JP2017186380A - 肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、アセトアミノフェン肝毒性に対して肝保護剤として作用する可能性がある第2の部分に共有結合したアセトアミノフェン部分を有する、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを提供する。さらに、アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、アセトアミノフェンの投与と比較して、非経口及び他の剤形へのより優れた適合性を与える可能性がある改善された水溶解度を有する可能性がある。また、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを用いてアセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態(発熱、疼痛及び虚血性損傷など)を治療する方法、並びにキット及び単位用量を提供する。
【選択図】図3
Description
この出願は、2008年5月20日に出願された、表題「Hepatoprotectant Acetaminophen Mutual Prodrugs」の米国仮出願第61/054,777号(この内容は、それが以下にあたかも完全に示されているかのように、その全体が参考として本明細書に援用される)の優先権の利益を主張する。
の化合物[式中、Rは、肝保護剤部分である]又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−4−(メチルチオ)ブタノエート;4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−3−メルカプトプロパノエート;又は4−アセトアミドフェニル2−アミノ−3−メルカプトプロパノエート以外である。
の化合物[式中、Aは、結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、Bは、−H、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、R1は、−H、−CH3、アルキレンホスフェート部分、置換又は非置換アミノ酸部分又は置換又は非置換ヌクレオシド部分であるか、或いは、Bは、R1と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成しており、xは、1又は2であり、mは、0又は1である]又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態において、Aが結合であり、R1がメチル又は−Hである場合、Bは置換又は非置換アミノ酸部分であり、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
[式中、A及びDは、それぞれ独立に結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、B及びCは、それぞれ独立に−H、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、x及びyは、それぞれ独立に1又は2である]又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を提供する。式(III)の化合物のいくつかの実施形態において、A及びDがそれぞれ結合であり、x及びyがそれぞれ1であり、Bがアセチルである場合、Cは−H又は置換又は非置換アミノ酸部分である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(II)
の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物であって、式中、
Aは、結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、
Bは、−H、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、
R1は、−H、−CH3、アルキレンホスフェート部分、置換又は非置換アミノ酸部分又は置換又は非置換ヌクレオシド部分であるか、
或いは、Bは、R1と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成しており、
xは、1又は2であり、
mは、0又は1であり、
Aが結合であり、xが1であり、R1が−Hである場合、Bは置換又は非置換アミノ酸部分であり、
Aが結合であり、xが2であり、R1がメチルである場合、Bは−H又は置換又は非置換アミノ酸部分である、
化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物。
(項目2)
Aが結合であり、R1がメチル又は−Hである場合、Bが置換又は非置換アミノ酸部分であることを条件とする、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aが結合である、項目1又は2に記載の化合物。
(項目4)
Aが置換又は非置換アミノ酸部分である、項目1又は2に記載の化合物。
(項目5)
Aが非置換アミノ酸部分である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Aが非置換グリシン部分である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Bが−H又はアセチルである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
Bがアセチルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Bが−Hである、項目7に記載の化合物。
(項目10)
Bが置換又は非置換アミノ酸部分である、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Bが置換又は非置換グルタミン酸部分である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Bが非置換グルタミン酸部分である、項目10に記載の化合物。
(項目13)
xが1である、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
xが2である、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
mが0である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
mが1である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R1が、−H、−CH3又は置換又は非置換アミノ酸部分である、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R1が−H又は−CH3である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R1が−Hである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R1が−CH3である、項目18に記載の化合物。
(項目21)
R1が置換又は非置換アミノ酸部分である、項目17に記載の化合物。
(項目22)
R1が置換又は非置換システイン部分である、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R1が非置換システイン部分である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R1が置換システイン部分である、項目22に記載の化合物。
(項目25)
R1がN−アセチルシステイン部分である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R1がアルキレンホスフェート部分である、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R1が−CH2−OPO3H2である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R1が置換又は非置換ヌクレオシド部分である、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R1が、
である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
BがR1と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成している、項目1から6又は13から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
BがR1と一緒になって非置換5−チアゾリジノニルを形成している、項目31に記載
の化合物。
(項目32)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目33)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目34)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目35)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目36)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目37)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目38)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目39)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目40)
前記化合物が、
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目41)
式(III)
の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物であって、式中、
A及びDは、それぞれ独立に結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、B及びCは、それぞれ独立に−H、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、
x及びyは、それぞれ独立に1又は2であり、
A及びDがそれぞれ結合であり、x及びyがそれぞれ1であり、Bがアセチルである場合、Cは−H又は置換又は非置換アミノ酸部分である、
化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物。
(項目42)
A及びDの少なくとも1つが結合である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
A及びDのそれぞれが結合である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
A及びDの一方が結合であり、A及びDの他方が置換又は非置換アミノ酸部分である、項目42に記載の化合物。
(項目45)
A及びDの少なくとも1つが置換又は非置換アミノ酸部分である、項目41に記載の化合物。
(項目46)
A及びDのそれぞれが置換又は非置換アミノ酸部分である、項目45に記載の化合物。
(項目47)
A及びDが、それぞれ独立に結合、又はグリシン、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換部分である、項目41に記載の化合物。
(項目48)
A及びDが、それぞれ独立にグリシン、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換部分である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
A及びDが、それぞれ独立に置換又は非置換グリシンである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
B及びCの少なくとも1つがHである、項目41から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
B及びCのそれぞれがHである、項目50に記載の化合物。
(項目52)
B及びCの少なくとも1つがアセチルである、項目41から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
B及びCのそれぞれがアセチルである、項目52に記載の化合物。
(項目54)
B及びCの一方がHであり、B及びCの他方がアセチルである、項目50又は52に記載の化合物。
(項目55)
B及びCが、それぞれ独立にH、アセチル、又はグルタミン酸、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換アミノ酸部分である、項目41から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
B及びCが、それぞれ独立にグルタミン酸、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換アミノ酸部分である、項目55に記載の化合物。
(項目57)
B及びCが、それぞれ独立に置換又は非置換グルタミン酸である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
x及びyがそれぞれ1である、項目41から57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
x及びyがそれぞれ2である、項目41から57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
x及びyの一方が1であり、x及びyの他方が2である、項目41から57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
前記化合物が
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目41に記載の化合物。
(項目62)
前記化合物が
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目41に記載の化合物。
(項目63)
同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体におけるN−アセチル−p−ベンゾキノンイミン(NAPQI)を十分に不活性化することができる、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体におけるNAPQIを少なくとも10%不活性化することができる、項目63に記載の化合物。
(項目65)
同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体におけるNAPQIを少なくとも25%不活性化することができる、項目63に記載の化合物。
(項目66)
前記アセトアミノフェンを中毒量で投与する、項目63から65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
肝保護剤部分がN−アセチル−p−ベンゾキノンイミン(NAPQI)に共有結合することができる、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
肝保護剤部分がグルタチオン合成を刺激することができる、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
項目1から68のいずれか一項に記載の化合物及び担体を含む製剤。
(項目70)
有効量の項目1から68のいずれか一項に記載の化合物及び担体を含む製剤。
(項目71)
前記担体が薬学的に許容される担体である、項目69又は70に記載の製剤。
(項目72)
項目1から68のいずれか一項に記載の化合物、並びにオピオイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、ベンゾジアゼピン及びバルビツレートからなる群から選択される化合物を含む製剤。
(項目73)
項目1から68のいずれか一項に記載の化合物、並びにコデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、プロポキシフェン、アスピリン、ケトロラク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、ミソプロストール、メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、カフェイン、ドキシラミン、パマブロム、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、メチルヘキシタール、カリソプロドール、ブタルビタール、ジアゼパム、ロラゼパム又はミダゾラムからなる群から選択される化合物を含む製剤。
(項目74)
実質的に純粋な形態の項目1から68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
個体に有効量の項目1から68のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態を治療する方法。
(項目76)
疾患又は状態が、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷及び神経損傷からなる群から選択される、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記化合物の投与後のアセトアミノフェンの肝毒性が、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して低い、項目75又は76に記載の方法。
(項目78)
前記化合物の投与後の個体における不活性化N−アセチル−p−ベンゾキノンイミン(NAPQI)の量が同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して増加する、項目75から77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
不活性化NAPQIの前記量が少なくとも10%増加する、項目78に記載の方法。
(項目80)
不活性化NAPQIの前記量が少なくとも25%増加する、項目78に記載の方法。
(項目81)
不活性化NAPQIの前記量が少なくとも50%増加する、項目78に記載の方法。
(項目82)
前記アセトアミノフェンを中毒量で投与する、項目78から81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記化合物の前記肝保護剤部分がグルタチオン合成を刺激する、項目75から82のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
前記化合物を経口投与する、項目75から83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記化合物を非経口的に投与する、項目75から83のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記化合物の用量が約300mg〜約3.6gである、項目75から85のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
前記化合物の用量が約750mg〜約3.6gである、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記化合物の用量が約1μmol〜約10mmolである、項目75から85のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
前記化合物の用量が約0.1μmol/kg〜約100μmol/kgである、項目75から75のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
薬剤として使用するための項目1から68のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物。
(項目91)
疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療用の薬剤の製造のための項目1から68のいずれか一項に記載の1つ若しくは複数の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物の使用。
(項目92)
疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療のための項目1から68のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物の使用。
(項目93)
項目1から68のいずれか一項に記載の化合物、並びに疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療又は予防における使用説明書を含む、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療又は予防用のキット。
(項目94)
項目69から72のいずれか一項に記載の製剤、並びに疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療又は予防における使用説明書を含む、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療又は予防用のキット。
(項目95)
同じ条件下で投与したアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体における肝損傷を十分に低減することができる、項目1から68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目96)
同じ条件下で投与したアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体における腎臓の損傷を十分に低減することができる、項目1から68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目97)
前記肝毒性が前記個体の肝臓への損傷を含む、項目77に記載の方法。
(項目98)
前記肝毒性が前記個体の腎臓への損傷を含む、項目77に記載の方法。
(項目99)
項目1から68のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む低容積/高濃度製剤。
(項目100)
項目32に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、項目99に記載の低容積/高濃度製剤。
本明細書に記載するいくつかの化合物の命名法は、CambridgeSoft(登録商標)から入手可能なChemDraw Ultra Version 10.0を用いて確認することができる。
本発明は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態の治療に有用であり得る肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを含む。該プロドラッグは、アセトアミノフェンに起因する肝毒性作用(例えば、肝臓、腎臓及び/又は心臓などの臓器におけるアセトアミノフェン誘発性毒性)を低減することができる肝保護剤部分を含む。
であり、式中、Rは肝保護剤部分である。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−4−(メチルチオ)ブタノエート;4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−3−メルカプトプロパノエート;および4−アセトアミドフェニル2−アミノ−3−メルカプトプロパノエートのうちのいずれか1つ、2つ又は全て以外である。
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物であり、式中、Aは、結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、Bは、−H、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、R1は、−H、−CH3、アルキレンホスフェート部分、置換又は非置換アミノ酸部分又は置換又は非置換ヌクレオシド部分であるか、或いは、Bは、R1と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成しており、xは、1又は2であり、mは、0又は1である(mが1である場合、硫黄原子はスルホニウムイオンの形である)。これらの実施形態のいくつかにおいて、各アミノ酸部分は、D形である。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、L形である。
から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、アミノ酸部分は、D形である。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、L形である。
である。
(II−A):4−アセトアミドフェニル2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタノエート;
(II−B):2−アセトアミド−3−((2−アセトアミド−3−(4−アセトアミドフェノキシ)−3−オキソプロピル)ジスルファニル)プロパン酸;
(II−C):3−((2−アセトアミド−3−(4−アセトアミドフェノキシ)−3−オキソプロピル)ジスルファニル)−2−アミノプロパン酸;
(II−D):2−アセトアミド−3−((3−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−アミノ−3−オキソプロピル)ジスルファニル)プロパン酸;
(II−E):3−((3−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−アミノ−3−オキソプロピル)ジスルファニル)−2−アミノプロパン酸;
(II−F):5−(1−(2−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−オキソエチルアミノ)−3−メルカプト−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2−アミノ−5−オキソペンタン酸;
(II−G):4−アセトアミドフェニル2−オキソチアゾリジン−4−カルボキシレート;
(II−H):4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−3−(ホスホノオキシメチルチオ)プロパノエート;
(II−I):(4−(4−アセトアミドフェノキシ)−3−アミノ−4−オキソブチル)((5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)(メチル)スルホニウム;
(II−J):4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−4−(メチルチオ)ブタノエート;
(II−K):4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−3−メルカプトプロパノエート;
(II−L):4−アセトアミドフェニル2−アミノ−3−メルカプトプロパノエート;
(II−M):4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−3−(メチルチオ)プロパノエート;
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
(II−N):2−(2−(5−(4−アセトアミドフェノキシ)−4−アミノ−5−オキソペンタンアミド)−3−メルカプトプロパンアミド)酢酸;
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物であり、式中、A及びDは、それぞれ独立に結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、B及びCは、それぞれ独立に−H、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、x及びyは、それぞれ独立に1又は2である。
(III−A):ビス(4−アセトアミドフェニル)3,3’−ジスルファンジイルビス(2−アミノプロパノエート);
(III−B):ビス(4−アセトアミドフェニル)3,3’−ジスルファンジイルビス(2−アセトアミドプロパノエート);
(III−C):4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−3−((3−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−アミノ−3−オキソプロピル)ジスルファニル)プロパノエート;
(III−D):5,5’−(3,3’−ジスルファンジイルビス(1−(2−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−オキソエチルアミノ)−1−オキソプロパン−3,2−ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(2−アミノ−5−オキソペンタン酸);
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
本発明の化合物は、当業者が精通している多くの方法を用いて調製することができる。下の論議は、本発明の化合物を組み立てるのに使用できる特定の方法を例示するために提示するものであり、本発明の化合物を調製するのに有用な反応若しくは反応シーケンス及び/又は条件の範囲を限定するものではない。
下のスキームIIに示すように酸化剤(例えば、N−クロロスクシンイミド(NCS))を用いて、チオール(例えば、システイン部分からの)をカップリングさせてジスルフィド結合を形成することができる。示すように、システイン残基のアセトアミノフェンへのカップリングの後に、又はアセトアミノフェン部分のカップリングの前に、酸化が起り得る(スキームIIIに示すように)。
スキームIIIに示すように、本発明のいくつかの標的化合物は、最初にシステイン又はシステイン誘導体を酸化して、所望の二量体を生成させ、次にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)と温和な塩基(例えば、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA))などの当技術分野で公知の条件及びカップリング剤を用いて、アセトアミノフェンに結合体化させることによって合成することができる。カップリングの量は、当業者により容易に決定されるような利用できる遊離のカルボキシレート部分の数又は使用されるアセトアミノフェンの化学量論比によって異なっていてよい。生成物混合物は、容易に分離することができ、次に酸性条件下(例えば、HCl又はTFA)で処理して、所望の塩を得る。
製剤
本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ(例えば、式I、II及び/又はIIIのいずれかの化合物)は、単独又は1つ若しくは複数の追加の医薬品と一緒に、賦形剤(例えば、1つ又は複数の賦形剤)、抗酸化剤(例えば、1つ又は複数の抗酸化剤)、安定化剤(例えば、1つ又は複数の安定化剤)、保存料(例えば、1つ又は複数の保存料)、pH調整及び緩衝剤(例えば、1つ若しくは複数のpH調整及び/又は緩衝剤)、張度調整剤(tonicity adjusting agent)(例えば、1つ又は複数の張度調整剤)、粘稠化剤(thickening agent)(例えば、1つ又は複数の粘稠化剤)、懸濁化剤(例えば、1つ又は複数の懸濁化剤)、結合剤(例えば、1つ又は複数の結合剤)、増粘剤(例えば、1つ又は複数の増粘剤)等などの添加剤を含む製剤(薬学的組成物を含む)中に存在することができる。ただし、追加の成分は、治療する特定の疾患若しくは状態について薬学的に許容される。いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書で述べるような追加の成分の2つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8又はそれ以上の追加成分)の組合せを含んでいてよい。いくつかの実施形態において、添加剤は、例えば、カルシウム、リン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等並びにそれらの任意の2つ以上の組合せなどの処理剤並びに薬物送達調整剤及び促進剤を含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES、Marck Pub. Co.、New Jersey、第18版(1996年)並びにREMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、第20版(2003年)及び第21版(2005年)に記載されている。
本発明はまた、アセトアミノフェンに対して反応性である状態(例えば、疼痛)の治療又は予防に有用な物質を含むキットを提供する。キットは、本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ(例えば、式I、II及び/又はIIIのいずれかの化合物)並びに使用説明書を含んでいてよい。キットは、ラベル付きの容器を含んでいてよい。適切な容器は、例えば、ビン、バイアル及び試験管などである。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料により構成されていてよい。容器は、プロドラッグ又はプロドラッグの製剤(例えば、1つ又は複数の追加の医薬品をさらに含む製剤)を保持し得る。容器上のラベルは、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ又は製剤がアセトアミノフェンに対して反応性である状態(例えば、疼痛)を治療又は抑制するために用いられることを示してよく、本明細書で述べるようなin vivo又はin vitroでの使用に関する指示も示してよい。ラベルには、プロドラッグは、アセトアミノフェンについて許容されているより大きい用量(例えば、1日当たり4gのアセトアミノフェンを超えるプロドラッグのモル当量)で投与することができることをさらに示してもよい。ラベルは、プロドラッグがアセトアミノフェン誘発性肝毒性に対する肝保護剤でもあることをさらに注記してもよい。
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ(例えば、式I、II及び/又はIIIのいずれかの化合物)は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態(例えば、疼痛及び/又は発熱)を治療するために用いることができる。一実施形態において、本発明は、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを個体に投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、個体は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態を発現するリスクがある。いくつかの実施形態において、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを個体に投与することを含む、個体における疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷(心筋及び/又は脳など)又は神経損傷を治療する方法を提供する。一変形形態において、個体は、術後であり、術後疼痛を有するか、又は有すると考えられるか、又は発現した。一変形形態において、術後疼痛に対してプロドラッグを予防的に投与する。一変形形態において、個体は、アセトアミノフェンの経口投与に適していない。
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ(例えば、式I、II及び/又はIIIのいずれかの化合物)を、症状の発生及び/又は重症度及び/又はその臨床発現をさらに低減するための1つ若しくは複数の追加の医薬品、並びに根底にある状態を治療又は予防するための追加の医薬品を含む、本明細書で述べ、当技術分野で公知である1つ若しくは複数の追加の医薬品とともに、或いは追加の治療様式とともに(例えば、その前に、それと同時に、又はその後に)処方し、且つ/又は投与することができる。本明細書で述べるような肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、追加の医薬品の1つ若しくは複数の投与の前、それと同時に、又はその後に投与することができる。本明細書で述べるプロドラッグは、状態又は治療計画に関連する症状を軽減するための薬剤とともに(例えば、その前に、それと同時に、又はその後に)投与することもできる。
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ(例えば、式I、II及び/又はIIIのいずれかの化合物)並びに本明細書で述べる製剤は、意図した結果を達成するために有効な量で、例えば、治療又は予防する特定の状態(例えば、疼痛及び/又は発熱)を治療又は予防するために有効な量で一般的に用いる。有効量を投与するために投与されるプロドラッグ又は製剤の量は、例えば、治療する特定の状態、投与頻度、投与する特定の製剤、治療する状態の重症度並びに個体の年齢、体重及び一般健康状態、治療を受ける個体が経験する有害影響等を含む様々な要因に依存する。有効用量の決定は、特に本明細書に示す教示を考慮した当業者の能力の範囲内である。用量は、in vivo動物モデルを用いて推定することもできる。一態様において、用量は、アセトアミノフェンのモル当量について推奨されたものより大きい(例えば、4g/日アセトアミノフェンのモル当量より大きいプロドラッグの用量)。例えば、一態様において、用量は、4、5、6、7、8又は10g/日アセトアミノフェンのモル当量より大きい。
(S)−4−アセトアミドフェニル2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタノエートの合成
(II−AのS−鏡像異性体)
L−メチオニン(3g、20mmol)をTHF(30mL)及び10%NaOH溶液(10mL)に懸濁した白色の乳状懸濁液を、30分間撹拌し、その後、この懸濁液は無色透明な溶液に変化した。この溶液に、Boc無水物(6.58g、30.1mmol)を、RTで約15分間にわたりゆっくりと添加した。無色透明な溶液を、RTでさらに12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタした(DCM:MeOH(95:5mL);TLCシリカゲル60F254(Merck)、ニンヒドリン溶液(メタノール中5%)で検出;Rf値、生成物:0.7、L−メチオニン:0)。12時間後、無色透明な溶液は淡褐色の溶液に変化した。この淡褐色溶液を真空蒸発させ;淡褐色のガム状材料(濃厚な油)が得られ、これを酢酸エチル及び水(60mL:10mL)に吸収させ;溶液のpHを、20%クエン酸溶液(15mL)を使用することにより6に調節した。酢酸エチルの淡褐色層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、完全に蒸発させることによって、淡褐色のガム状材料が得られ、これをエーテル(2×25mL)、ヘキサン(3×15mL)、及びペンタン(1×25mL)で洗浄することにより、Boc−保護L−メチオニンの白色結晶質固体((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸;3.5g;収率70%)が得られた。
2−アセトアミド−3−((2−アセトアミド−3−(4−アセトアミドフェノキシ)−3−オキソプロピル)ジスルファニル)プロパン酸の合成
DCM(5mL)中のN−アセチルシステイン(0.2g;1.23mmol)の撹拌乳状懸濁液に、0℃で懸濁した触媒量の酢酸を添加し、その後N−クロロスクシンイミド(0.18g;1.35mmol)を添加した。乳状懸濁液を、0℃で30分間撹拌した。別の丸底フラスコでは、DCM(5.0mL)及びTEA(0.28mL 2.45mmol)中の4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−3−メルカプトプロパノエート(0.25g;1.23mmol)の乳状懸濁液を調製し、0℃に冷却した。この乳状懸濁液を、上記N−アセチルシステイン懸濁液に添加した。得られた反応混合物は、0℃での撹拌の2.5時間のうち15分以内で、乳状懸濁液から透明な淡橙色の溶液に変化した。次いで反応混合物を、40℃で真空蒸発させることにより、淡橙色のシロップが得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し(2×20mL)、最後に分取HPLCにより精製して、2−アセトアミド−3−((2−アセトアミド−3−(4−アセトアミドフェノキシ)−3−オキソプロピル)ジスルファニル)プロパン酸(20mg;収率10%)の白色結晶質固体を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 12.89 (bs, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 7.2Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8Hz), 7.59 (d, 2H, J = 9.2Hz), 7.05 (dd, 2H, J = 1.2 Hz, 1,2Hz), 4.69 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.09(m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.500 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).MS m/z(APCI):458(M+H)+;融解範囲:95〜99℃;Rf値、生成物:0、N−アセチルシステイン:0、4−アセトアミドフェニル2−アセトアミド−3−メルカプトプロパノエート:0.5(メタノール:ジクロロメタン;(10:90);TLCシリカゲル60F254(Merck);λ254nmUVで検出)。
3−((3−(4−アセトアミドフェノキシ)−2−アミノ−3−オキソプロピル)ジスルファニル)−2−アミノプロパン酸ジヒドロクロライドの合成
(II−Eの塩酸塩)
THF(50mL)中のジスルフィド結合システイン(3,3’−ジスルファンジイルビス(2−アミノプロパン酸)、5g;20.80mmol)の撹拌無色懸濁液に、10%NaOH溶液(25mL)を添加し、RTで15分間撹拌した。15分後、無色の懸濁液が無色透明な溶液に変化し、この溶液を0℃に冷却し、Boc無水物(13.6g;62.42mmol)を添加した。反応塊をRTに温め、撹拌を12時間継続した。反応を、TLCによってモニタした(メタノール:ジクロロメタン(20:80);TLCシリカゲル60F254(Merck);λ254nmUVで検出;Rf値、出発材料:0、boc−保護出発材料:0.2)。反応が終了した後、反応混合物を蒸発乾固した。粗製化合物をDI水(20mL)に吸収させ、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。酢酸エチル層を除去し、水層を、20%クエン酸溶液(30mL)でpH6に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2×75mL)。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮することにより、淡橙色の粘性塊が得られ、これをヘキサン(3×50mL)及びジエチルエーテル(100mL)で洗浄することによって精製することにより、3,3’−ジスルファンジイルビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸)が白色固体として得られた(9g:収率98.3%)。
ビス(4−アセトアミドフェニル)3,3’−ジスルファンジイルビス(2−アミノプロパノエート)ジ(トリフルオロアセテート)の合成
(III−AのTFA塩)
DCM(10mL)中のビス(4−アセトアミドフェニル)3,3’−ジスルファンジイルビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート)(0.1g;0.14mmol;実施例3で記述した調製から得られる)の撹拌オフホワイト懸濁液に、0.2mLのTFA(0.32g、2.84mmol)を添加した。反応混合物をRTで12時間撹拌し、反応の進行をTLCによりモニタした(メタノール:ジクロロメタン(10:90)TLCシリカゲル60F254(Merck);λ254nmUVで検出;Rf値、出発材料:0.5、生成物:0)。TLCによる完了後、反応塊を蒸発させることにより、オフホワイトの固体が得られ、この固体をジエチルエーテル(2×15mL)、メタノール(5mL)、及びジエチルエーテル(15mL)で洗浄することにより、50mgのビス(4−アセトアミドフェニル)3,3’−ジスルファンジイルビス(2−アミノプロパノエート)ジ(トリフルオロアセテート)(収率50%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.05(s, 1H), 7.63(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.5 (m, 2H), 3.41(m, 4H), 2.04(s, 6H);MS m/z(APCI):506.59(M+H)+;融点:>300℃。
(S)−4−アセトアミドフェニル2−オキソチアゾリジン−4−カルボキシレートの合成
(II−GのS−鏡像異性体)
10%NaOH(脱イオン水150mL中に15g)中のL−システイン(10g;82.5mmol)の撹拌無色溶液に、0℃でジオキサン(170mL)中のトリホスゲン(24g;80.9mmol)の無色溶液を、約1時間にわたりゆっくりと添加した。添加によって、反応混合物は乳状懸濁液に変化し、この懸濁液をさらに3時間、RTで撹拌した。2時間後、この懸濁液は透明な淡褐色溶液に変化した。淡褐色反応塊を、ロータリーエバポレータで濃縮することにより、橙色の粘性液体が得られ、この液体を、高温のアセトニトリルで処理した(3×40mL)。アセトニトリル層を分離し、48℃で真空濃縮することにより、白色固体が得られ、この固体をアセトン:エーテル混合物で洗浄した(1:4;3×100mL)。合わせた有機層を分離し、濃縮することにより、(S)−2−オキソチアゾリジン−4−カルボン酸が淡い黄色の固体として、収率83%(10g)で得られた。
アセトアミノフェンプロドラッグ化合物(II−A)からアセトアミノフェンへのin vitro変換
既知量の化合物(II−A)を、生理学的な温度で維持されたヒト血漿サンプルと共にインキュベートした。少量のアリコートを、所定の時点(0、5、10、15、20、25、30、40、60、及び120分)で引き出し、アセトアミノフェン含量に関して分析した。実験は、37℃のプールされたヒト血漿中2つの異なる濃度のプロドラッグ(15μg/mL及び0.3μg/mL)で行うことにより、代謝反応の動態と、プロドラッグからアセトアミノフェンドラッグへの変換に関わる酵素系の飽和が生じたか否かを決定した。アセトアミノフェンは、図1及び2に示されるように、名目上0分での最初のサンプル収集の時までに、迅速に現れたことがわかった。
アセトアミノフェンプロドラッグ化合物(II−A)からアセトアミノフェンへのin vivo変換
体内での代謝を通したアセトアミノフェンプロドラッグからアセトアミノフェンへの変換を、ラットで研究した。in vitro研究に関する上述の実験設計と同様に、式(II−A)の化合物を、試験動物に静脈内投与し、血液を、所定の時点で引き出した。血液を、アセトアミノフェン含量に関して分析し、プロドラッグの半減期を決定した。
(実施例8)
アセトアミノフェンプロドラッグの肝保護
マウスに経口投与されたときの、化合物(II−A)により放出されたl−メチオニンによりもたらされた潜在的な肝保護を評価するために、研究に取り掛かった。適切なマウス系統を選択し、急性アセトアミノフェン誘発性肝毒性の時間的経過を決定した。肝毒性は、肝損傷の標準的な血漿酵素マーカー(アラニントランスアミナーゼ(ALT)及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST))を測定することによって評価した。
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- 本願図面に記載された発明。
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