JP2017114820A - Method for producing 1-amino-3,5-dimethyl adamantane hydrochloride - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel method for producing 1-amino-3,5-dimethyl adamantane hydrochloride.SOLUTION: The production method comprises: a step of producing a compound (2) by reacting 1,3-dimethyl adamantane with compound (1) in a reaction solution, and then compound (3) is added to the reaction solution containing compound (2) to produce compound (4); a step of converting compound (4) to compound (5); and a step of bringing compound (5) into contact with hydrogen chloride or a solution thereof to convert to 1-amino-3,5-dimethyl adamantane hydrochloride (6). [X is a halogen atom; R is H, a hydroxy group, an optionally substituted C1 to 4 alkyl group, an optionally substituted C1 to 4 alkoxy group or an optionally substituted C7 to 13 aralkyl-oxy group.].SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法に関する。   The present invention relates to a method for producing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride.

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩とも呼ばれる。）は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗剤として知られ、アルツハイマー型認知症の治療に有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。   1-Amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride (also called memantine hydrochloride) is known as an NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonist and is useful in the treatment of Alzheimer's dementia. It is known that there is (see, for example, Patent Document 1).

従来、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法としては、例えば、特許文献１及び２に記載の方法が開示されている。すなわち、特許文献１には、以下の方法が開示されている。１，３−ジメチルアダマンタンと臭素とを反応させて１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンを生成させ、過剰の臭素を除去する。得られた１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンとホルムアミドとの反応により、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、塩酸を反応させて１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る。また、特許文献２には、以下の方法が開示されている。アセトナフテンから合成した１，３−ジメチルアダマンタンを臭素で処理した後、余剰の臭素を亜硫酸水素ナトリウムで除去して、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンを油状物として得る。得られた１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンを過剰量のホルムアミドと反応させ、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを得た後、更に塩酸を加えて加熱しながら加水分解させることにより、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る。   Conventionally, as a method for producing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride, for example, methods described in Patent Documents 1 and 2 have been disclosed. That is, Patent Document 1 discloses the following method. 1,3-dimethyladamantane and bromine are reacted to form 1-bromo-3,5-dimethyladamantane, and excess bromine is removed. 1-Formamide-3,5-dimethyladamantane was obtained by reaction of the obtained 1-bromo-3,5-dimethyladamantane with formamide, and then reacted with hydrochloric acid to give 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The hydrochloride is obtained. Patent Document 2 discloses the following method. After treating 1,3-dimethyladamantane synthesized from acetonaphthene with bromine, excess bromine is removed with sodium bisulfite to give 1-bromo-3,5-dimethyladamantane as an oil. By reacting the obtained 1-bromo-3,5-dimethyladamantane with an excessive amount of formamide to obtain 1-formamide-3,5-dimethyladamantane, further adding hydrochloric acid and hydrolyzing it while heating. 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride is obtained.

国際公開第２００６／１２２２３８号International Publication No. 2006/122238 国際公開第２０１０／０８３９９６号International Publication No. 2010/083996 国際公開第２０１０／０１５４１５号International Publication No. 2010/015415

そこで、本発明の課題は、新たな１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法を提供することである。   Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing new 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride.

本発明は、以下の［１］〜［３］を提供する。
［１］１，３−ジメチルアダマンタンを式（１）で表される化合物と反応液中で反応させることにより式（２）で表される化合物を生成させて、その後、式（２）で表される化合物を含む前記反応液に式（３）で表される化合物を加えて、式（４）で表される化合物を得る工程と、
式（４）で表される化合物を式（５）で表される化合物に変換する工程と、
式（５）で表される化合物を塩化水素に接触させて、式（６）で表される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得る工程と、
を含む、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。

［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を示す。］
［２］Ｘが臭素原子である、［１］に記載の方法。
［３］Ｒが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である、［１］又は［２］に記載の方法。 The present invention provides the following [1] to [3].
[1] A compound represented by formula (2) is produced by reacting 1,3-dimethyladamantane with a compound represented by formula (1) in a reaction solution, and then represented by formula (2). Adding a compound represented by the formula (3) to the reaction solution containing the compound to be obtained to obtain a compound represented by the formula (4);
Converting the compound represented by formula (4) into the compound represented by formula (5);
Contacting the compound represented by formula (5) with hydrogen chloride to obtain 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride represented by formula (6);
A process for producing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride, comprising:

[Wherein, X represents a halogen atom, and R represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. ]
[2] The method according to [1], wherein X is a bromine atom.
[3] The method according to [1] or [2], wherein R is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.

本発明によれば、新たな１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、１，３−ジメチルアダマンタンから簡便な方法により、収率良く１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得ることができる。   According to the present invention, a new method for producing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride can be provided. Further, according to the present invention, 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride can be obtained from 1,3-dimethyladamantane in a high yield by a simple method.

本明細書中、「式（１）で表される化合物」等を便宜上、「化合物（１）」等ということがある。   In the present specification, the “compound represented by the formula (1)” or the like may be referred to as “compound (1)” or the like for convenience.

一実施形態の製造方法は、以下の３つの工程を含む。
第１工程：１，３−ジメチルアダマンタンを化合物（１）と反応液中で反応させることにより化合物（２）を生成させて、その後、化合物（２）を含む前記反応液に化合物（３）を加えて、化合物（４）を得る工程。

The manufacturing method of one embodiment includes the following three steps.
First step: 1,3-dimethyladamantane is reacted with compound (1) in a reaction solution to form compound (2), and then compound (3) is added to the reaction solution containing compound (2). In addition, a step of obtaining compound (4).

第２工程：化合物（４）を化合物（５）に変換する工程。

2nd process: The process of converting a compound (4) into a compound (5).

第３工程：化合物（５）を塩化水素又はその溶液に接触させて、式（６）で表される塩（塩（６））に変換する工程。

Third step: A step of bringing compound (5) into contact with hydrogen chloride or a solution thereof to convert it into a salt represented by formula (6) (salt (6)).

各工程について、以下に詳述する。   Each step will be described in detail below.

［第１工程］
（１，３−ジメチルアダマンタン）
１，３−ジメチルアダマンタンは、市販品であってもよく、アセトナフテンから公知の方法で合成したものであってもよい。 [First step]
(1,3-dimethyladamantane)
1,3-dimethyladamantane may be a commercially available product or may be synthesized from acetonaphthene by a known method.

（化合物（１））
化合物（１）は、式（１）で表される化合物であり、ハロゲン分子とも呼ばれる。式中、Ｘはハロゲン原子を示す。各Ｘは、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｘが異なる場合には、式（２）中のＸは、通常、式（１）中の２つのＸのうち電気陰性度がより低いものである。

(Compound (1))
The compound (1) is a compound represented by the formula (1) and is also called a halogen molecule. In the formula, X represents a halogen atom. Each X may be the same as or different from each other. When X is different, X in formula (2) is usually the one with the lower electronegativity among the two Xs in formula (1).

ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子は、塩素原子又は臭素原子であり、より好ましいハロゲン原子は、臭素原子である。   As a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are mentioned, for example. A preferred halogen atom is a chlorine atom or a bromine atom, and a more preferred halogen atom is a bromine atom.

化合物（１）としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、臭化ヨウ素、塩化ヨウ素などが挙げられる。好ましい化合物（１）は、塩素又は臭素であり、より好ましい化合物（１）は、臭素である。   Examples of the compound (1) include fluorine, chlorine, bromine, iodine, iodine bromide, iodine chloride and the like. Preferred compound (1) is chlorine or bromine, and more preferred compound (1) is bromine.

（化合物（３））
化合物（３）は、式（３）で表される化合物である。式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルコキシ基又は置換されていてもよい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基を示す。

(Compound (3))
Compound (3) is a compound represented by Formula (3). In the formula, R is a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an optionally substituted carbon. An aralkyloxy group having 7 to 13 atoms is shown.

置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。好ましい炭素原子数１〜４のアルキル基は、メチル基又はエチル基である。   Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl. Groups. A preferable alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is a methyl group or an ethyl group.

置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。好ましい炭素原子数１〜４のアルコキシ基は、メトキシ基又はエトキシ基である。   Examples of the optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t- A butoxy group is mentioned. A preferable alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is a methoxy group or an ethoxy group.

置換されていてもよい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基が挙げられる。好ましい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基は、ベンジルオキシ基である。   Examples of the aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms which may be substituted include a benzyloxy group and a naphthylmethyloxy group. A preferred aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms is a benzyloxy group.

上記アルキル基、上記アルコキシ基又は上記アラルキル基に置換されうる置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基が挙げられる。置換された炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基としては、例えば、４−ブロモベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基が挙げられる。   Examples of the substituent that can be substituted on the alkyl group, the alkoxy group, or the aralkyl group include a halogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the substituted aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms include a 4-bromobenzyloxy group and a 4-methylbenzyloxy group.

好ましいＲは、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基であり、より好ましいＲは、水素原子、メチル基又はメトキシ基である。   Preferred R is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group, and more preferred R is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group.

化合物（３）の具体例としては、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオン酸アミド、酪酸アミドなどのアルカン酸アミド；カルバミン酸；カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸プロピル、カルバミン酸ブチル、カルバミン酸ベンジルなどのカルバミン酸エステルが挙げられる。好ましい化合物（３）は、ホルムアミド、アセトアミド又はカルバミン酸メチルである。化合物（３）は単独又は複数種を同時に使用してもよい。   Specific examples of the compound (3) include alkanoic acid amides such as formamide, acetamide, propionic acid amide, butyric acid amide; carbamic acid; methyl carbamate, ethyl carbamate, propyl carbamate, butyl carbamate, and benzyl carbamate. Carbamates are mentioned. Preferred compound (3) is formamide, acetamide or methyl carbamate. Compound (3) may be used alone or in combination of two or more.

第１工程としては、例えば、１，３−ジメチルアダマンタンと化合物（１）を反応させた（以下、「反応１」ともいう。）後、得られた化合物（２）を含む反応液に化合物（３）を加えて攪拌する（以下、「反応２」ともいう）などの方法が挙げられる。   As the first step, for example, 1,3-dimethyladamantane and compound (1) are reacted (hereinafter also referred to as “reaction 1”), and then the compound (2) is added to the reaction solution containing compound (2). 3) is added and stirred (hereinafter also referred to as “reaction 2”).

反応１における化合物（１）の使用量は、１，３−ジメチルアダマンタン１モルに対して、１〜１０モルであってもよく、好ましくは１．５〜８モル、より好ましくは２〜５モルである。化合物（１）の使用量をこの範囲とすることにより、副生成物（例えば、パーハロゲノアダマンタンなど）の発生をより効果的に抑制でき、余剰の化合物（３）の処理のための煩雑さが減らすことができる。   The amount of compound (1) used in reaction 1 may be 1 to 10 mol, preferably 1.5 to 8 mol, more preferably 2 to 5 mol, relative to 1 mol of 1,3-dimethyladamantane. It is. By making the usage-amount of compound (1) into this range, generation | occurrence | production of a by-product (for example, perhalogenoadamantane etc.) can be suppressed more effectively, and the complexity for processing of an excess compound (3) is reduced. Can be reduced.

反応１の反応温度は、０〜１２０℃であってもよく、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは５０〜８０℃である。反応温度をこの範囲に調整することで、未反応の１，３−ジメチルアダマンタンの蓄積や、１−ヒドロキシ−３，５−ジメチルアダマンタンなどの副生を抑えることができる。反応圧力は特に制限されない。   0-120 degreeC may be sufficient as the reaction temperature of reaction 1, Preferably it is 20-100 degreeC, More preferably, it is 50-80 degreeC. By adjusting the reaction temperature within this range, accumulation of unreacted 1,3-dimethyladamantane and by-products such as 1-hydroxy-3,5-dimethyladamantane can be suppressed. The reaction pressure is not particularly limited.

反応２における化合物（３）の使用量は、１，３−ジメチルアダマンタン１モルに対して、０．５〜５モルであってもよく、好ましくは０．８〜３モル、より好ましくは１〜２モルである。化合物（３）の使用量をこの範囲とすることで、１，３−ジメチルアダマンタン又は化合物（３）のいずれかが、反応液中に反応せずに存在する量を低減することができ、化合物（４）の精製がより容易になる。   The amount of compound (3) used in reaction 2 may be 0.5 to 5 mol, preferably 0.8 to 3 mol, more preferably 1 to 1 mol per mol of 1,3-dimethyladamantane. 2 moles. By making the usage-amount of a compound (3) into this range, the quantity which either 1, 3- dimethyladamantane or a compound (3) does not react in a reaction liquid can be reduced, The purification of (4) becomes easier.

反応２の温度は、２０〜１２０℃であってもよく、好ましくは３０〜１１０℃、より好ましくは４０〜９０℃である。反応温度をこの範囲に調整することで、未反応の１，３−ジメチルアダマンタンの蓄積や、１−ヒドロキシ−３，５−ジメチルアダマンタンなどの副生をより低減することができる。反応圧力は特に制限されない。   The temperature of reaction 2 may be 20 to 120 ° C, preferably 30 to 110 ° C, more preferably 40 to 90 ° C. By adjusting the reaction temperature within this range, accumulation of unreacted 1,3-dimethyladamantane and by-products such as 1-hydroxy-3,5-dimethyladamantane can be further reduced. The reaction pressure is not particularly limited.

化合物（４）は、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製してもよく、特に精製することなく、次の工程に使用してもよい。余剰の化合物（１）を適宜公知の方法により分解しておくことが好ましい。化合物（１）を分解する方法としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液、又は、チオ硫酸ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液などの還元剤で処理する方法が挙げられる。   Compound (4) may be purified by a general method such as neutralization, extraction, filtration, washing, recrystallization, and crystallization, and may be used in the next step without particular purification. It is preferable to decompose the excess compound (1) by a known method as appropriate. Examples of the method for decomposing compound (1) include a method of treating with a basic aqueous solution such as an aqueous sodium hydroxide solution or a reducing agent such as an aqueous sodium thiosulfate solution or an aqueous sodium hydrogensulfite solution.

［第２工程］
第２工程は、化合物（４）を化合物（５）に変換する工程であり、例えば、化合物（４）を脱保護剤と混合する方法が挙げられる。 [Second step]
The second step is a step of converting the compound (4) into the compound (5), and examples thereof include a method of mixing the compound (4) with a deprotecting agent.

（脱保護剤）
脱保護剤としては、例えば、酸、塩基、還元剤又はこれらの溶液が挙げられる。酸は、ブレンステッド酸であってもよく、ルイス酸であってもよい。ブレンステッド酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましいブレンステッド酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸である。ルイス酸としては、例えば、ヨードトリメチルシランが挙げられる。好ましいルイス酸は、ヨードトリメチルシランである。ヨードトリメチルシランは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（８），１２４７（１９７９）に記載されるように、ヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランとの反応により反応液内で発生させてもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。脱保護剤が酸又は塩基である場合には、脱保護剤は、水、メタノール、エタノール、１−ブチルアルコール、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶液の形態であってもよい。脱保護剤が還元剤である場合には、脱保護剤は、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶液の形態であってもよい。また、式（３）におけるＲが置換されていてもよい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基である場合には、第２工程として金属触媒存在下で接触水素化を行ってもよい。 (Deprotecting agent)
Examples of the deprotecting agent include acids, bases, reducing agents, and solutions thereof. The acid may be a Bronsted acid or a Lewis acid. Examples of the Bronsted acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid. Preferred Bronsted acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid. Examples of the Lewis acid include iodotrimethylsilane. A preferred Lewis acid is iodotrimethylsilane. Iodotrimethylsilane is described in J. Org. Org. Chem. 44 (8), 1247 (1979), it may be generated in the reaction solution by the reaction of sodium iodide and chlorotrimethylsilane. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide. Examples of the reducing agent include diisobutylaluminum hydride and lithium aluminum hydride. When the deprotecting agent is an acid or a base, the deprotecting agent may be in the form of a solution of water, methanol, ethanol, 1-butyl alcohol, 1,4-dioxane, ethyl acetate, tetrahydrofuran or the like. When the deprotecting agent is a reducing agent, the deprotecting agent may be in the form of a solution of hexane, heptane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or the like. Moreover, when R in Formula (3) is an optionally substituted aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms, catalytic hydrogenation may be performed in the presence of a metal catalyst as the second step.

第２工程の反応温度は、２０〜１２０℃であってもよく、好ましくは２５〜１１０℃、より好ましくは３０〜１００℃である。第２工程の反応温度をこの範囲に調整することで、脱保護がスムーズに進行するとともに、脱保護に伴う副生成物（例えば、１，３−ジメチルアダマンタンなど）の発生をより抑制することができる。反応圧力は特に制限されない。   The reaction temperature in the second step may be 20 to 120 ° C, preferably 25 to 110 ° C, more preferably 30 to 100 ° C. By adjusting the reaction temperature of the second step within this range, deprotection proceeds smoothly and generation of by-products (for example, 1,3-dimethyladamantane) accompanying deprotection can be further suppressed. it can. The reaction pressure is not particularly limited.

化合物（５）は中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製してもよく、特に精製することなく、次の工程に使用してもよい。残った脱保護剤を適宜公知の方法で分解処理や中和することが好ましい。   Compound (5) may be purified by a general method such as neutralization, extraction, filtration, washing, recrystallization, and crystallization, and may be used in the next step without any particular purification. It is preferable to appropriately decompose and neutralize the remaining deprotecting agent by a known method.

［第３工程］
第３工程は、化合物（５）を塩化水素又はその溶液に接触させて、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程である。 [Third step]
The third step is a step in which compound (5) is converted into 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride by contacting with hydrogen chloride or a solution thereof.

（塩化水素又はその溶液）
塩化水素は、ガス状の塩化水素を使用してもよく、塩化水素の溶液を使用してもよい。ガス状の塩化水素を使用する場合には、ガス状の塩化水素のみを吹き込んでもよく、不活性ガスで希釈されたガス状の塩化水素を使用してもよい。また、塩化水素の溶液を使用する場合には、塩化水素が水又は有機溶媒に溶解した溶液を使用することができる。上記有機溶媒としては、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられ、塩化水素の濃度を適宜調整してもよい。塩化水素の溶液を使用すると、操作をより簡便に行うことができる。 (Hydrogen chloride or its solution)
As hydrogen chloride, gaseous hydrogen chloride may be used, or a solution of hydrogen chloride may be used. In the case of using gaseous hydrogen chloride, only gaseous hydrogen chloride may be blown in, or gaseous hydrogen chloride diluted with an inert gas may be used. When a hydrogen chloride solution is used, a solution in which hydrogen chloride is dissolved in water or an organic solvent can be used. Examples of the organic solvent include ethyl acetate and 1,4-dioxane, and the concentration of hydrogen chloride may be appropriately adjusted. If a solution of hydrogen chloride is used, the operation can be performed more easily.

塩化水素の使用量は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を得ることができる量であれば、特に制限はない。塩化水素の使用量は、化合物（５）１モルに対して１〜２０モルであり、より好ましくは２〜１５モルであり、更に好ましくは３〜１０モルである。また、塩基が反応液に残存する場合には、その塩基を中和できるように塩化水素の使用量を適宜調整すればよい。   The amount of hydrogen chloride used is not particularly limited as long as 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride can be obtained. The usage-amount of hydrogen chloride is 1-20 mol with respect to 1 mol of compounds (5), More preferably, it is 2-15 mol, More preferably, it is 3-10 mol. Further, when the base remains in the reaction solution, the amount of hydrogen chloride used may be appropriately adjusted so that the base can be neutralized.

第３工程の反応温度及び圧力は、特に制限されない。   The reaction temperature and pressure in the third step are not particularly limited.

１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩は、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により精製することができる。   1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride can be purified by general methods such as neutralization, extraction, filtration, washing, recrystallization, and crystallization.

上記第１〜３工程は、無溶媒で行ってもよく、溶媒中で行ってもよい。各工程を溶媒中で行うことにより、攪拌性や均一性の観点から好ましい。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール；ギ酸、酢酸などのカルボン酸；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、カプロラクトンなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどのエーテルが挙げられる。   The first to third steps may be performed without a solvent or in a solvent. Performing each step in a solvent is preferable from the viewpoints of agitation and uniformity. Examples of the solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butyl alcohol; carboxylic acids such as formic acid and acetic acid; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and cyclohexane; methylene chloride, chloroform, Halogenated aliphatic hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate Esters such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone; diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, cyclopentyl Methyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as anisole.

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。   Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

実施例１
［第１工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬの容器に、１，３−ジメチルアダマンタン７．０７ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）、及び臭素２４．７ｇ（１５４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０〜７０℃で１２時間半反応させた。得られた反応液２５．８４ｇのうち８．８１ｇの反応液を分離した。８．８１ｇの反応液を２０〜３０℃に冷却した後にカルバミン酸メチル７．１６ｇ（９５．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら７０〜８０℃で反応させた。
３．５時間後、得られた反応液を５〜１０℃に冷却した後にジクロロメタン９．６ｇ、及び２０％亜硫酸ナトリウム水溶液２４．５ｇを加え、有機層を取り出した。得られた有機層を炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１（容量比））で精製し、白色固体として、１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１．７２ｇを得た（収率；４９％）。 Example 1
[First step]
To a 300-mL container equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 7.07 g (43.0 mmol) of 1,3-dimethyladamantane and 24.7 g (154 mmol) of bromine were added and stirred for 60 to The reaction was carried out at 70 ° C for 12 and a half hours. Out of 25.84 g of the obtained reaction solution, 8.81 g of the reaction solution was separated. After cooling 8.81 g of the reaction solution to 20 to 30 ° C., 7.16 g (95.4 mmol) of methyl carbamate was added and reacted at 70 to 80 ° C. with stirring.
After 3.5 hours, the obtained reaction solution was cooled to 5 to 10 ° C., and then 9.6 g of dichloromethane and 24.5 g of a 20% aqueous sodium sulfite solution were added, and the organic layer was taken out. The obtained organic layer was washed successively with an aqueous sodium carbonate solution and water, and then concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 5: 1 (volume ratio)), and 1.72 g of 1-methoxycarbonylamino-3,5-dimethyladamantane was obtained as a white solid. Obtained (yield; 49%).

［第２工程］
第１工程で得られた１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１．００ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３．２９ｇ、ヨウ化ナトリウム１．８９ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、及びクロロトリメチルシラン１．３７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬの容器に加え、攪拌しながら４５〜５５℃で反応させた。
４時間後、得られた反応液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液３．９８ｇ、１２％水酸化ナトリウム水溶液４．２１ｇ、及び水９．００ｇを加え、ｎ−ヘキサン１６．００ｇで抽出した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、油状物として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン０．６６ｇを得た（収率；８７％）。 [Second step]
1.00 g (4.21 mmol) of 1-methoxycarbonylamino-3,5-dimethyladamantane obtained in the first step, 3.29 g of acetonitrile, 1.89 g (12.6 mmol) of sodium iodide, and chlorotrimethylsilane 1 .37 g (12.6 mmol) was added to a container with an internal volume of 50 mL equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, and reacted at 45 to 55 ° C. with stirring.
After 4 hours, the resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure. To the obtained concentrate, 3.98 g of 20% aqueous sodium sulfite solution, 4.21 g of 12% aqueous sodium hydroxide solution, and 9.00 g of water were added, and extracted with 16.00 g of n-hexane. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.66 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane as an oil (yield: 87%).

［第３工程］
第２工程で得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン０．３０５ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）、水４．００ｇ、及び濃塩酸０．３９ｇを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積９ｍＬの容器に加え、攪拌しながら４５〜５５℃で反応させた。
１時間後、得られた反応液を２０〜３０℃に冷却し、同温度で１．５時間攪拌した。析出した固体を濾過して乾燥させ、白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩０．２２ｇを得た（収率；５９％）。 [Third step]
1-Amino-3,5-dimethyladamantane 0.305 g (1.70 mmol) obtained in the second step, 4.00 g of water, and 0.39 g of concentrated hydrochloric acid were equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser. Furthermore, it was made to react at 45-55 degreeC, stirring to the container of internal volume 9mL.
After 1 hour, the resulting reaction solution was cooled to 20-30 ° C. and stirred at the same temperature for 1.5 hours. The precipitated solid was filtered and dried to obtain 0.22 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride as a white solid (yield: 59%).

実施例２
［第１工程］
実施例１と同様な方法により、１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１．５８ｇを得た（収率；４８％）。 Example 2
[First step]
In the same manner as in Example 1, 1.58 g of 1-methoxycarbonylamino-3,5-dimethyladamantane was obtained (yield; 48%).

［第２工程］
第１工程で得られた１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１．５８ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）、及び濃硫酸３．４７ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）を、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬの容器に加え、攪拌しながら８５〜９５℃で反応させた。
２時間後、得られた反応液を０〜１０℃に冷却した後に、２６％水酸化ナトリウム水溶液１０．７ｇを添加し、ｎ−ヘキサン１２５．９ｇで抽出した。得られた水層をｎ−ヘキサン１４．７ｇで再抽出した。有機層を合わせて水洗後、減圧濃縮することにより、油状物として１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン０．７９ｇを得た（収率；６６％）。 [Second step]
1-Methoxycarbonylamino-3,5-dimethyladamantane obtained in the first step (1.58 g, 6.66 mmol) and 3.47 g (34.7 mmol) of concentrated sulfuric acid were added to a stirrer, a thermometer and a reflux condenser. Was added to a container having an internal volume of 50 mL and reacted at 85 to 95 ° C. with stirring.
After 2 hours, the obtained reaction solution was cooled to 0 to 10 ° C., and then 10.7 g of a 26% aqueous sodium hydroxide solution was added, followed by extraction with 125.9 g of n-hexane. The obtained aqueous layer was re-extracted with 14.7 g of n-hexane. The organic layers were combined, washed with water, and concentrated under reduced pressure to obtain 0.79 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane as an oil (yield: 66%).

［第３工程］
第２工程で得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン０．７９ｇを使用して、実施例１の第３工程と同様な方法により、白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩０．５７ｇを得た（収率；５９％）。 [Third step]
Using 0.79 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane obtained in the second step, in the same manner as in the third step of Example 1, as a white solid, 1-amino-3,5- 0.57 g of dimethyladamantane hydrochloride was obtained (yield: 59%).

実施例３
［第１工程］
実施例１の第１工程と同様な方法により、１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン５．１０ｇを得た（収率；４６％）。 Example 3
[First step]
In the same manner as in the first step of Example 1, 5.10 g of 1-methoxycarbonylamino-3,5-dimethyladamantane was obtained (yield; 46%).

［第２工程］
第１工程で得られた１−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン５．１０ｇ（２１．４９ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸１０．３３ｇ（１０７．５ｍｍｏｌ）を、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬの容器に加え、攪拌しながら７５〜８５℃で反応させた。
１６時間後、得られた反応液を０〜１０℃に冷却し、１２％水酸化ナトリウム水溶液３５．８ｇを加え、ｎ−ヘキサン２５．５ｇで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、油状物として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン３．４５ｇを得た（収率；９０％）。 [Second step]
1-10-methoxycarbonylamino-3,5-dimethyladamantane obtained in the first step (5.10 g (21.49 mmol)) and 10.33 g (107.5 mmol) of methanesulfonic acid were mixed with a stirrer, a thermometer and reflux cooling. The mixture was added to a container with an internal volume of 100 mL equipped with a vessel, and reacted at 75 to 85 ° C. with stirring.
After 16 hours, the obtained reaction solution was cooled to 0 to 10 ° C., 35.8 g of 12% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with 25.5 g of n-hexane. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 3.45 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane as an oil (yield: 90%).

［第３工程］
第２工程で得られた１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン３．２６ｇ（１８．１８ｍｍｏｌ）、水２１．７ｇ、及び濃塩酸４．３５ｇを、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬの容器に加え、攪拌しながら６５〜７５℃で反応させた。
１時間後、得られた反応液を０〜５℃に冷却し、同温度で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、白色固体として、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩２．６７ｇを得た（収率；６８％）。 [Third step]
1-amino-3,5-dimethyladamantane 3.26 g (18.18 mmol) obtained in the second step, 21.7 g of water, and 4.35 g of concentrated hydrochloric acid were equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser. The mixture was added to a container with an internal volume of 50 mL and reacted at 65 to 75 ° C. with stirring.
After 1 hour, the resulting reaction solution was cooled to 0 to 5 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated solid was filtered to obtain 2.67 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride as a white solid (yield: 68%).

本発明は、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩）の製造方法に関する。当該化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤であり、アルツハイマー型認知症治療薬として有用である。
The present invention relates to a method for producing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride (memantine hydrochloride). The compound is an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist and is useful as a therapeutic agent for Alzheimer-type dementia.

Claims (3)

１，３−ジメチルアダマンタンを式（１）で表される化合物と反応液中で反応させることにより式（２）で表される化合物を生成させて、その後、式（２）で表される化合物を含む前記反応液に式（３）で表される化合物を加えて、式（４）で表される化合物を得る工程と、
式（４）で表される化合物を式（５）で表される化合物に変換する工程と、
式（５）で表される化合物を塩化水素又はその溶液に接触させて、式（６）で表される１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩に変換する工程と、
を含む、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法。

［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルコキシ基又は置換されていてもよい炭素原子数７〜１３のアラルキルオキシ基を示す。］ A compound represented by the formula (2) is produced by reacting 1,3-dimethyladamantane with a compound represented by the formula (1) in a reaction solution, and then the compound represented by the formula (2). Adding a compound represented by formula (3) to the reaction solution containing: to obtain a compound represented by formula (4);
Converting the compound represented by formula (4) into the compound represented by formula (5);
Contacting the compound represented by the formula (5) with hydrogen chloride or a solution thereof to convert it into 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride represented by the formula (6);
A process for producing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride, comprising:

[Wherein, X represents a halogen atom, R represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Or the C7-C13 aralkyloxy group which may be substituted is shown. ] Ｘが臭素原子である、請求項１に記載の方法。   The method according to claim 1, wherein X is a bromine atom. Ｒが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である、請求項１又は２に記載の方法。
The method according to claim 1 or 2, wherein R is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.