JP2017031221A - 髄膜炎菌のnmb1870のキメラ、ハイブリッドおよびタンデムポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫の分野、特に髄膜炎菌(meningococcus)などのNeisseria属の病原細菌によって引き起こされる疾患に対する免疫の分野に属する。
NMB1870を使用して系統間防御を達成するためには、それ故、2つ以上のファミリーが使用される。別々のタンパク質を発現し、精製する必要を回避するため、1本のポリペプチド鎖に2または3のファミリーを含む、ハイブリッドタンパク質[10−12(特許文献1、特許文献2、特許文献3)]として種々のファミリーを発現することが提案された。いくつかのハイブリッドが試験され、有望な抗髄膜炎菌効果を与えている。
(項目1)
配列番号57に少なくとも70%の同一性を有し、以下の残基:F14;T16;Q18;Q20;D21;S22;E23;H24;S25;G26;K27;K31;Q33;R35;I36;G37;I39;K48;E51;G52;R54;T56;A67;G68;K70;T72;A78;A79;N83;K85;D97;D102;P105;G107;R109;S114;S116;L118;N120;Q121;A122;K135;T147;V148;N149;G150;I151;R152;H153の1またはそれ以上が別のアミノ酸で置換されているかまたは欠失されているアミノ酸配列を含むポリペプチド。
(項目2)
以下の残基:F14;T16;Q18;Q20;D21;S22;E23;H24;S25;G26;K27;K31;Q33;R35;I36;G37;K48;E51;G52;R54;T72;A79;K85;P105;G107;R109;L118;N120;Q121;A122;T147;V148;N149;G150;I151;R152;H153の少なくとも1つが置換または欠失されている、請求項1に記載のポリペプチド。
(項目3)
E51が欠失されている、請求項2に記載のポリペプチド。
(項目4)
以下の残基:F14;T16;Q18;K31;Q33;R35;I36;G37;I39;T56;K70;T72;A78;A79;K85;D97;D102;S114;S116;L118;K135の少なくとも1つが置換されている、請求項1に記載のポリペプチド。
(項目5)
F14L;T16I;Q18K;Q20N;D21N;S22P;E23D;H24K;S25I;S25T;G26D;K27S;K31Q;Q33S;R35L;I36V;G37S;I39L;K48Q;G52D;R54K;T56E;A67P;G68N;K70R;T72H;A78T;A79K;N83H;N83Y;K85R;D97E;D102E;P105A;G107E;R109S;S114L;S116D;L118R;N120G;Q121S;A122E;K135R;T147I;V148G;N149E;G150K;I151V;R152H;H153Eから選択される置換を含む、請求項2または請求項4に記載のポリペプチド。
(項目6)
前記アミノ酸配列が配列番号57に少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜5のいずれかに記載のポリペプチド。
(項目7)
前記アミノ酸配列が配列番号57に少なくとも90%の同一性を有する、請求項1〜6のいずれかに記載のポリペプチド。
(項目8)
配列番号58、配列番号59または配列番号60から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチド。
(項目9)
NMB1870の第一ファミリーの改変アミノ酸配列を含むポリペプチドであって、該改変配列が、該第一ファミリー由来の表面ループ配列の代わりにNMB1870の第二ファミリー由来の少なくとも1つの(たとえば1、2、3、4、5、6または7)表面ループ配列を含む、ポリペプチド。
(項目10)
アミノ酸配列:
(a)該B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8およびB9の各々は、(i)配列番号Mのフラグメント;または(ii)(i)の該フラグメントに少なくとも75%の配列同一性を有するおよび/または(i)の該フラグメント由来の少なくとも10個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり;
(b)該L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7およびL8の各々は、(i)配列番号1、配列番号2および/または配列番号3のフラグメント;または(ii)(i)の該フラグメントに少なくとも75%の配列同一性を有するおよび/または(i)の該フラグメント由来の少なくとも10個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、
但し、該L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7およびL8の少なくとも1つは配列番号Mのフラグメントではないことを条件とし、
Mは1、2または3であり、およびB1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8は、Mに依存して以下のように選択される:
(項目11)
前記フラグメントが、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7および/またはL8の少なくとも1つ、およびB1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8および/またはB9の2またはそれ以上由来の少なくとも1つのアミノ酸を含むことを条件とする、請求項10に記載のポリペプチドのフラグメント。
(項目12)
請求項10または請求項11において定義されるように、キメラアミノ酸配列:
(項目13)
式:
−A−[X−L−]n−B−
のハイブリッドポリペプチドであって、式中、Xはナイセリア属菌配列を含むアミノ酸配列であり、Lは選択的リンカーアミノ酸配列であり、Aは選択的N末端アミノ酸配列であり、Bは選択的C末端アミノ酸配列であり、およびnは2またはそれ以上であり、−X−部分の少なくとも1つはNMB1870配列である、ハイブリッドポリペプチド。
(項目14)
配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39および40から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載のハイブリッドポリペプチド。
(項目15)
−X−部分の少なくとも1つが配列番号95に少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項13に記載のハイブリッドポリペプチド。
(項目16)
配列番号46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、86、87、88、89、90、91、92、93および94から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
参考文献13に述べられている研究を補足して、発明者らは、野生型ポリペプチドのファミリー特異性を持たないキメラNMB1870を作製することを目的として、1つのNMB1870ファミリー由来の配列を別のファミリー内の対応する位置に代入した。
参考文献13は、キメラNMB1870ポリペプチドを作製するために、1つのNMB1870ファミリー由来の配列を別のNMB1870フレームワークに置換(代入)することを開示する。発明者らは、キメラに関してさらなる研究を行い、ファミリーI NMB1870配列における置換のための多数の鍵となる残基を同定した。これらの残基の置換は、ファミリーIIポリペプチドと交差反応する抗体を惹起するポリペプチドの能力を改善し得る。
もう1つの置換配列は配列番号59である。もう1つの置換配列は配列番号60である。
配列番号1の表面ループは以下のように同定された:(1)アミノ酸164−168;(2)アミノ酸179−182;(3)アミノ酸188−196;(4)アミノ酸203−208;(5)アミノ酸216−224;(6)アミノ酸233−237;(7)アミノ酸247−251;および(8)アミノ酸262−263:
(a)前記B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8およびB9の各々は、(i)配列番号Mのフラグメント;または(ii)(i)の前記フラグメントに少なくともm%の配列同一性を有するおよび/または(i)の前記フラグメント由来の少なくともd個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり;
(b)前記L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7およびL8の各々は、(i)配列番号1、配列番号2および/または配列番号3のフラグメント;または(ii)(i)の前記フラグメントに少なくともn%の配列同一性を有するおよび/または(i)の前記フラグメント由来の少なくともe個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、
但し、前記L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7およびL8の少なくとも1つは配列番号Mのフラグメントではないことを条件とする]
を含むポリペプチドを提供する。
を含むポリペプチドを提供する。
参考文献10−13は、1本のポリペプチド鎖がNMB1870配列および異なる髄膜炎菌ポリペプチド配列を含むハイブリッドポリペプチドを開示する。たとえばNMB1870とNadAを含むハイブリッドが参考文献10に開示されている。参考文献12は、1本のポリペプチド鎖が多数のNMB1870配列、たとえば各ファミリーから1つのNMB1870配列を含む、タンデムポリペプチドと称される、ハイブリッドポリペプチドの特異的サブセットを開示する。本発明は、多くの新しいハイブリッドとタンデムポリペプチドを提供する。
−A−[X−L−]n−B−
[式中、Xはナイセリア属菌配列を含むアミノ酸配列であり、Lは選択的リンカーアミノ酸配列であり、Aは選択的N末端アミノ酸配列であり、Bは選択的C末端アミノ酸配列であり、およびnは1より大きい整数である]によって表わすことができる。
完全長NMB1870配列(たとえば配列番号1)を使用するのではなく、本発明は、典型的にはフラグメントを使用する。たとえば成熟N末端(配列番号1におけるCys−20)の上流のアミノ酸は一般に除外される。好ましくは、NMB1870のポリグリシン配列までのおよびポリグリシン配列を含むアミノ酸全部が欠失している、すなわち配列番号1のアミノ酸1−26が欠失している、「ΔG」配列が使用される。配列番号27−40において、たとえば、上記の表はNMB1870のΔG形態(すなわち配列番号22−24)が使用されることを示す。
−所与のNMB1870配列内のドメイン「A」は、ペアワイズ・アラインメント・アルゴリズムを使用して配列番号1と整列したとき、配列番号1のMet−1に整列されるアミノ酸から始まり、配列番号1のLys−119に整列されるアミノ酸で終了する、その配列のフラグメントである。
−所与のNMB1870配列内のドメイン「A成熟」は、ペアワイズ・アラインメント・アルゴリズムを使用して配列番号1と整列したとき、配列番号1のCys−20に整列されるアミノ酸から始まり、配列番号1のLys−119に整列されるアミノ酸で終了する、その配列のフラグメントである。
−所与のNMB1870配列内のドメイン「B」は、ペアワイズ・アラインメント・アルゴリズムを使用して配列番号1と整列したとき、配列番号1のGln−120に整列されるアミノ酸から始まり、配列番号1のGly−183に整列されるアミノ酸で終了する、その配列のフラグメントである。
−所与のNMB1870配列内のドメイン「C」は、ペアワイズ・アラインメント・アルゴリズムを使用して配列番号1と整列したとき、配列番号1のLys−184に整列されるアミノ酸から始まり、配列番号1のGln−274に整列されるアミノ酸で終了する、その配列のフラグメントである。
NMB1870の様々な多型がこれまでに報告されている。新たな配列が同定され、そこで本発明は、配列番号46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、86、87、88、89、90、91、92、93および94から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供する。配列番号94(参考文献12の配列番号140も参照のこと)は、ファミリーIとIIIの間での組換えによって生じたと考えられる、ファミリーIV配列の一例である。
本発明は、上述した様々なポリペプチドを提供する。
本発明は、上記で定義した本発明のポリペプチドをコードする核酸を提供する。本発明はまた、(a)前記核酸からの少なくともn個の連続ヌクレオチド[nは10またはそれ以上(たとえば12、14、15、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、500またはそれ以上)である]のフラグメント;および/または(b)前記核酸に少なくとも50%(たとえば60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上)の配列同一性を有する配列、を含む核酸を提供する。
本発明の好ましいポリペプチドは、髄膜炎菌に対して殺菌性である抗体応答を惹起することができる。殺菌性抗体応答はマウスにおいて好都合に測定され、ワクチン効果の標準的指標である[たとえば参考文献2の巻末注釈14参照]。本発明のポリペプチドは、好ましくは以下の3つの群の系統の少なくとも2つの各々からの少なくとも1つの髄膜炎株に対して殺菌性である抗体応答を惹起し得る:
(I)MC58、gb185(=M01−240185)、m4030、m2197、m2937、iss1001、NZ394/98、67/00、93/114、bz198、m1390、nge28、lnp17592、00−241341、f6124、205900、m198/172、bz133、gb149(=M01−240149)、nm008、nm092、30/00、39/99、72/00、95330、bz169、bz83、cu385、h44/76、m1590、m2934、m2969、m3370、m4215、m4318、n44/89、14847。
たとえばキメラポリペプチドは、血清群Bの髄膜炎株MC58、961−5945およびM1239の2またはそれ以上に対して有効な殺菌性応答を惹起し得る。
本発明のポリペプチドは、好ましくは免疫原性組成物として提供され、本発明は、薬剤としての使用のための本発明の免疫原性組成物を提供する。
A.無機質含有組成物
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する無機質含有組成物は、アルミニウム塩およびカルシウム塩などの無機塩を含む。本発明は、水酸化物(たとえばオキシ水酸化物)、リン酸塩(たとえばヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩等のような無機塩[たとえば参考文献22の第8および9章参照]、または種々の無機化合物の混合物を含み、それらの化合物は何らかの適切な形態(たとえばゲル、結晶、非晶質等)をとり、吸着性であることが好ましい。無機質含有組成物はまた、金属塩の粒子として製剤され得る[23]。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する油性乳剤組成物は、MF59[参考文献22の第10章;参考文献24も参照のこと](マイクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤された、5%スクアレン、0.5%トゥイーン80および0.5%スパン85)などのスクアレン−水乳剤を含む。完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA)も使用し得る。水中油型乳剤アジュバントは本発明に関して有用である。
サポニン製剤もまた、本発明におけるアジュバントとして使用し得る。サポニンは、広範囲の植物種の樹皮、葉、茎、根、さらには花においても認められるステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種群である。Quillaia saponaria Molinaの木の樹皮からのサポニンはアジュバントとして広く研究されてきた。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ)、Gypsophilla paniculata(ブライダルベール)、およびSaponaria officianalis(サボンソウの根)から商業的に入手できる。サポニンアジュバント製剤は、QS21などの精製製剤、ならびにISCOMなどの脂質製剤を含む。QS21はStimulon(商標)として市販されている。
ビロゾームおよびウイルス様粒子(VLP)も、本発明におけるアジュバントとして使用できる。これらの構造は、一般に、場合によりリン脂質と組み合わせてまたはリン脂質と共に製剤されるウイルスからの1またはそれ以上のタンパク質を含む。それらは一般に非病原性で複製せず、また一般には天然のウイルスゲノムを全く含まない。ウイルスタンパク質は、組換えによって生産され得るかまたはウイルス全体から単離され得る。ビロゾームまたはVLPにおける使用に適するこれらのウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス(HAまたはNAなど)、B型肝炎ウイルス(コアまたはキャプシドタンパク質など)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、***ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、HIV、RNAファージ、Qβファージ(コートタンパク質など)、GAファージ、frファージ、AP205ファージ、およびTy(レトロトランスポゾンTyタンパク質p1など)由来のタンパク質を含む。VLPは、参考文献32−37においてさらに論じられている。ビロゾームは、たとえば参考文献38でさらに論じられている。
本発明における使用に適するアジュバントは、腸内細菌リポ多糖(LPS)、脂質A誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよびADPリボシル化毒素およびその無毒化された誘導体などの細菌または微生物誘導体を含む。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するヒト免疫調節剤は、インターロイキン(たとえばIL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12[71]等)、インターフェロン(たとえばインターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子などのサイトカインを含む。
生物接着剤および粘膜接着剤もまた、本発明におけるアジュバントとして使用し得る。適切な生物接着剤は、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフェア[73]またはポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖およびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体などの粘膜接着剤を含む。キトサンおよびその誘導体も、本発明におけるアジュバントとして使用し得る[74]。
微粒子も、本発明におけるアジュバントとして使用し得る。生分解性で非毒性である材料(たとえばポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトン等)とポリ(ラクチド−コ−グリコリド)から形成される微粒子(すなわち、直径〜100nmから〜150μm、より好ましくは直径〜200nmから〜30μm、最も好ましくは直径〜500nmから〜10μmの粒子)が好ましく、場合により負に荷電した表面(たとえばSDSで)または正に荷電した表面(たとえばCTABなどの陽イオン界面活性剤で)を有するように処理される。
アジュバントとしての使用に適するリポソーム製剤の例は、参考文献75−77に記載されている。
本発明における使用に適するアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルを含む[78]。そのような製剤はさらに、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[79]ならびにオクトキシノールなどの少なくとも1つの付加的な非イオン界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤[80]を包含する。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン−9−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−8−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテルから選択される。
PCPP製剤は、たとえば参考文献81および82に述べられている。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するムラミルペプチドの例は、N−アセチルムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)、およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンMTP−PE)を含む。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するイミダゾキノロン化合物の例は、参考文献83および84においてさらに記述されている、イミキモドおよびそのホモログ(たとえば「Resiquimod 3M」)を含む。
本発明の組成物はNMB1870配列を含む。組成物が抗原の複合体または定義されていない混合物を含まないことは特に好ましく、たとえば組成物中に外膜小胞を含まないことは好ましい。本発明のポリペプチドは、好ましくは異種宿主において組換え発現され、その後精製される。
(a)参考文献89に開示されている446個の偶数配列番号(すなわち2、4、6、...、890、892);
(b)参考文献90に開示されている45個の偶数配列番号(すなわち2、4、6、...、88、90);
(c)参考文献3に開示されている1674個の偶数配列番号2−3020、偶数配列番号3040−3114、およびすべての配列番号3115−3241;
(d)参考文献2からの2160個のアミノ酸配列NMB0001−NMB2160;
(e)好ましくは組換え発現された、何らかのサブタイプの髄膜炎菌PorAタンパク質;
(f)(a)−(e)の変異体、ホモログ、オーソログ、パラログ、突然変異体等;または
(g)髄膜炎菌からの外膜小胞試料[たとえば参考文献182参照]。
−髄膜炎菌血清群A、C、W135および/またはYからの糖抗原、たとえば血清群Cからの参考文献91に開示されているオリゴ糖または参考文献93のオリゴ糖。
−肺炎連鎖球菌からの糖抗原[たとえば94、95、96]。
−不活性化ウイルスなどの、A型肝炎ウイルスからの抗原[たとえば97、98]。
−表面および/またはコア抗原などの、B型肝炎ウイルスからの抗原[たとえば98、99]。
−ジフテリアトキソイド[たとえば参考文献100の第3章]などの、ジフテリア抗原、たとえばCRM197突然変異[たとえば101]。
−破傷風トキソイドなどの、破傷風抗原[参考文献100の第4章]。
−場合によりパータクチンおよび/またはアグルチノーゲン2および3と組み合わせた、百日咳菌からの百日咳菌ホロ毒素(PT)および線維状赤血球凝集素(FHA)などの、百日咳菌からの抗原[たとえば参考文献102および103]。
−インフルエンザ菌B型からの糖抗原[たとえば92]。
−IPVなどのポリオ抗原[たとえば104、105]。
−麻疹、流行性耳下腺炎および/または風疹抗原[たとえば参考文献100の第9、10および11章]。
−赤血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質などの、インフルエンザ抗原[たとえば参考文献100の第19章]。
−Moraxella catarrhalisからの抗原[たとえば106]。
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)からのタンパク質抗原[たとえば107、108]。
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)からの糖抗原。−化膿連鎖球菌(A群連鎖球菌)からの抗原[たとえば108、109、110]。
−黄色ブドウ球菌からの抗原[たとえば111]。
血清群A、C、W135及びYに対する多糖ワクチンは長年にわたって知られてきた。これらのワクチン(MENCEVAX ACWY(商標)およびMENOMUNE(商標))は生物の莢膜多糖に基づいており、それらは青年および成人では有効であるが、小児においては十分な免疫応答を与えず、保護の期間も短く、使用することができない。
混合物が血清群Yおよび血清群CとW135の一方または両方からの莢膜糖を含む場合、MenY糖:MenW135糖の比率(w/w)は1より上であり得(たとえば2:1、3:1、4:1、5:1、10:1またはそれ以上)および/またはMenY糖:MenC糖の比率(w/w)は1未満であり得る(たとえば1:2、1:3、1:4、1:5またはそれ以下)。血清群A:C:W135:Yからの糖についての好ましい比率(w/w)は、1:1:1:1;1:1:1:2;2:1:1:1;4:2:1:1;8:4:2:1;4:2:1:2;8:4:1:2;4:2:2:1;2:2:1:1;4:4:2:1;2:2:1:2;4:4:1:2;および2:2:2:1である。血清群C:W135:Yからの糖についての好ましい比率(w/w)は、1:1:1;1:1:2;1:1:1;2:1:1;4:2:1;2:1:2;4:1:2;2:2:1;および2:1:1である。各々の糖の実質的に等しい質量を使用することが好ましい。
組成物がインフルエンザ菌B型抗原を含む場合、典型的にはHib莢膜糖抗原である。インフルエンザ菌B型からの糖抗原は周知である。
組成物が肺炎連鎖球菌の抗原を含む場合、典型的には、好ましくは担体タンパク質に複合された、莢膜糖抗原である[たとえば参考文献94−96]。2以上の血清型の肺炎連鎖球菌からの糖を含むことが好ましい。たとえば5−11の異なる血清型からの多糖を含む複合ワクチンのように[132]、23の異なる血清型からの多糖の混合物が広く使用されている。たとえばPrevNar(商標)[133]は、7つの血清型(4、6B、9V、14、 18C、19Fおよび23F)からの抗原を含み、各々の糖は還元的アミノ化によって個別にCRM197に複合されており、0.5ml用量につき各々の糖2μg(血清型6B 4μg)を含み、コンジュゲートはリン酸アルミニウムアジュバント上に吸着されている。本発明の組成物は、好ましくは少なくとも血清型6B、14、19Fおよび23Fを含む。コンジュゲートはリン酸アルミニウム上に吸着され得る。
本発明の組成物中の莢膜糖は、通常は担体タンパク質に複合される。一般に、複合は、糖をT非依存性抗原からT依存性抗原に変換するので、糖の免疫原性を増強し、それゆえ免疫記憶のための感作を可能にする。複合は、小児ワクチンのために特に有用であり、周知の手法である[たとえば参考文献143および119−127に総説されている]。
1:5(すなわちタンパク質過剰)から5:1(すなわち糖過剰)の間の糖:タンパク質比(w/w)が好ましい。1:2から5:1の間の比率が好ましく、1:1.25から1:2.5の間の比率がより好ましい。MenAおよびMenCについては担体タンパク質過剰が好ましい。
本発明の組成物は、OMVの典型的特徴である、抗原の複雑なまたは定義されない混合物を含まないことが好ましい。しかし、NMB1870は、特にOMV作製のために使用される株において本発明のポリペプチドを過剰発現することにより、それらの効果を増強することが認められたので[6]、本発明はOMVと共に使用できる。
細菌発現の手法は当技術分野において公知である。細菌プロモーターは、細菌RNAポリメラーゼに結合して、コード配列(たとえば構造遺伝子)のmRNAへの下流(3’側)転写を開始することができるDNA配列である。プロモーターは、通常はコード配列の5’末端に近接して位置する転写開始領域を有する。この転写開始領域は、通常RNAポリメラーゼ結合部位と転写開始部位を含む。細菌プロモーターはまた、RNA合成が開始される隣接RNAポリメラーゼ結合部位にオーバーラップし得る、オペレーターと呼ばれる2番目のドメインを有し得る。遺伝子リプレッサータンパク質がオペレーターに結合し、それによって特定遺伝子の転写を阻害し得るので、オペレーターは負に調節された(誘導的)転写を可能にする。構成的発現は、オペレーターなどの負の調節エレメントの不在下で起こり得る。加えて、正の調節は、存在する場合は通常RNAポリメラーゼ結合配列に近接する(5’側)、遺伝子活性化タンパク質結合配列によって達成され得る。遺伝子活性化タンパク質の一例は、大腸菌(E.coli)においてlacオペロンの転写を開始するのを助ける、カタボライト活性化タンパク質(CAP)である[Raibaudら(1984)Annu.Rev.Genet.18:173]。調節される発現は、それ故正または負のいずれかであり得、それによって転写を増強または低減し得る。
1:412,Streptococcus]参照。
「含む(comprising)」という用語は、「包含する(including)」ならびに「成る(consisting)」を包含し、たとえばXを「含む」組成物は、独占的にXだけから成ってもよく、または付加的な何か、たとえばX+Yを包含してもよい。
置換
配列番号59は、ファミリーI、IIおよびIIIからのNMB1870のキメラとして参考文献13に開示されている。このポリペプチドは、以下で同定される、配列番号1の7つの領域における置換によって誘導される:
参考文献12に述べられているように、3つのNMB1870ファミリーすべてのトリプルタンデムを、3つのファミリーをN末端からC末端にI−III−IIの順序で並べて作製した。C末端ヒスチジンタグを伴ってまたは伴わずに、このポリペプチドは、ファミリーIおよびIIIのNMB1870を有する髄膜炎菌に対して優れた免疫応答を惹起した(血清殺菌力価≧1:128が、試験した株の100%に対して典型的に認められた)が、NMB1870ファミリーIIの株に対する応答はより弱かった(≧1:128の力価は、試験株の60%に対して典型的に認められた)。特に、3つの別々のタンパク質の混合物を使用したときよりもタンデムポリペプチドを使用したときに応答がより低かった。これに対し、II−IIIタンデムは良好な結果を与え、それ故ファミリーII配列はタンデム発現アプローチと本質的に不適合というわけではない。
NMB1870ファミリーIIの5つの異なる株:M3153、M00−0243143;1000、NGH38およびM0579を選択した。pET大腸菌発現ベクターのNdeI/XhoI部位に挿入するためのフラグメントを増幅するために以下のプライマーを使用した。配列はΔG配列として増幅した;「キメラΔG」配列において、プライマーはN末端に配列番号66を付加した。正プライマーはNdeI部位を提供した;逆プライマーはXhoI部位を提供した。
NMB1870についての広汎な配列情報が入手可能である[たとえば参考文献4、7、8および10]。さらなる新しいNMB1870配列が見出された。これらの配列は、配列番号46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、63、64、65、86、87、88、89、90、91、92、93および94である。
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