散媒、コーティング、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）および吸収遅延剤等が含まれる。「薬学的に許
容される塩」は、薬学的に許容され、所望の薬理学的活性を有する、本開示の化合物の塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、酢酸、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、第三級ブチル酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩が含まれる。また、薬学的に許容される塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩基付加塩が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン等が含まれる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り、それほど重要でないことを認識されたい。薬学的に許容される塩、ならびにそれらの調製および使用方法のさらなる例は、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｐ． Ｈ． ＳｔａｈｌおよびＣ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００２年）に提示されている。
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、立体異性体として存在する。用語「立体異性体」は、本明細書で使用される場合、あらゆる鏡像異性体またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって指定され得るが、当業者は、その構造が、キラル中心を暗黙的に示し得ることを認識されよう。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法で「（±）」で指定され得るが、当業者は、その構造が、キラル中心を暗黙的に示し得ることを認識されよう。
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有することができ、したがって、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体として存在する。記号
は、本明細書に記載の通り、単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を示す。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置中に存在するものと指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を図示する構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、ここで「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の互いに反対側にある置換基を表す。
本開示の化合物は、炭素環または複素環を含有することができ、したがって、環の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体として存在する。炭素環または複素環の周りの置換
基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置中に存在するものと指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。別段の指定がない限り、炭素環または複素環式環を図示する構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。また、炭素環または複素環の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、ここで用語「シス」は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は、環の平面の互いに反対側にある置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側および反対側の両方に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」と指定される。
本発明の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒ）は、非対称もしくは不斉中心を含有する市販の出発材料から、またはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法を行うことによって、合成的に調製することができる。これらの分割方法は、（１）キラル補助基（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）への鏡像異性体混合物の付着、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの生成混合物の分離、および補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を用いる塩の形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上の光学的鏡像異性体の混合物の直接的な分離、または（４）立体選択的な化学的もしくは酵素的試薬を使用する速度論的分割によって例示される。また、ラセミ混合物は、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒における化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの構成成分の鏡像異性体に分割することができる。単一の反応物が、新しい立体中心の作成中または既存の中心の変換中、立体異性体の不均等な混合物を形成する、立体選択的な合成である化学的または酵素的反応は、当技術分野で周知である。立体選択的な合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的な変換の両方を包含し、キラル補助基を使用してもよい。例えば、ＣａｒｒｅｉｒａおよびＫｖａｅｒｎｏ、Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ： Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００９年参照。
本明細書に開示の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができ、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが企図される。一実施形態では、化合物は、非晶質である。一実施形態では、化合物は、単一の多形である。別の実施形態では、化合物は、多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形である。
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、通常天然で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書に列挙されているものと同一の、同位体的に標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＨ原子が重水素で置き換えられていてもよい。
ある特定の同位体的に標識された本開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。化合物の調製および検出性を容易にするには、トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換では、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減）から生じるある特定の治療上の利点を得ることができ、したがって、一部の環境において好ましい場合がある。同位体的に標識された本発明の化合物は、一般に、本明細書に記載の実施例に開示のものに類似の手順に従って、非同位体的に標識された試薬を同位体的に標識された試薬で置換することによって調製する
ことができる。
「患者」または「被験体」は、本明細書に記載の通り、炎症状態の危険性にある、炎症状態に罹患している、または炎症状態であると診断された、それらに限定されるものではないが、哺乳動物、霊長類、およびヒトを含む任意の動物を指す。ある特定の実施形態では、患者は、例えばネコ、イヌ、またはウマなどの非ヒト哺乳動物であり得る。患者は、炎症状態を発症する危険性が高いと診断された個体、炎症状態と診断された個体、既に炎症状態に罹患したことがある個体、または炎症状態の症状もしくは適応症があると評価された個体であり得る。
「それを必要としている患者」は、本明細書で使用される場合、炎症状態の症状もしくは症状発現のいずれか、例えば炎症性腸疾患に罹患している患者、炎症状態の症状もしくは症状発現のいずれかに罹患し得る患者、または炎症状態を処置するための本発明の方法から利益を得られると思われる任意の患者を指す。それを必要としている患者には、炎症性腸疾患などの炎症状態を発症する危険性があると診断されている患者、炎症状態に既に罹患している患者、またはこのような状態に対して既に処置されている患者が含まれ得る。
用語「処置する」、「処置」、「処置すること」等は、本明細書では一般に、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを意味するために使用される。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に防止する観点から予防的であってもよく、かつ／または疾患および／もしくは疾患に起因する有害作用を部分的にもしくは完全に治癒する観点から治療的であってもよい。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置を包含し、それには、（ａ）疾患に対する素因を有し得るが、まだ疾患を有していると診断されていない被験体において、その疾患が生じるのを防止すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち疾患がその重症度または範囲を増大するのを防止すること、（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち疾患の部分的もしくは完全な好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）を引き起こすこと、または（ｄ）疾患の再発を防止すること、すなわち疾患の症状の処置もしくは疾患の処置が過去に成功した後、その疾患が活性状態に戻るのを防止することが含まれる。
「有効量」は、本明細書で使用される場合、患者に投与されると、状態を少なくとも部分的に処置するのに十分な薬剤の量を指す。治療有効量は、状態の重症度、構成成分の投与経路、および処置されている患者の年齢、体重等に応じて変わる。したがって、本開示の化合物の有効量は、本明細書で企図される患者の１つもしくは複数の状態もしくは疾患を処置し、したがって薬剤の投与によってその状態（複数可）が被験体において生じるのを防止し、状態の進行を防止し（例えば、状態の症状の発症または重症度の増大を防止し）、または状態のすべての関連症状を緩和もしくは完全に好転させ、すなわち状態の退行を引き起こすのに必要となるような化合物の量である。また、有効量は、所望の生物学的効果、例えばＩＮＦ－γレベルの低下をもたらすのに必要となるような化合物の量であってもよい。
処置の有効性は、炎症状態と関連する症状全体の評価、組織学分析（ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）、生化学アッセイ、画像化法、例えば磁気共鳴画像化、または他の公知の方法などを用いることによって評価することができる。例えば、処置の有効性は、本明細書に記載の化合物の投与後の、組織の炎症、腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、痙攣、筋痙縮、体重減少、栄養失調、発熱、貧血、または炎症状態と関連する病理全体の他の態様の変化などの状態の症状全体を分析することによって、評価され得る。
また、処置の有効性は、例えば、組織生検材料（例えば、胃腸管組織生検材料）を得、組織または細胞全体の形態または染色特性を評価することによって、組織または細胞のレベルで評価することができる。また、タンパク質またはＲＮＡ発現を調査する生化学アッセイは、処置の有効性を評価するために使用することができる。例えば、ＩＬ－２２、ＩＦＮ－γ、あるいは１つもしくは複数の炎症状態（複数可）、炎症性サイトカイン産生、または解離細胞もしくは非解離組織におけるＩＬ－２２媒介性炎症応答を示す別のタンパク質または遺伝子産物のレベルを、免疫細胞化学的、免疫組織化学的、ウェスタンブロッティング、もしくはノーザンブロッティング方法、または定量的もしくは半定量的ポリメラーゼ連鎖反応などのＲＮＡレベルを評価するのに有用な方法を介して評価することができる。病状および処置の有効性を評価するための糞便物質、血漿、または血清において見出される、有用なバイオマーカーの存在または発現レベルを評価することもできる。
方法
本開示は、有効量の本明細書に開示の化合物を患者に投与するステップを含む、それを必要としている患者の炎症状態を処置する方法を提供する。本明細書で企図される例示的な炎症状態には、クローン病、胃十二指腸クローン病、クローン（肉芽腫性）大腸炎、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、空回腸炎、左側結腸炎、全大腸炎、回結腸炎、回腸炎、不確定大腸炎および好酸球性腸炎が含まれる。企図される他の炎症状態には、軟骨の炎症、骨分解、関節リウマチ、関節炎、乾癬性関節炎、過敏性肺炎、肝疾患、例えば脂肪肝、肝炎、肝臓脂肪症、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症（例えば、腸管線維症、肺線維症、または肝線維症）、自己免疫性多腺性症候群（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アジソン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン－バレー症候群、橋本脳症、乾癬、橋本甲状腺炎、若年性関節炎（例えば、若年性特発性関節炎）、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、Ｉ型真性糖尿病、自己免疫性肝炎、メニエール疾患、レイノー現象、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、慢性疲労症候群、リウマチ性多発筋痛、変形性関節症、前立腺炎、ならびにライター症候群が含まれる。ある特定の実施形態では、患者は、哺乳動物である。ある特定の他の実施形態では、患者は、ヒトである。
ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態を処置する方法が提供され、ここで疾患または状態は、炎症性腸疾患、軟骨の炎症、骨分解、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、自己免疫性肝炎、クローン病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、Ｉ型真性糖尿病、レイノー現象、グレーブス病、およびアジソン病からなる群より選択され、方法は、それを必要としている患者に、有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、患者は、哺乳動物である。ある特定の他の実施形態では、患者は、ヒトである。
それを必要としている患者に、有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む、クローン病および／または潰瘍性大腸炎および／または炎症性腸疾患を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、患者は、哺乳動物である。ある特定の他の実施形態では、患者は、ヒトである。
ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎、痙攣性結腸、顕微鏡的大腸炎、結腸クローン病、肛門周囲疾患、および不確定大腸炎からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、炎症性疾患または状態は、クローン病である。ある特定の実施形態では、クローン病は、回結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、および肉芽腫性回結腸炎からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、クローン病には、腸管線維症が含まれる。ある特定の実施形態では、クローン病は、線維性狭窄クローン病である。
別の態様では、本開示は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与するステップを含む、被験体の線維性狭窄または腸管線維症を防止、処置または低減する方法を提供する。ある特定の実施形態では、線維性狭窄または腸管線維症は、クローン病と関連する。
炎症性腸疾患は、いくつかの症状と関連し得ると理解され得る。したがって、本開示は、それを必要としている患者に、有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む、腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、重症の痙攣、筋痙縮、体重減少、栄養失調、発熱、貧血、皮膚病変、関節痛、眼の炎症、肝障害、関節炎、壊疽性膿皮症、原発性硬化性胆管炎、非甲状腺性疾病症候群（ｎｏｎ－ｔｈｙｒｏｉｄａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、および小児の成長欠陥からなる群より選択される炎症性腸疾患の１つまたは複数の症状を軽減する方法を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む、ＩＦＮ－γレベルを低減し、かつ／またはＩＦＮ－γを阻害する方法に関する。「ＩＦＮ－γを阻害する」は、本明細書で使用される場合、ＩＦＮ－γの発現または活性の完全なまたは部分的な低下を指すことができる。したがって、ＩＦＮ－γを阻害するとは、ＩＦＮ－γ遺伝子もしくはクロマチン状態の変化、またはＩＦＮ－γ遺伝子産物、例えば、ＩＦＮ－γＲＮＡ、ＩＦＮ－γタンパク質もしくはＩＦＮ－γのペプチド配列の発現を完全にもしくは部分的に低下する、遺伝子転写もしくは遺伝子アクセシビリティ（）の調節因子との相互作用の変化を指すことができる。また、ＩＦＮ－γを阻害するとは、それらに限定されるものではないが、ＩＦＮ－γ転写、ＩＦＮ－γＲＮＡプロセシング、ＩＦＮ－γタンパク質翻訳、またはＩＦＮ－γ翻訳後修飾を含めた、ＩＦＮ－γ遺伝子産物の発現にとって重大なプロセスの阻害を指すことができる。さらに、ＩＦＮ－γを阻害するとは、ＩＦＮ－γのペプチド、ＩＦＮ－γのヌクレオチド産物（例えば、ＩＦＮ－γのｍＲＮＡ）、およびＩＦＮ－γタンパク質を含めたＩＦＮ－γ遺伝子産物の活性の阻害を指すことができる。ＩＦＮ－γ遺伝子産物の活性の阻害には、ＩＦＮ－γシグナル伝達の低下、またはＩＦＮ－γと、核、小器官、細胞質、膜、および細胞外の構成成分を含めた他の細胞構成成分（例えば、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、脂質、またはシグナル伝達分子）との直接的もしくは間接的な相互作用の低下が含まれ得る。例えば、ＩＦＮ－γ活性の阻害には、ＩＦＮ－γ結合もしくはＣＳＦ１Ｒの活性化の阻害、またはＣＳＦ１Ｒ下流シグナル伝達作用（例えば、ＭＡＰキナーゼリン酸化またはマクロファージ増殖）の阻害が含まれ得る。
一態様では、本開示は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む、ＩＬ－２２レベルを増大する方法に関する。このような増大は、免疫を改善もしくは強化し、または免疫防御機能をもたらすものであり得る。
本発明はまた、それを必要としている患者に、有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む、炎症状態に罹患している患者の細胞中のＩＬ－２２産生を増大する方法を提供する。ＩＬ－２２産生は、ＩＬ－２２の発現または活性が生じる胃腸管、免疫系、および血液の細胞を含めた任意の細胞中で増大することができる。胃腸管の細胞（胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、直腸および肛門管の細胞を含む）には、円柱上皮細胞、粘膜上皮細胞、酵素原細胞、頸部粘液細胞、壁細胞、ガストリン細胞、杯細胞、パネート細胞、オ
リゴ粘液（ｏｌｉｇｏｍｕｃｕｓ）細胞、および絨毛吸収細胞が含まれる。免疫系細胞には、白血球、貪食細胞（例えば、マクロファージ、好中球、および樹状細胞）、単球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、ナチュラルキラー細胞、自然細胞（ｉｎｎａｔｅ ｃｅｌｌ）、リンパ球、Ｂ細胞、およびＴ細胞が含まれる。血液細胞には、赤血球細胞（赤血球）および白血球細胞（白血球、単球、および血小板）が含まれる。
一態様では、本開示は、それを必要としている被験体に、治療有効量の前述の化合物を投与するステップを含む、ＩＬ－２２レベルを増大し、ＩＦＮ－γレベルを低減する方法に関する。
一態様では、本開示は、それを必要としている被験体に、治療有効量の前述の化合物を投与するステップを含む、脂質過酸化を阻害する方法に関する。
一態様では、本開示は、前述の化合物である選択的ＡｈＲモジュレーターを投与するステップを含む、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）をモジュレートする方法に関する。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。別の態様では、本発明は、炎症性疾患または状態を処置する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。炎症性疾患または状態は、先に定義されている通りのものであり得る。さらに別の態様では、本発明は、クローン病および／または潰瘍性大腸炎および／または炎症性腸疾患を処置する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。クローン病は、先に定義されている通りのものであり得る。別の態様では、本開示は、線維性狭窄または腸管線維症を防止、処置または低減する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。ある特定の実施形態では、線維性狭窄または腸管線維症は、クローン病と関連する。別の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患の１つまたは複数の症状を軽減する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。症状は、先に定義されている通りのものであり得る。一態様では、本発明は、それを必要としている被験体におけるＩＦＮ－γレベルを低減し、かつ／またはＩＦＮ－γを阻害する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。ＩＦＮ－γの阻害は、先に定義されている通りのものであり得る。さらなる一態様では、本発明は、被験体におけるＩＬ－２２レベルを増大する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。このような増大は、免疫を改善もしくは強化し、または免疫防御機能をもたらすものであり得る。本発明はまた、炎症状態に罹患している患者の細胞中のＩＬ－２２産生を増大する方法において使用するための前述の化合物を提供する。炎症状態は、先に定義されている通りのものであり得る。別の態様では、本発明は、被験体におけるＩＬ－２２レベルを増大し、ＩＦＮ－γレベルを低減する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。本発明はまた、被験体の脂質過酸化を阻害する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。本発明はまた、被験体のアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）をモジュレートする方法において使用するための化合物を提供する。
医薬組成物および投与経路
本発明はまた、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、炎症状態の処置において使用するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、例えば、炎症状態を処置するために、哺乳動物、例えばヒトに投与される、薬学的に許容される担体中に特定量の治療用化合物、例えば治療有効量の治療用化合物を含有する混合物を意味する。
本開示の化合物は、以下の（１）経口投与、例えば水薬（水性または非水性溶液または
懸濁液）、ロゼンジ剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、錠剤（例えば、頬側、舌下、および全身吸収を標的としたもの）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト、（２）例えば無菌溶液もしくは懸濁液、または徐放製剤としての、例えば皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射による非経口投与、（３）例えば皮膚に塗布されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチもしくはスプレーとしての局所適用、（４）例えばペッサリー、クリームもしくは泡状物としての腟内もしくは直腸内、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮、（８）経粘膜、あるいは（９）鼻に適合されたものを含めた固体、液体またはゲル形態で、被験体に化合物を投与するために特別に製剤化され得る。剤形の例として、それらに限定されるものではないが、錠剤；カプレット（ｃａｐｌｅｔ）；カプセル剤、例えば硬質ゼラチンカプセル剤および軟質弾性ゼラチンカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散物；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻用スプレーまたは吸入器）；ゲル；液体、例えば懸濁液（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシル；ならびに液体剤形を得るために再構築され得る無菌固体（例えば、結晶性または非晶質固体）が挙げられる。
本明細書に記載の化合物を含有する医薬組成物は、単位剤形で提示することができ、任意の適切な方法によって調製することができる。医薬組成物は、その所期の投与経路と適合するように製剤化されるべきである。有用な製剤は、薬学分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年）参照。
医薬製剤は、好ましくは無菌である。滅菌は、例えば、無菌濾過膜を介する濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、濾過滅菌は、凍結乾燥および再構成の前または後に実施することができる。
本発明の医薬組成物は、非経口投与のために製剤化することができ、例えば静脈内、筋肉内、皮下、病巣内、または腹腔内経路を介する注射のために製剤化することができる。本明細書に記載の化合物を含有する水性組成物、例えば水性医薬組成物の調製は、本開示に照らして当業者に公知となろう。典型的に、このような組成物は、注射剤として、液体溶液または懸濁液として調製することができる。また、注射前に液体を添加して溶液または懸濁液を調製するために使用するのに適した固体形態を調製することができ、その調製物は、乳化されていてもよい。
注射用の使用に適した医薬形態には、無菌水性溶液または分散物；ゴマ油、ピーナッツ油または水性プロピレングリコールを含む製剤；および注入可能な無菌溶液または分散物の即時調製のための無菌散剤が含まれる。あらゆる場合、その形態は、無菌でなければならず、注射針を容易に通過できる程度に流体でなければならない。その形態は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。
遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。また分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製することができる。さらに、無菌固定油を、溶媒または懸濁化媒体として用いることができる。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用することができる。また、注入可能な無菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の注入可能な無菌溶液
、懸濁液、またはエマルジョンであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、米国薬局方のリンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。一実施形態では、化合物は、１％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．１％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（商標）８０を含む担体流体に懸濁させることができる。これらの調製物は、保存および使用の通常条件下では、微生物の成長を防止するための保存剤を含有する。
注射可能な調製物、例えば、注入可能な無菌水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。一般に、分散物は、滅菌された様々な活性成分を、基本的な分散媒および先に列挙したものの中から必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。本発明の注入可能な無菌溶液は、本明細書に記載の化合物を、必要に応じて先に列挙したその他の様々な成分と共に、必要量の適切な溶媒に組み込んだ後、濾過滅菌することによって調製することができる。注入可能な無菌溶液を調製するための無菌散剤の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらによって、活性成分と任意の追加の所望の成分の予め滅菌濾過した溶液から、その粉末を得る。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、滅菌され得る。
また、筋肉内注射のためにさらにまたは高度に濃縮された溶液の調製が企図される。これに関して、溶媒としてＤＭＳＯを使用すると、高濃度の化合物を小さな領域に極めて急速に浸透させ、送達できるので、ＤＭＳＯの使用が好ましい。
このような溶液に使用するのに適した防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサール等が含まれる。適切な緩衝液には、約ｐＨ６～ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７～ｐＨ７．５のｐＨを維持するのに十分な量の、ホウ酸、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム１０、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム等が含まれる。適切な張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）は、デキストラン４０、デキストラン７０、ブドウ糖、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウム等であり、したがって、溶液の塩化ナトリウム当量は、０．９％プラスまたはマイナス０．２％の範囲である。適切な抗酸化剤および安定剤には、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素等が含まれる。適切な湿潤剤および清澄剤には、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポールが含まれる。適切な増粘剤には、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等が含まれる。
一部の実施形態では、本明細書では、本明細書に記載の化合物の経口送達に適した組成物、例えば腸溶コーティング、例えば胃に耐性がある（ｇａｓｔｒｏ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）コーティングを含む錠剤が企図され、したがって組成物は、化合物を、例えば患者の胃腸管に送達することができる。
例えば、本明細書に記載の化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒を含む（例えば、少なくとも部分的に顆粒から形成される）、経口投与のための錠剤が提供される。このような錠剤は、腸溶コーティングでコーティングすることができる。企図される錠剤には、薬学的に許容される賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、および／または滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｅ ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、例えばウィンターグリーン、オレンジ、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、およびマルトデキストリン、ならびに賦香剤（ｐｅｒ
ｆｕｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、防腐剤および／または抗酸化剤が含まれ得る。
一部の実施形態では、企図される医薬製剤は、本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される充填剤を含む、顆粒内相を含む。例えば、化合物および充填剤は、任意選択で他の賦形剤と共に全体としてブレンドし、顆粒に形成することができる。一部の実施形態では、顆粒内相は、湿潤造粒を使用して形成することができ、例えば液体（例えば、水）を、ブレンドされた化合物および充填剤に添加し、次にその組合せを乾燥させ、製粉し、かつ／または篩にかけて顆粒を生成する。当業者であれば、顆粒内相を得るために他のプロセスを使用できることを理解されよう。
一部の実施形態では、企図される製剤は、顆粒外相を含み、この顆粒外相は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができ、顆粒内相とブレンドして開示の製剤を形成することができる。
開示の製剤は、充填剤を含む顆粒内相を含むことができる。例示的な充填剤として、それらに限定されるものではないが、セルロース、ゼラチン、リン酸カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、ペクチン、ポリアクリレート、ブドウ糖、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分的にアルファ化されたデンプン、炭酸カルシウム、およびそれらの組合せを含む他のものが挙げられる。
一部の実施形態では、開示の製剤は、結合剤を含む、顆粒内相および／または顆粒外相を含むことができ、この結合剤は一般に、医薬製剤の成分を一緒に保持するように機能することができる。本発明の例示的な結合剤として、それらに限定されるものではないが、デンプン、糖、セルロースまたは改変セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、糖アルコール、およびそれらの組合せを含む他のものを挙げることができる。
例えば、企図される製剤は、崩壊剤、例えばそれらに限定されるものではないが、デンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギネート、トウモロコシデンプン、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、およびそれらの組合せを含む他のものを含み得る、顆粒内相および／または顆粒外相を含む。例えば、顆粒内相および／または顆粒外相は、崩壊剤を含み得る。
一部の実施形態では、企図される製剤は、本明細書に記載の化合物、ならびにマンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムまたはそれらの組合せから選択される賦形剤を含む顆粒内相と、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物の１つまたは複数を含む顆粒外相とを含む。
一部の実施形態では、企図される製剤は、滑沢剤を含むことができ、例えば顆粒外相は、滑沢剤を含有することができる。滑沢剤には、それらに限定されるものではないが、タルク、シリカ、脂肪、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸金属塩（ｍｅｔａｌｌｉｃ ｓｔｅａｒａｔｅ）、水素化植物油、トウモロコシデンプン、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、ステアリン酸カル
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク、およびステアリン酸が含まれる。
一部の実施形態では、医薬製剤は、腸溶コーティングを含む。一般に、腸溶コーティングは、薬物が消化管に沿って吸収される位置を制御する、経口薬物適用のためのバリアを作成する。腸溶コーティングは、ｐＨに従って異なる速度で崩壊するポリマーを含むことができる。腸溶コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、メチルアクリレート－メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート－メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート－メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマータイプＣ、ポリ酢酸ビニル－フタレート、および酢酸フタル酸セルロースを含むことができる。
例示的な腸溶コーティングとして、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）グレードが挙げられる。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、企図される錠剤の約５重量％～約１０重量％、約５重量％～約２０重量％、８～約１５重量％、約８重量％～約２０重量％、約１０重量％～約２０重量％、または約１２～約２０重量％、または約１８重量％を構成し得る。例えば、腸溶コーティングは、エチルアクリレート－メタクリル酸コポリマーを含むことができる。
例えば、企図される実施形態では、約０．５重量％～約７０重量％、例えば約０．５重量％～約１０重量％、または約１重量％～約２０重量％の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むまたはそれから本質的になる錠剤が提供される。このような錠剤は、例えば約０．５重量％～約６０重量％のマンニトール、例えば約３０重量％～約５０重量％のマンニトール、例えば約４０重量％のマンニトール、および／または約２０重量％～約４０重量％の微結晶性セルロース、もしくは約１０重量％～約３０重量％の微結晶性セルロースを含むことができる。例えば、開示の錠剤は、約３０重量％～約６０重量％、例えば約４５重量％～約６５重量％、あるいは約５～約１０重量％の本明細書に記載の化合物、約３０重量％～約５０重量％、あるいは約５重量％～約１５重量％のマンニトール、約５重量％～約１５重量％の微結晶性セルロース、約０重量％～約４重量％、または約１重量％～約７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０重量％～約４重量％、例えば約２重量％～約４重量％デンプングリコール酸ナトリウムを含む顆粒内相を含み得る。
企図される別の実施形態では、本明細書に記載の化合物を経口投与するための医薬錠剤製剤は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩（例えばナトリウム塩）、および薬学的に許容される充填剤を含む顆粒内相を含み、崩壊剤などの薬学的に許容される賦形剤を含み得る顆粒外相を含むこともできる。顆粒外相は、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの混合物から選択される構成成分を含むことができる。また、医薬組成物は、また、錠剤に対して約１２重量％～２０重量％の腸溶コーティングを含むことができる。例えば、経口で使用するための薬学的に許容される錠剤は、約．５重量％～１０重量％の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、約３０重量％～５０重量％のマンニトール、約１０重量％～３０重量％の微結晶性セルロース、およびエチルアクリレート－メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングを含むことができる。
別の例では、経口で使用するための薬学的に許容される錠剤は、約５～約１０重量％の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、約４０重量％のマンニトール、約８重量％の微結晶性セルロース、約５重量％のヒドロプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）セルロース、および約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む顆粒内相、約１７重量％の微結晶性セルロース、約２重量％のデンプングリコ
ール酸ナトリウム、約０．４重量％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外相、ならびにエチルアクリレート－メタクリル酸コポリマーを含む、錠剤に被せる腸溶コーティングを含むことができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約１３重量％または約１５重量％、１６重量％、１７重量％または１８重量％を構成する腸溶コーティング、例えばＡｃｙｒｌＥＺＥ（登録商標）を含有することができる（例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０５４８２６参照）。
コーティングが溶解し、活性成分が放出される点での速度は、その溶解速度である。一実施形態では、企図される錠剤は、例えばＵＳＰ／ＥＰタイプ２装置（パドル）により１００ｒｐｍで、ｐＨ７．２を有するリン酸緩衝液中３７℃で試験した場合、約１２０分～約２４０分後、例えば１８０分後に約５０％～約１００％の本明細書に記載の化合物を放出する溶解プロファイルを有することができる。別の実施形態では、企図される錠剤は、例えばＵＳＰ／ＥＰタイプ２装置（パドル）により１００ｒｐｍで、ｐＨ１．０を有する希釈ＨＣｌ中３７℃で試験した場合、１２０分後に化合物が実質的に全く放出されない溶解プロファイルを有することができる。別の実施形態では、企図される錠剤は、例えばＵＳＰ／ＥＰタイプ２装置（パドル）により１００ｒｐｍで、ｐＨ６．６を有するリン酸緩衝液中３７℃で試験した場合、３０分後に約１０％～約３０％、または約５０％以下の化合物を放出する溶解プロファイルを有することができる。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書に開示の状態、疾患、および障害の処置を対象とする少なくとも１つの他の薬剤を投与するステップをさらに含むことができる。一実施形態では、企図される他の薬剤は、共投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）され得る（例えば、逐次または同時に）。
このような併用療法の非限定的な例として、本発明の１つまたは複数の化合物と、抗炎症剤、抗生物質剤、免疫抑制剤、免疫調節薬、または鎮痛剤の組合せが挙げられる。
企図される薬剤には、グルココルチコイド、細胞***阻害薬（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）、抗体、イムノフィリンに作用する薬剤、インターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、ミコフェノール酸塩、および小型の生物学的薬剤を含む免疫抑制剤が含まれる。例えば、企図される免疫抑制剤には、それらに限定されるものではないが、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸、フィンゴリモド、デキサメタゾン、フルダラビン、シクロホスファミド、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、テリフルノミド、アナキンラ、抗胸腺細胞グロブリン、抗リンパ球グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、アフツズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、エファリズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ナタリズマブ、およびエタネルセプトが含まれる。企図される他の薬剤には、止痢薬、緩下剤、鉄補給剤、およびカルシウムまたはビタミンＤまたはＢ－１２補給剤が含まれる。
例示的な製剤は、約３５ｍｇ～約５００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含むまたはそれから本質的になる剤形を含む。例えば、約３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの本明細書に記載の化合物を含む製剤が企図される。一実施形態では、製剤は、約４０ｍｇ、８０ｍｇ、または１６０ｍｇの本明細書に記載の化合物を含むことができる。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも１００μｇの本明細書に記載の化合物を含むことができる。例えば、製剤は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０
．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇの本明細書に記載の化合物を含むことができる。投与される量は、処置される疾患または適応症のタイプおよび程度、患者の全体的な健康状態および大きさ、化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効力、医薬製剤、ならびに投与経路などの変数に応じて変わることになる。初期投与量は、所望の血液レベルまたは組織レベルを急速に達成するために、上位レベル（ｕｐｐｅｒ ｌｅｖｅｌ）を超えて増大することができる。あるいは、初期投与量は、最適量より少なくて済む場合があり、投与量は、処置過程中、次第に増大することができる。投薬頻度は、投与経路、投与量および処置されている疾患などの因子に応じて変わり得る。例示的な投薬頻度は、１日１回、週１回、および２週間に１回である。一部の実施形態では、投薬は、７日にわたって１日１回である。
本発明を、以下の実施例によってさらに例示する。実施例は、単に例示目的で提供され、いかなる方式でも本発明の範囲または内容を制限すると解釈されるべきではない。
（実施例１：試料２の合成）
試料２を、スキーム１で以下に示される通り調製した。この実施例で使用した化合物番号は、この実施例だけに関するものであり、試料２は、その他に化合物２と呼ばれる。
２－（２－（トリエチルシリル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノール（３）の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍＬ中、２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１）（５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、４－（トリエチルシリル）ブタ－３－イン－１－オール（２）（３．８５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．６４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．７３２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７．００ｇを黄色油状物として得、その黄色油状物は、約２０％の出発材料（２）を含有していた。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノール（４）の合成
２－（２－（トリエチルシリル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノール（３）（２．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬ溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（７．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応混合物を室温（ｒｔ）で７２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．０２ｇ（７５％）を、薄黄色油状物として得た。
３－（２－ブロモエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール（５）の合成
２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノール（４）（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、予め１時間撹拌したトリフェニルホスフィン（２．３０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）およびパーブロモメタン（４．４０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．６６ｇ（５１％）を黄色油状物として得た。
３－（２－アジドエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール（６）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３－（２－ブロモエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール（５）（０．６６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．４４ｇ；６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次的に洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．６１ｇ（１００％）を褐色油状物として得た。
２－（５－（トリフルオロメチル）－（１Ｈ－インドール－３－イル））エタンアミン（７）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中、３－（２－アジドエチル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｈ－インドール（６）（０．６１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．４４ｇ（７５％）を褐色油状物として得た。
１－（３，４－ジメトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（試料２）の合成
酢酸（８ｍｌ）中、２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル））エタンアミン（７）（０．４０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および３，４－ジメトキシベンズアルデヒド（８）（０．３２２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．１６ｇ（３３％）を白色固体として得た。
（実施例２：試料４ａの合成）
試料４ａを、スキーム２で以下に示される通り調製した。この実施例で使用した化合物番号は、この実施例だけに関するものであり、試料４ａは、その他に化合物４ａと呼ばれる。
２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール（２）の合成
２－ヨード－１Ｈ－インドール（１）（１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、６０％ＮａＨ（０．３７ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）懸濁液に０℃で添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃から室温まで１時間かけてゆっくり温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．２７ｇ（８０％）を薄黄色油状物として得た。
３－（２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナール（４）の合成
撹拌したアクロレイン（３）（１．３８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルアニリン（０．１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール（２）（１．２７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、０℃から室温まで３時間かけてゆっくり撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９２０ｍｇ（５９％）を淡黄色泡状物として得た。
Ｎ－（３－（２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル））プロピル－３，４，５－トリメトキシアニリン（６）の合成
３－（２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナール（４）（９２０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（５）（８０６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、酢酸１滴を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．４６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．０７ｇ（７４％）を、オフホワイト色の泡状物として得た。
９－メチル－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（試料４ａ）の合成
Ｎ－（３－（２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル））プロピル）－３，４，５－トリメトキシアニリン（６）（１．０７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１－１’’－ビナフタレン（０．１２ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（０．２１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２８０ｍｇ（３６％）を白色固体として得た。
（実施例３：試料１３の合成）
試料１３を、スキーム３で以下に示される通り調製した。この実施例で使用した化合物番号は、この実施例だけに関するものであり、試料１３は、その他に化合物１３と呼ばれる。
３－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（３）の合成
リチウムジイソプロピルアミド（３１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液に、－７８℃で、３－ブロモチオフェン（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）（１）を添加した。１時間撹拌した後、ホルミルピペリジン（３．５０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）（２）を添加し、反応物を０℃に温めた。１２時間後、反応混合物を、ＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．９０ｇ（５４％）を黄色油状物として得た。
３－アジドチオフェン－２－カルバルデヒド（４）の合成
３－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（３）（１．９０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．２３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）５０ｍＬ溶液を５０℃に加熱し、３６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、次にＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．００ｇ（６６％）を黄色油状物として得た。
（Ｅ）－３－（３－アジドチオフェン－２－イル）－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロパ－２－エン－１－オン（６）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、３－アジドチオフェン－２－カルバルデヒド（４）（０．８０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）エタノン（５）（１．６４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（０．６２ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．１０ｇ（６１％）を黄色固体として得た。
（４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノン（７）の合成
（Ｅ）－３－（３－アジドチオフェン－２－イル）－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロパ－２－エン－１－オン（６）（１．２０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のキシレン１０ｍＬ溶液を、１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．００ｇ（９１％）をオフホワイト色の固体として得た。
５－（３，４，５－トリメトキシベンジル）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール（試料１３）の合成
２－プロパノール（１０ｍＬ）中、（４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノン（７）（０．８０ｇ；２．５２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（４８０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、封止管中、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２８０ｍｇ（３７％）を白色固体として得た。
（実施例４：試料１５の合成）
試料１５を、スキーム４で以下に示される通り調製した。この実施例で使用した化合物番号は、この実施例だけに関するものであり、試料１５は、その他に化合物１５と呼ばれる。
６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３）の合成
６－（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール－２－アミン（１）（２．００ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、亜硝酸イソアミル（３．２２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流させ、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８６０ｍｇ（４６％）を黄色固体として得た。
２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（４）の合成
６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３）（８３０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．５２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、１．５時間加熱還流させた。混合物を、酢酸（３ｍＬ）の水（１００ｍＬ）溶液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６７０ｍｇ（８４％）を黄色油状物として得た。
２－（３，４－ジメトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（試料１５）の合成
封止管に入れた２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（４）（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２－（３，４－ジメトキシフェニル）酢酸（５）およびローソン試薬（０．２９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、１９０℃で５分間マイクロ波加熱に供した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３２０ｍｇ（４３％）を白色固体として得た。
（実施例５：試料１７の合成）
試料１７を、スキーム５で以下に示される通り調製した。この実施例で使用した化合物番号は、この実施例だけに関するものであり、試料１７は、その他に化合物１７と呼ばれる。
Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（試料１７）の合成
ｎ－ＢｕＯＨ２０ｍＬ中、２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１）（０．４０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（０．３６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（０．４８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．４３ｇ（５４％）をオフホワイト色の固体として得た。
（実施例６：試料２４の合成）
試料２４を、スキーム６で以下に示される通り調製した。この実施例で使用した化合物番号は、この実施例だけに関するものであり、試料２４は、その他に化合物２４と呼ばれる。
チオフェン－２－アミン・ＴＦＡ塩（２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルチオフェン－２－イルカルバメート（１）（０．５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．４３ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物約０．５０ｇを得、それを、精製なしに次のステップで直接使用した。
２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）アセチルクロリド（４）の合成
氷冷した２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）酢酸（３）（０．４０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液に、塩化オキサリル（０．６７ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ１滴を添加した。混合物を０℃から室温に２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物約０．５０ｇを得、それを、次のステップで精製なしに使用した。
Ｎ－（チオフェン－２－イル）－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）アセトアミド（試料２４）の合成
氷冷したチオフェン－２－アミン・ＴＦＡ塩（２）（約０．５０ｇ、粗製物）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．９９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液に、２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）アセチルクロリド（４）（約０．５０ｇ、粗製物）のＤＣＭ５ｍＬ溶液を添加し、反応混合物を０℃から室温に、２時間かけて撹拌しながら温めた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２５ｇを白色固体として得た。
（実施例７：抗炎症特性を呈する選択的Ａｈ受容体モジュレーター（ＳＡｈＲＭ）の設計およびｉｎ ｖｉｔｒｏ活性）
本開示の化合物を開発するための出発点として、一連の１－アリール－１，２，３，４－テトラヒドロ－β－カルボリン誘導体に属する４７種類の化合物の群（図１）を、ＩＬ－２２の産生を増大し、ＩＦＮ－γの産生を低減するそれらの能力についてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した（図２３）。図２４は、前述のいくつかの化合物に関するｉｎ ｖｉｔｒｏの結果を示している。化合物は、ＩＦＮ－γの産生を低減する。特に、例えば化合物１５および１７は、ＩＦＮ－γの産生の低減に加えて、ＩＬ－２２の産生も強力に増大する。
コンフォメーション分析
このシリーズのすべての化合物のコンフォメーション分析を、それらの置換基の空間位置を決定し、最低エネルギーの配座異性体の中から、生理活性のあるそれらの推定上のコンフォメーションを見出すために実施した。
分子モデル化研究を、ＳＹＢＹＬソフトウェアバージョン６．９２を使用して実施した。すべての化合物の三次元モデルを、標準フラグメントライブラリーから構築し、その後、それらの幾何構造を、ＧａｓｔｅｉｇｅｒおよびＨｕｅｃｋｅｌ原子電荷から算出した静電気的用語を含むＴｒｉｐｏｓ力場を使用して最適化した。Ｍａｘｉｍｉｎ２手順で利用可能なＰｏｗｅｌｌ方法を、勾配値が０．０００１ｋｃａｌ／ｍｏｌÅ２よりも小さくなるまで、エネルギー最小化のために使用した。
化合物ごとに、ＳＹＢＹＬで実施される無作為検索プロセスを使用するコンフォメーション検索を実施して、その最低エネルギーコンフォメーションを同定した。コンフォメーションの無作為検索は、エネルギー最小値の分子を探すための技術である。この技術は、選択された結合に対する無作為なねじれ変化を作成した後、最小化する。無作為変化および最小化のサイクルを、複数回反復する。各サイクル後、新しいコンフォメーションを、今までに見出された他のあらゆるものと比較すると、そのコンフォメーションが独特であるかどうかが分かる。無作為検索のために使用した主な選択肢は、各コンフォメーションによって新しいコンフォメーションの検索が停止されることが見出されるはずである最小回数を定義付けた最大ヒット値（ｎ＝６）であり、これは、コンフォメーションが異なっているとみなされる前の２つのコンフォメーションの間のＲＭＳ最大差を定義付けたＲＭＳ閾値（ＲＭＳ＝０．２Å）である。
コンフォメーションの無作為検索によって生成されたコンフォメーションは、完全に最適化され、それらの幾何構造の再最適化のために、Ｈａｍｉｌｔｏｎｉａｎ ＡＭ１を使用する半経験的ＭＯＰＡＣパッケージバージョン６．０（キーワード：ＰＲＥＣＩＳＥ、ＮＯＭＭ、ＰＡＲＡＳＯＫ）によりすぐに使用することができ、Ｃｏｕｌｓｏｎ部分的原子電荷を、同じ方法を使用して算出した。表１は、選択した化合物のコンフォメーション空間を示す。
レフルノミドは、ＡｈＲを活性化するが、レフルノミドの活性な代謝産物であるＡ７７１７２６は活性化しない（スキーム７）。ＳＧＡ３６０は、ｉｎ ｖｉｖｏで抗炎症特性を呈するＳＡｈＲＭである。
（実施例８：ＡｈＲ結合）
３人の健康な被験体から単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、密度勾配遠心分離法（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ；Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａ）によってヘパリン処理した血液試料５ｍＬから単離した。ＰＢＭＣを、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ１６
４０に濃度１×１０６個の細胞／ｍＬで再懸濁させ、２４ウェル培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｐｌａｓｔｉｃ）で培養し、培地だけ、または１００、２００もしくは４００ｎＭのＡｈＲ結合化合物（０２、０４、１３、１５、１７、または２４）、ジメチルスルホキシドもしくは６－ホルミルインドロ［３，２－ｂ］カルバゾール（Ｆｉｃｚ、２００ｎＭ）を含むもしくは含まずに、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）抗体で刺激した。全ＲＮＡを、２４時間培養した細胞から抽出した。ＲＮＡを調製するために、細胞をグアニジンチオシアネート緩衝液１ｍＬに溶解させ、ＴＲｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｉｇｅｎ）を使用して、フェノール／クロロホルム抽出に付した。得られた試料を、２６０ｎｍにおける吸光度によって定量化し、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を、全ＲＮＡ１ｍｇから合成した。ｃＤＮＡを、以下の条件を使用して増幅した。９５℃で１分間の変性；ＩＦＮ－γについては５８℃で、β－アクチンについては６０℃で３０秒間アニーリング；その後７２℃で３０秒間の伸長。プライマー配列は、以下の通りであった。ヒトＩＦＮ－γ、フォワード（配列番号１）５’－ＴＧＧＡＧＡＣＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＣ－３’、リバース（配列番号２）５’－ＧＣＧＴＴＧＧＡＣＡＴＴＣＡＡＧＴＣＡＧ－３’。ＩＬ－２２を、市販のＴａｑＭａｎプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して評価した。β－アクチン（フォワード（配列番号３）５’－ＡＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＴＣＡＴＧＴＴＴＧＡＧＡＣＣ－３’、リバース（配列番号４）５’－ＡＧＣＣＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＣＡＧＧＡＴ－３’）を、ハウスキーピング遺伝子として使用した。遺伝子発現を、ΔΔＣｔアルゴリズムを使用して算出した。
（実施例９：アリール炭化水素受容体に駆動されるシグナルは腸内のコラーゲン合成を阻害する）
線維症のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルの両方を使用して、ＡｈＲが、下記の通り腸内のコラーゲン合成の調節因子であることを決定付けた。
材料および方法
患者および試料
粘膜試料を、線維性狭窄（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｓｉｎｇ）ＣＤを有する患者１０人（年齢中央値、３７歳；範囲：２７～５６歳）の外科的標本から得た。これら１０人の患者のうち７人に、コルチコステロイドを投与し、残りの患者に、コルチコステロイドおよびアザチオプリンを投与した。また、粘膜試料を、医学的処置に不応性の慢性疾患のために結腸切除術を受けた潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の患者３人、および最近の再燃のために内視鏡検査を受けたＵＣの患者６人（年齢中央値、３８歳；２９～５５歳の範囲）から得た。ＵＣの患者４人に、コルチコステロイドを投与し、残りをメサラジンで処置した。正常な対照には、過敏性腸症候群を有する患者４人、ならびに結腸がんのために結腸切除術を受けた患者６人の肉眼的および微視的に影響を受けていない領域から得た試料が含まれていた（年齢中央値、４９歳；３３～６８歳の範囲）。
腸管線維芽細胞の単離および培養
すべての試薬を、特定されない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌａｎ、イタリア）から購入した。腸管線維芽細胞を単離し、他所に記載の通り表現型的に特徴付けた。すべての実験において、継代３回目と８回目の間の線維芽細胞を使用した。ＡｈＲがコラーゲン産生を調節するかどうかを調査するために、ＣＤ患者から単離された線維芽細胞を、終夜飢餓状態にし、次に、Ｆｉｃｚ（最終濃度、１００～４００ｎＭ；Ａｌｅｘｉｓ、Ｍｉｌａｎ、イタリア）または２－メチル－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（ＣＨ２２３１９１；最終濃度１０μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、英国）、ＡｈＲアンタゴニストの存在下または非存在下、ＴＧＦ－β１（ＴＧＦ－β；１ｎｇ／ｍＬ；Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ ＥＣ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）またはＴＮＦ－α（１５ｎｇ／ｍＬ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）で２４～４８時間刺激した。最後に、ＲＮＡを抽出するために細胞を使用し、無細胞上清を、コラーゲン含量につい
て分析した。
結腸線維症の誘発
トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を、４５％エタノールに溶解させ、既に記載されている通り、８週齢の雌性ｂａｌｂ／ｃマウスの直腸内に７週間投与した。Ｆｉｃｚ（１μｇ／マウス）またはＡｈＲアンタゴニスト（ＣＨ２２３１９１；１０μｇ／マウス）をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解させ、ＴＮＢＳ投与の第５週目の後、４８時間ごとに腹腔内投与した。対照マウスにはＰＢＳだけを投与した。マウスを、体重減少を含む大腸炎の徴候について週３回調査し、８週目に屠殺した。その後、組織学的検査、ＲＮＡ分析およびコラーゲン分析のために組織を収集した。結腸切片を、Ｈ＆Ｅおよびマッソントリクロームで染色して、結合性沈着を検出した。線維症を、既に報告されている通りに軽度、中程度または重度として点数化した。
ＲＮＡ抽出、相補的ＤＮＡの調製およびリアルタイムのポリメラーゼ連鎖反応
ＲＮＡ単離、ＲＮＡの逆転写およびリアルタイムＰＣＲを、既に記載されている通り実施した。ＲＮＡを、ＴＲＩｚｏｌ試薬を使用することによって、製造者の指示（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に従って抽出した。一定量のＲＮＡ（試料１つ当たり１μｇ）を、相補的ＤＮＡに逆転写し、これを、以下の条件を使用して増幅した。９５℃で１分間の変性；ヒトコラーゲンＩ（Ｃｏｌ１Ａ１）、ヒトＣｏｌ３Ａ１、ヒトアルファ平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）、およびβ－アクチンについては６０℃で、ヒトＡｈＲおよびマウスＣｏｌ１Ａ２については５８℃で３０秒間アニーリング、その後７２℃で３０秒間の伸長。プライマー配列は、以下の通りであった。ヒトＣｏｌ１Ａ１（配列番号５）５’－ＧＧＡＣＡＣＡＧＡＧＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧ－３’、（配列番号５）３’－ＧＧＴＧＡＣＴＴＴＧＧＡＧＡＣＡＣＡＧＧ－５’；Ｃｏｌ３Ａ１（配列番号６）５’－ＧＧＡＧＡＡＴＧＴＴＧＴＧＣＡＧＴＴＴＧＣ－３’、（配列番号６）３’－ＣＧＴＴＴＧＡＣＧＴＧＴＴＧＴＡＡＧＡＧＧ－５’；ヒトα－ＳＭＡ（配列番号７）５’－ＴＣＴＧＧＡＧＡＴＧＧＴＧＴＣＡＣＣＣＡ－３’、（配列番号７）３’－ＡＣＣＣＡＣＴＧＴＧＧＴＡＧＡＧＧＴＣＴ－５’；ヒトＡｈＲ（配列番号８）５’－ＧＡＧＣＡＣＡＡＡＴＣＡＧＡＧＡＣＴＧＧ－３’、（配列番号９）５’－ＴＧＧＡＧＧＡＡＧＣＡＴＡＧＡＡＧＡＣＣ－３’；マウスＣｏｌ１Ａ２（配列番号１０）５’－ＡＣＡＣＡＧＴＧＧＴＡＴＧＧＡＴＧＧＡＣ－３’、（配列番号１０）３’－ＣＡＧＧＴＡＧＧＴＡＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡ－５’；β－アクチン（（配列番号３）５’－ＡＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＴＣＡＴＧＴＴＴＧＡＧＡＣＣ－３’、（配列番号４）５’－ＡＧＣＣＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＣＡＧＧＡＴ－３’）を、ハウスキーピング遺伝子として使用した。遺伝子発現を、ΔΔＣｔアルゴリズムを使用して算出した。
フローサイトメトリー
ＡｈＲの細胞内発現、ならびにｐ３８、Ｅｒｋ１／２、ＮＦ－ｋＢ／ｐ６５およびＳｍａｄ２／３のリン酸化（ｐ）形態を評価するために、細胞を、１％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、その後、１％ウシ血清アルブミン中０．５％サポニンで透過処理し、抗ＡｈＲ（１：５０、最終希釈；Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）、抗ｐ－ｐ３８（ｐＴ１８０／ｐＹ１８２）－ＰＥ（最終希釈１：５０；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）、抗ｐ－ＥＲＫ１／２（ｐＴ２０２／ｐＹ２０４；ｐＴ１８４／ｐＹ１８６）－ＰＥ（最終希釈１：５０；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ｐ－ＮＦ－ｋＢ／ｐ６５－ＦＩＴＣ（１：５０最終希釈；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、および抗ｐ－Ｓｍａｄ２／３（１：５０最終希釈；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）で染色した。すべての実験に、適切な二次抗体およびアイソタイプ適合対照（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれていた。細胞を、ＦＡＣＳ Ｖｅｒｓｅｆｌｏｗ血球計数器およびＦＡＣＳ Ｓｕｉｔｅソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。
コラーゲンアッセイ
全コラーゲンを、線維芽細胞を含まない上清およびマウス組織試料において、Ｓｉｒｃｏｌコラーゲンアッセイキット（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ Ｌｔｄ、Ｂｅｌｆａｓｔ、ＵＫ）によって、製造者の指示に従って測定した。
統計的分析
群間の差異を、スチューデントｔ検定を使用して比較した。
結果
ＡｈＲの活性化は、腸管線維芽細胞によってコラーゲン産生を負に調節する
ＡｈＲのＲＮＡ転写物は、群間で有意な差異を示さなかったＣＤの患者、ＵＣの患者および正常な対照の腸から単離された線維芽細胞において構成的に発現された（図２５（Ａ））。フローサイトメトリー分析は、腸管線維芽細胞のほぼ５０％が、ＩＢＤおよび対照の両方においてＡｈＲを発現したことを示した（図２５（Ｂ））。ＡｈＲの活性化がコラーゲン産生を調節するかどうかを決定するために、ＣＤ患者のＦＳから単離された線維芽細胞を、Ｆｉｃｚの存在下または非存在下で、コラーゲンの公知の２種類の誘発因子であるＴＧＦ－β１またはＴＮＦ－αで２４時間処理した。予想通り、ＴＧＦ－β１またはＴＮＦ－αによる線維芽細胞の刺激によって、線維芽細胞活性化のマーカーであるＣｏｌ１Ａ１、Ｃｏｌ３Ａ１、およびα－ＳＭＡの転写物の有意な増大を誘発した（図２６（Ａ）～２６（Ｂ））。Ｆｉｃｚによって線維芽細胞を処理しても、Ｃｏｌ１Ａ１、Ｃｏｌ３Ａ１、およびα－ＳＭＡの基底のＲＮＡ発現は変化しなかったが、Ｃｏｌ１Ａ１、Ｃｏｌ３Ａ１、およびα－ＳＭＡのＴＧＦ－β１またはＴＮＦ－αに駆動されるＲＮＡ転写物は有意に低減した（図２６（Ａ）～２６（Ｂ））。コラーゲン発現の制御におけるＡｈＲの役割をさらに評価するために、ＣＤ線維芽細胞を、ＣＨ２２３１９１の存在下または非存在下で、ＴＧＦ－β１またはＴＮＦ－αで刺激した。ＣＨ２２３１９１は、刺激しなかった線維芽細胞のＣｏｌ１Ａ１のＲＮＡ転写物、ならびにＴＧＦ－β１またはＴＮＦ－αで刺激した線維芽細胞におけるＣｏｌ１Ａ１、Ｃｏｌ１Ａ３、およびα－ＳＭＡのＲＮＡ発現を、有意に増強した（図２７（Ａ）～２７（Ｂ））。線維芽細胞の培養上清におけるコラーゲンの可溶性形態の分析では、刺激しなかった細胞において、ＦｉｃｚコラーゲンではなくＣＨ２２３１９１によって、コラーゲン分泌が有意に上方調節されたことが確認された（図２８（Ａ）～２８（Ｄ））。さらにＦｉｃｚは、用量依存的にＴＧＦ－β１およびＴＮＦ－α誘発性コラーゲン分泌を阻害し、ＣＨ２２３１９１は、このような合成を阻害した（図２８（Ａ）～２８（Ｄ））。ＦｉｃｚもＣＨ２２３１９１のいずれも、線維芽細胞の生存度または増殖を変化させなかった（データ示さず）。
ＡｈＲはＣＤ線維芽細胞においてＭａｐキナーゼの活性化を制御する
ｐ３８およびＥＲＫ１／２ ＭＡＰキナーゼの活性化は、ＴＧＦ－β１およびＴＮＦ－αに駆動されるコラーゲン誘発に関与している。したがって、次に、コラーゲン合成のＡｈＲ媒介性制御が、この細胞内経路の変化と関連するかどうかを調査した。この目的を達成するために、フローサイトメトリーによって、これらのタンパク質のリン酸化／活性形態を認識する特異的抗体を使用して、ｐ３８およびＥＲＫ１／２の活性化をモニターした。
非刺激条件では、ｐ－ｐ３８またはｐ－ＥＲＫ１／２を発現する細胞の画分は、Ｆｉｃｚの影響を受けなかったが、ＣＨ２２３１９１によって有意に増大した（図２９（Ａ）～２９（Ｂ））。ＴＧＦ－β１およびＴＮＦ－αは、ｐ－ｐ３８およびｐ－ＥＲＫ１／２を発現する線維芽細胞の百分率を有意に増大し、この効果は、それぞれＦｉｃｚまたはＣＨ２２３１９１によって低減または増大した（図２９（Ａ）～２９（Ｂ））。またＴＧＦ－β１およびＴＮＦ－αは、それぞれｐ－Ｓｍａｄ２／３またはＮＦ－ｋＢ／ｐ６５を発現
する細胞の画分を増強したが、ＦｉｃｚもＣＨ２２３１９１のいずれも、このような百分率を変化させなかった（図２９（Ａ）～２９（Ｂ））。
ＡｈＲはマウスにおいてＴＮＢＳ誘発性腸管線維症を制御する
これらのデータをｉｎ ｖｉｖｏで解釈するために、低用量のＴＮＢＳの直腸反復投与によってＢａｌｂ／ｃマウスにおいて誘発した腸管線維症の実験モデルを使用した。ＡｈＲの活性化が、コラーゲン合成および線維症の発生を妨害するかどうかを決定するために、マウスに、ＴＮＢＳ投与の第５週目の後に、ＦｉｃｚまたはＣＨ２２３１９１のいずれかを腹腔内投与した（図３０（Ａ）～３０（Ｂ））。この時点は、コラーゲンの沈着が、最初のＴＮＢＳ投与後４週目に開始することを示す過去の研究に基づいて選択した。炎症および線維症の程度および重症度を、８週目に屠殺した動物で評価した。予想通り、ＴＮＢＳの反復用量で処置したマウスは、最小限の腸管の炎症を呈したが、結腸壁の肥厚を示した。結腸切片のマッソントリクローム染色、ならびに全結腸試料を使用するコラーゲンＲＮＡおよびタンパク質の分析では、ＴＮＢＳで処置したマウスにおいて、対照と比較してコラーゲン誘発の増大が確認された。Ｆｉｃｚを投与したマウスは、コラーゲン発現の有意な低減を呈したが、ＣＨ２２３１９１を投与したマウスは、ＴＮＢＳ処置マウスと比較して、より多くのコラーゲンを生成した（図３０（Ｂ）～３０（Ｃ））。
考察
この研究によって、腸管線維症の制御におけるＡｈＲの役割を調査した。ＡｈＲを、ＣＤ患者のＦＳから単離された腸管線維芽細胞、ならびにＵＣ患者および正常な対照の腸管線維芽細胞において構成的に発現させた。ＦｉｃｚでＣＤ線維芽細胞を処理してもコラーゲンの基底の発現は改変されなかったが、ＣＨ２２３１９１によってＡｈＲを阻害するとコラーゲン産生が増大した。このことは、これらの細胞型における構成的なＡｈＲの活性化が、コラーゲン合成を抑制するのに必須であることを示唆している。ＣＤにおけるＦＳ部位から単離された線維芽細胞は、コラーゲンを産生することによって線維化促進性サイトカインに応答する能力が増強される。他の系における研究では、ＡｈＲが、線維化促進性サイトカインによって活性化された細胞内経路を負に調節することが示されているので、次に、ＡｈＲの活性化が、ＴＧＦ－βおよびＴＮＦ－α誘発性コラーゲン産生に関与するかどうかを評価した。ＣＤ線維芽細胞は、ＦｉｃｚまたはＣＨ２２３１９１で処理した場合、異なるコラーゲン合成能を呈した。特に、Ｆｉｃｚは、コラーゲンＲＮＡおよびタンパク質の発現を、用量依存的に低減したが、ＡｈＲが阻害された後、ＴＧＦ－βおよびＴＮＦ－αに応答してコラーゲン産生が増強した。しかし興味深いことに、Ｆｉｃｚは、本発明者らの系で使用した最大用量でも、サイトカイン誘発性コラーゲン合成を完全には消失しなかったが、これにより、ＡｈＲが、コラーゲンを産生する、サイトカインに駆動される細胞内経路すべてを制御するとは限らない可能性が高まった。実際、このようなシグナルの分析では、Ｆｉｃｚが、それぞれＴＧＦ－βまたはＴＮＦ－αで刺激された線維芽細胞においてＳｍａｄ２／３およびＮＦ－ｋＢの活性化に影響を及ぼさずに、ｐ３８およびＥＲＫ１／２の両方の活性化を無効にしたことが明らかになった。ｐ３８およびＥＲＫ１／２活性化のＦｉｃｚ媒介性の無効化が、サイトカインに駆動されるコラーゲン合成の６０％低減によって達成された事実により、ＣＤ線維芽細胞のコラーゲン産生の制御におけるＭＡＰキナーゼの主な役割が提唱される。これらの知見は、ＡｈＲを活性化しても腸管線維芽細胞における全体的な無応答状態が誘発されないことを示しており、これによって、おそらく、ＦｉｃｚまたはＣＨ２２３１９１がこれらの細胞の増殖および生存に影響を及ぼさなかった理由の説明がつくので、ＴＧＦ－βまたはＴＮＦ－αに応答してＳｍａｄ２／３およびＮＦ－ｋＢ活性化に対して及ぼすＦｉｃｚおよびＣＨ２２３１９１両方の効果の欠如は、注目すべきものである。
ＡｈＲ媒介性のコラーゲン産生の負の調節は、マウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ研究によって支持され、Ｆｉｃｚが長期間の慢性炎症と関連する線維症を最小限に抑えるのに有効
であることを示した。それとは対照的に、ＣＨ２２３１９１を投与したマウスは、対照マウスと比較して、より強烈なコラーゲン沈着を呈した。これらの研究では、ＴＮＢＳ処置マウスの結腸における病理学的なコラーゲン蓄積を特徴とする時点（５週目）で、ＦｉｃｚおよびＣＨ２２３１９１の両方による処置を開始した。したがって、コラーゲン産生のＡｈＲ媒介性阻害は、進行中の大腸炎の抑制に続発する可能性は低い。
結論として、これらの結果は、ＡｈＲの活性化が、腸内のコラーゲン合成を負に制御することを示している。これらの新規な知見は、ＡｈＲに関係する化合物が、ＣＤの患者におけるＦＳを防止し、かつ／またはＦＳから復帰させる一助になり得ることを示唆している。
参考文献の援用
本明細書に引用した特許文書および科学論文のそれぞれの開示全体は、あらゆる目的で参照によって組み込まれる。
均等物
本発明は、その必須の特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化され得る。したがって、先の実施形態は、本明細書に記載の本発明を制限するものではなく、例示的であるとみなされるべきである。本発明の範囲は、先の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および等価な範囲内で加えられるあらゆる変更形態は、本発明の範囲に包含されるものとする。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ａは、
であり、
Ａｒは、
によって表され、
Ｇ１は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立に、ＣＲ４ ２またはＮＲ１であり、
Ｘ１は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、および－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｘ２は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ４は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、
ｎは、出現するごとに独立に、０、１、２、または３であり、
ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルはそれぞれ、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよく（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）、
Ａが、
であり、Ｇ１は、ＣＨであり、Ｇ３およびＧ４は、ＣＨ２であり、Ｇ２は、ＮＲ１である場合、Ｘ２は、Ｈではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｇ１が、Ｎである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｇ２が、ＮＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｇ１が、ＣＨであり、Ｇ２が、ＮＨであり、Ｇ３およびＧ４が、ＣＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｇ１が、Ｎであり、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が、ＣＨ２である、項目１に記載の化合物。（項目６）
Ｇ１が、Ｎであり、Ｇ２およびＧ３が、ＣＨ２であり、Ｇ４が、ＮＨである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｇ１が、Ｎであり、Ｇ２およびＧ４が、ＣＨ２であり、Ｇ３が、ＮＨである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｇ１が、ＣＨであり、Ｇ２およびＧ４が、ＮＨであり、Ｇ３が、ＣＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ａｒが、
であり、ｍが、１または２である、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ａｒが、
である、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘ１が存在し、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＭｅからなる群より選択される、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘ１が、－ＯＭｅである、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ２が存在し、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群より選択される、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ２が、ＣＦ３であり、ｎが、１である、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
以下：

からなる群より選択される、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
式Ｉ－Ａ：
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｘ１は、存在する場合、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、Ｃ１～６アシル、－ＣＯ２Ｒ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、もしくは－Ｎ（Ｒ１）２からなる群より選択され、またはＸ１が２つの場合は、一緒になって、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－であってもよく、
Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、および－ＯＨからなる群より選択され、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アシル、および－ＣＯ２Ｒ３からなる群より選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよい（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
Ｘ２が、Ｈ、－ＯＭｅ、エチル、－ＯＨ、および－ＯＣＨ２Ｐｈからなる群より選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５が、Ｈ、アセチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、および－ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈからなる群より選択される、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ１が存在し、出現するごとに独立に、Ｈ、－ＯＭｅ、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｍｅ、メチル、－ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＨ、－ＮＨ２、もしくはｔｅｒｔ－ブチルであり、またはＸ１が２つの場合が、一緒になって、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－であってもよい、項目１６～１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
ｎが、３である、項目１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
式ＩＩ：
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｂは、
であり、
Ｃは、
であり、
Ａｒは、
によって表され、
Ｘ１は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｘ２は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｎ（Ｒ１
）２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、および－ＣＯ２Ｒ３からなる群より選択され、
ｎは、出現するごとに独立に、０、１、２、または３であり、
ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよく（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ４は、出現するごとに独立に、ＮＲ１、Ｏ、またはＳからなる群より選択され、
Ｙは、Ｃ１～２アルキレンまたは－Ｎ（Ｒ１）－であり、
Ｂが、
であり、Ｘ４がＳである場合、Ｘ２は、Ｈではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２２）
Ｙが、ＣＨ２またはＮＨである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４が、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択される、項目２１または２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ４が、アリルまたは
である、項目２１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ａｒが、
であり、ｍが、１または２である、項目２１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ａｒが、
である、項目２１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｘ１が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＭｅである、項目２１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ａ、ＢおよびＬが、一緒になって、
によって表される化合物である、項目２１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｘ２が、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群より選択される、項目２１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｘ２が、ＣＦ３であり、ｎが、１である、項目２１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
式ＩＩＩ：
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｄは、
であり、
Ａｒは、
によって表され、
Ｘ１は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｘ２は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
ｎは、出現するごとに独立に、０、１、２、または３であり、
ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよく（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）、
Ｄが、
である場合、Ｘ２は、Ｈではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３２）
Ａｒが、
であり、ｍが、１または２である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ａｒが、
である、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｘ１が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＭｅである、項目３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｘ１が、－ＯＭｅである、項目３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｘ２が、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群より選択される、項目３１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｘ２が、ＣＦ３であり、ｎが、１である、項目３１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
式ＩＶ：
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｅは、ヘテロシクリル、５員の複素芳香族、６員の複素芳香族、芳香族、およびＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択される環であり、ここで、前記環は、１、２、または３個のＸ２により任意選択で置換されており、
Ａｒは、
によって表され、
Ｘ１は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｘ２は、出現するごとに独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｏ－フェニル、－Ｎ（Ｒ１）２、－ＮＯ２、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＳＯ３Ｒ３、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され、
Ｙは、結合、－ＮＲ１－、および－ＣＨ２－からなる群より選択され、
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、または－Ｏ－フェニルの各場合は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’Ｒ’’）、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基により任意選択で置換されていてもよい（Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、４～６員の複素環を形成する）、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３９）
Ｙが、結合である、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ａｒが、
であり、ｍが、１または２である、項目３８または３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ａｒが、
である、項目３８または３９に記載の化合物。
（項目４２）
Ｘ１が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＯＭｅである、項目３８～４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｘ１が、－ＯＭｅである、項目３８～４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｘ２が、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣＦ３からなる群より選択される、項目３８～４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｘ２が、ＣＦ３である、項目３８～４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、
医薬組成物。
（項目４７）
ＩＦＮ－γレベルの低減を必要としている被験体に、治療有効量の項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、ＩＦＮ－γレベルを低減する方法。（項目４８）
ＩＬ－２２レベルの増大を必要としている被験体に、治療有効量の項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、ＩＬ－２２レベルを増大する方法。（項目４９）
ＩＬ－２２レベルの増大およびＩＦＮ－γレベルの低減を必要としている被験体に、治療有効量の項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、ＩＬ－２２レベルを増大し、ＩＦＮ－γレベルを低減する方法。
（項目５０）
脂質過酸化の阻害を必要としている被験体に、治療有効量の項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、脂質過酸化を阻害する方法。
（項目５１）
選択的ＡｈＲモジュレーターを投与するステップを含む、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）をモジュレートする方法であって、前記選択的ＡｈＲモジュレーターは、項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物である、方法。
（項目５２）
炎症性疾患または状態の処置を必要としている被験体に、治療有効量の項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、炎症性疾患または状態を処置する方法。
（項目５３）
前記炎症性疾患または状態が、炎症性腸疾患、軟骨の炎症、骨分解、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、自己免疫性肝炎、クローン病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、Ｉ型真性糖尿病、レイノー現象、グレーブス病、およびアジソン病からなる群より選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記炎症性疾患または状態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎、痙攣性結腸、顕微鏡的大腸炎、結腸クローン病、肛門周囲疾患、リンパ球性胃炎、好酸球性腸炎、および不確定大腸炎からなる群より選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記炎症性疾患または状態が、クローン病である、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記クローン病が、回結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、および肉芽腫性回結腸炎からなる群より選択される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記クローン病が、腸管線維症を含む、項目５５または５６に記載の方法。
（項目５８）
前記クローン病が、線維性狭窄クローン病である、項目５５または５６に記載の方法。（項目５９）
線維性狭窄または腸管線維症の防止、処置または低減を必要としている被験体に、治療有効量の項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、被験体の線維性狭窄または腸管線維症を防止、処置または低減する方法。
（項目６０）
前記線維性狭窄または腸管線維症が、クローン病と関連する、項目５９に記載の方法。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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