JP2017207490A - 糖尿病を判定するための血液試料の分析方法及びシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明者らにより、血液中のD−アスパラギン、D−セリン、D−アスパラギン酸、D−アロ−スレオニン、D−アラニン、D−プロリン、D−ロイシン、L−ヒスチジン、L−セリン、L−アスパラギン酸、L−アラニン、L−イソロイシン、L−フェニルアラニン、L−トリプトファン、L−リジン、及びL−チロシンからなる群から選ばれる少なくとも1のキラルアミノ酸の量が、eGFR値と相関することが見出されている(図4A−L)ことから、これらのキラルアミノ酸量を用いて、腎障害を判別できる。より具体的には、腎障害は、血液試料中の少なくとも1のキラルアミノ酸の量を、予め分類された2又はそれ以上の群に当てはめることにより腎障害を判定でき、さらなる態様では腎障害の重篤度を判定することができる。
記憶部11は、入力部12から入力された糖尿病を判別するための、血中キラルアミノ酸量のカットオフ値と糖尿病の病態情報を記憶し、
分析測定部13は、前記対象の血液試料中のタンパク質構成アミノ酸のうちの少なくとも1の糖尿病を判別するためのキラルアミノ酸を分離して定量し、
データ処理部14は、前記少なくとも1のキラルアミノ酸の量の測定値を、記憶部11に記憶されたカットオフ値と比較することにより、対象の糖尿病の情報を決定し、
出力部15が対象の糖尿病についての病態情報を出力することができる。
記憶部11は、入力部12から入力された腎障害を判別するための血中キラルアミノ酸量のカットオフ値と腎障害の情報を記憶し、
分析測定部13は、前記対象の血液試料中のタンパク質構成アミノ酸のうちの少なくとも1の腎障害を判定するためのキラルアミノ酸を分離して定量し、
データ処理部14は、前記少なくとも1の腎障害を判別するためのキラルアミノ酸の量の測定値を、記憶部11に記憶された腎障害を判別するためのキラルアミノ酸のカットオフ値と比較することにより、対象の腎障害の情報を決定すること
を含んでもよく、これにより出力部15が、対象の腎障害の情報と共に糖尿病についての病態情報を出力することができる。
具体的に、本発明のプログラムは、入力部12、出力部15、データ処理部14、記憶部11とを含む情報処理装置に糖尿病の情報を決定させるプログラムである。本発明のプログラムは、以下の:
入力部12から入力された少なくとも1のキラルアミノ酸の予め決定されたカットオフ値と糖尿病の情報を記憶部11に記憶させ;
入力部12から入力された少なくとも1のキラルアミノ酸の量の測定値を記憶部11に記憶させ、
データー処理部14において、記憶部11に記憶されたカットオフ値と、記憶部11に記憶させた測定値とを比較させて、糖尿病の情報を決定し;そして
糖尿病の情報を出力部15に出力させる
ことを前記情報処理装置に実行させるための指令を含む。本発明のプログラムは、記憶媒体に格納されてもよいし、インターネット又はLAN等の電気通信回線を介して提供されてもよい。
具体的に、本発明のプログラムは、入力部12、出力部15、データ処理部14、記憶部11とを含む情報処理装置に糖尿病合併の情報を決定させるプログラムである。本発明のプログラムは、以下の:
入力部12から入力された腎障害判定のための少なくとも1のキラルアミノ酸及び糖尿病の判定のための少なくとも1のキラルアミノ酸の予め決定されたカットオフ値をそれぞれ腎障害及び糖尿病合併の情報と併せて記憶させ;
入力部12から入力された腎障害判定のための少なくとも1のキラルアミノ酸及び糖尿病判定のための少なくとも1のキラルアミノ酸の測定値をそれぞれ記憶部11に記憶させ、
データー処理部14において、記憶部11に記憶されたカットオフ値と、記憶部11に記憶させた測定値とをそれぞれ比較させて、腎障害及び糖尿病合併の情報を決定し;
腎障害及び糖尿病の情報を出力部15に出力させる
ことを前記情報処理装置に実行させるための指令を含む。本発明のプログラムは、記憶媒体に格納されてもよいし、インターネット又はLAN等の電気通信回線を介して提供されてもよい。
入力部から、年齢を判定するための血中キラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量と、年齢との回帰曲線又はカットオフ値が入力され、記憶部に記憶し、
入力部から、対象の血液試料中のキラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量の測定値が入力され、記憶部に記憶し、
データ処理部が、記憶された前記アミノ酸の量の測定値と、前記回帰曲線又はカットオフ値とに基づいて、対象の推定年齢を決定し;
推定年齢の出力部に出力する
ことができる。
入力部から、eGFR値を判定するための血中キラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量と、eGFR値との回帰曲線又はカットオフ値が入力され、記憶部に記憶し、
入力部から、対象の血液試料中のキラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量の測定値が入力され、記憶部に記憶し、
データ処理部が、記憶された前記アミノ酸の量の測定値と、前記回帰曲線又はカットオフ値とに基づいて、対象のeGFR値を決定し;
eGFR値を出力部に出力する
ことができる。
本発明者らは、2005年8月〜2009年1月にわたり、りんくう総合医療センター(Rinku General Medical Centre)の第一腎臓内科から、透析を受けていないCKDステージ3、4及び5を患う118名の継続患者を、前向き調査に登録した。一晩の絶食後に、患者からベースライン血液試料を取得し、プラスチック製チューブに入れて血漿を調製した。不十分な血液試料しか取得できなかった患者を先んじて取り除いた。
本試験は、りんくう総合医療センターの倫理委員会により承認された試験であり、そしてヘルシンキ宣言に基づいて行われた。
式は以下の通りである:
女性患者には、数式の計算値に補正係数0.739をかけた。
ヒト血漿からのサンプル調製は、Journal of Chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 966, 187-192 (2014)の記載に従い改変して行った。簡潔に記載すると、20倍量のメタノールを血漿に加え、そして一定量(メタノールホモジネートから得た10μlの上清)を、褐色管にとり、そしてNBD誘導化した(0.5μlの血漿を反応に用いた)。溶液を減圧下で乾燥し、20μlの200mMホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.0)及び5μlの蛍光標識試薬(40mMの4-フルオロ-7-ニトロ2,1,3-ベンゾオキサジアゾール(NBD−F)をいれた無水MeCN)を加え、次に60℃で2分間加熱した。0.1%TFA水溶液(75μl)を加え、そして2μlの反応混合液を2D-HPLCに供した。
アミノ酸のエナンチオマーを、J Chromatogr A 1217, 1056-1062 (2010)やJournal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 877, 2506-2512 (2009)に記載される通りに、マイクロ2D-HPLCプラットフォームを用いて定量した。簡潔に記載すると、アミノ酸のNBD-誘導体を、逆相カラム(モノリシックODSカラム、0.53mmi.d.×100mm;資生堂)を用い、MeCN、THF及びTFAを含む水性移動相を用いて勾配溶出した。D体及びL体を分離して測定するために、標的アミノ酸の画分をマルチループバルブを用いて自動的に回収し、そしてエナンチオ選択カラム(KSAACSP−001S又はSumichiral oA−3200, 1.5mmi.e. ×250mm;自己充填、材料を資生堂及びSumika Chemical Analysis Serviceから取得した))に供した。4種の立体異性体(L体、D体、L-アロ体、D-アロ体)を有するIleやThrの計測には、L体及びD体と、ジアステレオ異性体(L-アロ体及びDアロ体)とを第一次元の逆相モードにより分離した(これらのジアステレオ異性体は、逆相モードで分離される)。次にそのエナンチオマー(LとD、L−アロとD−アロ)をエナンチオ選択カラムにより二次元で分離した。移動相は、クエン酸又はギ酸を含むMeOH-MeCNの混合溶液であり、そしてNBD-アミノ酸の蛍光を、470nmで励起し、530nmで検出した。全ての定量データを蛍光検出により取得した。HPLC−MS/MSを用いて、実際の生物的マトリクス中のD-アミノ酸の存在を確認した。
糖尿病の判定は、International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD - 10) codes E10 - E14 に基づき、二人の医師によって判定された。分離した各キラルアミノ酸量を、糖尿病患者及び糖尿病を患わない患者とで分けたところ、D−Asp、D−Pro、及びL−Gleで有意に低値を示し、L−Ileで有意に高値を示した(図2A−2D)。次にこれらの各キラルアミノ酸の糖尿病の診断特異性を調べるため、本コホートについてROC曲線を描いた(図1A−D)。かかるROC曲線に基づき糖尿病判定のためのカットオフ値を求めたところ、D−アスパラギン酸の場合0.1μg/ml、D−プロリンの場合2.5μg/ml、L−グルタミンの場合665μg/ml、及びL−イソロイシンの場合49.3μg/mlであった。
Claims (13)
- 対象において、糖尿病を判定するための血液試料の分析方法であって、
D−アスパラギン酸、D−プロリン、L−グルタミン、及びL−イソロイシンからなる群から選ばれるアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量を測定する工程、
前記少なくとも1種類のアミノ酸の測定量を予め決定されたカットオフ値と比較し、糖尿病を判定する工程
を含む、前記分析方法。 - 前記カットオフ値が、ROC曲線に基づいて求められる、請求項1に記載の分析方法。
- 前記カットオフ値が、D−アスパラギン酸の場合0.1μg/ml、D−プロリンの場合2.5μg/ml、L−グルタミンの場合665μg/ml、及びL−イソロイシンの場合49.3μg/mlである、請求項1又は2に記載の分析方法。
- 前記対象が、腎障害を患う対象である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の分析方法。
- 記憶部、入力部、データ処理部、及び出力部を含む対象において、糖尿病を判定するための血液分析システムであって、
入力部から、糖尿病を判定するための血中キラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量のカットオフ値と糖尿病の病態情報が入力され、記憶部に記憶し、
入力部から、対象の血液試料中のキラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量の測定値が入力され、記憶部に記憶し、
データ処理部が、記憶された前記アミノ酸の量の測定値を、記憶されたカットオフ値と比較して、対象の糖尿病の病態情報を決定し;
糖尿病の病態情報を出力部に出力する
を含み、前記糖尿病を判定するための血中キラルアミノ酸が、D−アスパラギン酸、D−プロリン、L−グルタミン、及びL−イソロイシンからなる群から選ばれる少なくとも1のアミノ酸である、前記血液分析システム。 - 分析測定部をさらに含み、該分析測定部が、対象の血液試料から前記血中キラルアミノ酸を分離して定量して測定値を決定し、入力部に代わり又は入力部を介して測定値を入力する、請求項5に記載の血液分析システム。
- 前記カットオフ値が、ROC曲線に基づいて求められる、請求項5又は6に記載の血液分析システム。
- 前記カットオフ値が、D−アスパラギン酸の場合0.1μg/ml、D−プロリンの場合2.5μg/ml、L−グルタミンの場合665μg/ml、及びL−イソロイシンの場合49.3μg/mlである、請求項5〜7のいずれか一項に記載の血液分析システム。
- 対象において、年齢の推定方法であって、
血液試料中のD−アラニン、D−ロイシン、D−アロ−イソロイシン、D−プロリン、L−セリン、及びL−イソロイシンからなる群から選ばれるアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量を測定する工程、
前記少なくとも1種類のアミノ酸の測定量と、予め決定された年齢とアミノ酸値とに基づき年齢を決定する工程
を含む、前記推定方法。 - 前記年齢を決定する工程が、カットオフ値に基づき決定される、請求項9に記載の推定方法。
- 前記カットオフ値が、ROC曲線に基づき決定され、70歳以上を推定するためのカットオフ値が、D−アラニンの場合4.7μg/ml以上であり、D−プロリンの場合2.5μg/ml以上であり、D−アロ−イソロイシンの場合0.1μg/ml以上である、D−ロイシンの場合0.5以上であり、L−セリンの場合134.6以下であり、L−イソロイシンの場合58.6以下である、請求項10に記載の推定方法。
- 前記年齢を決定する工程が、予め決定された回帰曲線に基づき決定される、請求項9に記載の推定方法。
- 記憶部、入力部、データ処理部、及び出力部を含む対象の推定年齢の決定システムであって、
入力部から、年齢を判定するための血中キラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量と、年齢との回帰曲線又はカットオフ値が入力され、記憶部に記憶し、
入力部から、対象の血液試料中のキラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量の測定値が入力され、記憶部に記憶し、
データ処理部が、記憶された前記アミノ酸の量の測定値と、前記回帰曲線又はカットオフ値とに基づいて、対象の推定年齢を決定し;
推定年齢の出力部に出力する
を含み、前記年齢を判定するための血中キラルアミノ酸が、D−アラニン、D−ロイシン、D−アロ−イソロイシン、D−プロリン、L−セリン、及びL−イソロイシンからなる群から選ばれる少なくとも1のアミノ酸である、前記決定システム。
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