CN102149412A - 肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药 - Google Patents

Abstract

本发明提供了肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药，其具有与第二部分共价连接的对乙酰氨基酚部分，所述第二部分可以起到针对对乙酰氨基酚的肝脏毒性的肝脏保护剂的作用。此外，对乙酰氨基酚协同前药还具有增加的水溶解度，从而与对乙酰氨基酚相比更适于胃肠外给药和其它剂型。还提供了利用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如发烧、疼痛和缺血性损伤)的方法，以及药盒和单位剂型。

Description

肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年5月20日递交的发明名称为“肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药”的美国临时申请61/054,777的优先权，该申请的内容全文引入本文作为参考，就如同在下文中完整列出那样。

发明背景

对乙酰氨基酚(也称为扑热息痛，其化学名称为N-(4-羟基苯基)乙酰胺))是一种广泛用于治疗各种与疼痛有关的情况的镇痛剂。例如，对乙酰氨基酚可用于控制手术或创伤性损伤引起的疼痛、由慢性炎症例如骨关节炎、类风湿性关节炎引起的疼痛以及后背疼痛。在某些情况下，对乙酰氨基酚用于治疗由混合的疼痛/申经病性病因例如癌症或纤维肌痛引起的疼痛。对乙酰氨基酚还可用于控制其它病症，例如心肌损伤(Spiler NM，Rork TH，Merrill GF；Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord.2005；5(5)：419-29)和神经损伤(Bisaglia M，Venezia V，Piccioli P，Stanzione S，Porcile C，Russo C，Mancini F，Milanese C，Schettini G.Neurochem Int.2002；41(1)：43-54)。

在全世界范围内生产、处方和配送着大量的对乙酰氨基酚(单独或与其它治疗剂例如阿片样物质联合)。随着对常规NSAID(例如布洛芬和萘普生)以及选择性环加氧酶-2抑制剂(例如

)的心血管和胃肠安全性顾虑的增加，患者和医生开始转向使用对乙酰氨基酚，因为其安全性的风险似乎较低。

但是，已知在某些条件下对乙酰氨基酚可能对肝脏产生毒性(称为肝脏毒性)。据估计，美国大部分的肝移植是由对乙酰氨基酚毒性引起的，在2004年的所有急性肝衰竭病例中，有49％是由于对乙酰氨基酚用药过量引起的。对乙酰氨基酚(以

和其它商标销售)用药过量每年导致56,000例以上的急诊病例，并且大概有458例死于急性肝衰竭(Harvard Women’sHealth Watch，2006年3月)。根据美国急性肝衰竭研究小组最近的研究结果(Lee WM.Hepatology 2004；40(1)：6-9)，与对乙酰氨基酚有关的肝衰竭似乎正在增加。位于西雅图的华盛顿大学医学中心的研究人员发现，从1998至2003年，由对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭的比例几乎翻了一倍，从28％上升至了51％。对乙酰氨基酚的毒性并不仅限于肝脏，并且还可能涉及肾脏和/或心肌(JT DiPiro，RL Talbert，GC Yee，GR Matzke，BG Wells，LMPosey(eds)Pharmacotherapy：A Physiological Approach 6^th ed McGrawHill(New York 2005)pp.133)。

对乙酰氨基酚每天4克的剂量限制缩减了其治疗用途，因为在16小时内就会消耗掉4克(每小时1克)，从而在每天剩余的8小时内需要寻求另外的镇痛药。此外，据报道，对乙酰氨基酚代谢的种族和个体间差异高达60倍(S.Bridger等人，BMJ 1998；316：1724-1725)，这导致对给定患者而言毒性剂量的高度不确定性，从而使得对乙酰氨基酚的安全性特性更为复杂化。通过减弱毒性，改进的化合物可以通过允许剂量高于4克和/或为任何种族的患者提供更大的安全空间而提供更多的用途。

已发现对乙酰氨基酚所诱导的肝毒性取决于对乙酰氨基酚的血液浓度水平以及接触的时间长度。因此，对乙酰氨基酚包装上的标签均指示患者不要使用最大剂量(4000mg/天)超过10天，不要服用该产品治疗疼痛超过10天或用于控制发烧超过3天，除非在医生指导下这么做。即使是健康的成人，在每天接受4000mg对乙酰氨基酚达14天后，也会出现指示肝脏毒性的酶水平升高(Journal Amer.Med.Assoc.296，87-93，2006)。

已知在给药后，约90％的对乙酰氨基酚与葡糖苷酸和硫酸根结合，并且有不到5％不被代谢。其余的～5％对乙酰氨基酚在肝脏中被细胞色素P450混合功能氧化酶***(主要是CYP2E1)代谢并转化为N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)(JT DiPiro，RL Talbert，GC Yee，GR Matzke，BG Wells，LMPosey(eds)Pharmacotherapy：A Physiological Approach 6^th ed McGrawHill(New York 2005)pp.133)。NAPQI能够通过与亲核性残基(例如半胱氨酸残基)共价结合来破坏蛋白质。谷胱甘肽(GSH；由L-谷氨酸、L-半胱氨酸和L-甘氨酸形成的三肽)通过与NAPQI结合来帮助解毒，在施用毒性剂量的对乙酰氨基酚后，其可被消耗达90％。肝脏小叶中心细胞中GSH的浓度低会导致小叶中心性肝坏死，其可以是致命的(Drug Metabolism andDisposition 31：1499-1506，2003)。GSH与NAPQI的加合物或者被***到胆汁中或者通过巯基尿酸途径被进一步代谢，该途径涉及除去谷氨酰和甘氨酸基团并将半胱氨酸转化为N-乙酰基半胱氨酸结合物(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 294：735-745，2000)。

N-乙酰基半胱氨酸(NAC)也称为乙酰基半胱氨酸

它是一种FDA许可的针对对乙酰氨基酚毒性的解毒药，目前有口服以及静脉内两种剂型。(包装插件。Cumberland Pharmaceuticals，Nashville，TN.2004年3月批准)已知NAC可以通过刺激谷胱甘肽合成(通过促进代谢途径)以生成无毒的对乙酰氨基酚代谢物和/或通过消除毒性代谢物的毒性来防止或减轻对乙酰氨基酚的肝脏毒性(Goldfrank’s ToxicologicEmergencies 7^th Ed.New York：McGraw-Hill；2002，502-506)。但是，已证实只有在急性接触对乙酰氨基酚的毒性血液水平8-10小时内施用时，NAC才能有效地使肝脏毒性最小化。还报道了对静脉内施用的NAC的过敏样反应(Lynch RM，Robertson R.Accid Emerg Nurs.2004；12(1)：10-5)。

以适当的量提供的半胱氨酸和甲硫氨酸(甲硫氨酸可以通过肝胱硫醚途径转化为半胱氨酸)可以确保维持正常的肝GSH水平。GSH还可以是半胱氨酸的转运和储存形式(Journal of Nutrition，127：2135-2141，1997)。已发现细胞外的甲硫氨酸是与半胱氨酸同样强的对抗细胞内活性氧物质的抗氧剂(Metabolic Bases of Inherited Disease 5^th Ed，New York：McGraw-Hill；1982，522-559)。曾将甲硫氨酸口服给药来治疗对乙酰氨基酚用药过量，对30名由于摄入对乙酰氨基酚而有肝损伤风险的患者每4小时口服给药2-5g甲硫氨酸直至总剂量达到10g；其中，首次剂量在用药过量后10小时内给予。在给药甲硫氨酸后，未出现死亡和有关肝性脑病或其它并发症的报道(Crome P，Vale JA，Volans GN，Widdop B，Goulding R.Lancet.1976；2(7990)：829-30)。在英国，有对乙酰氨基酚(500mg)和甲硫氨酸(100mg)的组合产品

其通过在肝内维持高的谷胱甘肽水平来防止对乙酰氨基酚的毒性发作。该制剂中的甲硫氨酸同时包含L-异构体(人体的必需氨基酸)和D-异构体(非天然的)。在DE 4327462A1和Skoglund LA，SkjelbredP.Eur J Clin Pharmacol 1984；26(5)：573-7中描述了与对乙酰氨基酚结合的半胱氨酸和乙酰基甲硫氨酸。

给药丙半胱氨酸(L-2-氧代噻唑烷-4-甲酸，其可被5-氧代-L-脯氨酰氨基酸二肽酶转化为L-半胱氨酸)可导致细胞内半胱氨酸水平的增加，并且被证实可以增加GSH合成。已证实在施用对乙酰氨基酚之前施用所产生的效果要比在施用对乙酰氨基酚之后施用所产生的效果更为明显(例如，在施用对乙酰氨基酚30分钟后施用L-2-氧代噻唑烷-4-甲酸可以使GSH的组织水平达到6.1μmol/g组织，而在施用对乙酰氨基酚120分钟后施用时则为5.3μmol/g组织；Proceedings of The Natural Academy of Sciences，79：6246-6249，1982)。

某些患者(例如患有慢性疼痛的患者)可能希望能用对乙酰氨基酚治疗更长的时间，以避免其它镇痛药例如NSAID、选择性COX-2抑制剂和阿片样物质的可能的不利事件。此外，肝毒性风险高的患者(例如以前有过肝损伤的患者和/或对肝脏有其它刺激、例如饮酒的患者)，仍可能通过用对乙酰氨基酚控制疼痛和发烧来获益。

因此，希望提供改进的对乙酰氨基酚的制剂或前药，其解决了肝毒性的重要问题并且保持了其治疗特性和/或可以改变对乙酰氨基酚的理化性质以便能够开发其它的剂型。

本文中提到的所有出版物、专利、专利申请以及其它文献均全文引入作为参考。

发明概述

一方面，本发明提供了包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物；或其可药用盐或它们的溶剂化物。

在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物，其中肝脏保护剂部分能够灭活N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。

在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地灭活个体中的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。

在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地减少肝损伤。

在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地减少肾损伤(例如肾毒性)。

在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物，其中肝脏保护剂部分能够刺激谷胱甘肽合成。

另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物：

其中R是肝脏保护剂部分。在某些实施方案中，式(I)化合物不是4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-4-(甲硫基)丁酸酯；4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-巯基丙酸酯；或4-乙酰氨基苯基2-氨基-3-巯基丙酸酯。

另一方面，本发明提供了式(II)的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物：

其中A是键或取代或未取代的氨基酸部分；B是-H、乙酰基或取代或未取代的氨基酸部分；R₁是-H、-CH₃、亚烷基-磷酸酯部分、取代或未取代的氨基酸部分或取代或未取代的核苷部分；或其中B与R₁一起形成取代或未取代的杂环烷基；x是1或2；并且m是0或1。在某些实施方案中，当A是键且R₁是甲基或-H时，B是取代或未取代的氨基酸部分；或其可药用盐或它们的溶剂化物。

在某些实施方案中，式(II)的化合物是4-乙酰氨基苯基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯；2-乙酰氨基-3-((2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氧代丙基)二硫基)丙酸；3-((2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氧代丙基)二硫基)-2-氨基丙酸；2-乙酰氨基-3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)丙酸；3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)-2-氨基丙酸；5-(1-(2-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氧代乙基氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸；4-乙酰氨基苯基2-氧代噻唑烷-4-甲酸酯；4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-(膦酰基氧基甲硫基)丙酸酯；(4-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氨基-4-氧代丁基)((5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)(甲基)锍；4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-4-(甲硫基)丁酸酯；4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-巯基丙酸酯；4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-(甲硫基)丙酸酯；或其可药用盐或它们的溶剂化物。

另一方面，本发明提供了式(III)的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物：

其中A和D彼此独立地是键或取代或未取代的氨基酸部分；B和C彼此独立地是-H、乙酰基或取代或未取代的氨基酸部分；x和y彼此独立地是1或2。在式(III)化合物的某些实施方案中，当A和D均是键；x和y均是1；且B是乙酰基时，则C是-H或取代或未取代的氨基酸部分。

在某些实施方案中，式(III)的化合物是双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-氨基丙酸酯)；4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)丙酸酯；5，5′-(3，3′-亚二硫基双(1-(2-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氧代乙基氨基)-1-氧代丙-3，2-二基))双(氮烷二基(azanediyl))双(2-氨基-5-氧代戊酸)；或其可药用盐或它们的溶剂化物。在某些实施方案中，式(III)化合物不是双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-乙酰氨基丙酸酯)。

在某些实施方案中，本发明包括含有式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物和载体的制剂。在某些实施方案中，该制剂包含有效量的式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物和载体。在某些实施方案中，载体是可药用的载体。在某些实施方案中，本发明包括基本上纯形式的式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。

在某些实施方案中，本发明包括含有式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物以及阿片样物质、非甾体抗炎药(NSAID)、苯二氮卓类和/或巴比妥类的制剂。在某些实施方案中，本发明包括含有式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物以及可待因、***、氢可酮、氢***酮、左啡诺、丙氧芬、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、双氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、萘普生、咖啡因、多西拉敏、帕马溴、曲马多、右丙氧芬、甲己炔巴比妥钠、卡立普多、布他比妥、***、劳拉西泮和/或咪达***的制剂。

另一方面，本发明提供了治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)、神经元损伤等)的方法，该方法包括向个体施用有效量的式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。在某些实施方案中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，施用该化合物后的潜在的对乙酰氨基酚的肝脏毒性被降低。在这些实施方案的某些实施方案中，肝脏毒性包括对个体肝脏的损伤和/或对肾脏的损伤。在某些实施方案中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，在施用所述化合物后个体中灭活的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)的量增加。在某些实施方案中，所述化合物的肝脏保护剂部分刺激谷胱甘肽的合成。

在本发明方法的某些实施方案中，式I、II或III之一的化合物口服给药。在某些实施方案中，将所述化合物胃肠外给药(例如静脉内或肌肉内)。在某些实施方案中，将所述化合物以约300mg至约3.6g、或约750mg至约3.6g的剂量给药。在某些实施方案中，将化合物以约1μmol至约10mmol的剂量给药。在某些实施方案中，将化合物以约10μmol/kg至约100μmol/kg的剂量给药。

另一方面，本发明提供了在个体中延缓对乙酰氨基酚起效的方法，该方法包括向个体施用有效量的化合物式I、II或III之一的化合物，其中该化合物与对乙酰氨基酚相比能够提供延缓的对乙酰氨基酚起效。另一方面，本发明提供了在个体中延缓肝脏保护剂起效的方法，该方法包括向个体施用有效量的式I、II或III之一的化合物，其中该化合物与化合物的肝脏保护剂相比提供了延缓的肝脏保护剂起效。

另一方面，本发明提供了在个体中延长对乙酰氨基酚的活性的方法，该方法包括向个体施用有效量的化合物式I、II或III之一的化合物，其中该化合物与对乙酰氨基酚相比能够提供延长的对乙酰氨基酚活性。另一方面，本发明提供了在个体中延长肝脏保护剂活性的方法，该方法包括向个体施用有效量的式I、II或III之一的化合物，其中该化合物与化合物的肝脏保护剂相比提供了延长的肝脏保护剂作用。

另一方面，提供了给药低体积/高浓度制剂的方法，其中所述制剂包含式I、II或III之一的化合物并且该化合物与对乙酰氨基酚的溶解性相比显示增加的溶解性(例如水溶解性)。本发明提供了低体积/高浓度制剂，例如包含式I、II或III之一的化合物和可药用的载体的制剂。“低体积/高浓度”制剂是指包含载体和前药的制剂，其中给定体积的载体包含与使用对乙酰氨基酚可获得的摩尔浓度相比更高摩尔浓度的前药。以式(II-A)化合物为例，低体积/高浓度的所述前药是指包含载体和前药的制剂，其中所述制剂在给定体积的载体中包含与使用对乙酰氨基酚可获得的摩尔浓度相比更高摩尔浓度的前药。本发明还提供了提供低体积/高浓度的对乙酰氨基酚的方法，该方法包括向个体施用低体积/高浓度的本文详细描述的前药(例如式I、II或III之一的化合物的前药或其盐或它们的溶剂化物)的制剂。一方面，该方法施用的前药能够使得在向个体给药时引起迅速的对乙酰氨基酚和肝脏保护剂的释放(例如通过酶裂解或水解)。本发明还提供了通过施用本文详细描述的前药来提供高于目前可获得的剂量的单剂量对乙酰氨基酚的方法。

另一方面，本发明提供了式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在生产用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的病症的药物中的用途。另一方面，提供了式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的病症的用途。在某些实施方式中，所述的病症是疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤。

另一方面，本发明提供了包含式I、II或III之一的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物和使用说明的药盒。在某些实施方案中，所述的使用说明涉及用式I、II或III之一的化合物治疗或预防对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤)。

另一方面，本发明提供了包含式I、II或III之一的化合物的制剂和使用说明的药盒。在某些实施方案中，所述的使用说明涉及用式I、II或III之一的化合物治疗或预防对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤)。

附图概述

图1显示了在人血浆中由15μg/mL化合物(II-A)形成的对乙酰氨基酚。

图2显示了在人血浆中由0.3μg/mL化合物(II-A)形成的对乙酰氨基酚。

图3显示了来自化合物(II-A)的对乙酰氨基酚与母体药物对乙酰氨基酚相比的时间依赖性血浆浓度。

图4显示了当对小鼠口服给药时化合物(II-A)使急性肝脏毒性相对减轻。

图5显示了对小鼠口服给药化合物(II-A)和对乙酰氨基酚后对乙酰氨基酚的药代动力学特性。

发明详述

本发明提供了肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药，其具有与第二部分共价连接的对乙酰氨基酚部分，其中所述第二部分可以起到对抗对乙酰氨基酚毒性的肝脏保护作用。这些化合物可由偶联在一起的两种生物学活性的化合物组成，从而使这两种化合物可以在给药和代谢后被释放(OtagiriM，Imai T，Fukuhara A.J Control Release.1999；62(1-2)：223-9)。因此，这些化合物可以在体内提供对乙酰氨基酚和肝脏保护剂并提供与单独给药对乙酰氨基酚相比改善了的安全性和/或水溶解度。这些化合物尤其可用于高剂量和/或长期治疗对对乙酰氨基酚有响应的病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤)。

因此，本发明一方面提供了包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。

另一方面，本发明提供了用本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤等)的方法。

还提供了肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的药盒、制剂和单位剂型。

缩写和定义

本文所述的某些化合物的命名可用ChemDraw Ultra Version 10.0(获自

)确定。

本文所用的术语“对乙酰氨基酚部分”是指取代或未取代的N-(4-羟基苯基)乙酰胺基团。包含对乙酰氨基酚部分的化合物包括但不限于N-(4-丙氧基苯基)乙酰胺、2-乙酰氨基-3-((2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氧代丙基)二硫基)丙酸、N-(3-乙基-4-异丙氧基苯基)乙酰胺、2-氟-N-(4-羟基苯基)乙酰胺、(S)-4-乙酰氨基苯基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯和6-乙酰氨基-3-羟基-2-甲基苯基乙酸酯。

本文所用的“肝脏毒性”是指对乙酰氨基酚对个体的一种或多种器官(例如肝脏和/或肾脏)的一种或多种副作用。对肝脏毒性的评估包括但不限于评估本领域技术人员已知的与对乙酰氨基酚的副作用有关的征兆和症状。实验室检测包括例如测定和/或定量丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清胆红素、国际标准化比值(INR)、血清肌酸酐、血尿素氮、对乙酰氨基酚血液水平和对乙酰氨基酚结合物的血液水平。在某些情况下，可用超生来评估肝肿大。肝脏毒性的非限制性例子包括急性肝功能衰竭、肝肾综合征和/或心肌损伤。

本文所用的“肝脏保护剂”是指对于治疗个体的肝脏毒性有效的化合物，可包括减少据信与肝脏毒性有关的一种或多种症状和/或减轻其严重程度。肝脏保护剂可以是化合物，或能够在生理学条件下就地形成可以刺激谷胱甘肽合成和/或能够灭活N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)的化合物。肝脏保护剂的非限制性的例子包括谷胱甘肽和N-乙酰基-半胱氨酸。“肝脏保护剂部分”是肝脏保护剂化合物的基团。

术语“前药”是指在向个体给药后，可在使用者的体内通过体内的化学和/或生物学过程(例如通过水解和/或酶转化)来提供活性化合物的化合物。前药本身可以是有活性的，或者也可以是相对无活性的，然后转化成活性更强的化合物。本发明包括本文所述的对乙酰氨基酚和肝脏保护剂的前药。

本文所用的“延迟起效”或“延迟的起效”是指与在相同时间内通过相同的给药途径给药等摩尔量的对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂相比，由肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药提供的起效时间增加。例如，从前药4-乙酰氨基苯基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯释放对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂的延迟可导致与施用等摩尔量的对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂相比延迟的与对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂的全身接触。

本文所用的“延长活性”或“延长的活性”是指由于从前药释放或生成对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂所需的时间，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药所提供的持续的作用。例如，与在相同的时间内通过相同的给药途径施用等摩尔量的对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂相比，施用前药4-乙酰氨基苯基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯可持续释放对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂。“持续释放”是指对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂的释放速度能够在延长的持续时间内使对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂(或其代谢物)的浓度在个体内维持在治疗范围上或治疗范围内(例如高于最低有效镇痛浓度但低于毒性水平)。其中，延长的持续时间是指与通过相同途径施用的等摩尔量相应的对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂所引起的对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂(或其代谢物)血液浓度在治疗范围内的时间相比更长的时间。

除非另有说明，术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分，是指完全饱和的直链或支链或其组合，如果指明了的话，其具有指定的碳原子数(即C₁-C₁₀表示一至十个碳)。其例子包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。如果未指定大小，则本文所提到的烷基含有1-20个碳原子，通常为1-10个碳原子、或1-8个碳原子、或1-6个碳原子、或1-4个碳原子。术语“亚烷基”本身或与其它术语联合时，表示从烷基衍生的二价基团，例如但不限于-CH₂CH₂CH₂CH₂-。在某些实施方案中，亚烷基是亚甲基或亚乙基。

术语“杂环烷基”本身或与其它术语联合时，表示饱和的或不饱和的环状烃基团，其含有至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的环杂原子，其中的氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可以位于杂环烷基内的任何位置上，或者可位于杂环烷基与分子的其余部分连接的位置上。杂环烷基的例子包括但不限于噻唑烷酮基、1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。

本文所用的术语“氨基酸”是指任何天然的氨基酸以及合成的类似物(例如天然氨基酸的D-立体异构体，例如D-甲硫氨酸)及其衍生物。氨基酸包含一个连接有一个氨基、一个羧基、一个氢原子以及一个被称为“侧链”的区别性基团的碳原子。天然氨基酸的侧链是本领域已知的，包括例如，氢(例如甘氨酸)、烷基(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸)、取代的烷基(例如苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸)、芳基烷基(例如苯丙氨酸和色氨酸)、取代的芳基烷基(例如酪氨酸)和杂芳基烷基(例如组氨酸)。非天然的氨基酸也是本领域已知的，参见例如，Williams(ed.)，Synthesis ofOptically Active α-Amino Acids，Pergamon Press(1989)；Evans等人，J.Amer.Chem.Soc.，112：4011-4030(1990)；Pu等人，J.Amer.Chem.Soc.，56：1280-1283(1991)；Williams等人，J.Amer.Chem.Soc.，113：9276-9286(1991)；以及其中引用的所有参考文献。本发明也包括非天然氨基酸的侧链。

本文所用的术语“核苷”是指包含与核糖、脱氧核糖、双脱氧核糖或类似的部分连接的嘌呤或嘧啶碱基或其衍生物的化合物。核苷包括任何天然的核苷(例如腺苷、胞苷、尿苷、鸟苷、胸苷等)以及合成的类似物。本发明包括D和L对映体。

“保护基”是指具有如下特征的化学基团：1)对于需要保护的目标反应而言是稳定的；2)可从被保护的底物上除去以生成所需的功能基；和3)可通过与所述目标反应中所存在的或生成的一种或多种其它功能基相容的试剂除去。用于本文所述方法的适宜保护基的选择是本领域普通技术人员熟知的。适宜保护基的例子可以参见Greene等人(2006)P_ROTECTIVE G_{ROUPS IN} O_RGANIC S_YNTHESIS，第4版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，其内容引入本文作为参考。本文所用的“羟基保护基”是指能够保护游离的羟基从而生成“被保护的羟基”的基团，该基团在采取保护的反应之后可以被除去而不会干扰化合物的其余部分。示例性的羟基保护基包括但不限于醚类(例如烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、苄基、对甲氧基苄基(PMB)、对氧基苯基(PMP))、缩醛(例如甲氧基甲基(MOM)、3-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯类(例如苯甲酸酯(Bz)、烯丙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基碳酸酯)、硅烷基醚类(例如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、三苯基硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等。

本文所用的“治疗”是一种获得有益的或所需的结果、包括临床结果的方法。对于本发明的目的而言，有益的或所需的结果包括但不限于一种或多种如下结果：减少肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的一种或多种症状、减轻肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的程度、稳定肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如阻止或延迟肝脏毒性和/或疾病或病症的恶化)、延迟或减缓肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的发展、缓解肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症、降低治疗肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症所需的一种或多种其它药物的剂量，以及增加患有或推测患有肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的个体的生命质量。疾病或病症可以是对或被认为对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如伴有发烧和/或疼痛的疾病或病症)。疾病或病症可以伴有炎症。疾病或病症可以是缺血性损伤。疾病或病症可以是神经元损伤。在一种情况中，所述病症是手术后的疼痛和/或发烧。在某些实施方案中，与治疗前在同一个体中的相应症状相比或与在未接受肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药和/或制剂的其他个体中的相应症状相比，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药和/或包含所述前药的制剂可以使与肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症有关的一种或多种症状的严重程度降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。本文所用的“对对乙酰氨基酚有响应”是指可以用对乙酰氨基酚治疗的疾病或病症和/或疾病或病症的症状。通常评估的肝脏毒性的征兆包括例如本领域技术人员在肝功检验(LFT)中所测定的肝脏酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)的血液水平升高。其它征兆包括肝坏死、肝脏炎症(肝炎)以及脂肪肝和肝肿大。肝脏毒性的症状的例子包括厌食、腹泻、昏睡、黄疸、腹部疼痛、恶心和呕吐。

本文所用的“延迟”是指推迟、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推后肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症和/或其一种或多种症状的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。对本领域技术人员显而易见的是，足够或明显的延迟事实上包括在未出现肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的个体中阻止疾病或病症的出现。“延迟”肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症出现的方法是指，与不使用该方法相比，能够在给定的时间范围内降低对乙酰氨基酚的肝脏毒性出现的可能性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症出现的可能性和/或在给定的时间范围内减轻肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的程度的方法。该比较通常基于临床研究并采用具有统计学意义数量的个体。

本文所用的“有风险”的个体是指有出现肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤)的风险的个体。“有风险”的个体可以有也可以没有可检测到的肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症，并且在用本文所述的治疗方法治疗前可以表现也可以不表现出与可检测到的肝脏毒性和/或可检测到的对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症有关的症状。“有风险”是指个体具有一种或多种所谓的风险因子，这些风险因子是可衡量的与肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的出现相关的参数。具有一种或多种风险因子的个体出现肝脏毒性和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的可能性要高于没有这些风险因子的个体。

本文所用的“可药用的”是指没有生物学或其它方面的不利影响的物质，例如可以在生产或给药时掺入到药物组合物中的物质，其可以对个体给药而不引起任何明显的不利生物学影响或以有害的方式与组合物中的任何其它成分相互作用。本文所用的术语“可药用的载体”是指例如本领域技术人员已知的适于对个体(例如人)给药的溶剂、稳定剂、pH-调节剂、渗透压调节剂、辅料、粘合剂、稀释剂等。本发明也涉及两种或多种载体的组合。对用于预期的给药途径(例如口服、胃肠外)的特定剂型而言，可药用载体以及本文所述的其它成分应当是相容的。这种适用性是本领域技术人员很容易理解的，特别是在参考本文所提供的教导的情况下。可药用的载体或赋形剂优选应满足毒理学和生产测试所要求的标准和/或包括在美国食品和药品管理局所列的活性成分指南中。

本文所用的术语“有效量”是指能够在患有或怀疑患有(例如根据症状和/或个体的感知/感觉来判断)疾病或病症或显示所述疾病或病症的一种或多种症状的个体中引起所需的药理学和/或生理学作用的量。有效量可以完全或部分阻止疾病或病症或其症状的出现或复发和/或就治疗而言可以部分或完全治愈疾病或病症和/或由疾病或病症引起的不利作用(例如疼痛)。对于本文所述的疾病或病症(例如疼痛)，有效量可以包括足以减轻与对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤)有关的一种或多种症状和/或将其缓解至一定程度的量。在某些实施方案中，当对个体预防性给药时，有效量足以防止病症。有效量包括根除或改善所治疗的根本病症和/或根除或改善与根本病症有关的一种或多种症状，从而个体报告感觉或病症的改善(例如疼痛强度和/或持续时间的减轻或缩短)，虽然该个体可能仍然患有根本的疾病或病症。有效量还包括停止或减慢疾病或病症的进展，无论是否感觉到了疾病或病症的改善。

“有效量”可随着施用的组合物、所治疗/预防的病症(例如疼痛的类型)、所治疗或预防的病症的严重程度、个体的年龄、体格、体重和相对健康状况、给药的途径和形式、主治医师或兽医的判断(如果适用的话)以及本领域技术人员根据本文所提供的教导所能考虑到的其它因素而变化。有效量可以利用例如一种或多种临床的、生理学的、生物化学的、组织学的、电生理学和/或行为学的评估数据来估计。

正如本领域所理解的那样，“有效量”可以在一个或多个剂量中，即，可能需要单一剂量或多个剂量来达到所需的治疗目的。有效量可能需要考虑所施用的一种或多种另外的药物，如果与一种或多种另外的药物联用的话，可以考虑将肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药以可以获得一种或多种所需的或有益效果的有效量来施用。

关于本文所述的治疗和/或预防方法以及肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的用途所述的“有需要的”个体可以是已经被诊断为患有、之前接受过相关治疗和/或怀疑患有所治疗的疾病或病症的个体。就预防而言，有需要的个体还可以是有患疾病或病症风险(例如疾病家族史、导致患病风险的生活方式因素等)的个体。出现对乙酰氨基酚诱导的肝脏毒性的风险特别高的个体包括例如谷胱甘肽储备不足的个体(例如酗酒者、AIDS患者、神经性厌食症和营养不良者)以及由于P450氧化性酶***(特别是在对乙酰氨基酚的代谢中所涉及的酶，即cyp2E1、cyp1A2和cyp3A4)的活性增强所引起的NAPQI生产量相对较高的个体。在服用药物例如异烟肼、阿司匹林、氯唑沙宗、氯贝丁酯、环丙贝特、奥美拉唑、烟草、***、萘夫西林、苯妥英、卡马西平、***、利福平、红霉素、洛伐他汀和/或***的患者中可能诱导所述的酶。

在一些实施方式中，个体被确定为患有本文所述的一种或多种疾病或病症和/或其症状。熟练医生对疾病或病症和/或其症状的确定是本领域常规的(例如检测***反应、感冒、咳嗽、流感、疼痛等)并且也可以由个体或其它人来推断，例如根据疼痛、发烧等来推断。

在某些实施方案中，个体被确定为易患一种或多种本文所述的疾病或病症。个体的易感性可以根据技术人员已知的多种风险因素和/或诊断方法中的任何一种或多种来确定，包括但不限于遗传图谱绘制、家族史、医疗史(例如相关病症的出现)、生活方式或习惯。

在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，包括但不限于牛、马、猫、兔、犬、啮齿动物或灵长类动物。在某些实施方案中，哺乳动物是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物是人。在某些实施方案中，所述的个体是人，包括成人、儿童、婴儿和早产儿。在某些实施方案中，所述个体是非哺乳动物。在某些实施方式中，所述灵长类动物是非人灵长类动物例如大猩猩和其它猿和猴类。在某些实施方案中，所述哺乳动物是家畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物，例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在某些实施方案中，所述个体是非哺乳动物，包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不指特定的年龄或性别。

本文所用的“联合疗法”是指将包括肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的第一种疗法与用于治疗、稳定、预防和/或延缓疾病或病症的第二种疗法(例如手术和/或另外的药物)联合。与另一种化合物“联合”给药包括在相同的组合物中给药，或在不同的组合物中依次、同时或连续地通过相同或不同的途径给药。在一种实施方式中，联合疗法可以包括肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药和对乙酰氨基酚。在另一种实施方式中，联合疗法可以包括肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药和肝脏保护剂。在某些实施方案中，联合疗法任选地包括一种或多种可药用的载体或赋形剂、无药学活性的化合物和/或惰性物质。

本文所用的术语“另外的药物”是指所施用的用来产生治疗效果的除肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药之外的活性剂。另外的药物可以针对与旨在用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药治疗或预防的疾病或病症(例如疼痛)有关的治疗效果，和/或所述药物可以用来治疗或预防根本病症的症状或减少/减轻施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的副反应的出现或严重程度。

本文所用的术语“另外的药物”是指所施用的用来产生治疗效果的除肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药之外的活性剂(例如另一种药物、对乙酰氨基酚本身和/或肝脏保护剂本身)。另外的药物可以针对(1)与旨在用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药治疗或预防的疾病或病症(例如疼痛)有关的治疗效果；(2)治疗或预防根本病症的症状；(3)减少/减轻施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的副反应的出现或严重程度；和/或(4)与对肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药没有反应或对所述前药的反应相对较轻的疾病或病症(例如失眠、焦虑、抑郁、炎症、恶心和/或呕吐)有关的治疗效果。

本文中，所提到“大约”的数值或参数包括并且描述了针对该数值或参数本身的实施方式。例如，针对“约X”的描述包括了关于“X”的描述。

本文以及所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的形式，除非在上下文中另有清楚的相反说明。应当理解，本文所述发明的各个方面和实施方式包括由所述方面和实施方式“组成”和/或“基本上由其组成”的形式。

除非上下文另有定义或清楚指明，否则本文所用的所有技术和科学术语以及缩写均具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。

肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药

本发明包括肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药，其可用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症。前药含有肝脏保护剂部分，所述肝脏保护剂部分可以减轻由对乙酰氨基酚引起的肝脏毒性(例如对乙酰氨基酚引起的在器官例如肝脏、肾脏和/或心脏中的毒性)。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分。对乙酰氨基酚部分可以与肝脏保护剂部分在任何适于连接的位置上共价连接。前药可含有与单个肝脏保护剂部分连接的单个对乙酰氨基酚部分、与多个肝脏保护剂部分连接的单个对乙酰氨基酚部分、与单个肝脏保护剂部分连接的多个对乙酰氨基酚部分或与多个肝脏保护剂部分连接的多个对乙酰氨基酚部分。在某些实施方案中，对乙酰氨基酚和肝脏保护剂部分以1∶1的比例连接。在某些实施方案中，与肝脏保护剂部分连接的对乙酰氨基酚部分的比例大于1∶1。在某些实施方案中，与对乙酰氨基酚部分连接的肝脏保护剂部分的比例大于1∶1。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药具有式(I)的结构：

其中R是肝脏保护剂部分。在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药不是4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-4-(甲硫基)丁酸酯；4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-巯基丙酸酯；和4-乙酰氨基苯基2-氨基-3-巯基丙酸酯中的任意一种、两种或全部。

在某些实施方案中，在向个体给药肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药后，对乙酰氨基酚部分与肝脏保护剂部分分离生成对乙酰氨基酚和肝脏保护剂化合物。

肝脏保护剂化合物的例子包括但不限于含有硫醇基团或硫醚基团的化合物，例如含有氨基酸半胱氨酸或甲硫氨酸的部分的化合物(例如含有半胱氨酸和/或甲硫氨酸基团的化合物)或其适宜的衍生物。所述化合物的例子包括半胱氨酸和含有至少一个半胱氨酸的肽，例如，二肽例如GlyCys或三肽例如谷胱甘肽。在某些实施方案中，适宜的肝脏保护剂化合物包含半胱氨酸的衍生物(例如S-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、丙半胱氨酸，或半胱氨酸其它的由硫醇衍生的适宜衍生物)或包含半胱氨酸衍生物的肽。在某些实施方案中，适宜的肝脏保护剂化合物包含甲硫氨酸的衍生物(例如高半胱氨酸、胱硫醚或甲硫氨酸的其它适宜前药)或包含甲硫氨酸衍生物的肽。半胱氨酸和甲硫氨酸的适宜衍生物包括包含或能够就地生成半胱氨酰基或甲硫氨酰基部分或N-取代的半胱氨酰基或N-取代的甲硫氨酰基部分的化合物。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药中的各氨基酸(如果存在的话)为L型。在某些实施方案中，各氨基酸(如果存在的话)为D型。在某些实施方案中，氨基酸为D或L型，但不是外消旋的形式。在某些实施方案中，氨基酸是外消旋的形式。

在本发明的某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药具有式(II)的结构：

其中A是键或取代或未取代的氨基酸部分；B是-H、乙酰基或取代或未取代的氨基酸部分；R₁是-H、-CH₃、亚烷基-磷酸酯部分、取代或未取代的氨基酸部分或取代或未取代的核苷部分；或其中B与R₁一起形成取代或未取代的杂环烷基；x是1或2；并且m是0或1(其中当m是1时，硫原子是锍离子的形式)；或其可药用盐或它们的溶剂化物。在这些实施方案的某些实施方案中，各氨基酸部分是D型。在某些实施方案中，各氨基酸是L型。

在某些实施方案中，取代或未取代的氨基酸部分选自：

在这些实施方案的某些实施方案中，氨基酸部分是D型。在某些实施方案中，氨基酸是L型。

在式(II)化合物的某些实施方案中，当A是键，x是1且R₁是-H时，B是-H或取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，当A是键，x是1且R₁是-H时，B是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，

当A是键，x是2且R₁是甲基时，B是-H或取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，当A是键，x是2且R₁是甲基时，B是或取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，当A是键且R₁是甲基或-H时，B是-H或取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，当A是键且R₁是甲基或-H时，B是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，所述化合物不是4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-4-(甲硫基)丁酸酯、4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-巯基丙酸酯或4-乙酰氨基苯基2-氨基-3-巯基丙酸酯。在某些实施方案中，所述化合物不是4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-4-(甲硫基)丁酸酯。在某些实施方案中，所述化合物不是4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-巯基丙酸酯。在某些实施方案中，所述化合物不是4-乙酰氨基苯基2-氨基-3-巯基丙酸酯。

在式(II)化合物的某些实施方案中，A是键。在某些实施方案中，A是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，A是未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，A是未取代的甘氨酸部分。

在式(II)化合物的某些实施方案中，B是-H或乙酰基。在某些实施方案中，B是乙酰基。在某些实施方案中，B是-H。在某些实施方案中，B是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，B是取代或未取代的谷氨酸部分。在某些实施方案中，B是未取代的谷氨酸部分。

在式(II)化合物的某些实施方案中，x是1。在某些实施方案中，x是2。在某些实施方案中，x是3。在某些实施方案中，x是4。

在式(II)化合物的某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。

在式(II)化合物的某些实施方案中，R₁是-H、-CH₃或取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，R₁是-H或-CH₃。在某些实施方案中，R₁是-H。在某些实施方案中，R₁是-CH₃。在某些实施方案中，R₁是取代或未取代的氨基酸部分(例如取代或未取代的半胱氨酸部分)。在某些实施方案中，R₁是通过二硫键连接的取代或未取代的半胱氨酸部分。在某些实施方案中，R₁是N-乙酰基半胱氨酸部分(例如通过二硫键连接的N-乙酰基半胱氨酸部分)。在某些实施方案中，R₁是亚烷基-磷酸酯部分(例如-CH₂-OPO₃H₂)。在某些实施方案中，R₁是取代或未取代的核苷部分(例如腺苷、鸟苷、5-甲基尿苷、尿苷或胞苷)。在某些实施方案中，R₁是取代或未取代的腺苷。在某些实施方案中，R₁是

在式(II)化合物的某些实施方案中，B与R₁一起形成取代或未取代的杂环烷基。在某些实施方案中，杂环烷基不是芳香性的。在某些实施方案中，杂环烷基包含硫(例如噻唑烷酮基)。在某些实施方案中，B与R₁一起形成未取代的5-噻唑烷酮基。

在式(II)化合物的某些实施方案中，A和B彼此独立地是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，R₁是-H、-CH₃或取代或未取代的氨基酸部分。在这些实施方案的某些实施方案中，x是1并且m是0。

在式(II)化合物的某些实施方案中，A和B中只有一个是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，R₁是-H、-CH₃或取代或未取代的氨基酸部分。在这些实施方案的某些实施方案中，x是1并且m是0。

在式(II)化合物的某些实施方案中，A是键并且B是-H或乙酰基。在某些实施方案中，R₁是-H、-CH₃或取代或未取代的氨基酸部分。在这些实施方案的某些实施方案中，x是1并且m是0。

在某些实施方案中，式(II)的化合物具有下式：

(II-A)：4-乙酰氨基苯基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯；

(II-B)：2-乙酰氨基-3-((2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氧代丙基)二硫基)丙酸；

(II-C)：3-((2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氧代丙基)二硫基)-2-氨基丙酸；

(II-D)：2-乙酰氨基-3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)丙酸；

(II-E)：3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)-2-氨基丙酸；

(II-F)：5-(1-(2-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氧代乙基氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸；

(II-G)：4-乙酰氨基苯基2-氧代噻唑烷-4-甲酸酯；

(II-H)：4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-(膦酰基氧基甲硫基)丙酸酯；

(II-I)：(4-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氨基-4-氧代丁基)((5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)(甲基)锍；

(II-J)：4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-4-(甲硫基)丁酸酯；

(II-K)：4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-巯基丙酸酯；

(II-L)：4-乙酰氨基苯基2-氨基-3-巯基丙酸酯；

(II-M)：4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-(甲硫基)丙酸酯；

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药具有下式：

(II-N)：2-(2-(5-(4-乙酰氨基苯氧基)-4-氨基-5-氧代戊酰氨基)-3-巯基丙酰氨基)乙酸；

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

在本发明的某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药具有下式：

其中A和D彼此独立地是键或取代或未取代的氨基酸部分；B和C彼此独立地是-H、乙酰基或取代或未取代的氨基酸部分；x和y彼此独立地是1或2；或其可药用盐或它们的溶剂化物。

在式(III)化合物的某些实施方案中，当A和D均是键，x和y均是1且B是乙酰基时，则C是-H、或取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，当A和D均是键，x和y均是1且B是H时，则C是乙酰基或取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，所述化合物不是双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-乙酰氨基丙酸酯)或双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-氨基丙酸酯)。在某些实施方案中，所述化合物不是双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-乙酰氨基丙酸酯)。在某些实施方案中，所述化合物不是双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-氨基丙酸酯)。

在式(III)化合物的某些实施方案中，A和D中至少有一个是键。在某些实施方案中，A和D均是键。在某些实施方案中，A和D之一是键且A和D中的另一个是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，A和D中至少有一个是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，A和D均是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，A和D彼此独立地是键或选自甘氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的部分。在某些实施方案中，A和D彼此独立地是选自甘氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的部分。在某些实施方案中，A和D彼此独立地是取代或未取代的甘氨酸。

在式(III)化合物的某些实施方案中，B和C中至少有一个是H。在某些实施方案中，B和C均是H。在某些实施方案中，B和C中至少有一个是乙酰基。在某些实施方案中，B和C均是乙酰基。在某些实施方案中，B和C之一是H且B和C中的另一个是乙酰基。在某些实施方案中，B和C彼此独立地是H、乙酰基或选自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，B和C彼此独立地是选自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，B和C彼此独立地是取代或未取代的谷氨酸。

在式(III)化合物的某些实施方案中，x和y均是1。在某些实施方案中，x和y均是2。在某些实施方案中，x和y之一是1且x和y中的另一个是2。

在式(III)化合物的某些实施方案中，各氨基酸部分是D型。在某些实施方案中，各氨基酸是L型。在式(III)化合物的某些实施方案中，至少一个氨基酸部分是D型且至少一个氨基酸是L型。

在式(III)化合物的某些实施方案中，A、B、C和D彼此独立地是取代或未取代的氨基酸部分。在这些实施方案的某些实施方案中，A和D彼此独立地是选自甘氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的部分；B和C彼此独立地是选自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。在这些实施方案的某些实施方案中，x和y均是1。

在式(III)化合物的某些实施方案中，A和D均是键且B和C彼此独立地是取代或未取代的氨基酸部分。在某些实施方案中，A和D彼此独立地是取代或未取代的氨基酸部分且B和C彼此独立地是-H或乙酰基。在某些实施方案中，A是键，D是取代或未取代的氨基酸部分，B是取代或未取代的氨基酸部分且C是-H或乙酰基。在这些实施方案的某些实施方案中，x和y均是1。

在式(III)化合物的某些实施方案中，A和D均是键且B和C彼此独立地是-H或乙酰基。在这些实施方案的某些实施方案中，x和y均是1。

在某些实施方案中，式(III)的化合物具有下式：

(III-A)：双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-氨基丙酸酯)；

(III-B)：双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-乙酰氨基丙酸酯)；

(III-C)：4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)丙酸酯；

(III-D)：5，5′-(3，3′-亚二硫基双(1-(2-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氧代乙基氨基)-1-氧代丙-3，2-二基))双(氮烷二基)双(2-氨基-5-氧代戊酸)；

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药具有下式：

(III-E)；

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)是基本上纯的形式。除非另有说明，“基本上纯的”是指前药制剂含有不超过15％的杂质，其中所述杂质是指除对乙酰氨基酚前药之外的其它化合物，但并不包括前药的其它形式(例如不同的盐或前药的非盐形式)、对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂。在一种实施方式中，提供了基本上纯的前药的制剂，其中的制剂含有不超过25％的杂质、或不超过20％的杂质、或不超过10％的杂质、或不超过5％的杂质、或不超过3％的杂质、或不超过1％的杂质、或不超过0.5％的杂质。

本发明还包括本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的所有溶剂化物、水合物和/或盐(例如可药用的盐)形式及其应用方法。在某些实施方案中，本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式(即溶剂化物)存在。该前药还包括水合的形式(即水合物)。

本发明包括本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)的所有的盐以及应用前药的所述盐的方法。本发明还包括本文所述前药的任何盐的所有非盐形式，以及本文所命名的前药的任何盐的其它盐。在某些实施方案中，前药的盐是可药用盐。“可药用盐”是那些保留了游离前药的生物学活性并且可以作为药物或药品向个体(例如人)给药的盐。在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药被碱金属或碱土金属单或二取代。在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药是单碱价磷酸盐(例如磷酸一钠盐)。在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药是二碱价磷酸盐(例如磷酸二钠盐)。化合物的碱性官能团的所需盐可以通过本领域技术人员已知的方法通过将化合物用酸处理来制备。化合物的酸性官能团的所需盐可以通过本领域技术人员已知的方法通过将化合物用碱处理来制备。酸化合物的无机盐的例子包括但不限于碱金属和碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、铋盐和钙盐；铵盐；以及铝盐。酸化合物的有机盐的例子包括但不限于普鲁卡因、二苄基胺、N-乙基哌啶、N，N’-二苄基乙二胺、三甲基胺和三乙基胺盐。碱化合物的无机盐的例子包括但不限于盐酸盐和氢溴酸盐。碱化合物的有机盐的例子包括但不限于酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)和/或肝脏保护剂能够在生理学条件下刺激谷胱甘肽(氧化的和/或还原的)的合成。在某些实施方案中，个体中谷胱甘肽的水平(氧化的和/或还原的)与未用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药治疗的个体中的血液谷胱甘肽水平相比或与在相同条件下施用等摩尔量的对乙酰氨基酚之后的谷胱甘肽水平相比增加超过约2％、或约5％、或约10％、或约15％、或约20％、或约25％、或约30％、或约35％、或约40％、或约45％、或约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％。谷胱甘肽可以是个体的总谷胱甘肽水平或谷胱甘肽的血液水平。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)和/或肝脏保护剂与在相同条件下施用等摩尔量的对乙酰氨基酚后所产生的代谢物N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)的肝脏毒性相比，可以充分地降低个体中的NAPQI的肝脏毒性。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)和/或肝脏保护剂能够灭活N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药和/或肝脏保护剂与在相同条件下施用等摩尔量的对乙酰氨基酚相比可以在个体中充分灭活N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药和/或肝脏保护剂与在相同条件下施用等摩尔量的对乙酰氨基酚相比可以将NAPQI灭活至少约10％、或约15％、或约20％、或约25％、或约30％、或约35％、或约40％、或约45％、或约50％、或约55％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％。在某些实施方案中，所述情况包括毒性剂量的对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，NAPQI通过肝脏保护剂与NAPQI共价结合而被灭活(例如生成对乙酰氨基酚-甲硫氨酸和/或对乙酰氨基酚-半胱氨酸结合物)。在某些实施方案中，NAPQI不通过肝脏保护剂与NAPQI共价结合而被灭活(例如通过提高谷胱甘肽水平和/或对乙酰氨基酚-谷胱甘肽结合物的水平)。

在某些实施方案中，本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)与对乙酰氨基酚相比具有增加的水溶性。例如，(S)-4-乙酰氨基苯基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯的HCl盐(S-对映体和化合物(II-A)的HCl盐)在室温下的水溶解度比对乙酰氨基酚高30倍以上(分别为≥500mg/mL和约14.3mg/mL)。类似地，化合物II-D(2-乙酰氨基-3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)丙酸)及其钠盐在室温下的水溶解度分别为47mg/mL和52mg/mL。增加的水溶性可使前药更适于胃肠外给药并且可以提供更高的血液浓度水平(如果需要的话)和/或可以以较低的剂量(和/或在胃肠外制剂的情况下以较低的剂量体积)获得与对乙酰氨基酚相似的血液浓度水平。在某些实施方案中，前药包含带电荷的部分(例如磷酸根和/或胺)。在某些实施方案中，在相同的条件下，前药在水中的溶解度比对乙酰氨基酚高2、3、5、10、15、25、50、100、200、500或1000倍。

在某些方面，本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可以在向个体给药后释放对乙酰氨基酚和肝脏保护剂。在某些实施方案中，对乙酰氨基酚和肝脏保护剂的释放在例如手术后发生。在某些方面，提供了高浓度制剂(例如在低体积中含有高含量前药的制剂)。

在给药后，在某些实施方案中(特别是涉及高浓度的制剂时)，对乙酰氨基酚的迅速释放在短时间内导致高的对乙酰氨基酚剂量(和相同的肝脏保护剂剂量)。单独接触高的对乙酰氨基酚剂量可能导致不利的肝脏毒性。因此，在这方面，肝脏保护剂部分通过提供针对肝脏毒性的保护作用是特别有利的。本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药对手术后或者或其它***机能低下的个体是特别有利的。

本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)在某些条件下(例如在存放过程中和/或在盐水中制备时)是相对稳定的，但在其它条件下(例如在引入到体外或体内***中后，例如在施用到个体中后)却可以转化为对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的前药，例如血浆浓度为约0.3ng/mL或约15ng/mL，或血浆浓度为约0.3ng/mL至约15ng/mL之间)能够在37℃下在约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟或1小时后有大于10％、或15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或60％、或75％转化成对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式II-A的前药，例如，在人血浆中的浓度为约0.3ng/mL或约15ng/mL，或在人血浆中的浓度为约0.3ng/mL至约15ng/mL)能够在37℃下在约10分钟后有大于约30％、或约45％转化成对乙酰氨基酚。在这些实施方案的某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药在室温下不能在水、丙二醇和/或盐水中转化为对乙酰氨基酚。例如，在这些实施方案的某些实施方案中，前药在室温下的水或丙二醇中、在30分钟或60分钟时不能有超过约5％、或10％、或20％、或25％、或30％、或40％、或60％、或70％转化为母体药物。在一个实施方案中，在人血浆中浓度为约15ng/mL(或约0.3ng/mL、或约0.3ng/mL至约15ng/mL之间)的式I、II和/或III的对乙酰氨基酚前药在37℃下能够在10分钟时有30％以上转化为母体药物，而在相同的浓度下、在室温下的水中，在10分钟时的转化不能超过30％。在某些实施方案中，与同室温下的水接触相同的时间相比，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的前药)在37C的人血浆中向对乙酰氨基酚的转化增加了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

合成方法

本发明的化合物可以利用本领域技术人员熟知的多种方法来制备。以下讨论用来举例说明可用于本发明化合物的某些方法，其并不是想要限制可用于制备本发明化合物的反应或反应顺序和/或条件的范围。

某些本发明的目标化合物可以从易得的对乙酰氨基酚开始如下所示进行合成。流程图I举例说明了通过将伯胺用适宜的保护基进行保护(例如用Boc₂O在碱性条件下进行Boc保护)来制备肝脏保护剂部分(例如甲硫氨酸)。还可以将胺在本领域已知的条件下乙酰化来生成本发明的带有乙酰基的形式。然后可将甲硫氨酸的羧酸根与对乙酰氨基酚利用本领域熟知的条件和偶联试剂例如用O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和弱碱(例如N，N′-二异丙基乙基胺(DIPEA))结合，随后在酸性条件下例如用HCl或TFA脱保护。

如流程图II所示，可将硫醇(例如半胱氨酸部分的硫醇)利用氧化剂(例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS))偶联生成二硫键。如图II所示，氧化可以在半胱氨酸残基与对乙酰氨基酚偶联之后进行，或在与对乙酰氨基酚部分偶联之前进行(如流程图III所示)。

如流程图III所示，某些本发明的目标化合物可以通过如下方式合成：首先将半胱氨酸或半胱氨酸衍生物氧化生成所需的二聚物，然后利用本领域已知的条件和偶联试剂(例如O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和弱碱(例如N，N′-二异丙基乙基胺(DIPEA))与对乙酰氨基酚结合。偶联剂的量可以根据游离的羧基部分的数量或所用的对乙酰氨基酚的化学计量比来改变，这是本领域技术人员很容易确定的。可以很容易地将产物混合物分离，然后在酸性条件(例如HCl或TFA)下处理生成所需的盐。

制剂

本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可以用添加剂例如赋形剂(例如一种或多种赋形剂)、抗氧剂(例如一种或多种抗氧剂)、稳定剂(例如一种或多种稳定剂)、防腐剂(例如一种或多种防腐剂)、pH调节和缓冲剂(例如一种或多种pH调节和/或缓冲剂)、渗透压调节剂(例如一种或多种渗透压调节剂)、增稠剂(例如一种或多种增稠剂)、助悬剂(例如一种或多种助悬剂)、粘合剂(例如一种或多种粘合剂)、增粘剂(例如一种或多种增粘剂)等，单独地或与一种或多种另外的药物一起制成药物制剂(包括药物组合物)，条件是所述的其它成分对于所治疗的具体疾病或病症而言是可药用的。在某些实施方案中，制剂还可包含两种或多种本文所述的其它成分的组合(例如2、3、4、5、6、7、8或更多种其它成分)。在某些实施方案中，添加剂包括加工助剂和药物递送的调节剂和增强剂，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及任意两种或多种这些物质的组合。其它适宜的可药用赋形剂记载于R_EMINGTON’S P_{HARMACEUTICAL}S_CIENCES，Marck Pub.Co.，New Jersey第18版(1996)和R_EMINGTON：T_HES_CIENCE AND P_RACTICE OF P_HARMACY，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，第20版(2003)和第21版(2005)。

制剂可以根据所治疗的病症、化合物的给药量、个体的情况以及本领域技术人员根据本文的教导很容易理解的其它可变因素而变化或进行定制。

在某些实施方案中，制剂(例如适于胃肠外给药的制剂)是含水制剂，其pH为约3.5至约9.5、或从约4.5至约8.5、或从约5.0至约9.0、或从约5.5至约8.5、或从约6.0至约8.0、或从约6.5至约8.0、或从约7.0至约8.0、或约7.4。

提供了包含本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)和盐水的制剂。一方面，所述制剂具有生理学pH(约7.4)。所述制剂适于存放较长的时间(例如在存放过程中)并在随后的使用中前药仍然保持完整并在给药于个体(例如成人、儿童或婴儿)后转化成对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，前药以干粉的形式保存并且通过在给药前将干粉溶解于盐水中制成制剂。一方面，提供了前药的制剂，例如包含摩尔当量为约50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL或200mg/mL对乙酰氨基酚的前药的制剂，其中的摩尔当量是在完全转化后可以生成指定量对乙酰氨基酚的前药的量。对于任何量(例如剂量)的本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药，还包括所述量的对乙酰氨基酚的摩尔前药当量。还提供了单剂推注制剂，例如最多约5mL、10mL或15mL(例如，摩尔前药当量为约1450mg至约1600mg对乙酰氨基酚)。

药盒

本发明还提供了含有可用于治疗或预防对对乙酰氨基酚有响应的病症(例如疼痛)药盒。药盒可含有本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)和使用说明。药盒可包含带有标签的容器。适宜的容器包括，例如药瓶、小瓶和试管。容器可以用各种材料制成，例如玻璃或塑料。容器可盛有前药或前药的制剂(例如还含有一种或多种另外的药物的制剂)。容器上的标签可以指明将肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药或制剂用于治疗或抑制对对乙酰氨基酚有响应的病症(例如疼痛)，并且还可给出关于体外或体内使用的说明，例如本文所述的那些。标签还可指明可将该前药以大于对乙酰氨基酚的允许剂量的量(例如大于4g/天对乙酰氨基酚的前药摩尔当量)给药。标签还注明该前药还是对乙酰氨基酚诱导的肝脏毒性的肝脏保护剂。

本发明还提供了含有一种或多种本文所述的本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)的药盒。在某些实施方案中，本发明的药盒包含以上所述的容器。在另一种实施方案中，本发明的药盒包含以上所述的容器以及包含缓冲剂的第二个容器。其还可包含从商业或使用者的角度考虑所需的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有进行本文所述的任何方法的说明的包装插件。

另一方面，药盒可以用于本文所述的任何方法，包括，例如，治疗患有一种或多种对对乙酰氨基酚有响应的病症(例如疼痛和/或发烧)的个体，或抑制一种或多种所述的病症。

在某些实施方案中，药盒可包含一个剂量的至少一种本文所公开的制剂。一方面，剂型相当于超过4g/天对乙酰氨基酚的摩尔当量的剂量。药盒还可包含用于制剂给药的部件。

药盒可包含用于和本文所述的制剂联用的另外的药物。在某些实施方式中，另外的药物可以是一种或多种镇痛药。这些药物可以以单独的形式提供，或与本发明的化合物混合，条件是这样的混合不会降低所述的药物或本文所述制剂的效力并且与给药途径是相容的。类似的，药盒可包含用于联合疗法的另外的药物或技术人员已知的对于治疗或预防本文所述的病症有效的另外的药物。

药盒可任选地包含适当的用于制备和/或施用包含本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的制剂的说明书。还可以包含详细说明制剂的可能副作用的信息以及任何其它相关的信息。说明书可以是任何适当的形式，包括但不限于打印的材料、录影带、计算机可读磁盘、光盘或关于互联网信息的说明。

本发明的另一方面提供了用于治疗患有或易患本文所述的疾病或病症的个体的药盒，其包含含有一个剂量本文所公开的组合物的第一容器和使用说明。所述容器可以是本领域已知并且适于存放和递送静脉内制剂的任何容器。在某些实施方案中，药盒还包含含有用于制备向个体给药的制剂的可药用载体、稀释剂、辅料等的第二容器。

药盒还可包含足够剂量的本文所述的化合物(包括其制剂)以在长时间内为个体提供有效的治疗，例如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长时间。

药盒还可包含以单位剂型或多次应用的形式包装的本文所述的组合物。药盒还可包括多个单位的单位剂型。

治疗方法

本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物可以用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛和/或发烧)。在一个实施方案中，本发明提供了治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的方法，包括向个体施用有效量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药。在某些实施方案中，个体有发生对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的风险。在某些实施方案中，提供了在个体中治疗疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤的方法，包括向个体施用有效量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药。在一种实施方式中，所述个体是手术后的患者并且具有或被认为具有或出现了手术后疼痛。在一种实施方式中，前药针对手术后疼痛预防性地给药。在一种实施方式中，个体不适于口服施用对乙酰氨基酚。

本发明包括治疗任何病因的疼痛的方法，包括急性和慢性疼痛以及任何可用对乙酰氨基酚镇痛的疼痛。疼痛的例子包括手术后的疼痛、手术后疼痛(包括牙痛)、偏头痛、头疼和三叉神经痛，与烧伤、伤口或肾结石有关的疼痛、与创伤有关的疼痛(包括创伤性头损伤)、神经病性疼痛(例如外周神经病和带状疱疹后神经痛)、与肌肉-骨骼病症、损伤、扭伤、挫伤、骨折，例如肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、膀胱炎、胰腺炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、血清阴性的(非风湿性)关节病、非关节性风湿病和关节周疾病有关的疼痛，以及与癌症有关的疼痛(包括“突破性疼痛”和/或与晚期癌症有关的疼痛)。具有炎性成分的疼痛的例子(除以上描述的某些疼痛以外)包括风湿性疼痛、与粘膜炎有关的疼痛和痛经。在某些实施方式中，本发明的制剂和方法可用于治疗或预防手术后的疼痛和/或癌症疼痛。在某些实施方式中，本发明的方法和组合物可用于治疗或预防如下疼痛：与手术、创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎有关的疼痛、后背疼痛、纤维肌痛、带状疱疹后神经痛、与糖尿病性神经病、HIV-相关性神经病有关的疼痛和复杂性局部疼痛综合征。

在某些实施方式中，本发明的方法和组合物(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可用于治疗或预防疼痛和/或发烧(例如在成人、儿童和/或婴儿中)。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可用于治疗疼痛，例如急性疼痛(例如手术后、例如成人、儿童和/或婴儿的矫形外科手术后的急性疼痛)。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可用于治疗或预防发烧，例如内毒素引起的发烧(例如内毒素引起的成人、儿童和/或婴儿发烧)。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可用于治疗或预防儿童和/或婴儿发烧。在某些实施方案中，发烧选自低烧、中度发烧、高烧和超高烧。在某些实施方案中，发烧选自周期性发热、持续发热、间歇性发热和驰张热。所述方法可采用其中的母体药物是镇痛药(例如对乙酰氨基酚)的前药。

在方法的某些实施方式中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)之后的肝脏毒性、潜在的肝脏毒性和/或个体中肝毒性剂的量被降低。在某些实施方式中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)之后对个体肝脏的毒性作用或潜在的毒性作用被降低。

在方法的某些实施方式中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)之后由代谢物N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)在个体中引起的肝脏毒性被降低。

在方法的某些实施方式中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可以灭活N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。在某些实施方案中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)之后在个体中灭活的NAPQI的量增加(NAPQI的水平降低)。在某些实施方案中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，灭活的NAPQI的量增加了至少约10％、或约15％、或约20％、或约25％、或约30％、或约35％、或约40％、或约45％、或约50％、或约55％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％。在某些实施方案中，所述情况包括毒性剂量的对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，NAPQI通过肝脏保护剂与NAPQI共价结合而被灭活(例如生成对乙酰氨基酚-甲硫氨酸和/或对乙酰氨基酚-半胱氨酸结合物)。在某些实施方案中，NAPQI不通过肝脏保护剂与NAPQI共价结合而被灭活(例如通过提高谷胱甘肽水平和/或对乙酰氨基酚-谷胱甘肽结合物的水平)。

在方法的某些实施方式中，化合物的肝脏保护剂部分能够在生理学条件下刺激谷胱甘肽(氧化的和/或还原的)的合成。在某些实施方案中，个体中谷胱甘肽的血液水平(氧化的和/或还原的)与未用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药治疗的个体中的血液谷胱甘肽水平相比增加超过约2％、或约5％、或约10％、或约15％、或约20％、或约25％、或约30％、或约35％、或约40％、或约45％、或约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％。

本发明包括在个体中降低对乙酰氨基酚的肝脏毒性水平的方法，包括向个体施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)。本发明还包括在个体中降低对乙酰氨基酚的肝毒性水平的方法，包括向个体施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)。在这些方法的某些实施方式中，在治疗个体的对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛和/或发烧)的同时使肝脏毒性降低。

在某些实施方案中，本发明包括在需要对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂治疗的个体中延缓对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂起效的方法，该方法包括向个体施用有效量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)，其中前药所提供的对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂的起效与对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂相比要慢。在一种实施方式中，与施用对乙酰氨基酚相比，施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)使对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂的起效延迟超过了约5分钟、或10分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或2小时、或3小时、或4小时、或6小时、或8小时、或10小时、或12小时、或18小时、或24小时。在某些实施方案中，与对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂相比，本发明包括很少或不延迟对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂的起效。

在某些实施方案中，本发明包括在需要对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂治疗的个体中延长对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂活性的方法，该方法包括向个体施用有效量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)，其中前药提供了比对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂更长的对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂活性。在一种实施方式中，与施用对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂相比，施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)使对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂的活性延长超过了约5分钟、或10分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或2小时、或3小时、或4小时、或6小时、或8小时、或10小时、或12小时、或18小时、或24小时。在某些实施方案中，与施用对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂相比，本发明包括很少或不延长对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂活性。

在某些实施方案中，本发明包括向个体提供对乙酰氨基酚和肝脏保护剂的方法，该方法包括施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)，其中前药可转化成对乙酰氨基酚和肝脏保护剂。向提供了通过施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)向个体提供对乙酰氨基酚和肝脏保护剂的方法，其中所述前药可在体内转化成对乙酰氨基酚和肝脏保护剂。一方面，前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可在给药后约1、5、10、15或30分钟内转化为对乙酰氨基酚。转化可以通过本领域已知的技术来测定，包括在本文的实验部分所详细描述的方法。在某些实施方案中，本发明包括向个体(例如需要对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂治疗的个体)提供对乙酰氨基酚和肝脏保护剂的方法，该方法包括向个体施用有效量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)，其中超过约10％、或15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或60％、或75％、或85％、或90％、或95％的前药在给药后不到约1分钟、3分钟、5分钟、10分钟、20分钟、或30分钟、或45分钟、或1小时的时间内转化为对乙酰氨基酚和肝脏保护剂。在某些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)，其中超过约10％或约20％的前药在给药后不到约1分钟或约3分钟的时间内转化为对乙酰氨基酚和肝脏保护剂。

在某些实施方案中，本发明包括向个体(例如需要对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂治疗的个体)提供对乙酰氨基酚和肝脏保护剂的方法，该方法包括向个体施用(例如静脉内)有效量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)，其中，与在相同的条件下单独施用对乙酰氨基酚相比，所产生的对乙酰氨基酚浓度(例如在给药后约10分钟、或20分钟、或30分钟、或45分钟、或1小时、或2小时、或3小时)要低约50％、或40％、或30％、或25％、或20％、或15％、或10％、或5％。例如，在某些实施方案中，提供了向需要对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂治疗的个体提供对乙酰氨基酚和肝脏保护剂的方法，该方法包括向个体静脉内施用有效量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)，其中，与在相同的条件下单独施用对乙酰氨基酚相比，所产生的对乙酰氨基酚或其代谢物的浓度(例如在给药后约30分钟或1小时)要低约15％或约5％。

还提供了与单独施用对乙酰氨基酚所能安全提供的剂量相比提供更高剂量的对乙酰氨基酚的方法。一方面，通过以对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚(和/或对乙酰氨基酚的制剂)而言是不安全的剂量和持续时间施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)来提供对乙酰氨基酚。例如，提供了通过施用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)来提供大于4g/天的对乙酰氨基酚的方法。一方面，该方法采用液体制剂(例如盐水)。该方法还可采用不同的制剂(例如静脉内给药然后是口服给药)。

联合疗法

本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)可以与本文所述的并且是本领域已知的一种或多种另外的药物一起配制和/或给药，包括一种或多种用来进一步减轻症状和/或其临床表现的发生和/或严重程度的另外的药物，以及治疗或预防根本病症的另外的药物，或与其它治疗形式联合(例如先于、同时或在其之后)。本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药可以在施用一种或多种另外的药物之前、与其同时或在其之后给药。本文所述的前药还可以与用来缓解与病症或治疗方案有关的症状的药物联合(例如先于、同时或在其之后)给药。

在本发明的制剂和方法的某些实施方案中，将前药与一种或多种另外的药物联合使用。代表性的另外的药物包括阿片类(天然的、半合成的或合成的)、非甾体抗炎药(NSAID)、苯二氮卓类、巴比妥类和其它化合物，例如咖啡因。可与本发明的前药联用的化合物的例子包括但不限于，可待因、***、氢可酮、氢***酮、左啡诺、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、双氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、萘普生、咖啡因、多西拉敏、帕马溴、曲马多、右丙氧芬、甲己炔巴比妥钠、卡立普多、布他比妥、***、劳拉西泮和咪达***。联合制剂的一个潜在的优势在于该制剂可以引起超过对乙酰氨基酚的最大效应的镇痛作用而无需接近对乙酰氨基酚的毒性或近乎毒性的剂量水平。除了例如镇痛外，对乙酰氨基酚前药与苯二氮卓类例如***、劳拉西泮、咪达***或任何其它苯二氮卓类的联合制剂还可用来治疗手术前和手术后的焦虑。该联合制剂尤其可用于牙外科(例如取痣)。

以上用于和本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药联用的另外的药物可以以治疗量使用，例如在P_HYSICIANS’D_ESK R_EFERENCE(PDR)第53版(1999)中所示的剂量，或者所述的治疗量是本领域普通技术人员已知的。

与一种或多种本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)一起给药的另外的药物(例如镇痛药)可以以推荐的最大临床剂量或以较低的剂量给药。在本发明的制剂中，另外的药物的剂量水平可以根据给药途径、疾病的严重程度以及患者的特点和响应而变化以获得所需的治疗响应。联合制剂可以以独立的制剂给药，或者以含有两种药物的单一剂型给药。当以联合制剂的形式给药时，前药可以配制成独立的制剂在相同或不同的时间给药，或者可将前药以单一制剂进行给药。

本领域技术人员可以理解，对于具体病症，可以采用不同的另外的药物和/或其它治疗形式。

在某些实施方案中，本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药可以与对乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂本身一起配制和/或给药。该联合疗法可以提供起始治疗剂量的乙酰氨基酚和/或肝脏保护剂，然后再由前药提供延迟的和/或延长的母体药物活性和/或肝脏保护剂活性。该制剂可以降低给药的频率。或者，在施用对乙酰氨基酚治疗疼痛和/或发烧后和/或在施用肝脏保护剂后(例如在出院或离开手术台后)可以给予初始剂量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如以低体积、高浓度给药来治疗手术后疼痛和/或发烧)。

本文所述的制剂和方法可以单独使用或与其它治疗方式(例如采用本文中关于所要求保护的化合物的药物制剂所述的或本领域技术人员已知的用来治疗或预防所治疗/预防的病症的另外的药物的辅助疗法和/或其它治疗形式，或前述的组合)联合(例如先于、同时或在其之后)。例如，与一种或多种本文所述的和本领域技术人员已知的另外的药物和/或目前可以采用的治疗形式(包括例如，手术或放疗)联合。本文所用的术语“另外的治疗形式”是指不用药物治疗/预防本文所述的病症(例如手术、放疗等)。当采用药物和/或另外的治疗形式的组合时，可将它们独立的在施用本文所述的一种或多种肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(或其制剂)之前、同时或之后施用。

一种或多种另外的治疗形式和/或另外的药物与施用本文所述的制剂的最佳组合可以由主治医师或兽医根据个体情况并考虑影响特定个体的各种因素、包括本文所述的因素来确定。

剂量和给药方法

本文所述的本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)和制剂通常以能够有效获得预期结果的量，例如治疗或预防所治疗或预防的具体病症(例如疼痛和/或发烧)的有效量施用。为了施用有效量而施用的前药或制剂的量取决于各种因素，包括例如，所治疗的具体病症、给药频率、所施用的具体制剂、所治疗的病症的严重程度以及个体的年龄、体重和一般健康状况、所治疗的个体所经历的副反应等。有效剂量的确定在本领域技术人员的能力范围之内，特别是在本文所提供的教导下。剂量也可以利用体内动物模型来评估。一方面，剂量大于对摩尔当量的对乙酰氨基酚所推荐的剂量(例如前药剂量大于4g/天对乙酰氨基酚的摩尔当量)。例如，一方面，剂量大于4、5、6、7、8或10g/天对乙酰氨基酚的摩尔当量。

可以与载体物质混合来生产单个剂型的本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的量可以根据服用前药的宿主和具体的给药方式以及一种或多种以上所述的各种因素而变化。可以确定并施用选择的药物单位剂量以在血液、组织、器官或身体的其它靶区域提供确定的最终药物浓度。对于指定的情况，有效量可以通过常规的实验来确定并且在普通医师的技能和判断范围内。

在某些实施方案中，肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)的毒性剂量(例如LD₅₀或NOAEL(未见毒性反应剂量))可以高于对乙酰氨基酚的摩尔当量毒性剂量。在某些实施方案中，前药的毒性剂量比对乙酰氨基酚的摩尔毒性剂量高1.2、2、5、7.5、10、15、20、50、100、250、500或1000倍。

在某些实施方案中，由于前药的溶解度增加，为了获得与对乙酰氨基酚相同的血液浓度水平所需的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)的剂量要低。在某些实施方案中，为了获得与对乙酰氨基酚相同的血液浓度水平所需的前药的剂量比对乙酰氨基酚低1.2、2、5、7.5、10、15、20、50或100倍。

可以采用的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物，单独或与另外的药物组合)的例子是在如下剂量范围内的有效量：约0.1μg/kg至约300mg/kg、或约1.0μg/kg至约40mg/kg体重、或约1.0μg/kg至约20mg/kg体重、或约1.0μg/kg至约10mg/kg体重、或约10.0μg/kg至约10mg/kg体重、或约100μg/kg至约10mg/kg体重、或约1.0mg/kg至约10mg/kg体重、或约10mg/kg至约100mg/kg体重、或约50mg/kg至约150mg/kg体重、或约100mg/kg至约200mg/kg体重、或约150mg/kg至约250mg/kg体重、或约200mg/kg至约300mg/kg体重、或约250mg/kg至约300mg/kg体重。可以采用的其它剂量是约0.01mg/kg体重、约0.1mg/kg体重、约1mg/kg体重、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重、约50mg/kg体重、约75mg/kg体重、约100mg/kg体重、约125mg/kg体重、约150mg/kg体重、约175mg/kg体重、约200mg/kg体重、约225mg/kg体重、约250mg/kg体重、约275mg/kg体重或约300mg/kg体重。本发明的化合物可以以单一的每日剂量单独或联合给药，或者可将总每日剂量以每天两次、三次、四次、五次或六次的分剂量给药。

肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的给药频率和持续时间取决于所治疗的病症、个体的情况等。可将制剂向个体给药一次或多次，例如，2、3、4、5、10、15、20次或更多次。可将制剂向个体给药例如大于、等于或小于每天一次、每天两次、每天三次或每天三次以上；或每天1-6次、每天2-6次或每天4-6次。还可将制剂向个体施用例如每天不到一次，例如每两天一次、每三天一次、每周一次或更低的频率。可将制剂给药数天、数周或数月。

可将本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药以含有所需的常规无毒可药用载体、辅料和赋形剂的剂量单位制剂肠道给药(例如口服或直肠给药)、胃肠外给药(例如通过注射(例如静脉内或肌肉内)、通过吸入给药(例如以雾或喷雾的形式)或局部给药。例如，适宜的给药方式包括口服、皮下、透皮、经粘膜、离子电渗、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内(例如经鼻粘膜)、硬膜下、直肠、胃肠给药等，并且可直接施用于特定或感染的器官或组织。为了向中枢神经***给药，可采用脊柱和硬膜外给药或向脑室给药。局部给药还可采用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗装置。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术。可将前药与适于所需给药途径的可药用的载体、辅料和赋形剂混合。给药途径可根据所治疗的病症而改变。其它给药方法是本领域已知的。

在方法的某些实施方案中，本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前(例如式I、II和/或III的任一种化合物)的给药途径是口服。在某些实施方案中，制剂适于口服给药。本文所述的前药可以以固体形式、液体形式、气雾剂形式给药，或以片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊、颗粒剂、可注射制剂、霜剂、溶液剂、栓剂、灌肠剂、结肠灌洗剂、乳液、分散液、食品预混合物和其它适宜的形式给药。

用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。所述剂型还可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂还可具有肠溶包衣。

用于口服给药的液体剂型可包括含有本领域常用的惰性稀释剂例如水的可药用的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。所述制剂还可包含辅料，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、环糊精和甜味剂、矫味剂和芳香剂。

在某些实施方案中，本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)通过胃肠外(例如静脉内或肌肉内)给药。可以按照已知的技术用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂制备可注射制剂，例如无菌可注射的水或油混悬液。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或混悬液，例如丙二醇溶液。无菌的可注射制剂还可以是用于在给药前用可接受的载体复溶的无菌粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油也经常用作溶剂或混悬介质。就此而言，可以使用任何品牌的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制备可注射制剂。

在某些实施方案中，以低的体积(例如在低体积的盐水中)提供高剂量的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药。有效量(例如，用于胃肠外给药，例如静脉内或肌肉内给药)的非限制性的例子包括剂量范围如下的前药：约20mg/天至约22g/天、或从约60mg/天至约15g、或从约200mg/天至约11g、或从约300mg至约3.6g/天、或从约500mg至约3.6g/天、或从约750mg至约3.6g。在某些实施方案中，胃肠外(例如静脉内或肌肉内)给药的有效量的剂量范围为约0.01μmol至约100mmol、或约0.1μmol至约75mmol、或约0.5μmol至约50mmol、或约1μmol至约50mmol、或约1μmol至约10mmol、或约5μmol至约50mmol、或约10μmol至约25mmol、或约100μmol至约10mmol、或约500μmol至约5mmol、或约0.01mg至约20g、或约0.1mg至约20g、或约0.5mg至约15g、或约1mg至约15g、或约2mg至约10g、或约5mg至约10g、或约10mg至约10g、或约50mg至约7.5g、或约100mg至约7.5g、或约200mg至约5g、或约500mg至约4g、或约750mg至约3g、或约1g至约2.5g、或约1.3g至约1.9g，并且可以以约1mL至约1000mL、或约1mL至约500mL、或约1mL至约100mL、或约1mL至约50mL、约1mL至约30mL、或约1mL至约25mL、或约5mL至约20mL、或约5mL至约15mL或约10mL至约15mL、或约5mL至约10mL的体积给药。在某些实施方案中，胃肠外(例如静脉内或肌肉内)给药的有效量是如下剂量范围：约0.1μmol/kg至约1000μmol/kg、或约5μmol/kg至约750μmol/kg、或约7.5μmol/kg至约500μmol/kg、或约10μmol/kg至约100μmol/kg、或约25μmol/kg至约75μmol/kg。在这些实施方案的某些实施方案中，前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)在溶液中给药，溶液的浓度为约10mg/mL至约1000mg/mL、或约25mg/mL至约750mg/mL、或约50mg/mL至约500mg/mL、或约75mg/mL至约400mg/mL、或约100mg/mL至约300mg/mL、或约150mg/mL至约250mg/mL。

本发明还包括以栓剂形式进行直肠给药的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的制剂。所述制剂可以通过将活性剂与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，从而可以在直肠中熔化并释放药物。适宜的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药(例如式I、II和/或III的任一种化合物)还可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常由磷脂或其它脂类物质生成。脂质体由分散在含水介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用任何能够形成脂质体的无毒的、生理学可接受和/或可代谢的脂类。除前药外，本发明的脂质体形式的制剂还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。在某些实施方案中，所述的脂类是天然和/或合成的磷脂和/或磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.W.，p.33 et seq(1976)。

治疗方案可以包括以一种以上的形式施用本文所述的肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药，例如在临床环境下静脉内给药，然后在非临床环境下口服给药。

实施例

通过参考以下实施例可以更容易的理解本发明，提供这些实施例是为了举例说明而不是限制本发明。

实施例1：(S)-4-乙酰氨基苯基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯的合成

(II-A的S-对映体)

将L-甲硫氨酸(3g，20mmol)在THF(30mL)和10％NaOH溶液(10mL)中的白色乳状悬浮液搅拌30分钟，然后变为透明的无色溶液。在室温下在约15分钟内向其中缓慢加入Boc酐(6.58g，30.1mmol)。将透明的无色溶液在室温下继续搅拌12小时。通过TLC监测反应(DCM：MeOH(95∶5mL)；TLC硅胶60F₂₅₄(Merck)，用茚三酮溶液(5％的甲醇溶液)检测；R_f值，产物：0.7，L-甲硫氨酸：0)。12小时后，透明无色溶液变为浅棕色溶液。将该浅棕色溶液真空蒸发；得到浅棕色胶状物质(粘稠的油)，向其中加入乙酸乙酯和水(60mL∶10mL)；用20％柠檬酸溶液(15mL)将溶液的pH调至6。分出浅棕色的乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥然后蒸发至干得到浅棕色胶状物质，将其用***(2x25mL)、己烷(3x15mL)和戊烷(1x25mL)洗涤得到白色结晶固体状Boc-保护的L-甲硫氨酸((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酸；3.5g；70％收率)。

向搅拌着的(15分钟)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酸(3.5g，14.0mmol)在DCM(60mL)中的无色溶液中加入对乙酰氨基酚(N-(4-羟基苯基)乙酰胺；2.33g，15.4mmol)和TBTU(9.0g，28.11mol)。20分钟后，该无色溶液变为浅黄色，此时将溶液缓慢用DIPEA(3.63g，28.11mol)处理。将反应混合物在室温下继续搅拌2小时并通过TLC监测(MeOH∶DCM(1∶9)；TLC硅胶60F₂₅₄(Merck)，在λ254nm UV下以及用茚三酮溶液(5％的甲醇溶液)检测；R_f值，Boc-保护的L-甲硫氨酸：0.7，对乙酰氨基酚：0.5，产物：0.6)。向反应物中加入水(80mL)，分出浅黄色的二氯甲烷层，用20％柠檬酸溶液(2x20mL)洗涤。将二氯甲烷层用10％NaHCO₃溶液(1x30mL)并用硫酸钠干燥。蒸发后得到浅黄色胶状物质。将胶状物质通过柱色谱(硅胶)纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂得到白色结晶固体状(S)-4-乙酰氨基苯基2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯(3g；56％收率)。

向搅拌着的(S)-4-乙酰氨基苯基2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯(0.5g，1.3mmol)在二恶烷(10mL)中的无色溶液中加入40mL HCl的二恶烷溶液(4M)。反应混合物变为乳白色的溶液，将其在室温下搅拌3小时。将反应物用Whatman滤纸过滤，将白色结晶固体用***洗涤(2x15mL)得到脱保护的产物((S)-4-乙酰氨基苯基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯；300mg；81％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.08(s，1H)，8.63(bs，1H)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，4.4(m，1H)，2.69(m，2H)，2.22(m，2H)，2.1(s，3H)，2.04(2，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ168.34，168.15，144.76，137.60，121.488，119.89，51.01，29.30，28.41，23.87，14.28；MS m/z(APCI)：283(M+H)⁺；熔点：225-228℃；在室温下的水中的溶解度：500mg/mL。

实施例2：2-乙酰氨基-3-((2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氧代丙基)二 硫基)丙酸的合成

(11-B)

0℃下，向搅拌着的N-乙酰基半胱氨酸(0.2g；1.23mmol)在DCM(5mL)中的乳状悬浮液中加入催化量的乙酸，然后加入N-氯琥珀酰亚胺(0.18g；1.35mmol)。将乳状悬浮液在0℃搅拌30分钟。在另一个圆底烧瓶中，制备4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-巯基丙酸酯(0.25g；1.23mmol)在DCM(5.0mL)和TEA(0.28mL 2.45mmol)中的乳状悬浮液并冷却至0℃。将该乳状悬浮液加入到上述N-乙酰基半胱氨酸悬浮液中。将形成的反应混合物在在0℃下搅拌2.5小时，其在15分钟内由乳状悬浮液变为透明的浅橙色溶液。然后将反应混合物在40℃下真空蒸发得到浅橙色的糖浆，将其用***洗涤(2x20mL)，最后通过制备型HPLC纯化生成白色结晶固体状的2-乙酰氨基-3-((2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-3-氧代丙基)二硫基)丙酸(20mg；10％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.89(bs，1H)，9.99(s，1H)，8.60(d，1H，J＝7.2Hz)，8.29(d，1H，J＝8Hz)，7.59(d，2H，J＝9.2Hz)，7.05(dd，2H，J＝1.2Hz，1，2Hz)，4.69(m，1H)，4.48(m，1H)，3.09(m，4H)，2.50(s，3H)，2.500(s，3H)，2.49(s，3H)。MS m/z(APCI)：458(M+H)⁺；熔程：95-99℃；R_f值，产物：0，N-乙酰基半胱氨酸：0，4-乙酰氨基苯基2-乙酰氨基-3-巯基丙酸酯：0.5(甲醇∶二氯甲烷；(10∶90)；TLC硅胶60F₂₅₄(Merck)；用

UV检测)。

实施例3：3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)-2-氨基丙酸 二盐酸盐的合成

(II-E的盐酸盐)

向搅拌着的二硫键连接的半胱氨酸(3，3′-亚二硫基双(2-氨基丙酸)，5g；20.80mmol)在THF(50mL)中的无色悬浮液中加入10％NaOH溶液(25mL)并在室温下搅拌15分钟。15分钟后，无色悬浮液变为透明的无色溶液，将其冷却至0℃并加入Boc酐(13.6g；62.42mmol)。将反应物质升温至室温并继续搅拌12小时。通过TLC监测反应(甲醇∶二氯甲烷(20∶80)；TLC硅胶60F₂₅₄(Merck)；用

UV检测；R_f值，原料：0，Boc-保护的原料：0.2)。反应完成后，将反应混合物蒸发至干。向粗品化合物中加入DI水(20mL)并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。除去乙酸乙酯层并将水层用20％柠檬酸溶液(30mL)酸化至pH 6，然后用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅橙色粘稠物质，将其通过用己烷(3x50mL)和***(100mL)洗涤进行纯化得到白色固体状3，3′-亚二硫基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸)，(9g；98.3％收率)。

将3，3′-亚二硫基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸)(5g；11.36mmol)在干燥DCM(120mL)中的无色悬浮液用对乙酰氨基酚(3.4g；22.72mmol)和TBTU(7.29g；22.72mmol)处理，然后在1小时后加入DIPEA(2.9g；22.72mmol)。无色悬浮液变为浅黄色透明溶液，将其继续在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应(甲醇∶二氯甲烷(10∶90)；TLC硅胶60F₂₅₄(Merck)；用

UV检测；R_f值：3，3′-亚二硫基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸)：0.2，对乙酰氨基酚：0.4；二偶联的产物：0.5，单偶联的产物：0)。反应完成后，向反应混合物中加入DI水并分出有机层，用20％柠檬酸溶液(70mL)洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到棕色粘着物质，将其通过柱色谱(硅胶)纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂得到双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯)和3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)二硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸的混合物。将该混合物通过制备型HPLC进一步纯化得到0.5g(7％收率)所需的3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)二硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸，为灰白色固体。

向搅拌着的灰白色的3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)二硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(20mg；0.03mmol)的***(10mL)悬浮液中加入HCl的***溶液(3mL)。将反应物在室温下搅拌6小时，通过TLC监测反应进程(甲醇∶二氯甲烷(10∶90)TLC硅胶60F₂₅₄(Merck)；用

UV检测；R_f值：原料：0，产物：9)。经TLC证实反应完成后，将反应混合物蒸发得到灰白色固体。将该固体用***(2x15mL)、甲醇(5mL)和***(15mL)洗涤得到3-((3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-氨基-3-氧代丙基)二硫基)-2-氨基丙酸二盐酸盐(5mg，33％收率)，为灰白色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.13(s，1H)，8.75(bs，4H)，7.6(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，4.63(t，3H)，4.22(t，1H)，3.40-3.16(m，4H)，2.05(s，3H)。MS m/z(APCI)：373(M+H)⁺；熔程：230-237℃。

实施例4：双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-氨基丙酸酯)二(三氟乙酸 盐)的合成

(III-A的TFA盐)

向搅拌着的、灰白色的双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯)(0.1g；0.14mmol；按照实施例3的描述制得)的DCM(10mL)悬浮液中加入0.2mL TFA(0.32g，2.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，通过TLC监测反应进程(甲醇∶二氯甲烷(10∶90)TLC硅胶60F₂₅₄(Merck)；用λ254nm UV检测；R_f值，原料：0.5，产物：0)。经TLC证实反应完成后，将反应混合物蒸发得到灰白色固体，将其用***(2x15mL)、甲醇(5mL)和***(15mL)洗涤得到50mg双(4-乙酰氨基苯基)3，3′-亚二硫基双(2-氨基丙酸酯)二(三氟乙酸盐)(50％收率)，为灰白色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.05(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，4.5(m，2H)，3.41(m，4H)，2.04(s，6H)；MS m/z(APCI)：506.59(M+H)⁺；熔点：＞300℃。

实施例5：(S)-4-乙酰氨基苯基2-氧代噻唑烷-4-甲酸酯的合成

(II-G的S-对映体)

0℃下，向搅拌着的L-半胱氨酸(10g；82.5mmol)在10％NaOH(15g在150mL去离子水中的溶液)中的无色溶液中于大约1小时内缓慢加入三光气(24g；80.9mmol)在二恶烷(170mL)中的无色溶液。加料后，反应混合物变为乳状悬浮液，将其在室温下继续搅拌3小时。2小时后，该悬浮液变为透明的浅棕色溶液。将浅棕色的反应混合物用旋转蒸发仪浓缩得到橙色粘稠液体，将其用热乙腈处理(3x 40mL)。分出乙腈层并在48℃真空浓缩得到白色固体，将其用丙酮∶***混合物(1∶4；3X100mL)洗涤。将合并的有机层浓缩得到浅黄色固体状(S)-2-氧代噻唑烷-4-甲酸，收率83％(10g)。

0℃下，向搅拌着的(S)-2-氧代噻唑烷-4-甲酸(2g；13.6mmol)在干燥二氯甲烷(50mL)中的浅黄色悬浮液中加入对乙酰氨基酚(2g；13.2mmol)和TBTU(7g；21.8mmol)，然后加入DIPEA(2.5mL)。悬浮液在15分钟后变为透明的浅棕色溶液，将其在室温下搅拌约3小时。通过TLC监测反应(二氯甲烷∶甲醇(90∶10)；TLC硅胶60F₂₅₄(Merck)；用

UV检测；R_f值，对乙酰氨基酚：0.4，产物：0.5)。用水(25mL)终止反应，将浅棕色的有机层与水层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(2x50mL)并将合并的有机层用水和10％柠檬酸(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粘稠的棕色液体。将得到的液体用***(3x25mL)和乙腈(2x10mL)洗涤得到250mg(6.6％收率)浅黄色固体状(S)-4-乙酰氨基苯基2-氧代噻唑烷-4-甲酸酯。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.02(s，1H)，8.75(s，1H)，7.6(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.2Hz)，4.8(m，1H)，3.84(m，1H)，3.75(m，1H)，2.02(s，3H)。¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ173.13，170.02，168.26，167.43，153.06，145.21，137.31，121.54，120.75，119.88，114.93，55.48，31.47，23.87，233.68。MS m/z(APCI)：281(M+H)⁺。

实施例6：对乙酰氨基酚前药化合物(II-A)在体外向对乙酰氨基酚的转化

将已知量的化合物(II-A)与人血浆样品一起在生理学温度下保温。在预定的时间点(0、5、10、15、20、25、30、40、60和120分钟)取少量等分样品并分析对乙酰氨基酚含量。实验用两种不同浓度的前药(15μg/mL和0.3μg/mL)在收集的人血浆中在37℃下进行，以测定代谢反应的动力学以及在前药向对乙酰氨基酚药物的转化中所涉及的酶***是否发生了饱和。发现在名义上的0分钟所收集的第一份样品中就迅速出现了对乙酰氨基酚，如图1和2所示。

实施例7：对乙酰氨基酚前药化合物(II-A)在体内向对乙酰氨基酚的转化

在大鼠中研究了对乙酰氨基酚前药通过机体内的代谢向对乙酰氨基酚的转化。与以上关于体外研究所描述的实验设计相似，将式(II-A)化合物对试验动物进行静脉内给药并在预定的时间点抽血。分析血液中的对乙酰氨基酚含量并测定前药的半衰期。

在静脉内(IV)给药后评估对乙酰氨基酚和式(II-A)化合物的HCl盐的药代动力学以测定形成的血浆对乙酰氨基酚浓度。将对乙酰氨基酚和式(II-A)化合物的HCl盐在等摩尔基础上给药以提供相同的与对乙酰氨基酚的接触水平(25mg/kg)并获得化合物(II-A)在体内向对乙酰氨基酚转化的特点。试验动物为7至8周龄的雄性和雌性Sprague Dawley

大鼠(CharlesRiver Laboratories)，体重220至270克。连续在7个时间点从大鼠中取血：给药后的5、15、30分钟和1、4、8和24小时。将取自尾静脉的全血样品(300μL)收集在含肝素锂的微量容器中，通过离心得到血浆并将血浆在-70℃下冷冻保藏直至进行分析。对乙酰氨基酚含量的血浆分析结果如图3和表1所示。

表1：将化合物(II-A)向大鼠静脉内给药后计算出的对乙酰氨基酚药代动力学参数概述

^＊：25mg/kg对乙酰氨基酚摩尔当量；^＊＊：所有值均相同

实施例8：对乙酰氨基酚前药的肝脏保护作用

进行研究以评估当对小鼠口服给药时，由化合物(II-A)释放的l-甲硫氨酸所提供的潜在的肝脏保护作用。选择适当的小鼠品系并测定急性对乙酰氨基酚诱导的肝脏毒性的时程。通过测定肝脏损伤的标准血浆酶标记(丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST))来评估肝脏毒性。

第一步是确定在口服给药对乙酰氨基酚后显示一致的急性肝脏毒性征兆的小鼠品系。对Swiss Albino和C57BL6小鼠均进行了研究并选择了C57BL6品系。然后，通过以250mg/kg的剂量施用对乙酰氨基酚并在8、12和24小时收集血样来测定急性对乙酰氨基酚诱导的肝脏毒性的时程。在所有小鼠中，在12小时的时间点均观察到了ALT和AST水平的明显增加。因此，将该时间点用于随后所有的研究。然后，测定最低有效对乙酰氨基酚剂量水平。使C57BL6雄性小鼠禁食过夜，然后以170和365mg/kg的剂量水平口服给药对乙酰氨基酚并在给药后12小时收集血样。由于两种剂量均引起明显的ALT和AST水平的升高，选择170mg/kg对乙酰氨基酚用于随后的研究。

为了证实等摩尔剂量的l-甲硫氨酸(167mg/kg)能够预防对乙酰氨基酚诱导的肝脏毒性，将等摩尔剂量的l-甲硫氨酸和对乙酰氨基酚共同给药。观察到口服l-甲硫氨酸并不影响血清AST和ALT水平，但是，共同给药等摩尔剂量的l-甲硫氨酸明显降低了用对乙酰氨基酚处理的动物中AST和ALT的增加。

最后，比较了等摩尔剂量水平的对乙酰氨基酚和化合物(II-A)的肝脏毒性作用。在该研究中，发现170mg/kg对乙酰氨基酚具有肝脏毒性，因为在所有的处理小鼠中均出现了AST水平的增加并且在约83％的小鼠中出现了ALT水平的升高。相反，口服给药等摩尔剂量水平的化合物(II-A)(357.07mg/kg)所显示的平均AST和ALT水平明显低于对乙酰氨基酚处理组的AST和ALT水平。在图4中以图表的形式给出了这些数据。

为了证实在给药化合物(II-A)后与对乙酰氨基酚的全身接触与单独给药对乙酰氨基酚所提供的全身接触是相当的，对雄性C57BL6小鼠(8至12周龄)口服给药等摩尔剂量的化合物(II-A)(357mg/kg)或对乙酰氨基酚(170mg/kg)。将这些

表2：对小鼠口服给药化合物(II-A)和对乙酰氨基酚后对乙酰氨基酚的药代动力学参数

＊：摩尔当量剂量

Claims (100)

1.式(II)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物：

其中

A是键或取代或未取代的氨基酸部分；

B是-H、乙酰基或取代或未取代的氨基酸部分；

R₁是-H、-CH₃、亚烷基-磷酸酯部分、取代或未取代的氨基酸部分或取代或未取代的核苷部分；

或者其中B与R₁一起形成取代或未取代的杂环烷基；

x是1或2；并且

m是0或1；其中

当A是键，x是1且R₁是-H时，B是取代或未取代的氨基酸部分；并且

当A是键，x是2且R₁是甲基时，B是-H或取代或未取代的氨基酸部分。

2.权利要求1所述的化合物，条件是当A是键且R₁是甲基或-H时，B是取代或未取代的氨基酸部分。

3.权利要求1或2所述的化合物，其中A是键。

4.权利要求1或2所述的化合物，其中A是取代或未取代的氨基酸部分。

5.权利要求4所述的化合物，其中A是未取代的氨基酸部分。

6.权利要求5所述的化合物，其中A是未取代的甘氨酸部分。

7.权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中B是-H或乙酰基。

8.权利要求7所述的化合物，其中B是乙酰基。

9.权利要求7所述的化合物，其中B是-H。

10.权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中B是取代或未取代的氨基酸部分。

11.权利要求10所述的化合物，其中B是取代或未取代的谷氨酸部分。

12.权利要求10所述的化合物，其中B是未取代的谷氨酸部分。

13.权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中x是1。

14.权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中x是2。

15.权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中m是0。

16.权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中m是1。

17.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中R1是-H、-CH3或取代或未取代的氨基酸部分。

18.权利要求17所述的化合物，其中R₁是-H或-CH₃。

19.权利要求18所述的化合物，其中R₁是-H。

20.权利要求18所述的化合物，其中R₁-CH₃。

21.权利要求17所述的化合物，其中R₁是取代或未取代的氨基酸部分。

22.权利要求21所述的化合物，其中R₁是取代或未取代的半胱氨酸部分。

23.权利要求22所述的化合物，其中R₁是未取代的半胱氨酸部分。

24.权利要求22所述的化合物，其中R₁是取代的半胱氨酸部分。

25.权利要求24所述的化合物，其中R₁是N-乙酰基半胱氨酸部分。

26.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中R₁是亚烷基-磷酸酯部分。

27.权利要求26所述的化合物，其中R₁是-CH₂-OPO₃H₂。

28.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中R₁是取代或未取代的核苷部分。

29.权利要求28所述的化合物，其中R₁是

30.权利要求1-6或13-16任意一项所述的化合物，其中B与R₁一起形成取代或未取代的杂环烷基。

31.权利要求31所述的化合物，其中B与R₁一起形成未取代的5-噻唑烷酮基。

32.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

33.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

34.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

35.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

36.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

37.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

38.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

40.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

41.式(III)的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物：

其中A和D彼此独立地是键或取代或未取代的氨基酸部分；

B和C彼此独立地是-H、乙酰基或取代或未取代的氨基酸部分；并且

x和y彼此独立地是1或2；其中

当A和D均是键，x和y均是1且B是乙酰基时，则C是-H或取代或未取代的氨基酸部分。

42.权利要求41所述的化合物，其中A和D中至少一个是键。

43.权利要求42所述的化合物，其中A和D均是键。

44.权利要求42所述的化合物，其中A和D之一是键且A和D中的另一个是取代或未取代的氨基酸部分。

45.权利要求41所述的化合物，其中A和D中至少一个是取代或未取代的氨基酸部分。

46.权利要求45所述的化合物，其中A和D均是取代或未取代的氨基酸部分。

47.权利要求41所述的化合物，其中A和D彼此独立地是键或选自甘氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的部分。

48.权利要求47所述的化合物，其中A和D彼此独立地是选自甘氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的部分。

49.权利要求48所述的化合物，其中A和D彼此独立地是取代或未取代的甘氨酸。

50.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C中至少有一个是H。

51.权利要求50所述的化合物，其中B和C均是H。

52.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C中至少有一个是乙酰基。

53.权利要求52所述的化合物，其中B和C均是乙酰基。

54.权利要求50或52所述的化合物，其中B和C之一是H且B和C中的另一个是乙酰基。

55.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C彼此独立地是H、乙酰基或选自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。

56.权利要求55所述的化合物，其中B和C彼此独立地是选自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。

57.权利要求56所述的化合物，其中B和C彼此独立地是取代或未取代的谷氨酸。

58.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中x和y均是1。

59.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中x和y均是2。

60.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中x和y之一是1且x和y中的另一个是2。

61.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

62.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物是：

或其可药用盐或它们的溶剂化物。

63.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分灭活个体中的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。

64.权利要求63所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够在个体中使NAPQI灭活至少10％。

65.权利要求63所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够在个体中使NAPQI灭活至少25％。

66.权利要求63-65任意一项所述的化合物，其中对乙酰氨基酚以毒性剂量给药。

67.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中的肝脏保护剂部分能够与N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)共价结合。

68.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中的肝脏保护剂部分能够刺激谷胱甘肽合成。

69.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和载体的制剂。

70.包含有效量的权利要求1-68任意一项所述的化合物和载体的制剂。

71.权利要求69或70所述的制剂，其中的载体是可药用的载体。

72.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和选自阿片样物质、非甾体抗炎药(NSAID)、苯二氮卓类和巴比妥类的化合物的制剂。

73.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和选自下列的化合物的制剂：可待因、***、氢可酮、氢***酮、左啡诺、丙氧芬、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、双氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、萘普生、咖啡因、多西拉敏、帕马溴、曲马多、右丙氧芬、甲己炔巴比妥钠、卡立普多、布他比妥、***、劳拉西泮或咪达***。

74.基本上纯形式的权利要求1-68任意一项所述的化合物。

75.治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的方法，包括向个体施用有效量的权利要求1-68任意一项所述的化合物。

76.权利要求75所述的方法，其中的疾病或病症选自疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤和神经元损伤。

77.权利要求75或76所述的方法，其中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，施用化合物后所产生的对乙酰氨基酚的肝脏毒性被减轻。

78.权利要求75-77任意一项所述的方法，其中相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言，施用化合物后在个体中产生的灭活的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)的量增加。

79.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少10％。

80.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少25％。

81.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少50％。

82.权利要求78-81任意一项所述的方法，其中对乙酰氨基酚以毒性剂量给药。

83.权利要求75-82任意一项所述的方法，其中所述化合物的肝脏保护剂部分可以刺激谷胱甘肽合成。

84.权利要求75-83任意一项所述的方法，其中将化合物口服给药。

85.权利要求75-83任意一项所述的方法，其中将化合物胃肠外给药。

86.权利要求75-85任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约300mg至约3.6g。

87.权利要求86所述的方法，其中化合物的剂量为约750mg至约3.6g。

88.权利要求75-85任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约1μmol至约10mmol。

89.权利要求75-75任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约0.1μmol/kg至约100μmol/kg。

90.用作药物的权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。

91.权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在生产用于治疗疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药物中的用途。

92.权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物用于治疗疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的用途。

93.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要求1-68任意一项所述的化合物；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的使用说明。

94.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要求69-72任意一项所述的制剂；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的使用说明。

95.权利要求1-68任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分减轻肝脏损伤。

96.权利要求1-68任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分减轻肾脏损伤。

97.权利要求77所述的方法，其中的肝脏毒性包括对个体肝脏的损伤。

98.权利要求77所述的方法，其中的肝脏毒性包括对个体肾脏的损伤。

99.一种低体积/高浓度制剂，其包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和可药用的载体。

100.权利要求99所述的低体积/高浓度制剂，其包含权利要求32的化合物和可药用的载体。

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