JP2016508985A - ベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物及びその製造方法と用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩、およびその製造方法と感染性疾患、特に多剤耐性菌による感染性疾患を治療する薬物の製造における使用に関する。【化１】

Description

発明の詳細な説明

［技術分野］
本発明は、薬物学の分野に属し、医薬品化学および薬理学の分野、より具体的に、新
規なベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物およびその製造方法、並びに感染性疾
患、特に多剤耐性菌による感染性疾患を治療するための薬物の製造における用途に関す
る。
［背景技術］
世界中に現れたメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）と表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、耐性肺炎球菌、多剤耐性の結核菌およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）は、現在、臨床の抗感染治療で最も厄介な問題である［Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０００，１０（９）：１４０５；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００４，１４（９）：１３０９］。多剤耐性菌による挑戦に対し、まったく新しい作用機序の抗菌薬の開発が必要である。

オキサゾリジノンは、新規な抗菌薬の一つで、多剤耐性のグラム陽性菌、例えばメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性の腸球菌、ペニシリン耐性の肺炎球菌および敏感なグラム陽性菌のいずれにも強い抗菌活性を有する（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２：２０１０；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３：１０２１）。オキサゾリジノンは、細菌のタンパク質合成の初期段階を抑制するもので、既存の抗生物質と異なる新しい構造と独特な抗菌機序によって多くの製薬会社の注目を集めた。文献では、色々な異なる構造のタイプのオキサゾリジノン化合物が報告された（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００８，１８，９７−１２１；Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，７，３２−４９；Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，７，２５８−２８０）。このうち、米国アップジョン社によって開発されたリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）は、２０００年にＦＤＡに許可されて初めてアメリカで発売され、商品名がＺｙｖｏｘで、臨床応用に至った最初のオキサゾリジノン薬物である。しかしながら、既存の薬物は、抗菌スペクトルが狭く、抗菌活性が強くなく、かつ骨髄抑制などの副作用があり、また臨床では既にリネゾリド耐性のブドウ菌と腸球菌が現れたため、抗菌活性がより強く、副作用がより低く、特にリネゾリド耐性菌にも有効な新型オキサゾリジノン系薬物の研究・開発が必要である。

本発明は、より強い抗菌活性、特に抗多剤耐性菌活性を有する新規なオキサゾリジノン系化合物を提供する。
［発明の概要］
本発明の一つの目的は、下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩を提供することである。

（式（Ｉ）において、
Ｒ₁は、水酸基、

である。

ここで、
Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ独立にＨ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基で、かつＲ₄およびＲ₅の少なとも一方が水酸基ではない。

Ｒ₆およびＲ₇は、それぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基で、好ましくはベンジル基またはｔ−ブチル基である。

Ｒ₈は、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基で、好ましくはメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基である。

ｎは、０または１である。
Ｒ₂は、１〜３個の置換基を表し、その置換基はそれぞれ同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立にＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基で、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基である。

Ｒ₃は、ハロゲン、−ＣＮ、あるいは水酸基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基および置換または無置換のＮ、ＯまたはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖または分岐鎖アルキル基、あるいはアミノ基、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基または水酸基で置換されたか、または無置換の３〜６員のシクロアルキル基、あるいは

で、好ましくは前記置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖または分岐鎖アルキル基は上記置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基で、より好ましくは前記置換されたＣ₁−Ｃ₆直鎖または分岐鎖アルキル基は上記置換基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基である。

前記置換のＮ、ＯまたはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基で、Ｚは、Ｃ、ＮまたはＯである。

Ｒ₉は、１つまたは２つの置換基を表し、その置換基はそれぞれ同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基、ベンジル基、あるいは水酸基、オキソ基およびアミノ基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基および

である。

Ｙは、Ｃ、ＮまたはＯである。
Ｒ₁₀は、１つまたは複数の置換基を表し、その置換基はそれぞれ独立にＨ、水酸基、オキソ基およびＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。

Ｒ₁₂は、１つまたは複数の置換基を表し、その置換基はそれぞれ独立に水素、水酸基、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。
好ましくは、Ｒ₃は、ＣＮ、ヒドロキシメチル基、メチルカルボニル基、アミノメチル基、

である。

ここで、

前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物の薬学的に許容される塩は、それと塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸やリン酸などの無機酸とからなる塩、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸やベンゼンスルホン酸などの有機酸またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸である酸とからなる付加塩、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、イソオクタン酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの塩基とからなる金属塩、好ましくはナトリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、アルギニンやリシンなどの塩基性アミノ酸とからなる付加塩を含む。

本発明のもう一つの目的は、上記一般式（Ｉ）で表される新規なベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供することである。

本発明のさらにもう一つの目的は、活性成分として治療有効量の１種または複数種の上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩（無機塩または有機塩を含む）と、薬学的に許容される補助剤とを含む薬物組成物を提供することである。

本発明のさらにもう一つの目的は、感染性疾患、特に腸球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌および肺炎球菌を含む多剤耐性菌による感染性疾患を治療する薬物の製造における上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供することである。
［具体的な実施形態］
本発明者は、幅広く研究したところ、一連の化合物を合成し、かつ抗菌活性スクリーニング、薬物代謝動態学スクリーニングおよび物理・化学性質の研究によって、初めて、下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物は、強い抗菌活性、優れた薬物代謝動態学の性質および物理・化学性質を有し、特に抗感染治療の薬物として適切であることを見出した。これに基づき、本発明者らが本発明を完成した。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物には、少なくとも２つのキラル中心が含まれ、エナンチオマーおよびジアステレオマーが存在する。エナンチオマーに対し、通常のキラル分割方法または非対称合成方法によって２つのエナンチオマーを得ることができる。ジアステレオマーに対し、多段階の再結晶またはクロマトグラフィー分離などの方法によって分離することができる。本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物は、上記異性体のうちの任意の１種またはこれらの混合物を含む。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物の薬学的に許容される塩は、具体的に、上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物と塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸やリン酸などの無機酸からなる塩、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸やベンゼンスルホン酸などの有機酸またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸の酸からなる付加塩、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、イソオクタン酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの塩基からなる塩、アルギニンやリシンなどの塩基性アミノ酸からなる付加塩が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物またはその薬学的に許容される塩で抗菌薬を製造する場合、単独で使用してもよく、あるいはそれを薬用可能な補助剤（例えば、賦形剤、希釈剤など）と混合し、経口投与の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤、あるいは非経口投与の擦剤または注射剤などとしてもよい。

好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物のうち、代表的な化合物の構造式は以下の通りである（または表１）。

表１：代表的な化合物

以下、具体的に本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を記述するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。例えば、反応物、溶媒、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間などは以下の解釈に限定されない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。

一つの好適な実施形態において、本発明の化合物Ｉ−２およびＩ−３は反応式スキームＩの方法で製造される。
スキームＩ

ａ） 化合物Ｉ−１（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１１，５４（２１），７４９３−７５０２）およびビス（ピナコラト）ジボロンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１００℃の条件で０．５〜４８時間反応させ、化合物Ｉ−２を得る。

前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂またはＰｄ（ｄｂａ）₂でもよく、前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル−２−イルジ−ｔ−ブチルホスフィンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、カリウム−ｔ−ブトキシド（^tＢｕＯＫ）またはナトリウム−ｔ−ブトキシド（^tＢｕＯＮａ）でもよく、前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエンでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。

ｂ） 化合物Ｉ−２を、フッ素含有試薬の存在下で、極性溶媒において、０℃〜室温の条件で１〜６時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）を脱離させて化合物Ｉ−３を生成する。

前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ⁿＢｕ₄ＮＦ）でもよく、前記極性溶媒は、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルでもよい。

一つの好適な実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物１−２８はスキームＩＩの方法で製造される。
スキームＩＩ

Ｒ₂およびＲ₃の定義は前記のものと同様である。

ｃ） 化合物ＩＩ−１（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１１，５４（２１），７４９３−７５０２）を

と、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、かつ不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃で２〜４８時間反応させ、相応の化合物ＩＩ−２を得る。

前記金属パラジウム含有触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂］、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド−ジクロロメタン錯体［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃］またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ｄｂａ）₂］、ビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムジクロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂］または酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）₂］でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）、リン酸カリウム（Ｋ₃ＰＯ₄）またはフッ化カリウム（ＫＦ）でもよく、前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールもしくは水またはこれらの混合物でもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。

あるいは、
ｄ） 化合物Ｉ−３をまたはハロゲン化物

と、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃で２〜２４時間反応させ、相応の化合物ＩＩ−２を得る。

前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂またはＰｄ（ＯＡｃ）₂でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｋ₃ＰＯ₄またはＫＦでもよく、前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはトルエンまたはこれらの混合物でもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。

一つの好適な実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物２９−３３はスキームＩＩＩの方法で製造される。
スキームＩＩＩ

ｅ） 化合物Ｉ−３をまたはハロゲン化物Ｒ₁₁Ｘと、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃で２〜２４時間反応させ、相応の化合物ＩＩＩ−１を得る。

ここで、Ｘはハロゲンを表し、前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂またはＰｄ（ＯＡｃ）₂でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｋ₃ＰＯ₄またはＫＦでもよく、前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはトルエンまたはこれらの混合物でもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。

ｆ） Ｒ₁₁に−Ｎ₃を含有する場合、化合物ＩＩＩ−１を極性溶媒に溶解させ、金属触媒の存在下で接触水素化してＲ₃に−ＮＨ₂を含有する化合物ＩＩＩ−２を得るか、あるいは極性溶媒において、適切な還元剤によって還元させて−ＮＨ₂を含有する化合物ＩＩＩ−２を得る。

前記極性溶媒は、塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｈ₂Ｏまたはこれらの混合物でもよく、前記金属触媒は、パラジウム炭素あるいはほかのパラジウムまたはニッケルを含有する金属触媒でもよく、前記の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンでもよい。

ｇ） Ｒ₁₁にＢｏｃ保護基を含有する場合、化合物ＩＩＩ−１を、酸性条件で、極性溶媒において、保護基を脱離させ、相応の保護基を脱離させた化合物ＩＩＩ−２を得る。
前記酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸（またはその１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノールなどの溶液）などでもよく、前記極性溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはこれらの混合物でもよい。

一つの好適な実施形態において、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物はスキームＩＶの方法で製造される。
スキームＩＶ

Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇の定義は前記のものと同様で、Ｍは金属またはアミノ酸である。

ｈ） 化合物ＩＩＩ−２を無水コハク酸と、極性溶媒において、塩基の存在下で、０℃〜５０℃で２〜２４時間反応させ、相応のコハク酸モノエステル化合物ＩＶ−１を得る。
前記極性溶媒は、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物でもよく、前記の塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰでもよい。

ｉ） 化合物ＩＶ−１を塩基と、極性溶媒において、室温〜８０℃で２〜２４時間反応させ、相応のコハク酸モノエステル塩化合物ＩＶ−２を得る。
前記の塩基は、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、イソオクタン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウム、アルギニン、リシンなどでもよく、前記の極性溶媒は、水、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどでもよい。

ｊ） 化合物ＩＩＩ−２を亜リン酸エステルと、活性化剤の条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、０℃〜５０℃で２〜２４時間反応させ、相応の亜リン酸エステル化合物を得る。亜リン酸エステル化合物を酸化剤と、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させ、相応のリン酸エステル化合物ＩＶ−３を得る。

前記の亜リン酸エステルは、亜リン酸−ｔ−ブチル、ジイソプロピルアミノ亜リン酸ジベンジルなどでもよく、前記活性化剤は、４，５−ジシアノイミダゾール、１Ｈ−テトラゾールなどでもよく、前記極性溶媒は、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物でもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよく、前記酸化剤は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどでもよい。

ｋ） リン酸エステル化合物ＩＶ−３を、極性溶媒において、金属触媒の存在下で接触水素化するか、あるいは酸性条件で、室温〜６０℃で２〜２４時間反応させ、相応のリン酸モノエステル化合物ＩＶ−４を得る。

前記極性溶媒は、塩化メチレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物でもよく、前記金属触媒は、パラジウム炭素あるいはほかのパラジウムまたはニッケルを含有する金属触媒でもよく、前記酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などでもよい。

ｏ） リン酸モノエステル化合物ＩＶ−４を塩基と、極性溶媒において、室温〜８０℃で２〜２４時間反応させ、相応のリン酸エステル塩化合物ＩＶ−５を得る。
前記の塩基は、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、イソオクタン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウム、アルギニン、リシンなどでもよく、前記の極性溶媒は、水、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどでもよい。

ｍ） Ｒ₃に水酸基を含有する化合物ＩＩ−２に対し、そのリン酸モノエステル塩またはアミノ酸エステル塩は上記の方法で製造される。
実施例
下述製造例および実施例で本発明をより具体的に説明する。しかしながら、これらの製造例および実施例は本発明の例示・説明のためのもので、何らかの形式で本発明の範囲を制限するものではないことが理解されるべきである。

すべての製造例および実施例において、融点は、Ｘ−４デジタル顕微融点測定装置（北京福凱儀器有限公司）で測定され、温度計が未校正である。¹Ｈ ＮＭＲは核磁気共鳴装置Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００で記録され、化学シフトがδ（ｐｐｍ）で表示される。分離はシリカゲルが使用され、説明が無い限り、２００〜３００メッシュである。溶離液の配合比率はいずれも体積比である。
一．製造実施例
実施例１ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オキシ）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−２）

化合物Ｉ−１ （１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７０６ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に入れ、アルゴンで３回吸引換気し、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）^.ＣＨ₂Ｃｌ₂（９７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を入れ、さらにアルゴンで３回吸引換気し、アルゴンの保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、室温に冷却させ、酢酸エチルおよび水を入れて希釈し、ろ過し、有機層を取り出し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって、０．３６ｇの白色固体（化合物Ｉ−２）を得、収率が３２．４％であった。また、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって０．３３ｇの白色固体（化合物Ｉ−３）を得、収率が４０％であった。

化合物Ｉ−２
ｍ．ｐ．：８５−８７℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ₁＝８．１Ｈｚ，Ｊ₂＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．８３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ₁＝３．２１Ｈｚ，Ｊ₂＝１０．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋１］⁺。
実施例２ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ−３）

原料Ｉ−２（ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解させ、氷塩浴で冷却し、窒素保護下で、ⁿＢｕ₄ＮＦ溶液（１４４．８ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ，１Ｍのテトラヒドロフランの溶液）を滴下し、滴下完了後、低温（０℃未満）に維持したまま３時間撹拌し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、反応を終止し、テトラヒドロフランを蒸発させ、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、１８ｇの白色固体（Ｉ−３）を得、収率が８２％であった。

ｍ．ｐ．：１８９−１９１℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ₁＝８．１，Ｊ₂＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋１］⁺。
実施例３： （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１）
工程１： （２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オン（１ａ）の製造

２，５−ジブロモピリジン（５ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（９ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ，２．５Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し、−７８℃で２時間反応させ、（２Ｒ）−１−モルホリン−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オン（７．７ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下し、−７８℃で５時間反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル）で反応をモニタリングし、反応完了後、飽和塩化アンモニウムを入れて反応をクエンチングし、室温に上昇させ、水を入れて希釈し、トルエン層を取り出し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって、４．１ｇの淡黄色固体（化合物１ａ）を得、収率が６２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ₁＝８．２Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．３５（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ⁺）．
工程２： （Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（１ｂ）の製造

化合物１ａ（４．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１．８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で５時間攪拌反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、溶媒および過量のメタンスルホン酸を蒸発させ、水を入れて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でｐＨを７〜８とし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１）によって、１．６ｇの白色固体（化合物１ｂ）を得、収率が５５％であった。

ｍ．ｐ．：２４２−２４４℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ２３０（Ｍ⁺）。
工程３： （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１）の製造
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、１ｂ（１０２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒで２回置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を入れ、さらにＡｒで置換し、Ａｒ保護下で、油浴で８０^oＣに加熱し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応をモニタリングし、化合物Ｉ−３が完全に反応した後、油浴を撤去し、室温に冷却し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって、８０ｍｇの白色粉末状固体（化合物１）を得、収率が７５％であった。

ｍ．ｐ．：１６４−１６６℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ₁＝８．３Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ⁺）。
実施例３： （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２）
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−ブロモピリジン（１０５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を入れ、化合物１の合成方法のように、７４ｍｇの白色固体（化合物２）を得、収率が６７％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ₁＝８．２Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ⁺）。
実施例５ ５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）シアノピリジン（３）

化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、２−シアノ−５−ブロモピリジン（１１９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，２００４，５９０９−５９１５）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、化合物１の合成方法のように、１１０ｍｇの白色固体（化合物３）を得、収率が７９％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ₁＝８．２Ｈｚ，Ｊ₂＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ⁺）。
実施例６ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（４）

化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（１４０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）₄（４１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、化合物１の合成方法のように、６０ｍｇの白色固体（化合物４）を得、収率が３９％であった。

ｍ．ｐ．：１５０−１５２℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ₁＝８．１Ｈｚ，Ｊ₂＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４４（ｄｄ，Ｊ₁＝１１．１Ｈｚ，Ｊ₂＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．０［Ｍ＋１］⁺。
実施例７ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（２−オキサゾリジノン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５）
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１１，５４（２１），７４９３−７５０２）、炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、５８ｍｇの白色固体（化合物５）を得、収率が５２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），８．０３−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ， ２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１２（ｍ，４Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ⁺）。
実施例８ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（６）
化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、（５−ブロモピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノール（１４８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）₄（４１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、化合物１の合成方法のように、７８ｍｇの白色固体（化合物６）を得、収率が４９％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ₁＝８．２Ｈｚ，Ｊ₂＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｓ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｍ，４Ｈ）
実施例９ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（７）

化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、２−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）−５−ブロモピリジン（１４０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）₄（４１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、化合物１の合成方法のように、１１６ｍｇの白色固体（化合物７）を得、収率が７６％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ， ２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ⁺）．
実施例１０ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（１−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（８）

化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（１３１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）₄（４１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、化合物１の合成方法のように、１０６ｍｇの白色固体（化合物８）を得、収率が７２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ⁺）．
実施例１１ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（９）

化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１２２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）₄（４１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、化合物１の合成方法のように、９５ｍｇの白色固体（化合物９）を得、収率が６７％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ₁＝８．２５Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ⁺）。
実施例１２ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１０）

化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）の混合溶媒に溶解させ、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンタノール（１５７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）₄（４１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、化合物１の合成方法のように、１２８ｍｇの白色固体（化合物１０）を得、収率が７８％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．７Ｈｚ，４Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ⁺）．
実施例１３ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１１）

化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１１３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、６２ｍｇの白色固体（化合物１１）を得、収率が５４％であった。

ｍ．ｐ．：＞１９８℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ⁺）。
実施例１４ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）７−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１２）

化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ブロモピリジン（１１２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、７５ｍｇの白色固体（化合物１２）を得、収率が６５％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ⁺）。
実施例１５ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−アセチルピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１３）

化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−アセチル−５−ブロモピリジン（８８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、７２ｍｇの白色固体（化合物１３）を得、収率が７２％であった。

ｍ．ｐ．：１９９−２０１℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．５［Ｍ＋１］⁺。
実施例１６ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（３−メチル−２−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１４）
工程１：ｔ−ブチル（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）アミド（１４ａ）の製造

ｔ−ブチル（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）アミド（８３０ｍｇ， ２．６３ｍｍｏｌ）を乾燥したメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ₄（１５０ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって、５１２ｍｇの白色固体（化合物１４ａ）を得、収率が６１％であった。

ｍ．ｐ．：１１２−１１３℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．４［Ｍ＋１］⁺。
工程２：５−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１４ｂ）の製造

化合物１４ａ（７０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（５１ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を入れた後、室温に上昇し、さらに５０℃に上昇させ、４時間反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって、１５０ｍｇの白色固体（化合物１４ｂ）を得、収率が７２％であった。

ｍ．ｐ．：１２０−１２１℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ⁺）。
工程３：５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルオキサゾリジン−２−オン（１４ｃ）の製造

化合物１４ｂ（３５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（８６．４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を入れ、ヨードメタン（０．１８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に上昇させ、一晩反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって、３１５ｍｇの白色固体（化合物１４ｃ）を得、収率が８５％であった。

ｍ．ｐ．：６１−６３℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ⁺）。
工程４：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（３−メチル−２−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１８）の製造
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物１４ｃ（１１３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、７５ｍｇの白色固体（化合物１４）を得、収率が６５％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ⁺）。
実施例１７ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（３−イソプロピル−２−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１５）
工程１：５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１５ａ）の製造

化合物１４ｂ（１２５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５１ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルブロミド（１２５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から、化合物１４ｃ的合成方法のように、６７ｍｇの無色液体を得、収率が４６％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ₁＝２．４Ｈｚ，Ｊ₂＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ₁＝８．４Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ₁＝８．４Ｈｚ，Ｊ₂＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ₁＝９．０Ｈｚ，Ｊ₂＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３９１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ₁＝８．８Ｈｚ，Ｊ₂＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ⁺）。
工程２：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（３−イソプロピル−２−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１５）の製造
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物１５ａ（１２５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、６７ｍｇの白色固体（化合物１５）を得、収率が５４％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ₁＝８．２Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ₁＝９．０Ｈｚ，Ｊ₂＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ⁺）。
実施例１８ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（３−ベンジル−２−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１６）
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１４６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、９２ｍｇの白色固体（化合物１６）を得、収率が６７％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ₁＝８．１，Ｊ₂＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２５（ｍ，７Ｈ），５．７２−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５８（ｍ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ⁺）。
実施例１９ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２１）
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１０６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、８７ｍｇの白色固体（化合物１７）を得、収率が７９％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ）， ４．５２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ⁺）。
実施例２０ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１８）
化合物１（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレンとメタノールの混合溶媒に溶解させ、ＮａＢＨ₄（１５．３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩反応させ、ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れて希釈し、塩化メチレンで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンとメタノール＝４０／１）によって、７５ｍｇの白色固体（化合物１８）を得、収率が７５％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ⁺）。
実施例２１ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（３−オキソモルホリル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１９）
工程１：４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（１９ａ）の製造

モルホリノン（５００ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモピリジン（１．７６ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解させ、炭酸セシウム（２．４２ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで３回吸引換気し、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２２６ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１７１ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を入れ、さらにアルゴンで吸引換気し、１００℃に加熱して一晩反応させ、反応終了後、ろ過し、カラムクロマトグラフィーによって、８１５ｍｇの白色固体（化合物１９ａ）を得、収率が６４％であった。

ｍ．ｐ．：１１９−１２０℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１７−７．９７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ⁺）。
工程２：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（３−オキソモルホリル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１９）の製造
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物１９ａ（１１３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、７８ｍｇの白色固体（化合物１９）を得、収率が６８％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７８−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ， ４Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．３［Ｍ＋１］⁺。
実施例２２ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２０）
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−２−オン（１１９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、６０ｍｇの白色固体（化合物２０）を得、収率が５０％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ４１０（Ｍ⁺）。
実施例２３ ５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−４−メチルピリジンカルボニトリル（２１）
化合物Ｉ−２（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチルピリジンカルボニトリル（８７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、６９ｍｇの白色固体（化合物２１）を得、収率が７１％であった。

ｍ．ｐ．：２３８−２４０℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ⁺）。
実施例２４ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（４−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２２）
工程１：３−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（２２ａ）の製造

２−アミノ−４−メチル−５−ブロモピリジン（３ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に入れ、氷塩浴で０℃に冷却し、クロロギ酸−２−クロロエチル（２．７５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に上昇させ、１時間撹拌した後、加熱して３時間還流させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で反応をモニタリングし、原料が完全に反応した後、アセトニトリルを蒸発させ、塩化メチレン（１００ｍＬ）を入れて希釈し、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって、２．６ｇの白色固体を得、収率が６３％であった。

ｍ．ｐ．：１５３−１５４℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ⁺）。
工程２：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（４−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２２）の製造
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物２２ａ（１１３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、７８ｍｇの白色固体（化合物２２）を得、収率が６８％であった。

ｍ．ｐ．：２４５−２４６℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ３９７（Ｍ⁺）。
実施例２５ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２３）
工程１：（４ａＳ，７ａＳ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（２３ａ）の合成

化合物２−フルオロ−５−ブロモピリジン（１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物２３ａ’（２．１５ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を入れ、１５０℃に加熱し、一晩反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１）によって、１．３４ｇの白色固体（化合物２３ａ）を得、収率が８３％であった。

ｍ．ｐ．： １００−１０１℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ⁺）。
工程２：（４ａＳ，７ａＳ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（２３ｂ）の合成

化合物２３ａ（６００ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、炭酸カリウム（５９０ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６５２ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で一晩反応させ、ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応完了後、室温に冷却し、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって、４０５ｍｇの白色固体（化合物２３ｂ）を得、収率が６４％であった。

ｍ．ｐ．：１０５−１０７℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５１（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ⁺）．
工程３：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２３）の合成
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物２３ｂ（１３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、２５ｍｇの白色固体（化合物２３）を得、収率が１０％であった。

ｍ．ｐ．：１６９−１７１℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ⁺）。
実施例２６ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２４）
工程１：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−（クロロメチル）オキサゾリジン−２−オン（２４ａ）の製造

５−（クロロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（２．６２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂₍ｄｂａ）₃（３４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２５５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）から、化合物１９ａの合成方法のように、１．９ｇの淡黄色固体（化合物２４ａ）を得、収率が８８％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ₁＝８．９Ｈｚ，Ｊ₂＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ₁＝９．１Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ₁＝１１．１Ｈｚ，Ｊ₂＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ₁＝１１．１Ｈｚ，Ｊ₂＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ⁺）。
工程２：（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルアセテート（２４ｂ）の製造

化合物２４ａ（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１０２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって、２００ｍｇのゲル状物（化合物２４ｂ）を得、収率が９２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ₁＝２．３Ｈｚ，Ｊ₂＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ₁＝９．０Ｈｚ，Ｊ₂＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ₁＝９．０Ｈｚ，Ｊ₂＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ₁＝１０．８Ｈｚ，Ｊ₂＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ⁺）。
工程３：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２４ｃ）の製造

化合物２４ｂ（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンの保護下で、室温で５時間反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって、１２０ｍｇの白色固体（化合物２４ｃ）を得、収率が７０％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ₁＝２．６Ｈｚ，Ｊ₂＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ₁＝９．１Ｈｚ，Ｊ₂＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ₁＝９．１Ｈｚ，Ｊ₂＝２．６Ｈｚ， １Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ₁＝１０．３Ｈｚ，Ｊ₂＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ⁺）。
工程４：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２４）の製造
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物２４ｃ（１１３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、９６ｍｇの白色固体（化合物３４）を得、収率が８０％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ４１３（Ｍ⁺）。
実施例２７ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２５）
工程１：（Ｓ）−５−（（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン（２５ａ）

（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１．６１ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、イミダゾール（１．８７ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却し、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（５．６６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を入れ、室温に上昇させて４時間反応させ、ＴＬＣで検出し、反応完了後、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーによって、３．８５ｇの白色固体（化合物２５ａ）を得、収率が８３％であった。

ｍ．ｐ．：８５−８６℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７１−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．４［Ｍ＋ Ｎａ］⁺。
工程２：（Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−（（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン（２５ｂ）の製造

化合物２５ａ（９２７ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、化合物１９ａの合成方法のように、７５０ｍｇの粘稠液体を得、収率が７０％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．３１（ｍ，６Ｈ），４．８１−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１１（Ｍ⁺）。
工程３：（Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２５ｃ）の製造

化合物２５ｂ（１．４ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却し、ⁿＢｕ₄ＮＦ（４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ，４．２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を入れ、５時間反応させ、ＴＬＣでモニタリングし、反応完了後、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって、６４５ｍｇの白色固体（化合物２３ｂ）を得、収率が８３％であった。

ｍ．ｐ．： １２８−１３０℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ⁺）。
工程４：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２５）の製造
化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物２５ｃ（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、９１ｍｇの白色固体（化合物２５）を得、収率が７６％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ⁺）。
実施例２８ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２６）
化合物２６は、上記化合物２５の合成方法で製造することができた。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ， １Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ⁺）。
実施例２９ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２７）
工程１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−クロロエチルケトン（２７ａ）の製造

２，５−ジブロモピリジン（３０ｇ，０．１２６ｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２２．５ｇ，０．１６４ｍｏｌ）およびⁿＢｕＬｉ（６０．４ｍＬ，０．１５１ｍｏｌ，２．５Ｍ トルエン溶液）から、−７８℃で化合物１ａの合成方法のように、白色固体２１ｇ（化合物２７ａ）を得、収率が７１％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）。

工程２：（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−クロロメタノール（２７ｂ）の製造

アルゴンの保護下で、ビス（４−メチルイソプロピルフェニル）ルテニウムジクロリド（ＩＩ）（２００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２３４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、トリエチルアミン（６７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。

ギ酸（４．０Ｍｌ，１０６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６Ｍｌ，４２．６ｍｍｏｌ）を均一に混合し、化合物２７ａ（５ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のメチル−ｔ−ブチルエーテル溶液を入れ、さらに上記の触媒および配位子の溶液を入れ、室温で一晩反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で反応をモニタリングし、化合物２７ａが完全に反応した後、反応液に水（４０ｍｌ）を入れ、３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって、４．５ｇの白色固体（化合物２７ｂ）を得、収率が８９％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ⁺）。
工程３：（Ｓ）−２−アジド−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（２７ｃ）の製造

化合物２７ｂ（４ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、ＮａＮ₃（４．３９ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃に加熱し、６時間反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で反応をモニタリングし、化合物２７ｂが完全に反応した後、反応液を室温に冷却し、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって、３．４２ｇの白色固体（化合物２７ｃ）を得、収率が８３．２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程４：（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（２７ｄ）の製造

化合物２７ｃ（４．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンの保護下で、ＰＰｈ₃（５．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）を入れ、４５℃に加熱して２時間反応させ、水（７．８６ｍＬ）を入れ、室温に冷却して１３時間反応させ、ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって、４．０ｇの白色固体（化合物２７ｄ）を得、収率が９３．２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ⁺）。
工程５：（Ｓ）−５−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（２７ｅ）の製造

化合物２７ｄ（４．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、カルボニルジイミダゾール（４．４８ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４５０ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応をモニタリングし、化合物２７ｄが完全に反応した後、反応液にシリカゲルを入れ、カラムクロマトグラフィーによって、３．９ｇの白色固体（化合物２７ｅ）を得、収率が８７．２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ）。

工程６：（Ｓ）−５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルオキサゾリジン−２−オン（２７ｆ）の製造

化合物２７ｅ（９３１ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１８４ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．４７７Ｍｌ，７．６６ｍｍｏｌ）から、化合物１４ｃの合成方法のように、８９７ｍｇの無色透明液体（化合物２７ｆ）を得、収率が９１％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。

工程７：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２７）の製造

化合物２７ｆ（３０８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ−３（３４７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から、化合物１の合成方法のように、２９４ｍｇの白色固体（化合物２７）を得、収率が７４％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９８．２［Ｍ＋１］⁺。
実施例３０ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキサゾリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２８）の製造
化合物２７の合成経路のように、化合物２８を製造することができた。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋１］⁺。
実施例３１ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２９）
工程１：ｔ−ブチル（１−（５−（（３Ｒ，３ａＳ）３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）アミド（２９ａ）の製造

化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−（１−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロプロパン−１−イル）−５−ブロモピリジン（１３７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、８８ｍｇの白色固体（化合物２９ａ）を得、収率が６７％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ₁＝７．０，Ｊ₂＝３．１，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ₁＝７．０Ｈｚ，Ｊ₂＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ⁺）。
工程２：（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（１−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（２９）の製造

化合物１１ａ（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンおよびメタノールの混合溶媒に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を入れ、室温で反応させ、反応終了後、過量のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、酢酸エチルを入れ、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ値を８とし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって、５７ｍｇの白色固体（化合物２９）を得、収率が７３％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ⁺）。
実施例３２ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３０）
工程１：（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（アジドメチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３０ａ）の製造

化合物Ｉ−３（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、２−（アジドメチル）−５−ブロモピリジン（１８４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、１３０ｍｇの白色固体（化合物３０ａ）を得、収率が６４％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ₁＝８．０Ｈｚ，Ｊ₂＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ₁＝６．０Ｈｚ，Ｊ₂＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ⁺）。
工程２：（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３０）の製造

化合物３０ａ（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ₃（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から、化合物２７ｄの合成方法のように、５７ｍｇの白色固体（化合物３０）を得、収率が６２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ₁＝８．２Ｈｚ，Ｊ₂＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ⁺）。
実施例３３ （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３１）
工程１：４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３１ａ）の製造

３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８６０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（９４９ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７４ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９２．３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から、化合物１９ａの合成方法のように、１ｇの白色固体を得、収率が９７％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ⁺）。
工程２： ４−（５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３１ｂ）

化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物３１ａ（１７１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、１０２ｍｇの白色固体（化合物３１ｂ）を得、収率が６６％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，４Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺。
工程３：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３１）の製造

化合物３１ｂ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の触媒で、常温常圧で水素化して５４ｍｇの白色固体（化合物３１）を得、収率が７２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ⁺）。
実施例３４ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３２）
工程１：（４ａＳ，７ａＳ）−ｔ−ブチル−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボネート（３２ａ）の合成

化合物２３ａ（１．２５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（０．７４ｇ，８．８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で６時間反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって、１．４６ｇの白色固体（化合物３２ｂ）を得、収率が８７％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．２４（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．３［Ｍ＋Ｎａ］⁺。
工程２：（４ａＳ，７ａＳ）−ｔ−ブチル−６−（５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボネート（３２ｂ）の合成

化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物３２ａ（１６８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、８０ｍｇの白色固体（化合物３２ｂ）を得、収率が５３％であった。

ｍ．ｐ．：２５７−２５９℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ⁺）。
工程３：（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３２）

化合物３２ｂ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から、化合物２９の合成方法のように、５４ｍｇの白色固体（化合物３２）を得、収率が６７％であった。

ｍ．ｐ．：２１０−２１２．
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），１．７５−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ⁺）。
実施例３５ （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３３）
工程１：５−（アジドメチル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（３３ａ）の製造

化合物２４ａ（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、アジ化ナトリウム（１００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に加熱して５時間反応させ、ＴＬＣで反応をモニタリングし、原料が完全に反応した後、室温に冷却し、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーによって、３００ｍｇの白色固体（化合物３３ａ）を得、収率が９８％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ₁＝９．０Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ₁＝１０．８Ｈｚ，Ｊ₂＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ₁＝１０．８Ｈｚ，Ｊ₂＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ₁＝１３．３Ｈｚ，Ｊ₂＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ₁＝１３．１Ｈｚ，Ｊ₂＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ⁺）。
工程２： （３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（５−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−（ヒドロキシメチル）−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３３ｂ）の合成

化合物Ｉ−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物３３ａ（１３１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、アルゴンの保護下で、化合物１の合成方法のように、５６ｍｇの白色固体（化合物３３ｂ）を得、収率が４４％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ₁＝６．８Ｈｚ，Ｊ₂＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ₁＝１１．１Ｈｚ，Ｊ₂＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，４Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ⁺）。
工程３：（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３３）の製造

化合物３３ｂ（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３４ｍｇ）から、化合物２７ｄの合成方法のように、８２ｍｇの白色固体を得、収率が４３％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ⁺）。
実施例３６ ４−（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）−４−オキソ酪酸（３４）
化合物３（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、アルゴンの保護下で、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を入れ、無水コハク酸（４６５ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を分けて入れ、添加終了後、室温に上昇させ、一晩反応させ、ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、水（１５ｍＬ）を入れて希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨを３〜４とし、固体が析出し、酢酸エチルで溶解させ、有機層を取り出し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１）によって、１．１ｇの白色固体（化合物３４）を得、収率が８２％であった。

ｍ．ｐ．：３１３−３１５^oＣ。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．３［Ｍ１］⁺。
実施例３７ ４−（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メトキシ）−４−オキソ酪酸ナトリウム（３５）
炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解させ、化合物４４（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を分けて入れ、３０℃で反応液が清澄になるまで撹拌し、室温に冷却し、ミクロポアフィルターで少量の綿状物を除去し、ろ液をアセトン（５０ｍＬ）に滴下し、白色綿状物が生成し、滴下終了後、３０分間撹拌した後、０℃に冷却して静置し、ろ過し、加熱乾燥し、４８ｍｇの白色固体（化合物４５）を得、収率が４５％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ）。

実施例３８ （（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）モノホスフェート二ナトリウム塩（３６）
工程１：（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）リン酸ジベンジル（３−ＰＢｎ）の製造

化合物３（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および４，５−ジシアノイミダゾール（４００ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を乾燥した塩化メチレンに懸濁させ、０℃に冷却し、ジベンジルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルホスホロアミダイト（１．０９ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を入れ、室温に上昇させて４時間反応させ、ＴＬＣで反応を検出し、反応完了後、０℃に冷却し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４０１ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴下し、反応完了後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を入れ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーによって、６７８ｍｇの白色固体（化合物３−ＰＢｎ）を得、収率が７５％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ）⁺。
工程２：（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）モノホスフェート（３−Ｐ）の製造

化合物３−ＰＢｎ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／テトラヒドロフランの混合溶媒に溶解させ、アルゴンで置換し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を入れ、水素で置換し、常温常圧で一晩水素化反応させ、ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、ろ過し、ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、ろ液を回転乾燥し、４４ｍｇの淡黄色固体（化合物３−Ｐ）を得、収率が６５％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６５（Ｍ，２Ｈ），４．２３−４．０２（ｍ，４Ｈ）。

工程３：（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）モノホスフェート二ナトリウム塩（３６）の製造
イソオクタン酸ナトリウム（１０１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させ、化合物３−Ｐ（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を分けて入れ、室温で２時間撹拌し、反応液がほぼ清澄になった後、４０℃に上昇させ、３０分間反応させた後、冷却し、ミクロポアフィルターで少量の綿状物を除去し、ろ液をゆっくりアセトン（１００ｍＬ）に滴下し、固体が析出し続け、滴下終了後、１時間撹拌し、２時間静置した後、ろ過し、ケーキをアセトンで洗浄し、乾燥し、５６ｍｇの白色固体（化合物４３）を得、収率が６３％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６３（Ｍ，２Ｈ），４．２３−４．０２（ｍ，４Ｈ）。

実施例３９ （（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（３−メチル−２−オキサゾリジノン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）モノホスフェート二ナトリウム塩（３７）
工程１：（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（３−メチル−２−オキサゾリジノン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）リン酸ジベンジル（１４−ＰＢｎ）の製造

化合物１４（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、４，５−ジシアノイミダゾール（３２５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．８９ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３２６ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）から、化合物３−ＰＢｎの合成方法のように、５９３ｍｇの白色固体（化合物１４−ＰＢｎ）を得、収率が７１．５％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，１２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８０．３［Ｍ＋ Ｎａ］⁺。
工程２：（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（３−メチル−２−オキサゾリジノン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）モノホスフェート（１４−Ｐ）の製造
化合物１４−ＰＢｎ（５００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／テトラヒドロフランの混合溶媒に溶解させ、アルゴンで置換し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を入れ、水素で置換し、常温常圧で一晩水素化反応させ、ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で反応をモニタリングし、反応完了後、ろ過し、ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、ろ液を回転乾燥し、２９０ｍｇの淡黄色固体（化合物１４−Ｐ）を得、収率が８０％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ， ３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．３［Ｍ＋１］⁺。
工程３：（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（３−メチル−２−オキサゾリジノン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）モノホスフェート二ナトリウム塩（３７）の製造
オクタン酸ナトリウム（１７２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および化合物１４−Ｐ（１６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から、化合物４３の合成方法のように、１２０ｍｇの白色固体（化合物３７）を得、収率が６８％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例４０ （（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（３−メチル−２−オキサゾリジノン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）モノホスフェート二アルギニン塩（３８）
化合物１４−Ｐ（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびアルギニン（１２０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）から、化合物３７の合成方法のように、１２０ｍｇの白色固体（化合物３８）を得、収率が６３％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例４１ （（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（（Ｒ）３−メチル−２−オキサゾリジノン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）モノホスフェート二ナトリウム塩（３９）
化合物３６の製造方法のように、化合物２７を原料とし、化合物３９を製造した。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例４２ （３−（５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキサゾリジノン−５−イル）メチル）モノホスフェート二ナトリウム塩（４０）
工程１：（（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキサゾリジノン−５−イル）メチル）リン酸ジベンジル（４０ａ）

化合物２４ｃ（１．０ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、４，５−ジシアノイミダゾール（９４４ｍｇ，７．９９ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルホスホロアミダイト（２．５８ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９４７ｍｇ， ５．５ｍｍｏｌ）から、化合物３−ＰＢｎの合成方法のように、１．８ｇの無色粘稠液体（化合物４０ａ）を得、収率が９２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，１０Ｈ），５．１０−４．９６（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ１＝１４．３，Ｊ２＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０６（ｍ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．３［Ｍ＋Ｎａ］⁺。
工程２：（（３−（５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキサゾリジノン−５−イル）メチル）リン酸ジベンジル（４０ｂ）

化合物Ｉ−３（１２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、化合物４０ａ（９７．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）から、化合物１の合成方法のように、５３ｍｇの白色固体（化合物４０ｂ）を得、収率が３４％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．１８（ｍ，１２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１３−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９６．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺。
工程３：（（３−（５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキサゾリジノン−５−イル）メチル）モノホスフェート（４０ｃ）

化合物４０ｂ（５００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）から、化合物３−Ｐの合成方法のように、３１４ｍｇの淡黄色固体（化合物４０ｃ）を得、収率が８６％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ４９２．０［Ｍ−１］^-。
工程４：（（３−（５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキサゾリジノン−５−イル）メチル）モノホスフェート二ナトリウム塩（４０）
オクタン酸ナトリウム（１５２ｍｇ， ０．９１ｍｍｏｌ）および化合物４０ｃ（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から、化合物３６の合成方法のように、７５ｍｇの白色固体（化合物４０）を得、収率が４７％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ）。

実施例４１ （３−（５−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキサゾリジノン−５−イル）メチル）モノホスフェート二アルギニン塩（４１）
化合物４０ｃ（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＬ−アルギニン（５２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）から、化合物４３の合成方法のように、５２ｍｇの白色固体（化合物４１）を得、収率が６２％であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ）。

二．実験実施例
１．本発明化合物の体外抗菌活性実験
試験方法：寒天二倍希釈法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４０，１９９６．７２０−７２６）で本発明に係る化合物および陽性対照薬物であるリネゾリドの試験される菌株に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。多点接種装置（Ｄｅｎｌｅｙ Ａ４００）で細菌を異なる薬物濃度の寒天シャーレの表面に接種し、各点の接種菌量は約１０⁶ ＣＦＵ／ｍＬで、３５℃で１６時間インキュベートして結果を観察し、無菌のシャーレの培地に含まれる薬物の最小濃度を薬物の当該菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ値）とした。

試験菌株：使用された菌株はいずれも南京地方で収集された臨床分離病原菌で、通常の方法で改めて同定してから使用された。臨床分離病原菌３１株を選んだが、なかでは、腸球菌６株、黄色ブドウ球菌敏感株５株、表皮ブドウ球菌敏感株５株、黄色ブドウ球菌薬剤耐性株５株、表皮ブドウ球菌薬剤耐性株５株、肺炎球菌薬剤耐性株４株であった。

試験される化合物はいずれもまず２ｍＬのＤＭＳＯに入れ、十分に溶解させ、さらに所定の濃度まで無菌再蒸留水を入れ、薬液を入れた各シャーレに２０ｍＬの液体状に溶融させたＭＨ培地を入れ、シャーレにおける薬物の最終濃度を６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５、０．０３１ μｇ／ｍＬとした。

陽性対照群はＬＺ（リネゾリド、商品名がＺｙｖｏｘで、２０００年にＦＤＡに許可されて初めてアメリカで発売され、現在臨床応用に至った最初で唯一のオキサゾリジノン系抗菌薬物である）であった。

表２の実験データから、本発明化合物は、強い体外抗菌活性を有し、陽性対照薬物であるリネゾリド（ＬＺ）よりも顕著に優れことが示され、より強い抗菌活性は投与量を減らすことによって、リネゾリド自身の高い投与量による毒性・副作用を軽減することができることを示唆するため、本発明化合物はより高い治療有効性および安全性を有する。

２．本発明化合物のリネゾリド耐性菌株に対する体外抗菌活性実験
実験方法
１） 試験される薬および培地の調製
試験される薬のＤＭＳＯ保存液の濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。ＭＨＡ（寒天）およびＭＨＢ（ブイヨン）はいずれもメーカーの説明に従って調製した。

２） 試験される薬の勾配の調製
薬液の二倍希釈：無菌操作で、１２．８μＬの薬液を９６ウェルプレートの１個目のウェルに入れ、さらに２７．２μＬのＤＭＳＯを入れ、均一に混合し、２−１２個目のウェルにいずれも２０ μＬのＤＭＳＯを入れた。１個目のウェルから２０μＬ取って２個目のウェルに入れ、均一に混合した。２個目のウェルから２０μＬ取って３個目のウェルに入れ、順に１１個目のウェルまで繰り返し、２０μＬ捨て、１２個目のウェルに２０μＬのＤＭＳＯだけで生長対照とした。さらに、各ウェルに１８０μＬの無菌水を入れ、均一に混合した。対照に使用された薬物も同じ方法で調製された。

二倍希釈した異なる濃度の抗菌薬溶液およびＤＭＳＯをそれぞれ無菌の９６ウェルプレートに１０μＬずつ入れ、使用に備えた。
３） 試験される菌の調製およびＭＩＣ実験
ＭＨＡプレートから単一コロニーを取って５ｍＬの無菌生理食塩水に入れ、均一に混合し、分光光度計で光透過率を８０％とした。ＭＨＢで１：２００希釈した後、１０μＬの薬液を入れた各ウェルに９０μＬの当該菌液を入れ、均一に混合した後、３５℃の通常の生物化学インキュベーターに置き、２０ ｈインキュベートして結果を判定した。この時、１個目〜１２個目のウェルの薬物濃度はそれぞれ３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５および０μｇ／ｍＬであった。

一つの薬物の希釈度に２組の平行対照を設けた。
４） 結果の読み取りと判断：ＣＬＳＩの２０１０年版で薦められた基準を参照した。
陽性対照群はＬＺ（リネゾリド、商品名がＺｙｖｏｘで、２０００年にＦＤＡに許可されて初めてアメリカで発売され、現在臨床応用に至った最初で唯一のオキサゾリジノン系抗菌薬物である）であった。

注： ＳＡＵ １０１１は黄色ブドウ球菌の標準株ＡＴＣＣ ２９２１３である。

ＭＡＳＵ ００７１〜００７３はリネゾリド耐性黄色ブドウ球菌である。
ＭＳＥＰ ０００６はリネゾリド耐性表面ブドウ球菌である。
ＭＥＦＬ ００３９〜００４１はリネゾリド耐性エンテロコッカス・フェカリス菌である。

ＭＥＦＡ ００３８〜００４０はリネゾリド耐性エンテロコッカス・フェシウム菌である。
表３におけるデータから、陽性対照のリネゾリドと比較すると、本発明化合物はリネゾリド耐性菌株に対しても同様に優れた体外抗菌活性を有することが示され、臨床で増え続ける細菌のリネゾリドに対する耐性の問題に良い対策を提供することができる。

３．本発明化合物のラット体内薬物動態学試験
３．１ 化合物１４のラット体内薬物動態学性質
２つの投与経路（胃内投与および静脈注射）を使用した。

胃内投与：健康ＳＤ雄ラット４匹で、体重が２００〜２５０ｇで、投与量が１５ｍｇ／ｋｇで、投与容積が１０ｍｌ／ｋｇで、０．５％ＣＭＣ−Ｎａで調製した。投与前に１２ｈ禁食させ、水を自由に飲ませ、投与から０．２５、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、７．０、９．０、２４および４８ｈ後ラットの眼球後静脈叢から静脈血０．３ｍｌを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心し、血漿を分離し、−２０℃で保存して測定に備えた。

静脈注射：健康ＳＤ雄ラット２匹で、体重が２００〜２５０ｇであった。投与量が５ｍｇ／ｋｇで、投与容積が１０ｍｌ／ｋｇで、ＤＭＳＯ、ツイン８０および脱イオン水で調製した。投与前に１２ｈ禁食させ、水を自由に飲ませ、投与から５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、７．０、９．０、２４および４８ｈ後ラットの眼球後静脈叢から静脈血０．３ｍｌを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心し、血漿を分離し、−２０℃で保存して測定に備えた。

液体クロマトグラフ−タンデム質量分析法で血漿における化合物１４の濃度を測定した。実験の測定装置は表４に示す。

ラットに胃内投与および静脈注射による化合物１４の投与後、薬物動態学のパラメーターを表５および表６に示す。

ラットに化合物１４を１５ｍｇ／ｋｇ胃内投与後、化合物１４の血漿ピーク濃度Ｃ_maxが８０９(２６７ｎｇ／ｍｌで、ピーク到達時間Ｔ_maxが１．００(０．７１ｈで、薬物−時間曲線下面積ＡＵＣ_0-tが２０６６(３１９ｎｇ(ｈ／ｍｌで、半減期ｔ_1/2が１．９３(０．４５ｈであった。化合物１４を５ｍｇ／ｋｇ静脈注射後、薬物−時間曲線下面積ＡＵＣ_0-tが１５３７±５４ｎｇ(ｈ／ｍｌで、半減期ｔ_1/2が２．５１±０．９２ｈで、血漿クリアランスＣＬｚが３．２２±０．１０Ｌ／ｈ／ｋｇで、分布容積Ｖｓｓが２．３９±０．４２Ｌ／ｋｇであった。

投与量の校正後、ラットの化合物１４を１５ｍｇ／ｋｇ胃内投与後の絶対生物的利用能が４４．８％であった。
実験データから、本発明化合物１４は優れた代謝性質を表し、各代謝パラメーターは好ましかったことがわかる。優れた経口投与の生物的利用能は、当該化合物の経口投与後の体内の高い血中薬物濃度を保証し、その最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）よりも遥かに高かった。同時に、長い半減期はその投与回数を、現在のリネゾリドの１日２回から１日１回に減らし、患者のコンプライアンスを増加することが可能であることを示唆する。

上記試験方法で、発明者は化合物１４のリン酸エステル二ナトリウム塩３７のラットの体内薬物動態学性質を測定し、その結果を表７〜表９に示す。

ラットに化合物３７を１０ ｍｇ／ｋｇ胃内投与後、吸収が早く、ピーク到達時間Ｔｍａｘが０．４４±０．３８ｈで、その母体化合物１４の血漿ピーク濃度Ｃｍａｘが５２４±３８ｎｇ／ｍｌで、薬物−時間曲線下面積ＡＵＣ_0-tが１６４３±１４５ｎｇ・ｈ／ｍｌで、半減期ｔ１／２が４．６１±０．０７ｈで、絶対生物的利用能が５２．５％であった。計量正規化後、化合物３７胃内投与群の化合物１４の血漿露出量が化合物１４胃内投与群の１５７％であった。

表７および表８から、ラットに化合物３７を５０ｍｇ／ｋｇ胃内投与後、化合物１４の血漿中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ_0-tが８６５８(２１８２ｎｇ／ｍｌで、１０ｍｇ／ｋｇ胃内投与後のＡＵＣ_0-t値（１６４３ｎｇ／ｍｌ）の５．３倍で、体内露出量は投与量とほぼ正比例したことがわかる。

ラットに化合物３７を１０ｍｇ／ｋｇ静脈注射後、その母体化合物１４の血漿中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ_0-tが３１３１±３４９ ｎｇ・ｈ／ｍｌで、半減期ｔ１／２が４．８８±２．４１ｈ、計量正規化後、化合物３７静脈注射群の化合物１４の血漿露出量が化合物１４静脈注射投与群の１３４％であった。

代謝の結果から、本発明の化合物１４をそのリン酸エステル二ナトリウム塩のプロドラッグ３７とした後、ラットの体内代謝性質が顕著に改善され、経口投与の吸収速度が上がり、経口投与の生物的利用能が４４％から５７％に増加し、同時に薬物の血漿露出量が顕著に増加し、経口投与の血漿露出量が以前の１．５倍、静脈注射の血漿露出量も以前の１．３４倍に増加した。

４．本発明化合物の体内抗菌活性測定
試験菌株：動物感染に使用された細菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ３３５９１（ＭＲＳＡ）であった。

試験動物：ＩＣＲ雌マウス、４〜５週齢、体重２０〜２２ｇで、上海ＳＩＰＰＲ−ＢＫ実験動物有限公司によって提供され、合格証番号：２００８００１６２５８６３である。
試験方法：マウスをランダムに分け、試験される各薬物の各投与形態に２．５、５、１０および２０ ｍｇ／ｋｇの４つの投与量群を設け、各投与量群にマウス６匹とし、また各投与形態に陰性対照として胃粘素溶媒群を設けた。マウスの腹腔に１０⁷ −１０⁸ ＣＦＵ／ｍＬの細菌懸濁液を０．５ｍＬ／匹注射し、そして感染から１時間後相応の薬物を経口投与して治療し、投与体積が０．２ｍＬ／２０ｇであった。本研究方案は国家実験動物管理および福祉の規定および関連条例に従った。

結果の観察およびＥＤ₅₀の計算：各群の動物生存数を４８時間観察し、ソフトＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０でＥＤ₅₀を計算した。実験結果は表１０に示す。

備考：感染菌量が２．３５×１０⁷ ＣＦＵ／マウスであった。

表１０から、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ３３５９１（ＭＲＳＡ）に対する全身感染のマウスモデルに対し、試験された化合物３７の経口投与の半数有効量ＥＤ₅₀が対照薬のリネゾリドよりも顕著に低かったことがわかるが、化合物３７のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ３３５９１（ＭＲＳＡ）に対する全身感染のマウスに対して優れた治療作用を有し、体内活性が対照薬のリネゾリドよりも顕著に優れて有効であることが十分に示された。

本発明化合物は新しい化学構造を有し、体内外抗菌活性がリネゾリドよりも顕著に優れ、かつリネゾリド耐性菌にも優れた抗菌活性を表し、また好ましい薬物代謝動態学の性質および薬らしさを有する。そのため、本発明化合物は感染性疾患、特に薬剤耐性菌による感染性疾患を治療する薬物として有用である。

Claims (10)

1. 下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩。
   

   

   （一般式（Ｉ）において、
   Ｒ₁は、水酸基、
   

   

   である。
   ここで、
   Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ独立にＨ、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基で、かつＲ₄およびＲ₅の少なとも一方が水酸基ではない。
   Ｒ₆およびＲ₇は、それぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基、ベンジル基である。
   Ｒ₈は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基またはベンジル基である。
   ｎは、０または１である。
   Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基である。
   Ｒ₃は、ハロゲン、−ＣＮ、あるいは水酸基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基および置換または無置換のＮ、ＯまたはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基、あるいはアミノ基、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基または水酸基で置換されたか、または無置換の３〜６員のシクロアルキル基、あるいは
   

   

   で、前記置換のＮ、ＯまたはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基である。
   Ｚは、Ｃ、ＮまたはＯである。
   Ｒ₉は、１つまたは複数の置換基を表し、その置換基はそれぞれ同一でも異なってもよく、かつそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基、ベンジル基、あるいは水酸基、オキソ基およびアミノ基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基および
   

   

   である。
   Ｙは、Ｃ、ＮまたはＯである。
   Ｒ₁₀は、１つまたは複数の置換基を表し、その置換基はそれぞれＨ、水酸基、オキソ基およびＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。
   Ｒ₁₂は、１つまたは複数の置換基を表し、その置換基はそれぞれ独立に水素、水酸基、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。）
2. Ｒ₁は、水酸基または
   

   

   である、請求項１に記載のベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ₃は、ＣＮ、ヒドロキシメチル基、アセチル基、アミノメチル基、
   

   

   から選ばれる、請求項１に記載のベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩。
   

   

   

   
4. 前述一般式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選ばれる、
   請求項１に記載のベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩。
5. 前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物の薬学的に許容される塩は、それと無機酸からなる塩、有機酸または酸性アミノ酸である酸とからなる付加塩、塩基とからなる金属塩、アルギニンまたはリシンの塩基性アミノ酸とからなる付加塩を含む、
   請求項１に記載のベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩。
6. 請求項１〜５のいずれかに記載のベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
   スキームＩ
   

   

   ａ） 化合物Ｉ−１およびビス（ピナコラト）ジボロンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性溶媒において、不活性ガスの保護下で反応させ、化合物Ｉ−２を得る工程と、
   ｂ） 化合物Ｉ−２を、フッ素含有試薬の存在下で、極性溶媒において、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物Ｉ−３を生成する工程と、
   或いは、
   スキームＩＩ
   

   

   ｃ） 化合物ＩＩ−１を
   

   

   と、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、かつ不活性ガスの保護下で反応させ、相応の化合物ＩＩ−２を得る工程と、
   或いは、
   ｄ） 化合物ＩＩ−１をハロゲン化物
   

   

   と、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で反応させ、相応の化合物ＩＩ−２を得る工程と、
   或いは、
   スキームＩＩＩ
   

   

   ｅ） 化合物Ｉ−３をハロゲン化物
   

   

   と、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で反応させ、相応の化合物ＩＩＩ−１を得る工程と、
   ｆ） Ｒ₁₁に−Ｎ₃を含有する場合、化合物ＩＩＩ−１を極性溶媒に溶解させ、金属触媒の存在下で接触水素化してＲ₃に−ＮＨ₂を含有する化合物ＩＩＩ−２を得るか、あるいは極性溶媒において、還元剤によって還元させて−ＮＨ₂を含有する化合物ＩＩＩ−２を得る工程と、
   ｇ） Ｒ₁₁にＢｏｃ保護基を含有する場合、化合物ＩＩＩ−１を、酸性条件で、極性溶媒において、保護基を脱離させ、相応の保護基を脱離させた化合物ＩＩＩ−２を得る工程と、
   或いは、
   スキームＩＶ
   

   

   （Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇の定義は請求項１におけるものと同様で、Ｍは金属またはアミノ酸である。）
   ｈ） 化合物ＩＩＩ−２を無水コハク酸と、極性溶媒において、塩基の存在下で反応させ、相応のコハク酸モノエステル化合物ＩＶ−１を得る工程と、
   ｉ） 化合物ＩＶ−１を塩基と、極性溶媒において反応させ、相応のコハク酸モノエステル塩化合物ＩＶ−２を得る工程と、
   ｊ） 化合物ＩＩＩ−２を亜リン酸エステルと、活性化剤の条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で反応させ、相応の亜リン酸エステル化合物を得、亜リン酸エステル化合物を酸化剤と、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で反応させ、相応のリン酸エステル化合物ＩＶ−３を得る工程と、
   ｋ） リン酸エステル化合物ＩＶ−３を、極性溶媒において、金属触媒の存在下で接触水素化するか、あるいは酸性条件で反応させ、相応のリン酸モノエステル化合物ＩＶ−４を得る工程と、
   ｏ） リン酸モノエステル化合物ＩＶ−４を塩基と、極性溶媒において反応させ、相応のリン酸エステル塩化合物ＩＶ−５を得る工程と、
   ｍ） Ｒ₃に水酸基を含有する化合物ＩＩ−２に対し、そのリン酸モノエステル塩またはアミノ酸エステル塩は上記の方法で製造される工程と、
   （ここで、Ｘはハロゲンを表す。）
   を含む製造方法。
7. 前記工程ａ）において、
   前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂またはＰｄ（ｄｂａ）₂で、
   前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル−２−イルジ−ｔ−ブチルホスフィンで、
   前記塩基性条件に使用される塩基は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはナトリウム−ｔ−ブトキシドで、
   前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエンで、
   前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンで、
   前記工程ｂ）において、
   前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで、前記極性溶媒は、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルで、
   前記工程ｃ）において、
   前記金属パラジウム含有触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド−ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニル）ホスフィンパラジウムジクロリドまたは酢酸パラジウムで、
   前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウムまたはフッ化カリウムで、
   前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールもしくは水またはこれらの混合物で、
   前記工程ｄ）において、
   前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂またはＰｄ（ＯＡｃ）₂で、
   前記塩基性条件に使用される塩基は、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｋ₃ＰＯ₄またはＫＦで、
   前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはトルエンまたはこれらの混合物で、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンで、
   前記工程ｅ）において、
   ここで、Ｘはハロゲンを表し、前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂またはＰｄ（ＯＡｃ）₂で、
   前記塩基性条件に使用される塩基は、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｋ₃ＰＯ₄またはＫＦで、前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはトルエンまたはこれらの混合物で、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンで、
   前記工程ｆ）において、
   前記極性溶媒は、塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｈ₂Ｏまたはこれらの混合物で、
   前記金属触媒は、パラジウム炭素あるいはほかのパラジウムまたはニッケルを含有する金属触媒で、
   前記の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンで、
   前記工程ｇ）において、
   前記酸は、トリフルオロ酢酸または塩酸で、
   前記極性溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはこれらの混合物で、
   前記工程ｈ）において、
   前記極性溶媒は、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物で、前記塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰで、
   前記工程ｉ）において、
   前記塩基は、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、イソオクタン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウム、アルギニンまたはリシンで、
   前記の極性溶媒は、水、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランで、
   前記工程ｊ）において、
   前記亜リン酸エステルは、亜リン酸−ｔ−ブチルまたはジイソプロピルアミノ亜リン酸ジベンジルで、
   前記活性化剤は、４，５−ジシアノイミダゾールまたは１Ｈ−テトラゾールで、
   前記極性溶媒は、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物で、
   前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンで、
   前記酸化剤は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはｔ−ブチルヒドロペルオキシドで、
   前記工程ｋ）において、
   前記極性溶媒は、塩化メチレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物で、前記金属触媒は、パラジウム炭素あるいはほかのパラジウムまたはニッケルを含有する金属触媒で、前記酸は、トリフルオロ酢酸または塩酸で、
   前記工程ｏ）において、
   前記塩基は、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、イソオクタン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウム、アルギニンまたはリシンで、前記極性溶媒は、水、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランで、
   請求項６に記載の製造方法。
8. 活性成分として治療有効量の１種または複数種の請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助剤とを含む薬物組成物。
9. 感染性疾患を治療する薬物の製造における請求項１〜５のいずれかに記載のベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
10. 前記感染性疾患は、腸球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌または肺炎球菌による感染性疾患である、請求項９に記載の使用。