WO2011147259A1 - 新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2011147259A1
WO2011147259A1 PCT/CN2011/073961 CN2011073961W WO2011147259A1 WO 2011147259 A1 WO2011147259 A1 WO 2011147259A1 CN 2011073961 W CN2011073961 W CN 2011073961W WO 2011147259 A1 WO2011147259 A1 WO 2011147259A1
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compound
polar solvent
mmol
acid
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PCT/CN2011/073961
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French (fr)
Inventor
杨玉社
辛启胜
樊后兴
郭彬
刘昕
何慧丽
李纬
李战
Original Assignee
中国科学院上海药物研究所
南京长澳医药科技有限公司
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmacy, relates to the field of medicinal chemistry and pharmacology, and more particularly to novel benzoxazine oxazolidinone compounds and preparation method thereof and preparation thereof for treating infectious diseases, especially multidrug resistance Use in drugs for infectious diseases caused by bacteria. Background technique
  • MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSE Staphylococcus epidermidis
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • Oxazolidinone is a new class of antibacterial drugs, which are multi-drug resistant Gram-positive bacteria, such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci, and penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. And sensitive Gram-positive bacteria have strong antibacterial activity (Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42: 2010; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3: 1021).
  • An object of the present invention is to provide a novel benzoxazine oxazolidinone compound having a stronger antibacterial activity, particularly an anti-multidrug-resistant bacterium, represented by the following general formula (I), and various optical isomers thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • U is H or F
  • R 2 is a phenyl group or a five- or six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group
  • the phenyl group is optionally substituted by F, -CN, -NH 2 or dC 3 alkylcarbonyl;
  • the five- or six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group contains at least one hetero atom selected from N, 0 or S.
  • the five- or six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group contains 1 ⁇ 2 N atoms.
  • the five- or six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group is preferably furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl , pyridazinyl, pyrazinyl, triazolyl or tetrazolyl, and the like.
  • a thienyl group, a furyl group, a pyridyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group or a thiazolyl group is preferred, a thienyl group, a furyl group, a pyrimidinyl group or a pyridyl group is more preferred, and a pyridyl group is particularly preferred;
  • the five- or six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group may be optionally substituted by the following functional groups: F, Cl, Br, -OH, -N0 2 , -CHO, -CN, -NH 2 , -CF 3 , - C ⁇ CH, —C ⁇ CCH 2 OH, —COOH, —OR 3 , —NHCOR 3 , —COR 3 , —CONR 3 R 4 and —COOR 3 , wherein R 3 and R 4 are each independently dC 3 alkyl;
  • the five- or six-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group may be optionally substituted by a dC 6 linear or branched alkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, the dC 6 straight or branched alkane a group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group may be optionally substituted by -OH, -CN or -NH 2 ;
  • Another object of the present invention is to provide a novel benzoxazine oxazolidinone compound having various antibacterial activity, particularly against multidrug resistance bacteria represented by the above formula (I), and various optical isomers thereof Or a method of preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of one or more benzoxazine oxazolidinone compounds represented by the above formula (I), various optical isomers thereof
  • the body or a pharmaceutically acceptable salt thereof (including an inorganic salt or an organic salt) is used as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • Still another object of the present invention is to provide a benzoxazine oxazolidinone compound represented by the above formula (I), various optical isomers thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a therapeutic infectious disease, in particular It is an application of a drug including infectious diseases caused by multidrug resistant bacteria of Enterococcus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and Pneumococci. Concrete real
  • the inventors have extensively studied and synthesized a series of compounds, and through the screening of antibacterial activity, metabolic screening and physicochemical properties, it was found for the first time that the benzoxazine oxazolidinone compounds represented by the following formula (I) have very Strong antibacterial activity, good drug metabolism properties and physicochemical properties, especially suitable as anti-infective treatment drugs.
  • the present inventors have completed the present invention on this basis.
  • the benzoxazine oxazolidinone compound represented by the formula (I) of the present invention contains at least two chiral centers, and an enantiomer and a diastereomer thereof.
  • two enantiomers can be obtained using a general chiral resolution method or an asymmetric synthesis method.
  • separation can be carried out by fractional recrystallization or chromatographic separation.
  • the benzoxazine oxazolidinone compound represented by the formula (I) of the present invention includes any one of the above isomers or a mixture thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the benzoxazine oxazolidinone compound represented by the formula (I) of the present invention specifically, the benzoxazine oxazolidinone compound represented by the above formula (I) Salt with inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, with formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, apple
  • An acid addition salt of an acid such as acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or benzenesulfonic acid or an acidic amino acid such as aspartic acid or glutamic acid.
  • benzoxazine oxazolidinone compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the preparation of an antifungal drug, it may be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable adjuvant. (e.g., excipients, diluents, etc.) are mixed, formulated into tablets, capsules, granules or syrups for oral administration, or as an infusion or injection for parenteral administration.
  • the inorganic salts and organic salts of some of the representative compounds of the benzoxazine oxazolidinone compounds represented by the general formula (I) of the present invention have the following structural formulas (Table 2):
  • benzoxazine oxazolidinone compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced according to the method of Scheme I.
  • R 2 is defined as before.
  • the metal-containing palladium catalyst may be tetrakis(phenylphosphonium palladium) [Pd(PPh 3 ) [1,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride [Pd(dppf)Cl 2 ], [1,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride methylene chloride [Pd(dppf)Cl 2 'CH 2 Cl 2 ], tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) [Pd 2 (dba) 3 ] or bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) [Pd(dba) 2 ] ;
  • the base used in the basic condition may be: cesium carbonate (Cs 2 C0 3 ), Potassium carbonate (K 2 C0 3 ) or potassium fluoride (KF);
  • the polar solvent may be: 1,4-dioxan
  • the metal-containing palladium catalyst may be Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(dppf)Cl 2 Pd(dppf)Cl 2 —CH 2 Cl 2 or Pd(dba) 2 ;
  • the phosphine-containing ligand may be biphenyl-2 - bis-tert-butylphosphine;
  • the base used in the basic condition may be: potassium acetate (KOAc), sodium acetate (NaOAc), potassium t-butoxide (uOK) or sodium t-butoxide (tBuONa);
  • the solvent may be: dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), 1,4-dioxane, THF or toluene;
  • the inert gas may be nitrogen or argon.
  • the metal-containing palladium catalyst may be PdCPPh 3 ) 4 , Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 or PdCdppf)Cl 2 ;
  • the base used for the basic conditions may be: Cs 2 C0 3 , K 2 C0 3 Or KF;
  • the polar solvent may be: 1,4-dioxane, THF, water, DME, ethanol, DMF or toluene or a mixture thereof;
  • the inert gas may be nitrogen or argon.
  • the compound I containing -N0 2 in R 2 is subjected to catalytic hydrogenation in a polar solvent in the presence of a metal catalyst to obtain a compound I containing -NH 2 in R 2 .
  • the polar solvent may be dichloromethane, methanol, ethanol, THF or a mixture thereof; the metal catalyst may be palladium on carbon or other palladium- or nickel-containing metal catalyst.
  • the compound I containing -N0 2 in R 2 is a solvent of methylene chloride, methanol, ethanol, THF or a mixture thereof, and is a catalyst of palladium/carbon or other palladium- or nickel-containing metal catalyst at room temperature. Catalytic hydrogenation under normal pressure gives compound I containing -NH 2 in R 2 .
  • benzoxazine oxazolidinone compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced according to the method of Scheme II.
  • R 2 is defined as before.
  • the compound ⁇ -5 or ⁇ -6 and the bis-pinacol borate are catalyzed by a metal-containing palladium catalyst, and in the presence of a phosphine-containing ligand, under alkaline conditions and in a polar solvent under inert gas protection.
  • the reaction is carried out at room temperature to 100 ° C for 0.5 to 48 hours to obtain the compound ⁇ -7 or ⁇ -8.
  • the metal-containing palladium catalyst may be Pd(dba) 2 , Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 or Pd(dppf)Cl 2 ;
  • the phosphine-containing ligand may be biphenyl-2-yl di-tert-butyl
  • the base used in the alkaline condition may be: KOAc, NaOAc, ⁇ uOK or uONa;
  • the polar solvent may be: DMSO, 1,4-dioxane or DME;
  • the inert gas may be Nitrogen or argon.
  • the compound ⁇ -7 or ⁇ -8 and bromide R 2 Br are reacted in a metal-containing palladium catalyst under basic conditions in a polar solvent under an inert gas atmosphere at room temperature -120 ° C for 2-24 hours to obtain a phase.
  • the metal-containing palladium catalyst may be PdCdba) 2 , Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 ⁇ 3 ⁇ 4 Pd(dppf)Cl 2 ; the base used in the alkaline condition may be: KOAc, K 2 C0 3 or NaOAc
  • the polar solvent may be: DMF, 1,4-dioxane, ethanol or water or a mixture thereof; the inert gas may be nitrogen or argon.
  • the compound oxime-2 of the present invention can be produced according to the method of Reaction Scheme m.
  • Process m
  • Compound m-2 is reacted in a polar solvent in a polar solvent at room temperature for 2-48 hours to reduce the nitro group to the corresponding amino compound.
  • the reducing agent may be zinc powder, iron powder, ammonium formate or ammonium chloride; the polar solvent may be methanol or THF.
  • the amino compound is further reacted with benzyloxycarbonyl chloride (CbzCl) in a polar solvent under basic conditions to give the compound m-3 whose amino group is protected by benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • the base used in the basic condition may be: NaHC0 3 , KHC0 3 , Na 2 C0 3 or K 2 C0 3 ;
  • the polar solvent may be: water, acetone or THF or a mixture thereof.
  • the agent may be a toluene solution of peroxytert-butanol (TBHP); the tartrate may be L-(+)-diethyl tartrate (L-(+)-DET) or L-(+)-tartrate
  • the molecular sieve may be 4A molecular sieve; the titanium reagent may be titanium tetraisopropoxide (T CVPr ⁇ ); the polar solvent may be dichloromethane or chloroform.
  • TBDMSC1 tert-butyldimethylsilyl chloride
  • the organic base may be imidazole or 4-dimethylaminopyridine (DMAP); the polar solvent may be DMF, DMSO, THF or 1,4-dioxane.
  • Compound m-5 is reacted in a polar solvent at -78 ° C - room temperature for 6-24 hours under strong base conditions to give compound m-6.
  • the base used in the strong base condition may be n-butyllithium or lithium diisopropylamide (LDA); the polar solvent may be THF or DME.
  • Compound m-6 is reacted in a polar solvent in a polar solvent at room temperature for 1-6 hours to remove the tert-butyldimethylsilyl (TBDMS) protecting group to form compound m-7 .
  • the fluorine-containing reagent may be tetra-n-butylammonium fluoride ( n Bu 4 NF); the polar solvent may be THF or DME.
  • Compound m-8 and concentrated ammonia are reacted in a polar solvent at room temperature -80 °C for 24-72 hours to obtain the corresponding amino compound.
  • the polar solvent can be acetonitrile, isopropanol or ethanol or a mixture thereof.
  • the amino compound and an acetylating agent e.g., acetyl chloride or acetic anhydride
  • the organic base may be triethylamine or pyridine; the polar solvent may be methylene chloride or chloroform.
  • the compounds II-5 and II-6 of the present invention can be prepared according to the method of Reaction Scheme IV.
  • Compound IV-2 or ⁇ -8 is reacted with azide at room temperature -120 °C for 1-48 hours in a polar solvent to obtain compounds IV-3 and IV-4, respectively.
  • the polar solvent may be DMF or DMSO; the azide may be sodium azide, potassium azide or trimethylsilyl azide.
  • the compound ⁇ -2 (359 mg, 1 mmol) was dissolved in a mixed solvent of DMFC 14 mL) and water (2 mL), and cesium carbonate was added.
  • the compound ⁇ -1 (120 mg, 0.35 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (10 mL) and water (1 mL).
  • the compound ⁇ -3 (100 mg, 0.258 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (1 mL), and yttrium carbonate (168 mg, 0.516 mmol), 29-B (75.5 mg, 0.309 mmol), Pd (PPh 3) 4 (29.8mg, 0.026 mmol), according to the method of Example 27, to give 55.2 mg as a white solid (compound 29) yield 50.3%.
  • the compound ⁇ -3 (120 mg, 0.309 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), EtOAc (201.3 mg, 0.62 mmol) -2-(5-Methyl-1,2,4-oxazol-3-yl)pyridine (89 mg, 0.37 mmol) (Bioorg. Med. Chem., 12, 2004, 5909-5915), Pd (PPh) 3 ) 4 (35.7 mg, 0.03 mmol), mp.
  • the compound ⁇ -3 (120 mg, 0.309 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), EtOAc (201.3 mg, 0.62 mmol), 2-acetyl 5--5-bromopyridine (74 mg, 0.37 mmol) (Bioorg. Med.
  • the compound ⁇ -3 (120 mg, 0.309 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), EtOAc (201.3 mg, 0.62 mmol), 2-amino 5-5-bromopyrimidine (64.5 mg, 0.37 mmol) (available from J&K CHEMICAL LTD. Shanghai), Pd(PPh 3 ) 4 (35.7 mg, 0.03 mmol), as described in Example 27, Compound 32), Yield 33.8%.
  • the compound ⁇ -3 (100 mg, 0.258 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), and yttrium carbonate (168 mg, 0.516 mmol), 2- 5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile (60.9 mg, 0.309 mmol) (J. Med. Chem. 51, 2008, 6558-6562), Pd(PPh 3 ) 4 (29.8 mg, 0.026 mmol), by example The method described in 27 gave 62.5 mg of a pale yellow solid ( Compound 33).
  • the compound ⁇ -3 (100 mg, 0.258 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), and yttrium carbonate (168 mg, 0.516 mmol).
  • 5-5-bromopyrimidine (57 mg, 0.309 mmol) (available from J&K CHEMICAL LTD. Shanghai), Pd(PPh 3 ) 4 (29.8 mg, 0.026 mmol), as described in Example 27, (Compound 34), yield 98.8%.
  • Example 36 N(((3S,3aS)-7-(6-ethynylpyridin-3-yl)-1-oxo-l,3,3a,4-tetrahydrobenzo[b]oxazole [3] ,4-(1][1,4]oxazin-3-yl)methyl)acetamide (35)
  • the compound ⁇ -3 (100 mg, 0.258 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), and cesium carbonate (168 13 ⁇ 4, 0.516 11 ⁇ 101), 2 - Ethyl-5-bromopyridine (57 13 ⁇ 4, 0.309 mmol) (J. Org. Chem., 52, 1988, 386-390), Pd(PPh 3 ) 4 (29.8 mg, 0.026 mmol), by example The method described in 27 gave 35.1 mg of a white solid ( Compound 35), yield 30%.
  • the compound ⁇ -3 (120 mg, 0.309 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), and yttrium carbonate (201.3 mg, 0.62 mmol), 2- Fluoromethyl-5-bromopyridine (83.8 mg, 0.37 mmol) (purchased from J&K CHEMICAL LTD. Shanghai), Pd(PPh 3 ) 4 (35.7 mg, 0.03 mmol), mp.
  • Example 39 ⁇ (((38,3&8)-7-(4-Ethyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4phenyl)-1-oxo-l,3,3a,4-tetrahydrobenzo[b]oxazole [3,4- d][l,4]oxazin-3-yl)methyl)acetamide (38)
  • the compound ⁇ -3 (120 mg, 0.309 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), EtOAc (201.3 mg, 0.62 mmol) Bromobenzene (73.8 mg, 0.37 mmol) (available from J&K CHEMICAL LTD. Shanghai), Pd(PPh 3 ) 4 (35.7 mg, 0.03 mmol), as described in Example 27, gave 48.7 mg of white solid ), the yield was 41.5%.
  • the compound ⁇ -3 (120 mg, 0.309 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), EtOAc (201.3 mg, 0.62 mmol) -2-(1 ⁇ -1,2,4-triazol-1-yl) B-pyridine (83.4 mg, 0.37 mmol) (WO 01/94342), Pd(PPh 3 ) 4 (35.7 mg, 0.03 mmol), 76 mg of a white solid (compound 40) was obtained in the yield of 60.5%.
  • the compound ⁇ -3 (120 mg, 0.309 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), and EtOAc (201.3 mg, 0.62 mmol), 42-A (74.9 mg, 0.37 mmol), Pd (PPH 3 ) 4 (35.7 mg, 0.03 mmol), m.
  • the compound ⁇ -3 (150 mg, 0.387 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), EtOAc (252.2 mg, 0.774 mmol) 5--5-bromopyridine (84.9 mg, 0.464 mmol) (available from Saan Chemical Technology Shanghai Co., Ltd.), Pd(PPh 3 ) 4 (44.7 mg, 0.039 mmol), as described in Example 27, to give 95. Lmg white solid (; compound 44), yield 67.6%.
  • the compound ⁇ -3 (150 mg, 0.387 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), EtOAc (252.2 mg, 0.774 mmol) 4-cyanopyridine (84.9 mg, 0.464 mmol) (available from Saan Chemical Technology Shanghai Co., Ltd.), Pd(PPh 3 ) 4 (44.7 mg, 0.039 mmol), as described in Example 27, 80 mg white Solid (Compound 45), yield 56.7%.
  • the compound ⁇ -3 (150 mg, 0.387 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), and yttrium carbonate (252.2 mg, 0.774 mmol), 5-bromo -2-indolecarboxaldehyde (86.3 mg, 0.464 mmol) (Tetrahegron. Lett., 41, 2000, 4335-4338.), Pd(PPh 3 ) 4 (44.7 mg, 0.039 mmol), as described in Example 27. Method, get 50 mg of a white solid (Compound 46), yield 35.2%.
  • the compound ⁇ -3 (100 mg, 0.258 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (6 mL) and water (0.5 mL), and yttrium carbonate (168.1 mg, 0.516 mmol), 2-hydroxyl Methyl-5-bromopyridine (58.11 mg, 0.309 mmol) (Tetrahegron. Lett., 41, 2000, 4335-4338.), Pd(PPh 3 ) 4 (29.8 mg, 0.026 mmol), as described in Example 27. Method, 50 mg of a white solid (Compound 47) was obtained in a yield of 52.5%.
  • Example 50 (3R,3aS)-3-((lH-l,2,3-triazol-1-yl)methyl)-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2 dioxaborocarb-2-yl) -3a,4-dihydrobenzo[b]oxazole [3,4-(1][1,4]oxazin-1(3H)-one ( ⁇ -7) KOAc, dioxane, 80 °C, 24 h.
  • Example 54 (3R,3aS)-3-((lH-l,2,3-triazol-1-yl)methyl)-7-(6-ethyl 3 ⁇ 43 ⁇ 4pyridin-3-yl)-3a,4 -dihydrobenzo[b]oxazole 3,4-d][l,4]oxazin-1(3H)-one (54)
  • the compound ⁇ -3 (300 mg, 0.77 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (15 mL) and water (1.5 mL), and EtOAc (502 mg, 1.54 mmol), 2- 1-(Boc-Amino)cyclopropan-1-yl)-5-bromopyridine (290 mg, 0.93 mmol) (WO 2004/020737), Pd(PPh 3 ) 4 (89 mg, 0.077 mmol), as in Example 27
  • the method described gave 234 mg of a white powdery solid (Compound 61-A).
  • the compound ⁇ -3 (150 mg, 0.386 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (10 mL) and water (1 mL), and yttrium carbonate (251.5 mg, 0.77 mmol), 2- 4-methylpiperazin-1-yl)-5-bromopyridine (118.6 mg, 0.464 mmol) (purchased from Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh 3 ) 4 (44.6 mg, 0.039 mmol), as in the example The method described in 27 gave 32.3 mg of a white powdery solid ( Compound 62).
  • Example 64 N(((3S,3aS)-7-(6-Cyanopyridin-3-yl)-1-oxo-l,3,3a,4-tetrahydrobenzo[b]oxazole [3] ,4-d][l,4]oxazin-3-ylmethyl)acetamide methanesulfonate (64)
  • Example 65 N(((3S,3aS)-7-(6-Cyanopyridin-3-yl)-1-oxo-l,3,3a,4-tetrahydrobenzo[b]oxazole [3] ,4-d][l,4]ox-3-yl)methyl)acetamide sulfate (6S)
  • Example 66 N(((3S,3aS)-7-(6-Cyanopyridin-3-yl)-1-oxo-l,3,3a,4-tetrahydrobenzo[b]oxazole [3] ,4-d][l,4]oxazin-3-yl)methyl)acetamide besylate (66)
  • the compound 62 (100 mg, 0.236 mmol) was dissolved in acetone (8 mL), EtOAc (EtOAc) 84%.
  • Reaction 1 Reaction 1) monitoring, after the completion of the reaction, the reaction solution was washed with water (100 mL), saturated NaCl solution (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated, column chromatography (CH 2 C1 2 ), 7.51 g of a pale yellow powdery solid (Compound IV-2) was obtained in a yield of 77.2%.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) of the series of compounds of the present invention and the positive control drug linezolide against the tested strain was determined by agar double dilution method (Antimicrob. Agents and Chemother., 40, 1996. 720-726).
  • the bacteria were inoculated on the surface of agar plates containing different drug concentrations using a multi-point inoculation instrument (Denl e y A400).
  • the inoculation amount was about 10 6 CFU/mL per point, and the cells were incubated at 35 ° C for 16 hours to observe the results.
  • the minimum concentration of the drug contained in the plate medium is the minimum inhibitory concentration (MIC value) of the drug against the bacteria.
  • Test strains The test strains used were all clinical isolates collected in Nanjing, and were re-identified by conventional methods. 31 strains of pathogenic bacteria were selected, the strain numbers were as follows: 6 strains of Enterococcus; 5 strains of Staphylococcus aureus; 5 strains of Staphylococcus epidermidis; 6 strains of Staphylococcus aureus; 6 strains of Staphylococcus epidermidis Strain; 4 strains of pneumococcal resistant strains.
  • test compound was first added with 2 mL of DMSO to help it dissolve well. Then add sterile double distilled water to the desired concentration. Add 20 mL of MH to the liquid dish. The final concentration of the drug in the culture dish was 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625, 0.031 g/mL.
  • the positive control group was LZ (linezolid, trade name Zyvox, first approved in the US by the FDA in 2000, and is currently the first and only oxazolidinone antibacterial drug approved for clinical use).
  • the test compound was Compound 7, which was administered by two routes of administration (gavage and intravenous injection).
  • Administration by intragastric administration 4 healthy SD rats, male, weighing 200-250 g, administered at a dose of 15 mg/kg, administered at a volume of 10 ml/kg, prepared with 0.5% CMC-Na. Fasting for 12 h before administration, free drinking water, 0.3 ml of venous blood was taken from the posterior venous plexus of rats after 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 9.0, 24 and 48 h after administration. In a heparinized test tube, centrifuge at 3500 rpm for 10 min, separate the plasma, and store at -20 ° C for testing.
  • Intravenous injection 2 healthy SD rats, male, weighing 200 ⁇ 250 g. The dose was 15 mg/kg and the volume was 10 ml/kg. It was prepared in DMSO, Tween 80 and deionized water. Fasting for 12 h before dosing, free drinking water, 5 min after dosing, 15 min, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 9.0, 24 and 48 h. Collect 0.3 ml of venous blood, place it in heparinized tubes, centrifuge at 3500 rpm for 10 min, separate the plasma, and store at -20 °C for testing.
  • the concentration of Compound 7 in plasma was determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry.
  • the experimental test instruments are shown in Table 4. Table 4.
  • Agilent 1200 LC System including G1322A binary infusion pump, G1316B LC system:
  • the compound 7 of the present invention has excellent metabolic properties, and each metabolic parameter is ideal. According to AUC 0 _ t , the absolute bioavailability after intragastric administration of 15 mg/kg of compound 7 was 81.2%.
  • mice The bacteria used to infect animals are methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), a clinical isolate of pathogens collected from Nanjing in 2009, and re-identified by API method.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • mice were randomly and evenly grouped according to gender and body weight. Each group of 10 mice, male and female, were injected intraperitoneally with the infected bacterial solution, 0.5 mL/mouse, 1 hour after infection, respectively. Mice were orally administered orally or intravenously with different concentrations of test drug solution (Compound 7 of the present invention and positive control drug LZ), and 0.5 mL/20 g of orally administered mice per mouse were administered orally after 4 hours of the first administration. Once, after administration, the mice were recorded for death. The infection control group was set up in the same group, and the number of deaths of the mice within seven days after infection was recorded.
  • test drug solution Compound 7 of the present invention and positive control drug LZ
  • the half effective dose ED 50 of the test compound 7 was significantly lower than that of the control drug LZ, indicating that the compound 7 has a very good treatment for the resistant strain MRSA-infected mice. Its activity is significantly better and more effective than the control drug LZ.
  • the compound of the present invention has a novel chemical structure, and the antibacterial activity in vitro and in vivo is significantly superior to that of the drug LZ, and has a very desirable pharmacokinetic property and drug-forming property. Therefore, the compound of the present invention can be used as a medicament for treating an infectious disease, particularly an infectious disease caused by a resistant bacteria.

Description

新型苯并噁嗪噁唑垸酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物学领域， 涉及药物化学和药理学领域， 更具体而言， 涉及新型苯并噁 嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感 染性疾病的药物中的用途。 背景技术
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA)和表皮葡萄球菌 (MRSE)、耐 药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌 (VRE)是当前临床抗感染 治疗中最为棘手的问题 [Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10 (9): 1405; Exp. Opin. Ther.
Patents, 2004, 14 (9): 1309]。 面对多药耐药菌带来的挑战， 必须开发全新作用机制的抗菌 药物。噁唑烷酮是一类全新的抗菌药物， 它对多药耐药的革兰氏阳性菌， 如耐甲氧西林的 金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌、耐青霉素的肺炎链球菌等以及敏感的革兰氏阳性 菌， 均具有很强的抗菌活性 (； Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42: 2010; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3: 1021)。 噁唑烷酮抑制细菌蛋白质合成的初期阶段， 其不同于 目前已有的抗生素的全新结构和独特的抗菌机制吸引了众多制药公司和研究机构的关注， 文献已报道了许多不同结构类型的噁唑烷酮化合物 (Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18， 97-121; Anti-Infective in Medicinal Chemistry, 2008, 7, 32-49; Anti-Infective in Medicinal Chemistry, 2008, 7， 258-280)。其中美国普强公司开发的吗啉噁酮 2000年经 FDA批准首先 在美国上市， 商品名为 Zyvox, 成为第一个获准进入临床应用的噁唑烷酮药物。 然而， 现 有药物存在抗菌活性不强以及骨髓抑制等副作用，因此需要研究开发抗菌活性更强的新型 药物。 发明内容
本发明的一个目的是提供下面通式（ I )表示的具有更强抗菌活性、特别是抗多药耐药 菌活性的新型的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其各种光学异构体或其药学上可接受的盐。
Figure imgf000003_0001
( I )
式（I )中：
U为 H或 F; , 入
Figure imgf000004_0001
— i-N 、N
为 或 ；
R2为苯基或者五元或六元芳香或非芳香杂环基；
所述的苯基任意被 F、 -CN、 -NH2或 d-C3烷基羰基取代；
所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基至少含有一个选自 N、 0或 S中的杂原子，优 选地， 所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基含有 1〜2个 N原子。所述的五元或六元芳 香或非芳香杂环基优选为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、 异噁唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 ***基或四唑基等。 在这些基团中， 优选 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 噁唑基、 异噁唑基或噻唑基， 更优选噻吩基、 呋喃基、 嘧啶基 或吡啶基， 特别优选吡啶基；
所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基可任意被以下官能团取代： F、 Cl、 Br、 -OH、 -N02、 -CHO、 -CN、 -NH2、 -CF3、 -C≡CH、 -C≡CCH2OH、 -COOH、 -OR3、 -NHCOR3、 -COR3、 -CONR3R4和- COOR3， 其中 R3和 R4各自独立地为 d-C3烷基；
或所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基可任意被 d-C6直链或支链烷基或者 C3-C6 环烷基所取代， 所述 d-C6直链或支链烷基或者 C3-C6环烷基可任意被 -OH、 -CN或 -NH2 取代；
或所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基可任意被未取代或者 d-C3烷基或氧取代 的含有至少一个选自 N和 0中的杂原子的五元或六元芳香或非芳香杂环基取代。 本发明的另一个目的是提供上述通式（ I )表示的具有抗菌活性、特别是抗多药耐药菌 活性的新型的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐的制 备方法。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通 式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐 (包括 无机盐或有机盐)作为活性成分， 以及药学上可以接受的辅料。 本发明的再一个目的是提供上述通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种 光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病、特别是包括肠球菌、金黄色葡 萄球菌、 表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的应用。 具体实 式
本发明人经过广泛的研究， 合成了一系列的化合物， 并通过抗菌活性筛选、代谢筛选 以及理化性质研究， 首次发现以下通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物具有很强的 抗菌活性、很好的药物代谢性质以及理化性质， 特别适合作为抗感染治疗的药物。本发明 人在此基础上完成了本发明。
Figure imgf000005_0001
( I )
本发明的通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物中至少含有 2个手性中心， 其存 在对映异构体和非对映异构体。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成 方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法 分离。本发明的通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物包括上述异构体中的任何一种 或者它们的混合物。
本发明的通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的药学上可接受的盐， 具体地可 列举上述通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝 酸或磷酸等无机酸的盐， 与甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、 甲磺酸、 乙磺酸或苯磺酸等有机酸或天冬氨酸、 谷氨酸等酸性氨基酸的酸的加成盐。
将本发明的通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐用来 制备抗真菌药物时， 可以单独使用， 或者将其与可药用的辅料 (例如， 赋形剂、 稀释剂等) 混合， 配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂， 或者配制成非口服方式给药的 搽剂或注射剂等。 优选地， 本发明的通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物中具有代表性的化合物
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
有代表性的化合物
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
优选地， 本发明的通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物中部分具有代表性的化 合物的无机盐和有机盐结构式如下 (表 2):
表 2. 部分化合物的盐
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
下面具体地描述本发明通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种光学异构 体或其药学上可接受的盐的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。例如反 应物、 溶剂、 碱、 所用化合物的量、 反应温度、 反应所需时间等不限于下面的解释。 本发 明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方 便的制得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在一优选实施方式中， 本发明的通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物可以按照 流程 I的方法制备。
流程 I
Figure imgf000013_0002
11-3: U = H;
11-4: U = F;
R2定义如前。
( 1 ) 化合物 Π-1[1 Heterocyclic Chem., 2006,43,1071.]或者 Π-2与 R2B(OH)2或 R2取 代的硼酸频哪醇酯在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中， 以及惰性气体保护下 于室温 -120°C反应 2-48小时， 得到相对应的化合物 I。 所述含金属钯催化剂可以是四三 苯基瞵钯 [Pd(PPh3) [1，1 '-双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯 [Pd(dppf)Cl2]、 [1，1 '-双 (二苯基磷） 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷合物 [Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2]、三（二亚苄基丙酮）二钯 (0) [Pd2(dba)3] 或二（二亚苄基丙酮)钯 (0) [Pd(dba)2] ; 所述碱性条件使用的碱可以为： 碳酸铯 (Cs2C03)、 碳酸钾 (K2C03)或氟化钾 (KF); 所述极性溶剂可以是： 1，4-二氧六环 (dioxane)、 四氢呋喃 (THF), 乙二醇二甲醚 (DME)、 乙醇或水或其混合物； 所述惰性气体可以是氮气或氩气。
或者
(2)化合物 II -1或者 II -2和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下， 和含膦 配体存在下， 在碱性条件和极性溶剂中， 在惰性气体保护下于室温 -100 °C 条件下反应 0.5-48 小时， 分别得到化合物 II-3 或者 11-4。 所述含金属钯催化剂可以是 Pd(PPh3)4、 Pd(dppf)Cl2 Pd(dppf)Cl2_CH2Cl2或 Pd(dba)2 ; 所述含膦配体可以是联苯 -2-基二叔丁基膦； 所述碱性条件使用的碱可以为： 醋酸钾 (KOAc)、 醋酸钠 (NaOAc)、 叔丁醇钾 ( uOK)或叔 丁醇钠 (tBuONa); 所述极性溶剂可以是： 二甲基亚砜 （DMSO)、 二甲基甲酰胺 （DMF)、 1，4-二氧六环、 THF或甲苯； 所述惰性气体可以是氮气或氩气。
化合物 II -3或者 II -4与溴化物 R2Br在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中， 在惰性气体保护下于室温 -120 °C反应 2-24小时， 得到相对应的化合物 I。 所述含金属钯 催化剂可以是 PdCPPh3)4、 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2或 PdCdppf)Cl2 ; 所述碱性条件使用的碱可以 为： Cs2C03、 K2C03或 KF; 所述极性溶剂可以是： 1,4-二氧六环、 THF、 水、 DME、 乙 醇、 DMF或甲苯或其混合物； 所述惰性气体可以是氮气或氩气。
还可以进一步包括：
(3 ) R2中含有 -N02的化合物 I在极性溶剂中， 在金属催化剂存在下进行催化氢化得 到 R2中含有 -NH2的化合物 I。 所述极性溶剂可以为二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 THF或其混 合物； 所述金属催化剂可以为钯 /碳或其它含钯或含镍的金属催化剂。 更具体而言， R2中 含有 -N02的化合物 I以二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 THF或其混合物为溶剂， 以钯 /碳或其它 含钯或含镍的金属催化剂为催化剂， 在常温常压下经催化氢化得到 R2中含有 -NH2的化合 物 I。
在一优选实施方式中， 本发明的通式（ I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物可以按照 流程 II的方法制备。
流程 II
Figure imgf000015_0001
R2定义如前。
化合物 Π-5或 Π-6和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下， 和含膦配体存 在下， 在碱性条件和极性溶剂中， 在惰性气体保护下于室温 -100 °C条件下反应 0.5-48小 时， 得到化合物 Π -7 或 Π-8。 所述含金属钯催化剂可以是 Pd(dba)2、 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 或 Pd(dppf)Cl2 ; 所述含膦配体可以是联苯 -2-基二叔丁基膦； 所述碱性条件使用的碱可以 为： KOAc、 NaOAc、 ^uOK或 uONa; 所述极性溶剂可以是： DMSO、 1,4-二氧六环或 DME; 所述惰性气体可以是氮气或氩气。
化合物 Π -7或 Π-8与溴化物 R2Br在含金属钯催化剂和碱性条件下， 在极性溶剂中， 在惰性气体保护下于室温 -120 °C反应 2-24小时， 得到相对应的化合物 I。 所述含金属钯 催化剂可以是 PdCdba)2、 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 ί¾ Pd(dppf)Cl2; 所述碱性条件使用的碱可以 为： KOAc、 K2C03或 NaOAc; 所述极性溶剂可以是： DMF、 1,4-二氧六环、 乙醇或水或 其混合物； 所述惰性气体可以是氮气或氩气。
在一优选实施方式中， 本发明的化合物 Π-2可以按照反应式流程 m的方法制备。 流程 m
Figure imgf000016_0001
11-2
a. 化合物 m-1 [J. Org. Chem， 1995， 60， 5838.]和 (Z)-l，4-丁烯二醇在碱性条件下， 分 子筛存在下， 极性溶剂中， 惰性气体保护下， -20 °C到 120 °C反应 1-24小时得到化合物 m-2。 所述碱性条件使用的碱可以为： K2C03、 NaH、 NaOH或 KOH; 所述分子筛可以为 4A分子筛； 所述极性溶剂可以是： DMF、 THF或 DME; 所述惰性气体可以是氮气或氩 气。
b. 化合物 m-2在还原剂存在下， 在极性溶剂中， 室温反应 2-48小时， 把硝基还原为 相应的氨基化合物。所述还原剂可以为锌粉、铁粉、 甲酸铵或氯化铵； 所述极性溶剂可以 为甲醇或 THF。
将所述氨基化合物继续在碱性条件下， 在极性溶剂中和苄氧羰基氯 (CbzCl)反应得到 氨基被苄氧羰基 （Cbz) 保护的化合物 m-3。 所述碱性条件使用的碱可以为： NaHC03、 KHC03、 Na2C03或 K2C03 ; 所述极性溶剂可以是： 水、 丙酮或 THF或其混合物。
c 化合物 ΠΙ-3 和氧化剂在 L-(+)-酒石酸酯和钛试剂和分子筛存在下， 在极性溶剂中 -40 °C-室温条件下进行 sharpless环氧化反应得到相对应的手性环氧化产物 ΠΙ-4。所述氧化 剂可以为过氧叔丁醇 (TBHP)的甲苯溶液； 所述酒石酸酯可以是 L-(+)-酒石酸二乙酯 (L-(+)-DET)或 L-(+)-酒石酸二甲酯； 所述分子筛可以为 4A分子筛； 所述钛试剂可以为 四异丙氧基钛 （T CVPr^); 所述极性溶剂可以为二氯甲烷或氯仿。
d. 化合物 m-4和叔丁基二甲基硅基氯 (TBDMSC1)在有机碱存在下， 在极性溶剂中室 温反应 2-6小时得到化合物 m-5。 所述有机碱可以为咪唑或 4-二甲氨基吡啶 (DMAP); 所 述极性溶剂可以为 DMF、 DMSO、 THF或 1,4-二氧六环。
e. 化合物 m-5 在强碱条件下极性溶剂中于 -78 °C-室温反应 6-24 小时， 得到化合物 m-6。 所述强碱条件使用的碱可以为正丁基锂或二异丙基氨基锂 (LDA); 所述极性溶剂可 以为 THF或 DME。
f. 化合物 m-6在含氟试剂的存在下， 在极性溶剂中， 于室温条件下反应 1-6小时， 脱 除叔丁基二甲基硅基 （TBDMS ) 保护基生成化合物 m-7。 所述含氟试剂可以是四正丁基 氟化铵 (nBu4NF)； 所述极性溶剂可以为 THF或 DME。
g. 化合物 m-7和间硝基苯磺酰氯 (NOSC1)在有机碱存在下， 在极性溶剂中， 于 -10 °C- 室温反应 2-12小时得到相对应的化合物 m-8。 所述有机碱可以为三乙胺或吡啶； 所述极 性溶剂可以为二氯甲烷或氯仿。
h. 化合物 m-8和浓氨水在极性溶剂中，于室温 -80 °C反应 24-72小时得到相对应的氨 基化合物。所述极性溶剂可以是乙腈、异丙醇或乙醇或其混合物。所述氨基化合物和乙酰 化试剂（例如， 乙酰氯或醋酸酐）在有机碱存在下， 在极性溶剂中于 -10°C-室温反应 0.5-8 小时得到相对应的化合物 11-2。所述有机碱可以为三乙胺或吡啶； 所述极性溶剂可以为二 氯甲烷或氯仿。
在一优选实施方式中， 本发明的化合物 II-5和 II -6可以按照反应式流程 IV的方法制 备。
流程 IV
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
a. 化合物 IV-1[J. Heterocyclic Chem., 43,2006, 1071.]和间硝基苯磺酰氯 (NOSCl)在有 机碱存在下， 在极性溶剂中， 于 -10 °C-室温反应 2-12小时得到相对应的化合物 IV-2。 所 述有机碱可以为三乙胺或吡啶； 所述极性溶剂可以为二氯甲烷或氯仿。
b. 化合物 IV-2或者 ΠΙ-8在极性溶剂中， 与叠氮化物在室温 -120 °C反应 1-48小时， 分别得到化合物 IV-3和 IV-4。所述极性溶剂可以为 DMF或 DMSO; 所述叠氮化物可以为 叠氮化钠、 叠氮化钾或三甲基硅基叠氮。
c 化合物 IV-3和 IV-4在醋酸乙烯（CH3COOCH=CH2) 中， 在含铜催化剂存在下， 加 热到 40-80 °C反应 12-84小时得到化合物 Π -5和 Π -6。所述含铜催化剂可以为 CuCl或 Cul。 具体实施例
在下述制备例和实施例中更具体地解释本发明。然而， 应当理解， 这些制备例和实施 例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。所有制备例和实施例 中， 熔点用 X-4熔点仪测定， 温度计未校正； 1H-NMR用 Varian Mercury 300或者 Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以 S(ppm)表示； 分离用硅胶，未说明均为 200-300 目。 洗脱液的配比均为体积比。
一、制备实施例
实施例 1: N(((3S，3aS)-l-氧 -7-苯基 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基) 乙酰胺 (1)
Figure imgf000018_0003
化合物 II-1[J. Heterocyclic Chem., 2006,43,1071.] (341 mg， 1 mmol)溶于 THF(30 mL) 中， 加入 2N碳酸铯溶液 (1 mL, 2 mmol ), 苯硼酸 (183 mg， 1.5 mmol)(购自 Sigma-Aldrich Co.) , Pd(PPh3)4(120 mg， 0.1 mmol) , 在氮气保护下， 加热回流反应 24 小时， TLC(CH2Cl2/MeOH = 50: l)监测反应， 待原料反应完全后， 停止反应， 加水 (200 mL)稀释， 二氯甲烷 (100 mL)萃取， 水层用二氯甲烷 (50 mL)再萃取一次， 合并二氯甲烷层， 依次通 过水 (200 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (100 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (CH2Cl2/MeOH = 100: 1), 得到 271 mg白色粉末状固体 (；化合物 1)， 产率 80.2%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.04 (d， J= 8.39 Hz, 1 H)， 7.54 (m， 2 H)， 7.30-7.45 (m， 3 H)， 7.20-7.28 (m， 2 H)， 6.17 (t， J = 5.95 Hz, 1 H)， 4.57 (dd， J = 2.44 Hz, J2 = 9.76 Hz, 1 H)， 4.42 (m， 1 H)， 3.90-4.05 (m， 2 H)， 3.65-3.80 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 338 (M+， 100).
实施例 2： N(((3S，3aS)-l-氧 -7- (呋哺 -2-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3- 基 基)乙酰胺 (2)
Figure imgf000019_0001
化合物 Π-1 (341 mg, 1 mmol)溶于 THF(30 mL)中， 加入 2N碳酸铯溶液 (1 mL, 2 mmol )， 2-呋喃硼酸 (168 mg, 1.5 mmol)(购自 Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 171 mg白色固体 (化合物 2)， 产率 52.1%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.01 (d, J = 8.35 Hz, 1 H)， 7.18-7.33 (m， 4 H)， 7.12 (dd， Ji = 3.57 Hz, J2 = 4.95 Hz, 1 H)， 6.17 (t, J= 6.23 Hz, 1 H)， 4.56 (dd， J = 2.12 Hz, J2 = 9.58 Hz, 1 H)， 4.41 (m， 1 H)， 3.85-4.00 (m， 2 H)， 3.61-3.78 (m， 2 H)， 2.03 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 328 (M+， 100).
实施例 3: N(((3S，3aS)-7-(4-氰基苯基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3- 乙酰胺 (3)
Figure imgf000019_0002
化合物 Π-1 (205 mg, 0.6 mmol)溶于 THF(20 mL)中， 加入 2N碳酸铯溶液 (0.6 mL, 1.2 mmol ), 4-氰基苯硼酸 (118 mg， 0.8 mmol)(J. Org. Chem., 67, 2002, 5394-5397), Pd(PPh3)4(56 mg, 0.048 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 127 mg白色固体 (化合物 3)， 产率 58.5%。
. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.11 (d, J = 8.51 Hz, 1 H)， 7.71 (d, J =6.74 Hz, 2 H), 7.63 (d, J =6.74 Hz, 2 H)， 7.20-7.26 (m， 2 H)， 6.07 (t， J= 6.13 Hz, 1 H)， 4.60 (dd， J = 1.64 Hz, J2 = 9.96 Hz, 1 H)， 4.44 (m， 1 H)， 3.90-4.08 (m， 2 H)， 3.64-3.80 (m， 2 H)， 2.05 (s, 3 H). MS (EI) m/z (%): 363 (M+， 31), 262 (100).
实施例 4: N(((3S，3aS)-l-氧 -7- (嘧啶 -5-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基) 基)乙酰胺 (4)
Figure imgf000020_0001
化合物 Π-1 (273 mg, 0.8 mmol)溶于 THF(20 mL)中， 加入 2N碳酸铯溶液 (0.8 mL, 1.6 mmol ), 3-嘧啶硼酸 (124 mg, 1 mmol)(J. Org. Chem., 67, 2002, 5394-5397), Pd(PPh3)4(70mg, 0.06 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 214 mg白色固体 (；化合物 4)， 产率 78.4%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.20 (s, 1 H)， 8.92 (s, 2 H)， 8.15 (d, J= 8.50 Hz, 1 H)， 7.20 (m， 2 H)， 6.16 (t， J = 6.16 Hz, 1 H)， 4.61 (dd， J = 2.63 Hz, J2 = 10.14 Hz, 1 H)， 4.46 (m， 1 H)， 4.00-4.05 (m， 1 H)， 3.94 (t， J = 10.04 Hz, 1 H)， 3.74 (m， 2 H)， 2.06 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 340 (M+， 78), 212 (100).
实施例 5: N(((3S，3aS)-7-(6-(lH-咪唑 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (5)
Figure imgf000020_0002
化合物 Π-1 (273 mg, 0.8 mmol)溶于 THF(20 mL)中， 加入 2N碳酸铯溶液 (0.8 mL, 1.6 mmol )， 6-(l-咪唑基 )-3-吡啶硼酸 (227 mg, 1.2 mmol)(J. Org. Chem., 67, 2002, 5394-5397), Pd(PPh3)4(70mg, 0.06 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 245 mg白色固体 (；化合物 5)， 产 率 75.6%。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J = 2.44 Hz, 2 H)， 8.60 (s， 1 H)， 8.32 (m， 2 H)， 8.02 (m， 2 H)， 7.90 (d, J = 8.77 Hz, 1 H)， 7.47 (m， 2 H)， 7.16 (s, 1 H)， 4.45-4.62 (m， 2 H)， 4.00-4.14 (m, 2 H), 3.48-3.65 (m, 2 H), 1.87 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 460.3 (M+l)+.
实施例 6： N(((3S，3aS)-l-氧 -7-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2二氧杂硼烷 -2-基) -1， 3，3a，4-四氢苯并 [b] 噁唑 [3，4-d l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (II-3)
Figure imgf000021_0001
11-1 : U = H;
II-2: U = F.
Figure imgf000021_0002
II-3: U = H;
II-4: U = F.
双联频哪醇硼酸酯 (1.79 g， 7.03 mmol), 醋酸钾（1.73 g， 17.58 mmol), Π -1(2.0 g， 5.86 mmol), Pd(dppf)Cl2(480mg, 0.59mmol), 加入 DMSO 35 mL， 搅拌下， 用氩气置换五次， 在氩气保护下加热 80 °C反应 1 小时。 TLC (丙酮 /石油醚 = 1 : 1)监测反应， 待反应完成后， 加乙酸乙酯 (200 mL)稀释， 然后用水 (100 mL X 3)洗， 饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗， 无水硫 酸钠干燥， 旋干， 柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 =1 : 1)， 得到 1.89 g淡粉红色粉末 (化合物 Π-3), 产率 83.3 %。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.95 (dd， J = 1.71 Hz, J2 = 7.82 Hz, 1 H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 6.57 (br s, 1 H)， 4.53 (dd， J = 2.44 Hz, J2 = 10.01 Hz, 1 H)， 4.42 (m， 1 H)， 3.96 (dd， J = 2.44 Hz, J2 = 6.84 Hz, 1 H)， 3.88 (t, J= 10.01 Hz, 1 H)， 3.80 (m， 2 H)， 2.05 (s, 3 H)， 1.24 (s, 12
H). MS (ESI) m/z (%): 389.3 (M+l)+.
N(((3S，3aS)-8-氟 -1-氧 -7-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2二氧杂硼烧 -2-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (Π-4)
双联频哪醇硼酸酯 （1.79 g， 7.03 mmol), 醋酸钾 （1.73 g， 17.58 mmol), Π-2 (2.10 g， 5.86 mmol), Pd(dppf)Cl2 (480mg, 0.59mmol), 加入 DMSO 35 mL, 按照上述操作， 得到
1.90 g淡粉红色粉末 (化合物 Π -4), 产率 80 %。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.42 (d, J = 9.61 Hz, 1 H), 7.05 (d, J= 6.32 Hz, 1 H), 6.17 (t, J = 6.23 Hz, 1 H)， 4.58 (dd， J = 2.74 Hz, J2 = 10.41 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 4.02 (m， 1 H)， 3.88 (t， J = 10.01 Hz, 1 H)， 3.78 (m， 2 H)， 2.05 (s, 3 H)， 1.24 (s, 12 H). MS (ESI) m/z (%): 407.2 (M+l)+.
实施例 7: N(((3S，3aS)-l-氧 -7- (噻唑 -2-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3- 基甲基)乙酰胺 (6)
Figure imgf000022_0001
化合物 Π-3 (233 mg， 0.6 mmol)溶于 THF(20 mL)中， 加入 2N碳酸铯溶液 (0.6 mL, 1.2 mmol )， 2-溴噻唑 (购自 Sigma-Aldrich Co.), (115 mg， 0.7 mmol), Pd(PPh3)4(70mg, 0.06 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 45 mg白色固体产物 (化合物 6)， 产率 21.7%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 8.35 Hz, 1 H)， 7.84 (d, J = 4.57 Hz, 1 H)， 7.32 (d， J= 4.57 Hz, 1 H)， 7.12 (m， 1 H)， 7.06 (dd， J = 3.81 Hz, J2 = 4.99 Hz, 1 H)， 6.16 (t， J= 6.19 Hz, 1 H)， 4.56 (dd, J = 2.20 Hz, J2 = 9.65 Hz, 1 H)， 4.40 (m， 1 H)， 3.85-4.01 (m， 2 H)， 3.61-3.76 (m， 2 H)， 2.04 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 345 (M+， 100).
实施例 8: N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁 嗪 -3-基) 基)乙酰胺 (7)
Figure imgf000022_0002
化合物 Π-3 (233 mg, 0.6 mmol)溶于 THF(20 mL)中， 加入 2N碳酸铯溶液 (0.6 mL, 1.2 mmol )， 6-氰基 -3溴吡啶（128 mg, 0.7 mmol)(Bioorg. Med. Chem., 12,2004,5909-5915), Pd(PPh3)4(70mg, 0.06 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 41 mg白色固体 (；化合物 7)， 产 率 19%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.90 (d， J= 0.80 Hz, 1 H)， 8.16 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 7.96 (dd, J = 2.20 Hz, J2 = 8.07 Hz, 1 H)， 7.76 (dd, J = 0.80 Hz, J2 = 8.21 Hz, 1 H)， 7.22 (m， 2 H)，
6.17 (t, J = 6.13 Hz, 1 H)， 4.62 (dd, J = 2.64 Hz, J2 = 10.06 Hz, 1 H)， 4.48 (m， 1 H)， 4.08 (dd, Ji = 2.63 Hz, J2 = 7.03 Hz, 1 H)， 3.94 (t， J = 10.12 Hz, 1 H)， 3.76 (m， 2 H)， 2.07 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 365.2 (M+l)+.
实施例 9: N(((3S，3aS)-7-(6-(2-甲基 -2H-四唑 -5-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁 唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (8)
Figure imgf000023_0001
化合物 Π-3 (311 mg， 0.8 mmol), 5-溴 -2-(2-甲基 -2H-四唑 -5-基)吡啶 （240 mg， 1 mmol) (Bioorg. Med. Chem., 12, 2004, 5909-5915)溶于 1,4-二氧六环 (dioxane)(10 mL)、 乙醇 (3 mL) 和水 (3 mL)中，加入 K2C03(311 mg， 2.4 mmol) ,氮气置换三次，再加入 Pd(dppf)Cl2 (40 mg， 0.048 mmol)。 在氮气保护下加热回流反应 4小时， TLC(CH2Cl2/MeOH = 20: 1)监测反应， 待反应完成后， 加水 (200 mL)稀释， 二氯甲烷 (50 mL X 3)萃取， 各二氯甲烷层依次通过水 (200 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (200 mL)洗， 合并二氯甲烷层， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 柱 层析 (CH2Cl2/MeOH = 100: 1)得到 142 mg白色粉末状固体 (化合物 8), 产率 42%。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.89 (d, J = 1.50 Hz, 1 H)， 8.26 (d, J = 2.40 Hz, 1 H)， 8.05 (m， 2 H)， 7.24 (m, 2 H)， 4.55 (dd, J = 2.70 Hz, J2 = 10.20 Hz, 1 H), 4.44 (m， 1 H)， 3.85-4.05 (m， 2 H), 3.59 (d, J = 4.80 Hz, 1 H), 3.16 (s， 3 H)， 1.96 (s， 3 H). MS (ESI) m/z: 422.1 (M+l)+.
实施例 10: N(((3S，3aS)-7-(6-(l-甲基 -1H-四唑 -5-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，41 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (9)
Figure imgf000023_0002
化合物 Π-3 (194 mg, 0.5 mmol), 5-溴 -2-(l-甲基 -2H-四唑 -5-基)吡啶（120 mg, 0.5 mmol) (Bioorg. Med. Chem.,12, 2004, 5909-5915)溶于 1,4-二氧六环（10 11^)、乙醇 (3 mL)和水 (3 mL) 中， 加入 K2CO;(207 mg, 1.5 mmol)，氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 75 mg淡黄色泡沫状固体 (化合物 9)， 产率 36.2%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.99 (s， 1 H)， 8.33 (d, J = 6.62 Hz, 1 H)， 8.14 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.63 Hz, 1 H)， 7.30 (m, 2 H), 6.13 (br s, 1 H)， 4.62 (d, J= 10.51 Hz, 1 H)， 4.49 (s, 3 H)， 3.90-4.08 (m， 2 H)， 3.76 (m， 2 H)， 2.07 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 422.1 (M+l)+. 实施例 11: N(((3S，3aS)-7-(6-(N，N-二甲驢羰基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁 唑 [3，4-d】 l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (10)
Figure imgf000024_0001
化合物 Π -3 (233 mg， 0.6 mmol)溶于 DMF/H20(7: 1， 8 mL)中， 加入碳酸钾 (414 mg,3 mmol), 5-溴 -N，N-二甲基吡啶甲酰胺 (183 mg， 0.8 mmol)(WO20050145701), Pd(PPh3)4(92 mg， 0.06 mmol),按实施例 1所述方法，得到 35 mg白色泡沫状固体 (化合物 10)，产率 14.0%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.78 (s, 1 H)， 8.12 (d， J= 8.30 Hz, 1 H)， 7.98 (dd， J = 1.95 Hz, J2 = 8.06 Hz, 1 H)， 7.73 (d， J= 8.06 Hz, 1 H)， 7.207.30 (m， 2 H)， 6.26 (t， J= 6.13 Hz, 1 H)， 4.60 (dd， J = 2.69 Hz, J2 = 10.26 Hz 1 H)， 4.46 (m， 1 H)， 4.05 (m, 1 H)， 3.96 (t， J = 10.01 Hz, 1 H)， 3.85 (m， 2 H)， 3.17 (s, 3 H),3.15 (s, 3 H),2.06 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 411.2 (M+l)+.
实施例 12: N(((3S，3aS)-7-(6-(l-氰基环丙基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (11)
Figure imgf000024_0002
化合物Π -3 (233 mg，0.6 mmol)溶于DMF/H2O (7: l，8 mL)中， 加入碳酸钾 (414 mg， 3 mmol) , 2-(1-氰基环丙基） -5-溴吡啶（178 mg, 0.8 mmol)(J. Org. Chem., 70, 2005, 10186-10189), Pd(PPh3)4(92 mg, 0.06 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到产物 11(白色泡 沫状固体) 52 mg， 产率 21.5%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.95 (m， 1 H)， 8.16 (d, J = 8.16 Hz, 1 H)， 7.96 (dd， J = 2.18 Hz, J2 = 8.35 Hz, 1 H)， 7.76 (dd， J = 0.81 Hz, J2 = 8.21 Hz, 1 H)， 7.23 (m， 2 H)， 6.17 (t， J = 6.16 Hz, 1 H)， 4.61 (dd， J = 2.64 Hz, J2 = 10.06 Hz, 1 H)， 4.48 (m， 1 H)， 4.05 (dd， J = 2.63 Hz, J2 = 7.02 Hz, 1 H)， 3.95 (t， J = 10.02 Hz, 1 H)， 3.78 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H)， 0.71 (m， 2 H)， 0.95 (m， 2 H). MS (ESI) m/z: 405.2 (M+l)+.
实施例 13： N(((3S，3aS)-l-氧 -7- (吡啶 -3-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3- 基 基)乙酰胺 (12)
Figure imgf000025_0001
化合物 Π-1(341 mg， 1 mmol)溶于 THF(20 mL)中， 加入 2N 碳酸铯溶液 (1 mL, 2 mmol )， 3-吡啶硼酸 (184 mg， 1.5 mmol)(购自 Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh3)4(120 mg， 0.1 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 278 mg白色固体 (化合物 12)， 产率 82.0%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.79 (d， J= 2.06 Hz, 1 H)， 8.57 (dd， J = 1.39 Hz, J2 = 4.77 Hz, 1 H)， 8.08 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.82 (m,l H)， 7.35 (dd， J = 4.77 Hz, J2 = 7.91 Hz, 1 H)， 7.16-7.22 (m， 2 H)， 6.36 (t， J = 6.23 Hz, 1 H)， 4.59 (dd， J = 2.49 Hz, J2 = 9.96 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.90-4.05 (m， 2 H)， 3.70-3.80 (m， 2 H)， 2.06 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 339 (M+， 43), 211 (100).
实施例 14: N(((3S，3aS)-l-氧 -7- (吡啶 -4-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3- 基甲基)乙酰胺 (13)
Figure imgf000025_0002
化合物 Π-1 (341 mg, 1 mmol)溶于 THF(20 mL)中， 加入 2N碳酸铯溶液 (1 mL, 2 mmol )， 4-吡啶硼酸 (184 mg, 1.5 mmol)(购自 Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh3)4(120 mg, 0.1 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 281 mg白色固体 (化合物 13)， 产率 82.9%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.64 (dd， J = 1.47 Hz, J2 = 4.70 Hz, 2 H)， 8.12 (d, J = 8.50 Hz, 1 H)， 7.46 (dd， J = 1.47 Hz, J2 = 4.70 Hz, 2 H)， 7.12-7.26 (m， 2 H)， 6.06 (t， J = 6.23 Hz, 1 H)， 4.59 (dd, J = 2.64 Hz, J2 = 9.97 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.90-4.05 (m， 2 H)，
3.70-3.82 (m， 2 H)， 2.06 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 339 (M+， 28), 211 (100).
实施例 15: N(((3S，3aS)-l-氧 -7-(6-硝基吡啶 -3-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (14)
Figure imgf000026_0001
化合物 Π -3 (388mg, 1 mmol)、 2-硝基 -5溴吡啶 (购自 Sigma-Aldrich Co. )(244 mg, 1.2 mmol),溶于 1,4-二氧六环（10 mL)、乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中，加入 K2CO3(405 mg, 3 mmol), 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (50 mg， 0.06 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 80 mg黄 色泡沫状固体 (化合物 14)， 产率 20.8%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.81 (t， J = 2.05 Hz, 1 H)， 8.33 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 8.20 (d， J = 8.40 Hz, 1 H)， 8.15 (dd， J = 2.10 Hz, J2 = 8.40 Hz,l H)， 7.20-7.30 (m， 2 H)， 5.96 (br s， 1 H)， 4.65 (m， 1 H)， 4.46 (m， 1 H)， 3.90-4.10 (m， 2 H)， 3.85 (m， 2 H)， 2.06 (s， 3 H). MS (ESI) m/z: 385.1 (M+l)+.
实施例 16 N(((3S，3aS)-8-氟 -1-氧 -7- (吡啶 -3-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁 嗪 -3-基甲基)乙酰胺 (15)
Figure imgf000026_0002
化合物 Π -2 (359 mg, 1 mmol)溶于 DMFC14 mL)和水 (；2 mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯
(652 mg, 2 mmol), 3-吡啶硼酸 (184 mg，1.5 mmol)(购自 Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh3)4(120 mg, 0.1 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 268 mg白色固体 (化合物 15)， 产率 75.1%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.73 (s, 1 H)， 8.58 (d, J = 3.44 Hz, 1 H)， 7.90 (m， 2 H)， 7.42 (m,l H)， 7.06 (d， J = 7.01 Hz, 1 H)， 6.26 (t， J= 6.13 Hz, 1 H)， 4.59 (dd， J = 2.45 Hz, J2 = 10.06 Hz, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.90-4.05 (m, 1 H), 3.86 (t, J = 10.15 Hz, 1 H), 3.70-3.80 (m, 2
H)， 2.06 (s， 3 H). MS (ESI) m/z (%): 358.2 (M+l)+.
实施例 17 N(((3S，3aS)-8-氧 -1-氧 -7- (吡啶 -4-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁 嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (16)
Figure imgf000027_0001
化合物 Π -2 (359 mg, 1 mmol) 溶于 DMF(14 mL)和水 (2 mL)的混合溶剂中， 加入碳酸 铯 (652 mg, 2 mmol), 4-吡啶硼酸 (184 mg,1.5 mmol)(购自 Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh3)4(120 mg, 0.1 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 272 mg白色固体 (；化合物 16)， 产率 76.2%。
1H NMR (300 MHz, CDC13):^ 8.62 (d， J = 8.50 Hz, 2 H)， 8.12 (d， J = 8.52 Hz, 2 H)， 7.45 (m,l H)， 7.06 (d， J= 7.01 Hz, 1 H)， 6.23 (t， J= 6.13 Hz, 1 H)， 4.58 (dd， J = 2.45 Hz, J2 = 10.03 Hz, 1 H)， 4.42 (m， 1 H)， 3.90-4.05 (m， 1 H)， 3.86 (t， J = 10.12 Hz, 1 H)， 3.70-3.80 (m， 2 H)， 2.05 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (%): 358.2 (M+l)+.
实施例 18 N(((3S，3aS)-8-氟 -1-氧 -7- (嘧啶 -5-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁 嗪 -3-基甲基)乙酰胺 (17)
Figure imgf000027_0002
化合物 Π -2 (287 mg，0.8 mmol) 溶于 DMFC14 mL)和水 (；2 mL)的混合溶剂中，加入碳酸 铯 (652 mg, 2 mmol), 3-嘧啶硼酸 (124 mg, 1 mmol)(购自 Sigma-Aldrich Co.)、 Pd(PPh3)4(70 mg, 0.06 mmol), 按实施例 1所述方法， 得到 207 mg白色固体 (；化合物 17)， 产率 72.4%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.12 (s, 1 H)， 8.92 (s, 2 H)， 7.45 (m， 1 H)， 7.02 (d, J = 7.06 Hz, 1 H)， 6.23 (t， J = 6.16 Hz, 1 H)， 4.60 (dd， J = 2.45 Hz, J2 = 10.05 Hz, 1 H)， 4.42 (m， 1 H)， 3.92-4.05 (m, 1 H), 3.88 (t, J= 10.08 Hz, 1 H), 3.70-3.78 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (%): 359.2 (M+l)+.
实施例 19 N(((3S，3aS)-8-氟 -1-氧 -7-(6-氰基吡啶 -3-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (18)
Figure imgf000028_0001
化合物 Π-4 (244 mg， 0.6 mmol), 6-氰基 -3溴吡啶（128 mg， 0.7 mmol)(Bioorg. Med. Chem., 12, 2004, 5909-5915) 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中， 加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg， 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 129 mg白色固体 (；化合物 18)， 产率 56.3%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.90 (d， J= 0.80 Hz, 1 H)， 8.16 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 7.76 (dd， J = 0.80 Hz, J2 = 8.21 Hz, 1 H)， 7.45 (m， 1 H)， 7.02 (d， J = 7.03 Hz, 1 H)， 6.17 (t， J = 6.23 Hz, 1 H)， 4.58 (dd， J = 2.43 Hz, J2 = 10.06 Hz, 1 H)， 4.42 (m， 1 H)， 3.95-4.02 (m， 1 H)， 3.86 (t， J= 10.05 Hz, 1 H)， 3.70-3.82 (m， 2 H)， 2.06 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 383.2 (M+l)+.
实施例 20: N(((3S，3aS)-8-氟 -1-氧 -7-(6-(l-甲基 -1H-四唑 -5-基)吡啶 -3-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b] 噁唑3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (19)
Figure imgf000028_0002
化合物 Π-4 (203 mg, 0.5 mmol), 5-溴 -2-(l-甲基 -2H-四唑 -5-基)吡啶 （120 mg, 0.5 mmol) (Bioorg. Med. Chem.,12, 2004, 5909-5915)溶于 1,4-二氧六环（10 mL)、乙醇 (3 mL)和水 (3 mL) 中， 加入 K2CO3(207 mg， 1.5 mmol)， 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg， 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 87 mg泡沫状固体 (化合物 19)， 产率 39.5%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.99 (s, 1 H)， 8.33 (d, J = 6.62 Hz, 1 H)， 8.14 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 7.54 (m， 1 H)， 7.06 (d, J = 7.01 Hz, 1 H)， 6.22 (t， J = 6.13 Hz, 1 H)， 4.58 (dd， J = 2.47 Hz, J2 = 10.06 Hz, 1 H)， 4.42 (m， 1 H)， 3.96-4.02 (m， 1 H)， 3.86 (t， J = 10.08 Hz, 1 H)， 3.72-3.82 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H). MS (ESI) m/z: 440.2 (M+l)+. 实施例 21: N(((3S，3aS)-l-氧 -7-(6-氨基吡啶 -3-基) -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】 [1,4】 噁 嗪 -3-基甲基)乙酰胺 (20)
Figure imgf000029_0001
化合物 14(112 mg， 0.29 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)和甲醇 (20 mL)的混合溶剂中， 加 入 10%Pd-C(50 mg)， 常温常压下加氢反应过夜， TLC(CH2Cl2/MeOH = 20: 1)监测反应， 待 反应完全后， 过滤， 滤渣用少量二氯甲烷洗， 滤液浓縮， 柱层析 (CH2Cl2/MeOH = 20: 1)， 得到 65 mg产物白色粉末状固体 (化合物 20)， 产率 63%。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 8.29 (t， J = 5.61 Hz, 1 H)， 8.21 (s，l H)， 7.89 (dd， J! = 2.44 Hz, J2 = 8.24 Hz, 1 H)， 7.70 (m， 1 H)， 7.16-7.25 (m， 2 H)， 6.52 (t， J = 8.79 Hz, 1 H)， 4.44-4.56 (m, 2 H), 3.95-4.08 (m, 2 H), 3.48-3.62 (m, 2 H), 1.86 (s, 3 H). MS (ESI) m/z： 355.3 (M+l)+.
实施例 22: N(((3S，3aS)-7-(4-甲基吡唑 -1-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (21)
Figure imgf000029_0002
化合物 Π -1 (100 mg, 0.293 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)中， 加入二水合氟化钾 KF-2H20(55.2 mg, 0.59 mmol )， 1-甲基吡唑 -4-硼酸频哪醇酯 (91.4 mg, 0.44 mmol) (购自 Sigma- Aldrich Co.), Pd(PPh3)4(33.8 mg, 0.03 mmol), 在氩气保护下， 加热 80 °C反应 24 小时， TLC (石油醚 /丙酮 = 1 : 1)监测反应， 待反应完全后， 蒸出溶剂， 后加入氯仿 (50 mL) 溶解， 依次通过水 (20 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (30 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (石油 醚 /丙酮 = 1 : 1)， 得到 20 mg白色粉末状固体 (化合物 21)， 产率 20%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.91 (d, J = 8.55 Hz, 1 H)， 7.74 (d, J = 0.73 Hz, 1 H)， 7.58 (s， 1 H)， 7.10 (dd， J = 8.55 Hz, J2 = 1.95 Hz, 1 H)， 7.05(s, 1 H)， 6.04(t， 1 H)， 4.55 (dd， J = 9.97 Hz, J2 = 2.93 Hz, 1 H)， 4.38-4.46 (m， 1 H)， 4.10-4.15 (m， 1 H)， 3.83-4.00 (m， 4H)， 3.65-3.80 (m， 2 H)， 2.02 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 214 (100)， 342 (M+， 99)。
实施例 23: N(((3S，3aS)-7-(4H-吡唑 -1-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪
-3-基)甲基)乙酰胺 (22)
Figure imgf000030_0001
化合物 Π-1 (100 mg, 0.293 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)中，加入二水合氟化钾 (55.2 mg, 0.59 mmol )， 1H-吡唑 -4-硼酸频哪醇酉旨 (85.4 mg, 0.44 mmol)(购自 Sigma-Aldrich Co.)， Pd(PPh3)4(33.8 mg, 0.03 mmol),按实施例 22所述方法，得到 26.1 mg白色固体 (；化合物 22)， 产率 27%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 7.81 (t， 1 H)， 7.75 (s, 1 H)， 7.01-7.08 (m， 2 H)， 4.55 (dd， J = 9.97 Hz, J2 = 2.93 Hz, 1 H)， 4.38-4.46 (m， 1 H)， 4.10-4.15 (m， 1 H)， 3.83-4.00 (m， 1H), 3.65-3.80 (m， 2 H)， 2.02 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 328 (M+，100)。 实施例 24: N(((3S，3aS)-7-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -3-基) 基)乙酰胺 (23)
Figure imgf000030_0002
化合物 Π-1 (100 mg, 0.293 mmol) 溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)中， 加入二水合氟化钾
(55.2 mg, 0.59 mmol )， 2-甲氧基吡啶 -5-硼酸频哪醇酯（103.4 mg, 0.44 mmol) (购自 Sigma-Aldrich Co), Pd(PPh3)4(33.8 mg, 0.03 mmol), 按实施例 22所述方法， 得到 33 mg 白色固体 (；化合物 23)， 产率 30.5%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.35 (d, J = 2.44 Hz, 1 H)， 8.05 (d, J = 8.50 Hz, 1 H)， 7.74 (dd， J = 2.35 Hz, J2 = 8.51 Hz, 1 H)， 7.16 (td， J = 1.76 Hz, J2 = 8.50 Hz, 2 H)， 6.80 (d， J = 8.80 Hz, 1 H)， 6.10 (t， J=6.15 Hz, 1 H)， 4.58 (dd， J = 2.34 Hz, J2 = 9.68 Hz, 1 H)， 4.40-4.48 (m， 1 H)， 3.90-4.03 (m， 5H)， 3.68-3.78 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%):369 (M+，100) 实施例 25: N(((3S，3aS)-7-(6-氟吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁 嗪 -3- 乙酰胺 (24)
Figure imgf000031_0001
化合物 Π -1 (100 mg， 0.293 mmol) 溶于 1,4-二氧六环 /乙醇 /水 =3/1/1混合溶剂 (10 mL) 中， 加入碳酸钾 (80.9 mg， 0.59 mmol ), 2-氟吡啶 -5-硼酸频哪醇酯 (98.1 mg， 0.44 mmol) (；购 自 Sigma-Aldrich Co.)， Pd(dppf)Cl2(12 mg， 0.015 mmol), 按实施例 9所述方法， 得到 45.9 mg白色固体 (；化合物 24)， 产率 43.8%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.39 (dd， J = 0.92 Hz, J2 = 1.83 Hz, 1 H)， 8.10 (d, J= 8.43 Hz，l H)， 7.96 (t， J = 7.51 Hz, 1 H)， 7.18 (dd， J = 2.02 Hz, J2 = 8.44 Hz, 1 H)， 7.14 (d, J = 1.83 Hz, 1 H)， 6.99 (d, J = 8.43 Hz, 1 H)， 6.05(t， J=6.15 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.26 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.90-4.05 (m， 2 H)， 3.70-3.80 (m， 2 H)， 2.05 (s, 3 H)， 1.58 (s, 6 H). MS (EI) m/z (%): 357 (M+， 100).
实施例 26: N(((3S，3aS)-7-(6- (乙酰基)氨基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁 -3-基)甲基)乙酰胺 (25)
Figure imgf000031_0002
化合物 Π -1 (200 mg，0.8 mmol) 溶于 1，4-二氧六环 (15 mL)和水 (1 mL)的混合溶剂中， 加入碳酸铯 C381.9 mg,1.17 mmol) , 2-N-乙酰基氨基吡啶 -5 硼酸频哪醇酯 (184.4 mg,0.7 mmolX购自 Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh3)4(67.7 mg, 0.058 mmol), 按实施例 22所述方法， 得到 82 mg白色固体 (；化合物 25)， 产率 35.3%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.59(s, 1H), 8.62 (d, J = 2.20 Hz, 1 H)， 8.32 (t， 1 H)， 8.05-8.18 (m， 2 H)， 7.97 (d, J= 8.29 Hz, 1 H)， 7.37 (d, J = 10.00 Hz, 2 H)， 4.58 (d, J= 7.56 Hz, 1 H)， 4.50 (m， 1 H)， 3.50-3.58 (m， 2 H)， 2.10 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H). MS (EI) m/z (%):396 (M+，100)
实施例 27: N(((3S，3aS)-7-(2，6-二甲氧基嘧啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁 -3-基)甲基)乙酰胺 (26)
Figure imgf000032_0001
化合物 Π-1 (120 mg,0.35 mmol) 溶于 1，4-二氧六环 (10 mL)和水 (1 mL)的混合溶剂中， 加入碳酸铯 (228 mg,0.7 mmol), 2,6-二甲氧基嘧啶 -5-硼酸频哪醇酯 (112.3 mg,0.42 mmol) (购 自 Sigma-Aldrich Co), Pd(PPh3)4(40.4 mg, 0.035 mmol), 在氩气保护下， 加热 80 °C反应 2 小时， TLC (石油醚 /丙酮 = 1 : 1)监测反应， 待反应完全后， 停在反应， 蒸出溶剂， 后加入 氯仿 (50 mL)溶解， 依次通过水 (20 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (30 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (石油醚 /丙酮 = 1 : 1)， 得到 96 mg白色粉末状固体 (化合物 26)， 产率 68.5%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.23 (s， 1 H)， 8.05 (d, J = 9.03 Hz, 1 H)， 7.15 (m， 2H),
6.00(t, J=7.32 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 9.51 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.05 (s, 6 H), 3.90-4.00 (m, 2 H)， 3.70-3.78 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H)，. MS (EI) m/z (%): 400 (M+， 72), 272 (100)。
实施例 28: N(((3S，3aS)-7-(6- (哌嗪 -1-基）吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (27)
Figure imgf000032_0002
化合物 Π-1 (120 mg,0.35 mmol) 溶于 1，4-二氧六环 (10 mL)和水 (1 mL)的混合溶剂中， 加入碳酸铯 C228 mg,0.7 mmol), 2- (；哌嗪 -1-基)嘧啶 -5-硼酸频哪醇酯 (112.3 mg,0.42 mmol) (；购 自 Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh3)4(40.4 mg, 0.035 mmol), 在氩气保护下， 加热 80 °C反应 15小时， TLC (石油醚 /丙酮 = 1 : 1)监测反应，待反应完全后，蒸出溶剂，后加入氯仿 (50 mL) 溶解， 依次通过水 (20 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (30 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (CH2Cl2/MeOH = 10: 1), 得到 29.4 mg白色粉末状固体 (化合物 27)， 产率 19.7%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8.50 (d, J = 2.44 Hz, 1 H)， 8.32 (t， 1 H)， 7.96 (dd， J = 2.92 Hz, J2 = 5.37 Hz, 1 H)， 7.93 (d, J = 2.44 Hz, 1 H)， 7.32 (d, J = 1.95 Hz, 1 H)， 7.26 (s， 1H), 6.99 (d, J= 9.78 Hz, 1 H)， 4.55 (d， J= 7.31 Hz, 1 H)， 4.50 (d， J= 6.32 Hz, 1 H)， 3.95-4.10 (m, 2 H)， 3.85 (t， J = 4.88 Hz, 4 H )， 3.48-3.60 (m， 2 H)， 3.25 (t, J = 4.88 Hz, 4 H )， 2.05 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%):423 (M+， 50)， 354 (100)。
实施例 29: N(((3S，3aS)-7-(6-(2-羟基丙烷 -2-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (28)
Figure imgf000033_0001
化合物 Π -3 (150 mg, 0.386 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)和水 (1 mL)的混合溶剂中， 加入碳酸铯（251.5 mg,0.77 mmol) , 2-(2-羟基丙烷 -2-基) -5-溴吡啶（100.24 mg, 0.464 mmol)(Tetrahedron Lett., 41,2000, 4335-4338), Pd(PPh3)4(44.6mg, 0.039 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 83.6 mg白色粉末状固体 (化合物 28)， 产率 54.5%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.69 (d, J = 2.01 Hz, 1 H)， 8.10 (d, J = 8.43 Hz, 1 H)， 7.85 (dd， J = 2.20 Hz, J2 = 8.25 Hz, 1 H)， 7.43 (d， J = 8.24 Hz, 1 H)， 7.22 (d, J = 6.96 Hz, 1 H)， 7.09 (d, J = 1.82 Hz, 1 H)， 6.05(t， J=6.15 Hz, 1H), 4.92 (s， 1 H)， 4.60 (d, J = 10.26 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.90-4.05 (m， 2 H)， 3.70-3.80 (m， 2 H)， 2.05 (s, 3 H).. MS (EI) m/z (%):397 (M+， 100)。
实施例 30: N(((3S，3aS)-7-(6-(l-羟基 -3-甲基丁基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁 唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (29)
第一步， 1-(5-溴吡啶 -2-基) -3-甲基丁醇 (29-B)的制备
Figure imgf000034_0001
化合物 29-A (2，5-二溴吡啶) (3g， 12.66mmol) (购自达瑞化学技术上海有限公司)溶于二 氯甲烷 (150 mL)中， 冷却到 -78 °C， 搅拌并缓慢滴加正丁基锂 (2.5M的正己烷溶液 )(6.1mL， 15.2mmol),滴加完毕，维持在 -78 °C，搅拌 2小时，后逐滴滴加异戊醛 G.31g， 15.20mmol)， 继续在 -78 °C 搅拌 1小时， TLC (石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1)监测反应， 待原料反应完全后， 向 反应液中加饱和氯化铵溶液 (100 mL)， 升至室温， 搅拌 0.5小时， 后分出有机相， 依次通 过水 (100 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (100 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (；石油醚 /乙酸乙 酯 =5: 1)， 得到 1.55g油状液体 (化合物 29-B), 产率 50.15%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.59 (d, J = 2.34Hz 1 H)， 7.78 (dd， J = 2.35 Hz, J2 = 8.21 Hz, 1 H)， 7.18(d, J= 8.21 Hz 1 H)， 4.70-4.80 (m， 1 H)， 3.60 (d， J= 5.86 Hz, 1 H)， 1.80-1.95 (m， 1 H)， 1.45-1.65 (m， 2 H) 1.00(d， J = 6.45 Hz, 3 H)， 0.93 (d, J = 6.45 Hz, 3 H). MS (EI) m/z (%):230 (M+, 4)， 200 (100)。
第二步， N(((3S，3aS)-7-(6-(l-羟基 -3-甲基丁基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (29)的制备
Figure imgf000034_0002
化合物 Π -3 (100 mg， 0.258 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (1 mL)的混合溶剂中， 加入碳酸铯（168 mg,0.516 mmol), 29-B(75.5 mg， 0.309 mmol), Pd(PPh3)4(29.8mg, 0.026 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 55.2 mg白色固体 (化合物 29)， 产率 50.3%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): 38.69 (s， 1 H)， 8.10 (d， J= 8.55 Hz, 1 H)， 7.85 (dd， J = 1.52 Hz, J2 = 6.72 Hz, 1 H)， 7.30 (d, J = 8.24 Hz, 1 H)， 7.16-7.22 (m， 2 H)， 6.05(t， J=6.10 Hz, 1H)， 4.84 (s， 1 H)， 4.60 (d， J= 7.63 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.90-4.05 (m， 2 H)， 3.70-3.78 (m， 2 H)， 2.05 (s, 3 H)， 1.83 (m， 1 H)， 1.73 (m， 1 H)， 1.03 (d， J = 6.72 Hz, 3 H)， 0.98 (d， J = 6.72 Hz, 3 H); MS (EI) m/z (%): 425 (M+， 7), 369 (100).
实施例 31: N(((3S，3aS)-7-(6-(5-甲基 -1,2,4-噁唑 -3-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (30)
Figure imgf000035_0001
化合物 Π-3 (120 mg， 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (201.3 mg,0.62 mmol), 5-溴 -2-(5-甲基 -1，2，4-噁唑 -3-基)吡啶 (89 mg， 0.37 mmol)(Bioorg. Med. Chem., 12, 2004, 5909-5915)， Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 59.2 mg白色固体 (；化合物 30)， 产率 45.5%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (d, J = 1.46 Hz, 1 H)， 8.30 (m， 2 H)， 8.12 (d, J = 8.29 Hz, 1 H)， 8.05 (d， J= 9.26 Hz, 1 H)， 7.50 (t， 1 H)， 4.62 (d, J= 7.80 Hz, 1 H)， 4.55 (m， 1 H): 4.16-4.01 (m， 2 H)， 3.55 (m， 2H), 2.72 (s， 3 H)， 1.88 (s， 3 H); MS (EI) m/z (%): 421 (M+， 20), 293 (100)。
实施例 32: N(((3S，3aS)-7-(6-(2-乙酰基）吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (31)
Figure imgf000035_0002
化合物 Π-3 (120 mg, 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (201.3 mg,0.62 mmol), 2-乙酰基 -5-溴吡啶 (74 mg, 0.37 mmol)(Bioorg. Med.
Chem., 13,2005, 6763-6770), Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 49.2 mg白色固体 (；化合物 31)， 产率 41.7%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (d, J = 1.95 Hz, 1 H)， 8.32-8.28 (m， 1 H)， 8.26 (d, J= 2.43 Hz, 1 H), 8.04-7.98 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H),， 4.60 (d, J= 7.80 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.13-4.05 (m， 2 H)， 3.58-3.55 (m， 2H), 2.65 (s， 3 H)， 1.88 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 381 (M+， 100)。
实施例 33: N(((3S，3aS)-7-(2-氨基嘧啶 -5-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基 乙酰胺 (32)
Figure imgf000036_0001
化合物 Π-3 (120 mg， 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (201.3 mg,0.62 mmol), 2-氨基 -5-溴嘧啶 (64.5 mg， 0.37 mmol)(购自 J&K CHEMICAL LTD.上海)， Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 37.1 mg白色固体 (化合物 32)， 产率 33.8%。
. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s， 1H), 8.31 (t， 1 H)， 7.92 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)， 7.28 (m， 2 H)， 4.55 (d, J = 7.33 Hz, 1 H)， 4.50 (d， J = 6.72 Hz, 1 H)， 3.95-4.08 (m， 2 H)， 3.50-3.58 (m， 2 H),1.87 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 355 (M+， 100)。
实施例 34: N(((3S，3aS)-7-(6- (乙腈 -2-基)氨基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l 4 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (33)
Figure imgf000036_0002
化合物 Π-3 (100 mg, 0.258 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (168 mg,0.516 mmol), 2-(5-溴吡啶 -2-基)乙腈 (60.9 mg, 0.309 mmol)(J. Med. Chem. 51,2008, 6558-6562), Pd(PPh3)4(29.8mg, 0.026 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 62.5mg淡黄色固体 (；化合物 33)， 产率 63.5%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.79 (d, J= 2.02 Hz, 1 H)， 8.14 (d, J = 8.43 Hz, 1 H)， 7.92 (dd， J = 2.38 Hz, J2 = 8.06 Hz, 1 H)， 7.53 (t， J= 3.66 Hz, 1 H)， 7.21 (td， J = 2.01 Hz, J2 = 8.43 Hz, 2 H)， 5.98 (t， J = 6.23 Hz, 1 H)， 4.60 (d, J = 10.08 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.97-4.05 (m， 1 H)， 3.95(t,J =10.08 Hz, 1H) 3.70-3.78 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 378 (M+， 40)， 250 (100)
实施例 35: N(((3S，3aS)-7-(2-氰基嘧啶基 -5-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -3-基 乙酰胺 (34)
Figure imgf000037_0001
化合物 Π -3 (100 mg， 0.258 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (168 mg,0.516 mmol), 2-氰基 -5-溴嘧啶 (57 mg， 0.309 mmol)(购自 J&K CHEMICAL LTD.上海)， Pd(PPh3)4(29.8mg, 0.026 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 93.9mg白色固体 (；化合物 34)， 产率 98.8%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 2 H)， 8.28 (t, J = 5.87 Hz,l H)， 8.06 (d, J = 8.61 Hz, 1 H)， 7.55-7.64 (m， 2 H)， 4.79 (d, J = 7.43 Hz, 1 H)4.53 (m， 1 H)， 4.02-4.10 (m， 2 H)， 3.50-3.58 (m， 2 H)， 1.83 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 365 (M+， 4)， 262 (100)。
实施例 36: N(((3S，3aS)-7-(6-乙炔基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (35)
Figure imgf000037_0002
化合物 Π -3 (100 mg， 0.258 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中，加入碳酸铯(168 1¾，0.516 11^101)，2-乙块基-5-溴吡啶(57 1¾， 0.309 mmol)(J. Org. Chem., 52,1988, 386-390), Pd(PPh3)4(29.8mg, 0.026 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 35.1mg 白色固体 (；化合物 35)， 产率 30%。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (t， J = 0.55 Hz, 1 H)， 8.32 (t， 1 H)， 8.12 (dd， J = 2.47 Hz, J2 = 8.25 Hz, 1 H)， 8.02 (d, J = 9.07 Hz, 1 H)， 7.61 (d, J = 8.24 Hz, 1 H)， 7.40-7.44 (dd， J = 2.20 Hz, J2 = 6.33 Hz, 2H), 4.58 (d， J = 7.15 Hz, 1 H)， 4.53 (m， 1 H)， 4.39 (s， 1 H)， 4.02-4.10 (m， 2 H)， 3.48-3.60 (m， 2 H)， 1.87 (s, 3 H). MS (EI) m/z (%): 363 (M+， 100)。
实施例 37: N(((3S，3aS)-7-(6-(3-羟基丙炔 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (36)
Figure imgf000038_0001
化合物 Π-3 (100 mg， 0.258 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中，加入碳酸铯 (168 mg,0.516 mmol), 3-(5-溴吡啶 -2-基)块丙醇 (65.5mg， 0.309 mmol)(J. Org. Chem., 69,2004, 8723-8730), Pd(PPh3)4(29.8mg, 0.026 mmol), 按实施例 27所述方法， 得 到 50.3mg白色固体 (；化合物 36)， 产率 41.1%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8.90 (d, J = 2.44 Hz, 1 H)， 8.30 (t， 1 H)， 8.08 (dd， J = 2.43 Hz, J2 = 10.92 Hz, 1 H)， 8.00 (d, J = 9.75 Hz, 1 H)， 7.58 (d, J = 8.29 Hz, 1 H)， 7.40 (d, J = 6.33 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 7.31 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.37 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 2 H), 3.50-3.58 (m， 2 H)， 1.85 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 393 (M+， 100)。
实施例 38: N(((3S，3aS)-7-(6-三氟甲基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基甲基)乙酰胺 (37)
Figure imgf000038_0002
化合物 Π-3 (120 mg， 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中，加入碳酸铯 (201.3 mg,0.62 mmol), 2-三氟甲基 -5-溴吡啶 (83.8 mg， 0.37 mmol)(购自 J&K CHEMICAL LTD.上海)， Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 95.1 mg白色固体 (化合物 37)， 产率 75%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.90 (s, 1 H)， 8.15 (d, J = 8.42 Hz,l H)， 8.00 (dd， J = 2.92 Hz, J2 = 6.04 Hz, 1 H)， 7.75 (d, J= 5.67 Hz, 1 H)， 7.24 (d, J= 6.40 Hz, 1 H)， 6.95-7.10 (m， 1H), 6.10 (t， J = 6.22 Hz, 1 H)， 4.63 (d, J = 7.31 Hz, 1 H)， 4.50 (m， 1 H)， 3.61-4.80 (m， 2 H)， 3.48-3.60 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 407 (M+， 100)。
实施例 39: ^ (((38，3&8)-7-(4-乙¾¾苯基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (38)
Figure imgf000039_0001
化合物 Π -3 (120 mg, 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (201.3 mg,0.62 mmol) , 对乙酰基溴苯 (73.8 mg, 0.37 mmol)(购自 J&K CHEMICAL LTD.上海)， Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 48.7 mg白色固体 (；化合物 38)， 产率 41.5%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (t， J = 5.81 Hz, 1 H)， 8.02 (d, J = 7.94 Hz, 3 H)， 7.82 (d, J2= 8.25 Hz, 2 H)， 7.35-7.50 (m， 2 H)， 4.60 (d, J = 7.64 Hz, 1 H)， 4.50 (dd， J = 3.97
Hz, J2 = 10.69 Hz, 1 H)， 4.00-4.10 (m， 2 H)， 3.50-3.60 (m， 2 H)， 2.60 (s, 3H), 1.85 (s, 3 H). MS (EI) m/z (%): 380 (M+， 100)。
实施例 40: N(((3S，3aS)-7-(2-甲基吡啶 -4-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (39)
Figure imgf000039_0002
化合物 II -3 (120 mg, 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (201.3 mg,0.62 mmol), 2-甲基 -5-溴吡啶 (63.6 mg, 0.37 mmol)(购自 J&K CHEMICAL LTD.上海）， Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol),按实施例 27所述方法，得到 80 mg 白色固体 (化合物 39)， 产率 73.3%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.51 (d, J = 5.37 Hz, 1 H)， 8.10 (d， J = 8.10 Hz, 1 H)， 7.20-7.35 (m， 4 H)， 6.13 (t, J = 6.35 Hz, 1 H)， 4.59 (dd， J = 2.44 Hz, J2 = 10.01 Hz, 1 H)， 4.45 (m, 1 H), 3.90-4.04 (m, 2 H), 3.60-3.80 (m, 2 H), 2.60 (s, 3H), 2.05 (s, 3 H). MS (EI) m/z (%): 353 (M+， 20), 149 (100)。
实施例 41: N(((3S，3aS)-7-(6-(lH-l，2，4-*** -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁 唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (40)
Figure imgf000040_0001
化合物 Π-3 (120 mg, 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (201.3 mg,0.62 mmol) , 5-溴 -2-(1Η-1，2，4-*** -1-基) B比啶 (83.4 mg, 0.37 mmol)(WO 01/94342), Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 76 mg 白色固体 (；化合物 40)， 产率 60.5%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H)， 8.85 (d, J = 2.45 Hz, 1 H)， 8.35(d, J = 8.56 Hz,2H), 8.30 (t, J = 5.81 Hz，l H), 8.03 (d, J = 8.86 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.56 Hz, 1 H)， 7.47 (M， 2 H)， 4.60 (d， J= 7.63 Hz, 1 H)， 4.55 (m， 1 H)， 4.00-4.10 (m， 2 H)， 3.50-3.58 (m， 2 H)，1.85 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 406 (M+， 16), 278 (100)。
实施例 42: N(((3S，3aS)-7-(6- (噁唑烷 -2-酮 -3-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (41)
第一步， 3- 5-溴吡啶 -2-基)噁唑烧 -2-酮 (41-B)的制备
Figure imgf000040_0002
化合物 41-A (2-氨基 -5-溴吡啶 )(3g， 17.34mmol)(购自萨恩化学技术上海有限公司)和 K2C03(6g, 43.4mmol)加入到乙腈 C35mL)中， 冰盐浴冷却到 0 °C， 搅拌并缓慢滴加氯甲酸 -2-氯乙酯 (2.98g， 20.81mmol), 滴加完毕， 升至室温， 搅拌 1小时， 后加热回流 3小时， TLC (石油醚 /乙酸乙酯 =3: 1)监测反应，待原料反应完全后，蒸出乙腈，加二氯甲烷 (100 mL) 稀释， 依次通过水 (100 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (100 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (石 油醚 /乙酸乙酯 =5: 1)， 得到 2.62g白色粉末状固体 (化合物 41-B), 产率 62.2%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.57 (d, J = 2.45 Hz 1 H)， 8.18 (d, J = 9.04 Hz 1 H)， 7.80 (dd， J = 2.45 Hz, J2 = 9.04 Hz, 1 H)， 4.50 (t， J = 7.70 Hz, 2 H)， 4.25 (d, J = 7.70 Hz, 1 H). MS (EI) m/z (%):244 (M+， 56)， 199 (100)。
第二步， N(((3S，3aS)-7-(6- (噁唑烷 -2-酮 -3-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁 唑 [3，4-d】 [1 4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (41)的制备
Figure imgf000041_0001
化合物 Π -3 (120 mg， 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中，加入碳酸铯 (201.3 mg,0.62 mmol),化合物 41-B(89.9 mg， 0.37 mmol), Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 81mg白色固体 (；化合物 41)， 产率 61.8%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s， 1 H)， 8.28 (t， 1 H)， 8.15 (d, J = 1.47 Hz, 2 H)， 7.98 (dd， J = 1.46 Hz, J2 = 7.33 Hz, 1 H)， 7.40 (d, J = 2.20 Hz,l H)， 7.36 (d， J = 1.47 Hz，l H)， 4.57 (d， J = 7.69 Hz, 1 H)， 4.45- 4.52 (m， 3 H)， 4.21 (t， J = 7.70 Hz, 2H), 4.02-4.10 (m， 2 H)， 3.50-3.61 (m， 2 H)， 1.85 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 424 (M+， 8)， 296 (100)。
实施例 43: N(((3S，3aS)-7-(6- (羟基乙基 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (42)
第一步， 2- (羟基乙基 -1-基 -5-溴吡啶 (42-A)的制备
Figure imgf000041_0002
2-乙酰基 -5-溴吡啶（lg， 5.0 mmol)(Bioorg. Med. Chem., 13,2005, 6763-6770.)溶于甲醇 (10 mL)中， 室温下搅拌， 分批加入 NaBH4 (0.57g， 15mmol)加毕， 室温下搅拌 10分钟， TLC (石油醚 /乙酸乙酯 =10: 1)监测反应， 待反应完毕， 向反应液中加水 (15 mL)搅拌 0.5小 时， 后蒸出甲醇， 用二氯甲烷萃取 (25 mL X 3), 合并有机相， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 蒸出溶剂， 得到 0.93g油状液体 (化合物 42-A), 产率 91.9%。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.62 (d, J = 2.14 Hz, 1 H)， 7.83 (dd， J = 1.52 Hz, J2 = 8.23 Hz, 1 H)， 7.20 (d, J= 8.24 Hz, 1 H)， 4.76 (m， 1 H)， 1.58 (d, J= 6.41 Hz, 3H)， MS (EI) m/z (%): 201 (M+， 100)。
第二步， N(((3S，3aS)-7-(6- (羟基乙基 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3,4-d] [1,4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (42)的制备
Figure imgf000042_0001
化合物 Π -3 (120 mg, 0.309 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (201.3 mg，0.62 mmol), 42-A(74.9 mg, 0.37 mmol), Pd(PPh3)4(35.7mg, 0.03 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 65mg白色固体 (化合物 42)， 产率 54.9%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.63 (d, J = 1.83 Hz, 1 H)， 8.10 (d， J= 8.24 Hz，l H)， 7.88 (dd， J = 2.13 Hz, J2 = 5.37 Hz, 1 H)， 7.63 (d, J = 14.04 Hz, 1 H)， 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 1 H)，
7.21 (d, J = 9.77 Ηζ,ΙΗ), 6.10 (t， J = 5.8 Hz, 1 H)， 4.96 (q, J = 6.41Hz， 1H), 4.61 (dd， J = 2.44 Hz, J2 = 9.75 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.90-4.10 (m， 2 H)， 3.70-3.80 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H)， 1.58 (d， J= 6.41 Hz, 3H). MS (EI) m/z (%): 383 (M+， 50)， 255 (100)。
实施例 44: N(((3S，3aS)-7-(5-乙酰基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (43)
Figure imgf000043_0001
化合物 Π-3 (150 mg， 0.387 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (252.2 mg， 0.774 mmol), 3-乙酰基 -5-溴吡啶 (92.81mg， 0.464 mmol)(购自萨 恩化学技术上海有限公司）， Pd(PPh3)4(44.7mg, 0.039 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 84mg白色固体 (；化合物 43)， 产率 56.9%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.14 (s, 1 H)， 8.98 (s, 1 H)， 8.40 (s, 1 H)， 8.16 (d, J= 8.54 Hz, 1 H)， 7.21-7.30 (m， 2 H)， 6.03 (t， J= 6.10 Hz, 1 H)， 4.62 (dd， J = 2.44 Hz, J2 = 10.06 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.90-4.07 (m， 2 H)， 3.68-3.78 (m， 2 H)， 2.70 (s, 3 H)， 2.05 (s, 3 H). MS (EI) m/z (%): 381 (M+， 86)， 253 (100)。
实施例 45: N(((3S，3aS)-7-(5-氰基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基乙酰胺 (44)
Figure imgf000043_0002
化合物 Π-3 (150 mg， 0.387 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (252.2 mg， 0.774 mmol), 3-氰基 -5-溴吡啶 (84.9mg， 0.464 mmol)(购自萨恩 化学技术上海有限公司）， Pd(PPh3)4(44.7mg, 0.039 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 95. lmg白色固体 (；化合物 44)， 产率 67.6%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 1 H)， 9.18 (s, 1 H)， 8.69 (s, 1 H)， 8.01 (t， J = 6.13 Hz, 1 H)， 7.96 (dd， J = 2.20 Hz, J2 = 8.07 Hz, 1 H)， 7.76 (dd， J = 0.80 Hz, J2 = 8.21 Hz, 1 H)， 6.97 (d, J = 8.07 Hz,l H)， 4.62 (dd， J = 2.64 Hz, J2 = 10.06 Hz, 1 H)， 4.48 (m， 1 H)， 4.08 (dd， J = 2.63 Hz, J2 = 7.03 Hz, 1 H)， 3.94 (t， J = 10.12 Hz, 1 H)， 3.76 (m， 2 H)， 2.05 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 364 (M+， 100)。
实施例 46: N(((3S，3aS)-7-(4-氰基吡啶 -2-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基乙酰胺 (45)
Figure imgf000044_0001
化合物 Π-3 (150 mg， 0.387 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (252.2 mg， 0.774 mmol), 2-溴 -4-氰基吡啶 (84.9mg， 0.464 mmol)(购自萨恩 化学技术上海有限公司）， Pd(PPh3)4(44.7mg, 0.039 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 80mg白色固体 (化合物 45)， 产率 56.7%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87(d, J = 5.13 Ηζ,Ι H)， 8.48 (s， 1 H)， 8.27 (t， J= 6.13
Hz, 1 H)， 8.05 (d, J = 8.43 Hz, 1 H)， 7.77-7.85 (m， 2 H)， 7.70 (d, J = 8.43 Hz, 1 H)， 4.62 (d， J = 7.33 Hz, 1 H)， 4.52 (m， 1 H)， 4.02-4.13 (m， 2 H)， 3.50-3.60 (m， 2 H)， 3.76 (m， 2 H)， 1.85 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 364 (M+， 76), 236 (100)。
实施例 47: N(((3S，3aS)-7-(6-醛基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (46)
Figure imgf000044_0002
化合物 Π-3 (150 mg， 0.387 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中，加入碳酸铯 (252.2 mg， 0.774 mmol), 5-溴 -2-卩比啶甲醛 (86.3mg， 0.464 mmol)(Tetrahegron. Lett.，41,2000， 4335-4338.)， Pd(PPh3)4(44.7mg, 0.039 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 50mg白色固体 (化合物 46)， 产率 35.2%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.01(s， 1H)， 9.17 (d, J = 1.47 Hz, 1 H)， 8.27-8.36 (m， 2 H)， 8.05 (dd， J = 4.76 Hz, J2 = 9.16 Hz, 1 H)， 7.96 (d, J = 8.44 Hz, 1 H)， 7.53 (d, J = 4.77 Hz, 1 H)， 4.61 (d, J = 7.70 Hz, 1 H)， 4.50 (m， 1 H)， 4.01-4.10 (m， 2 H)， 3.50-3.60 (m， 2 H)， 1.85 (s， 3 H). MS (ESI) m/z: 368 (M+l)+。
实施例 48: N(((3S，3aS)-7-(6-羟甲基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (47)
Figure imgf000045_0001
化合物 Π -3 (100 mg， 0.258 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯（168.1 mg， 0.516 mmol) , 2-羟甲基 -5-溴吡啶（58.11mg， 0.309 mmol)(Tetrahegron. Lett.,41,2000, 4335-4338.)， Pd(PPh3)4(29.8mg, 0.026 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 50mg白色固体 (化合物 47)， 产率 52.5%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s， 1 H)， 8.30 (t， J = 5.50 Hz, 1 H)， 8.10 (dd， J = 2.20 Hz, J2 = 8.07 Hz, 1 H)， 7.55 (d, J = 8.06 Hz, 1 H)， 7.33-7.40 (m， 2 H)， 5.45 (brs, 1H)， 4.55-4.63 (m， 3H), 4.50 (m， 1 H)， 4.00-4.10 (m， 2 H)， 3.50-3.60 (m， 2 H)， 1.85 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 369 (M+， 24), 241 (100)。
实施例 49: N(((3S，3aS)-7-(5- (噁唑烷 -2-酮 -3-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (48)
第一步， 3-噁唑烧 -2-酮 -3-基) -5-溴吡啶 (48-B)的制备
Figure imgf000045_0002
化合物 48-A (3-氨基 -5-溴吡啶) (lg， 5.78mmol) (购自萨恩化学技术 (上海)有限公司)和 K2C03(1.99g, 14.4mmol)加入到乙腈 C15mL)中， 冰盐浴冷却到 0 °C， 搅拌并缓慢滴加氯甲 酸 -2-氯乙酯 (0.99g，6.94mmol)， 滴加完毕， 升至室温， 搅拌 1小时， 后加热回流 3小时， TLC (石油醚 /乙酸乙酯 =3: 1)监测反应，待原料反应完全后，蒸出乙腈，加二氯甲烷 (100 mL) 稀释， 依次通过水 (50 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 (石油 醚 /乙酸乙酯 =5: 1)， 得到 0.65g白色粉末状固体 (化合物 48-B), 产率 46.3%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.56 (d, J = 2.14 Hz 1 H)， 8.47 (d, J = 2.14 Hz 1 H)， 8.44 (d， J= 2.44 Hz, 1 H)， 4.58 (t， J= 8.08 Hz, 2 H)， 4.14 (d, J= 8.08 Hz, 1 H). MS (EI) m/z (%):242 (M+， 100)。
第二步， N(((3S，3aS)-7-(5- (噁唑烷 -2-酮 -3-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁 唑 [3，4-d】 [1 4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (48)的制备
Figure imgf000046_0001
化合物 Π-3 (150 mg， 0.387 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (6 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (252.2 mg， 0.774 mmol), 48-B 3- (噁唑烷 -2-酮 -3-基) -5-溴吡啶 (112.78mg， 0.464 mmol), Pd(PPh3)4(44.7mg, 0.039 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 90mg白色固 体 (；化合物 48)， 产率 54.8%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (d, J = 2.35 Hz, 1 H)， 8.63 (d, J = 2.05 Hz, 1 H)，
8.33 (t, 1H), 8.16 (d, J = 2.35 Hz, 1 H)， 8.02 (d, J= 9.08 Hz, 1 H)， 7.32-7.41 (m， 2 H)， 4.58 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 4.50 (t， J = 7.33 Hz, 2 H)， 4.18 (t， J = 7.33 Hz, 2 H)， 3.97-4.10 (m， 2 H)， 3.47-3.60 (m， 2 H)， 1.85 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 424 (M+， 4)， 296 (100)。
实施例 50: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -7-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2二氧杂硼烧 -2- 基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -1(3H)-酮（Π-7)
Figure imgf000047_0001
KOAc, dioxane, 80 °C, 24 h.
11-5: U = H;
11-6: U = F.
Figure imgf000047_0002
11-7: U = H;
11-8: U = F.
Pd(dba)2(92 mg， 0.16mmol), 联苯 -2-基二叔丁基膦 (60 mg， 0.20 mrnol), 用氮气置换三 次， 加入 1，4-二氧六环 (60 mL), 室温搅拌 30分钟， 加入双联频哪醇硼酸酯 （1.22 g， 4.8 mrnol), 醋酸钾 KOAc (588 mg， 6 mmol)， 11-5 (1.40 g, 4 mrnol), 在氮气保护下加热 80 °C 反应 24 小时。 TLC(CH2Cl2/MeOH = 50: l)监测反应， 待反应完成后， 加水 (300 mL)稀释， 二氯甲烷 (100 mL X 3)萃取， 各二氯甲烷层依次通过水 (200 mL)洗， 饱和氯化钠溶液 (200 mL)洗， 合并二氯甲烷层， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 柱层析 (CH2Cl2/MeOH = 100: 1)得到 1.13 g淡黄色粘稠物 (化合物 Π -7)， 产率 72.0%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.95 (dd， J = 1.71 Hz, J2 = 7.82 Hz, 1 H)， 7.80 (s， 1 H)， 7.72 (s， 1 H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.73 (dd， J = 1.44 Hz, J2 = 4.96 Hz, 2 H)， 4.68 (m， 1 H)， 4.45
(dd， J = 3.05 Hz, J2 = 10.17 Hz, 1 H)， 4.05 (m， 1 H)， 3.92 (d， J= 10.12 Hz, 1 H)， 1.24 (s， 12 H). MS (ESI) m/z (%): 399.3 (M+l)+。
(3R，3aS)-8-氟 -3-((lH-l，2，3-*** -1-基）甲基) -7-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2 二氧杂硼烷 -2- 基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (Π-8)
Pd(dba)2 (92 mg， 0.16mmol), 联苯 -2-基二叔丁基膦 （60 mg， 0.20 mrnol), 用氮气置换 三次，加入 1，4-二氧六环 （60 mL)，室温搅拌 30分钟，加入双联频哪醇硼酸酯 G.22 g，4.8 mrnol), 醋酸钾 KOAc (588 mg， 6 mrnol), 11-6 (1.48 g, 4 mrnol), 按照上述方法， 得到 1.18 g淡黄色粉末 (化合物 Π -8), 产率 70.6%。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.97 (dd， J = 1.71 Hz, J2 = 7.82 Hz, 1 H)， 7.81 (s， 1 H)， 7.72 (s， 1 H)， 6.96 (m， 1 H)， 4.72 (dd， J = 1.74 Hz, J2 = 4.96 Hz, 2 H)， 4.66 (m， 1 H)， 4.45 (dd:
J = 2.86 Hz, J2 = 10.15 Hz, 1 H)， 4.03 (m， 1 H)， 3.91 (d， J= 10.11 Hz, 1 H)， 1.24 (s， 12 H). MS (ESI) m/z (%): 417.2 (M+l)+。
实施例 51: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -7-(6-氰基吡啶 -3-基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑3，4-d】[l，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (49)
Figure imgf000048_0001
化合物 Π-7 (199 mg， 0.5 mmol), 6-氰基 -3溴吡啶（128 mg， 0.7 mmol)(Bioorg. Med. Chem., 12, 2004, 5909-5915.)， 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中， 加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg， 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 72 mg白色固体 (化合物 49)， 产率 38.5%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.90 (d， J= 0.81 Hz, 1 H)， 8.15 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 7.96 (dd， J = 2.18 Hz, J2 = 8.35 Hz, 1 H)， 7.70-7.82 (m， 3 H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.73 (dd， J = 1.44 Hz, J2 = 4.96 Hz, 2 H)， 4.68 (m， 1 H)， 4.45 (dd, J = 3.05 Hz, J2 = 10.17 Hz, 1 H)， 4.06 (m， 1 H)， 3.92 (d， J= 10.12 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (%): 375.2 (M+l)+。
(3R，3aS)-8-氟 -3-((lH-l，2，3-*** -1-基）甲基) -7-(6-氰基吡啶 -3-基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (52)
化合物 Π-8 (208 mg, 0.5 mmol), 6-氰基 -3溴吡啶（128 mg, 0.7 mmol)(Bioorg. Med. Chem., 12, 2004, 5909-5915.)， 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中， 加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg， 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 69.6 mg白色固体 (；化合物 52)， 产率 35.5%。
• 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.89 (d, J = 0.85 Hz, 1 H)， 8.154 (d, J = 8.18 Hz, 1 H)， 7.94 (dd, J = 2.34 Hz, J2 = 8.35 Hz, 1 H)， 7.70-7.83 (m， 3 H)， 6.92-7.10 (m， 1 H)， 4.72 (dd, J = 1.74 Hz, J2 = 4.96 Hz, 2 H)， 4.67 (m， 1 H)， 4.44 (dd, J = 3.05 Hz, J2 = 10.17 Hz, 1 H)， 4.05 (m， 1 H)， 3.94 (d, J= 10.15 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (%): 393.2 (M+l)+。
实施例 52: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -7-(6-硝基吡啶 -3-基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (50) Pd(dppf)CI2, K2C03
dioxane/EtOH/H20,回流 4 h
Figure imgf000049_0001
化合物 Π-7 (199 mg, 0.5 mmol) , 2-硝基 -5 溴吡啶（122 mg , 0.6 mmol) (购自 Sigma- Aldrich Co.),溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中，加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol)，氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.036 mmol) o 按实施例 9所述方法， 得到 54 mg黄色泡沫状固体 (化合物 50)， 产率 27.4%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.81 (t， J = 2.05 Hz, 1 H)， 8.33 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 8.20 (d, J = 8.40 Hz, 1 H)， 8.15 (dd， J = 2.10 Hz, J2 = 8.40 Hz，l H)， 7.70-7.82 (m， 3 H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.72 (dd， J = 1.44 Hz, J2 = 4.95 Hz, 2 H)， 4.68 (m， 1 H)， 4.46 (dd， J = 3.06 Hz, J2 = 10.12 Hz, 1 H)， 4.06 (m， 1 H)， 3.92 (d， J= 10.12 Hz, 1 H)，. MS (ESI) m/z (%): 395.2 (M+l)+. 实施例 53: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基）甲基) -7-(6-(l-甲基 -1H-四唑 -5-基）吡啶 -3- 基) -3a 4-二氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (51)
Figure imgf000049_0002
51 : U = H;
53: U = F.
化合物 Π-7 (199 mg, 0.5 mmol), 5-溴 -2-(1-甲基 -2H-四唑 -5-基)吡啶 （120 mg, 0.5 mmol) (Bioorg. Med. Chem.,12, 2004, 5909-5915.)， 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中，加入 K2CO3(207 mg， 1.5 mmol)，氮气置换，再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 85 mg黄色泡沫状固体 (化合物 51)， 产率 39.4%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.99 (s, 1 H)， 8.33 (d, J = 6.62 Hz, 1 H)， 8.14 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 8.07 (d, J = 7.63 Hz, 1 H)， 7.70-7.82 (m， 3 H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.72 (dd， J = 1.44 Hz, J2 = 4.95 Hz, 2 H)， 4.68 (m， 1 H)， 4.46 (dd， J = 3.06 Hz, J2 = 10.12 Hz, 1 H)， 4.06 (m， 1 H)， 3.92 (d， J= 10.12 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (%): 432.2 (M+l)+.
(3R，3aS)-8-氟 -3-((lH-l，2，3-*** -1-基）甲基) -7-(6-(l-甲基 -1H-四唑 -5-基）吡啶 -3- 基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (53)
化合物 II -8 (208 mg， 0.5 mmol), 5-溴 -2-(1-甲基 -2H-四唑 -5-基)吡啶（120 mg， 0.5 mmol) (Bioorg. Med. Chem.,12, 2004, 5909-5915.)， 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中，加入 K2CO3(207 mg， 1.5 mmol)，氮气置换，再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 83.14 mg黄色泡沫状固体 (化合物 53)， 产率 37%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.98 (s, 1 H)， 8.33 (d, J = 6.62 Hz, 1 H)， 8.14 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 8.07 (d, J = 7.63 Hz, 1 H)， 7.70-7.82 (m， 3 H)， 6.92-7.10 (m， 1 H)， 4.74 (dd， J = 1.45 Hz, J2 = 4.95 Hz, 2 H)， 4.67 (m， 1 H)， 4.45 (dd， J = 3.06 Hz, J2 = 10.15Hz, 1 H)， 4.05(m， 1 H)， 3.94 (d， J= 10.10 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (%): 450.2 (M+l)+.
实施例 54: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -7-(6-乙¾¾吡啶 -3-基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑3，4-d】[l，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (54)
Figure imgf000050_0001
化合物 Π -7 (199 mg, 0.5 mmol), 2-乙酰基 -5-溴吡啶 （100 mg, 0.5 mmol) (Bioorg. Med. Chem., 13,2005, 6763-6770.), 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中， 加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg， 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 85 mg白色固体 (化合物 54)， 产率 43.4%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 0.81 Hz, 1 H)， 8.15 (d, J = 8.21 Hz, 1 H)， 7.96 (dd， J = 2.18 Hz, J2 = 8.35 Hz, 1 H)， 7.70-7.82 (m， 3 H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.73 (dd， J = 1.44 Hz, J2 = 4.96 Hz, 2 H)， 4.68 (m， 1 H)， 4.45 (dd， J = 3.05 Hz, J2 = 10.17 Hz, 1 H)， 4.06 (m， 1 H)， 3.92 (d, J= 10.12 Hz, 1 H). MS (EI) m/z (%): 374 (M+， 100)。
实施例 55: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -7-(6-氰基甲基吡啶 -3-基) -3a，4-二氢苯并 [b] 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (55)
Figure imgf000051_0001
化合物 Π -7 (199 mg， 0.5 mmol), 2-(5-溴吡啶 -2-基)乙腈 (98.5 mg， 0.5 mmol) (J. Med. Chem. 51,2008, 6558-6562), 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中， 加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg， 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 79 mg白色固体 (化合物 55)， 产率 40.7%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (d, J = 2.02 Hz, 1 H)， 8.14 (d, J = 8.43 Hz, 1 H)， 7.92 (dd， J = 2.38 Hz, J2 = 8.06 Hz, 1 H)， 7.53 (t， J= 3.66 Hz, 1 H)， 7.21 (td， J = 2.01 Hz, J2 = 8.43 Hz, 2 H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.60 (d, J = 10.08 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 4.37 (s， 2H), 3.97-4.05 (m， 1 H)， 3.95(t,J =10.08 Hz, 1H) 3.70-3.78 (m， 2 H)，. MS (EI) m/z (%): 388 (M+，100)。
实施例 56: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -7-(6-乙炔基吡啶 -3-基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (56)
Figure imgf000051_0002
化合物 Π -7 (199 mg, 0.5 mmol), 2-乙块基 -5-溴吡啶 (91 mg, 0.5 mmol) (J. Org. Chem., 52,1988, 386-390), 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中， 加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol),氮气置换，再加入 PdCdppf)Cl2 (30 mg, 0.036 mmol) o按实施例 9所述方法， 得到 70 mg白色固体 (化合物 56)， 产率 37.5%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (t， J = 0.55 Hz, 1 H)， 8.12 (dd， J = 2.47 Hz, J2 = 8.25 Hz, 1 H)， 8.02 (d， J = 9.07 Hz, 1 H)， 7.61 (d, J = 8.24 Hz, 1 H)， 7.40-7.44 (dd， J = 2.20 Hz, J2 = 6.33 Hz, 2H), 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.58 (d， J = 7.15 Hz, 1 H)， 4.53 (m， 1 H)， 4.39 (s， 1 H)， 4.02-4.10 (m， 2 H)， 3.48-3.60 (m， 2 H)， 1.87 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 373 (M+， 100)。
实施例 57: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -7-(6-(3-羟基丙炔 -1-基)吡啶 -3-基) -3a，4- 二氢 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (57)
Figure imgf000052_0001
化合物 Π-7 (199 mg， 0.5 mmol), 3-(5-溴吡啶 -2-基)块丙醇 (106.02 mg， 0.5 mmol) (J. Org. Chem., 69,2004, 8723-8730), 溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中， 加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg， 0.036 mmol)。 按实施例 9所述方法， 得到 98 mg白色固体 (化合物 57)， 产率 48.6%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d， J= 2.44 Hz, 1 H)， 8.08 (dd， J = 2.43 Hz, J2 = 10.92 Hz, 1 H)， 8.00 (d, J= 9.75 Hz, 1 H)， 7.58 (d, J= 8.29 Hz, 1 H)， 7.40 (d, J= 6.33 Hz, 2H), 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.60 (d, J = 7.31 Hz, 1 H)， 4.53 (m， 1 H)， 4.37 (s， 2H), 4.02-4.10 (m， 2 H)， 3.50-3.58 (m， 2 H)， 1.85 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 403 (M+， 100)。
实施例 58: (3R，3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -7-(6- (噁唑烷 -2-酮 -3-基)吡啶 -3-基) -3a，4- 二氢 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 (58)
Figure imgf000052_0002
化合物 Π-7 (199 mg, 0.5 mmol), 41-B (121.5 mg, 0.5 mmol), 溶于 1,4-二氧六环（10 mL)、 乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)中， 加入 K2CO3(207 mg, 1.5 mmol), 氮气置换， 再加入 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.036 mmol) o 按实施例 9所述方法， 得到 109.3 mg白色固体 (；化合物 58), 产率 50.2%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8.68 (s， 1 H)， 8.15 (d, J = 1.47 Hz, 2 H)， 7.98 (dd， J = 1.46 Hz, J2 = 7.33 Hz, 1 H)， 7.40 (d, J = 2.20 Hz，l H)， 7.36 (d, J = 1.47 Hz，l H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.57 (d, J = 7.69 Hz, 1 H)， 4.45- 4.52 (m， 3 H)， 4.21 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 4.02-4.10 (m， 2 H)， 3.50-3.61 (m， 2 H)， 1.85 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%): 434 (M+， 100)。
实施例 59: N(((3S，3aS)-7-(6-羧基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基 基)乙酰胺 (59)
Figure imgf000053_0001
化合物 Π-3 (150 mg, 0.386 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)和水 (1 mL)的混合溶剂中， 加入碳酸铯 (251.5 mg,0.77 mmol) , 5-溴 -吡啶 -2-羧酸 (93.7 mg, 0.464 mmol) (购自 Sigma-Aldrich Co.)， Pd(PPh3)4(44.6mg, 0.039 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 54 mg 白色粉末状固体 (化合物 59)， 产率 35.7%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s， 1 H)， 8.20-8.34 (m， 2 H)， 8.01-8.12 (m， 2 H)， 7.51 (d, J = 4.77 Hz, 2 H)， 4.60 (d, J = 7.73 Hz, 1 H)， 4.56 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)， 4.02-4.17 (m， 2 H)， 3.53-3.60 (m， 2 H)， 1.82 (s， 3 H).. MS (EI) m/z (%):383 (M+， 16)， 211(100)。
实施例 60: N(((3S，3aS)-7-(6-羧酸甲酯基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (60)
Figure imgf000053_0002
化合物 Π-3 (500 mg, 1.29 mmol)溶于 1，4-二氧六环 (25 mL)和水 (2.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (840.6 mg， 2.58 mmol), 5-溴 -吡啶 -2-羧酸甲酯 (334 mg， 1.55 mmol) (购自 J&K CHEMICAL LTD.上海)， Pd(PPh3)4(149mg, 0.13 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 204 mg白色粉末状固体 (；化合物 60)， 产率 39.8%。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.92 (d, J = 2.14 Hz, 1 H)， 8.16 (m， 2 H)， 7.98 (dd， J = 2.24 Hz, J2 = 8.24 Hz, 1 H)， 7.15 (d， J = 1.83 Hz, 1 H)， 7.12 (d, J = 2.14 Hz, 1 H)， 6.05 (t， J = 6.10 Hz, 1 H)， 4.61 (dd， J = 2.44 Hz, J2 = 9.77 Hz, 1 H)， 4.45 (m， 1 H)， 3.90-4.00 (m， 2 H)， 4.02 (s， 3 H ), 3.70-3.78 (m， 2 H)， 2.07 (s， 3 H)， MS (EI) m/z (%):397 (M+， 26)， 269(100)。 实施例 61: N(((3S，3aS)-7-(6-(l-氨基环丙 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (61)
第一步： N(((3S，3aS)-7-(6-(l-(Boc-氨基)环丙 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b] 噁唑 [3 4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (61-A).
Figure imgf000054_0001
化合物 Π -3 (300 mg， 0.77 mmol)溶于 1，4-二氧六环 (15 mL)和水 (1.5 mL)的混合溶剂 中， 加入碳酸铯 (502 mg， 1.54 mmol), 2-(l-(Boc-氨基)环丙 -1-基) -5-溴吡啶 (290 mg， 0.93 mmol) (WO2004/020737), Pd(PPh3)4(89mg, 0.077 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 234 mg白色粉末状固体 (化合物 61-A)， 产率 61.5%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.62 (d, J = 1.65 Hz, 1 H)， 8.06 (d, J = 9.51 Hz, 1 H)， 7.77 (dd， J = 2.20 Hz, J2 = 8.23 Hz, 1 H)， 7.47 (d, J = 8.24 Hz, 1 H)， 7.10-7.18 (m， 2 H)， 6.13 (t， J= 6.10 Hz, 1 H)， 5.45 (s， 1 H)， 4.56 (d， J= 17.96 Hz 1 H)， 4.37-4.48 (m， 1 H)， 3.85-4.05 (m， 2 H)， 3.60-3.78 (m， 2 H)， 2.07 (s， 3 H)， 1.60 (s， 9 H). MS (ESI) m/z (%):495 (M+， 100)。
第二步： N(((3S，3aS)-7-(6-(l-氨基环丙 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁 唑3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (61)
Figure imgf000054_0002
化合物 61- A (130 mg， 0.26 mmol)溶于二氯甲烷 (5 mL)中， 加入三氟醋酸 (2.5mL)， 室温搅 拌 1小时， TLC (二氯甲浣 /甲醇 = 10: 1)监测反应， 待反应完全后， 停在反应， 蒸出溶剂， 后加入二氯甲浣 /甲醇 = 20: 1 混合液 (30 mL)溶解，搅拌，用 10%氢氧化钠水溶液调 pH大 于 10， 后静置分层， 分出有机相， 二氯甲浣 /甲醇 = 20: 1 混合液 (30 mL)再萃取两次， 合 并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (30 mL)洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸出溶剂， C-18反相柱层析， 得到 96 mg白色粉末状固体 (化合物 61)， 产率 93.6%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 1.83 Hz, 1 H)， 8.30 (t， J = 6.23 Hz, 1 H)， 7.95-8.03 (m， 2 H)， 7.79 (d， J= 8.43 Hz, 1 H)， 7.30-7.38 (dd， J = 2.20 Hz, J2 = 10.27 Hz, 2 H)， 4.56 (d, J = 7.33 Hz, 1 H)， 4.50 (dd， J = 5.13 Hz, J2 = 11.73 Hz 1 H)， 3.97-4.06 (m， 2 H)， 3.47-4.00 (m， 2 H),1.87 (s, 3 H)， 1.60 (s, 9 H)， 1.25 (dd， J = 3.67 Hz, J2 = 6.97 Hz 2 H)， 0.98 (dd， J = 3.30 Hz, J2 = 6.60 Hz 2 H). MS (ESI) m/z (%):394 (M+， 64)， 350(100)。
实施例 62: N(((3S，3aS)-7-(6-(4-甲基哌嗪 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 (62)
Figure imgf000055_0001
化合物 Π -3 (150 mg, 0.386 mmol)溶于 1,4-二氧六环 (10 mL)和水 (1 mL)的混合溶剂中， 加入碳酸铯 (251.5 mg,0.77 mmol), 2-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-溴吡啶（118.6 mg, 0.464 mmol) (购自 Sigma-Aldrich Co.), Pd(PPh3)4(44.6mg, 0.039 mmol), 按实施例 27所述方法， 得到 32.3 mg白色粉末状固体 (；化合物 62)， 产率 19.1%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8.50 (d, J = 2.44 Hz, 1 H)， 8.32 (t， 1 H)， 7.96 (dd， J = 2.92 Hz, J2 = 5.37 Hz, 1 H)， 7.93 (d， J= 2.44 Hz, 1 H)， 7.32 (d， J= 1.95 Hz, 1 H)， 7.26 (s， 1H)， 6.99 (d, J = 9.78 Hz, 1 H)， 4.55 (d, J = 7.31 Hz, 1 H)， 4.50 (d, J = 6.32 Hz, 1 H)， 3.95-4.10 (m， 2 H)， 3.85 (t, J = 4.88 Hz, 4 H )， 3.48-3.60 (m， 2 H)， 3.25 (t, J = 4.88 Hz, 4 H )， 2.21 (s, 3 H)2.05 (s， 3 H). MS (EI) m/z (%):423 (M+, 50)， 354 (100)。
实施例 63: N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁 -3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐 (63)
Figure imgf000055_0002
化合物 7(364.4mg， lmmol)溶于 CH2C12/CH3OH=10:1 的混合溶剂 (10 mL)中， 室温下 滴加 4M 的 HC1的 1，4-二氧六环溶液 (2.5 mL)， 搅拌 0.5小时， 后蒸出溶剂， 剩余物用甲 醇 (5mL)洗涤， 过滤得到 300mg白色固体 (化合物 63)， 收率 74.8%。
元素分析： 计算值: C， 56.93; H, 4.28; Cl， 8.85; N， 13.98; 0， 15.97, 实测值： C, 56.90; H, 4.32; Cl， 8.83; N, 13.97; 0， 16.00。
实施例 64: N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基甲基)乙酰胺甲磺酸盐 (64)
Figure imgf000056_0001
化合物 7(364.4mg， lmmol)溶于 CH2C12/CH3OH=10:1 的混合溶剂 (10 mL)中， 室温下 滴加 CH3SO3H(105.7mg， 1. lmmol)的 1,4-二氧六环溶液 (2.5 mL)， 搅拌 0.5小时， 后蒸出 溶剂， 剩余物加入甲醇 (5mL)洗涤， 过滤得到 333mg白色固体 (化合物 64)， 收率 72.3%。
元素分析： 计算值： C, 52.17; H, 4.38; N, 12.17; 0， 24.32; S, 6.96, 实测值： C, 52.20; H, 4.40; N, 12.18; 0， 24.27; S, 6.93。
实施例 65: N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁 -3-基)甲基)乙酰胺硫酸盐 (6S)
Figure imgf000056_0002
化合物 7(364.4mg， lmmol)溶于 CH2C12/CH3OH=10:1 的混合溶剂 (10 mL)中， 室温下 滴加 0.5M 的 H2S04的 1，4-二氧六环溶液 (1.1 mL), 按照实施例 63方法， 得到 322mg灰 白色固体 (；化合物 65)， 收率 77.9%。
元素分析： 计算值： C, 55.20; H, 4.14; N, 13.55; 0， 23.22; S, 3.88, 实测值： C, 55.18; H, 4.12; N, 13.57; 0， 23.23; S， 3.90。
实施例 66: N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺苯磺酸盐 (66)
Figure imgf000057_0001
化合物 7(364.4mg， lmmol)溶于 CH2C12/CH3OH=10:1 的混合溶剂 (10 mL)中， 室温下 滴加苯磺酸 C174mg， 1. lmmol)的 1，4-二氧六环溶液 (2.5 mL), 按照实施例 64方法， 得到 311.5mg白色固体 (；化合物 66)， 收率 61.1%。
元素分析： 计算值： C, 57.46; H, 4.24; N, 10.72; 0， 21.43; S, 6.14, 实测值： C, 57.49; H, 4.24; N, 10.70; 0, 21.46; S, 6.11。
实施例 67: N(((3S，3aS)-7-(6- (乙腈 -2-基）吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3,4-d] [1,4] 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐 (67)
Figure imgf000057_0002
化合物 33(378.4mg， lmmol)溶于 CH2C12/CH3OH=10:1 的混合溶剂 (10 mL)中， 室温 下滴加 4M 的 HC1的 1，4-二氧六环溶液 C2.5 mL), 按照实施例 63方法， 得到 308mg白色 固体 (；化合物 67)， 收率 74.2%。
元素分析： 计算值： C, 57.90; H, 4.62; C1, 8.55; N, 13.51; 0， 15.43, 实测值： C, 57.93; H, 4.63; C1, 8.54; N, 13.50; 0， 15.40。
实施例 68: N(((3S，3aS)-7-(6- (乙腈 -2-基）吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3,4-d [1,4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺甲磺酸盐 (68)
Figure imgf000057_0003
化合物 33(378.4mg， lmmol)溶于 CH2C12/CH3OH=10/1 的混合溶剂 (10 mL)中， 室温 下滴加 CH3SO3H(105.7mg， 1. lmmol)的 1,4-二氧六环溶液 (2.5 mL)， 按照实施例 64方法， 得到 353.3mg白色固体 (；化合物 68)， 收率 74.5%。
元素分析： 计算值： C， 53.16; H, 4.67; N， 11.81; 0， 23.60; S， 6.76, 实测值： C, 53.15; H, 4.69; N, 11.83; 0, 23.58; S, 6.79。 实施例 69 N(((3S，3aS)-7-(6- (噁 -2-酮 -3-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3,4-d] [1,4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐 (69)
Figure imgf000058_0001
化合物 41(424.4mg， lmmol)溶于 CH2C12/CH3OH=10:1 的混合溶剂 (10 mL)中， 室温 下滴加 4M 的 HC1的 1，4-二氧六环溶液 (2.5 mL), 按照实施例 63方法， 得到 393.5mg白 色固体 (；化合物 69)， 收率 85.4%。
元素分析： 计算值： C, 54.73; H, 4.59; C1, 7.69; N, 12.16; 0， 20.83, 实测值： C, 54.75; H, 4.61; C1, 7.67; N, 12.14; 0， 20.80。
实施例 70 N(((3S，3aS)-7-(6- (噁唑烧 -2-酮 -3-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3 4-d] [1,4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺甲磺酸盐 (70)
Figure imgf000058_0002
化合物 41(424.4mg， lmmol)溶于 CH2C12/CH3OH=10:1 的混合溶剂 (10 mL)中， 室温下 滴加 CH3SO3H(105.7mg， 1. lmmol)的 1,4-二氧六环溶液 (2.5 mL)， 按照实施例 64方法， 得 到 405.7mg白色固体 (；化合物 70)， 收率 77.9%。
元素分析： 计算值： C, 50.76; H, 4.65; N, 10.76; 0， 27.66; S, 6.16, 实测值： C, 50.79; H, 4.68; N, 10.74; 0， 27.69; S, 6.14。
实施例 71: N(((3S，3aS)-7-(6-(l-氨基环丙 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3,4-d] [1,4] 噁嗪 -3-基甲基)乙酰胺甲烷磺酸盐 (71).
Figure imgf000058_0003
化合物 61(150mg， 0.38mmol)溶于丙酮 (2.5 mL)中， 室温下滴加 0.1M CH3S03H的乙 醇溶液 C4.2 mL), 按照实施例 64方法， 得到 149.1mg白色固体 (；化合物 71)， 收率 80%。
元素分析： 计算值： C, 53.87; H, 5.34; N, 11.42; 0， 22.83; S, 6.54， 实测值： C, 53.91; H: 5.36; N, 11.38; 0, 22.82; S, 6.53。 实施例 : N(((3S，3aS)-7-(6- (哌嗪 -1-基)吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑 3,4-d] [1,4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺氢溴酸盐 (72)
Figure imgf000059_0001
化合物 62(100mg， 0.236mmol)溶于丙酮 (8 mL)中， 室温下滴加 0.1M HBr的乙醇溶液 (2.6 mL), 按照实施例 63方法， 得到 lOOmg白色固体 (；化合物 72)， 收率 84%。
元素分析： 计算值： C, 52.39; H, 5.20; Br, 15.84; N， 13.89; 0， 12.69，实测值： C, 52.42; H, 5.21; Br, 15.86; N, 13.86; 0， 12.68。
实施例 73: N(((3S，3aS)-7-(6- (哌嗪 -1-基）吡啶 -3-基) -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】 噁唑
[3，4-d】[l，4】 噁嗪 -3-基)甲基)乙酰胺 L-(+)-酒石酸盐 (73)
Figure imgf000059_0002
化合物 62(100mg， 0.236mmol)溶于丙酮 (8 mL)中， 室温下滴加 0.05M L-(+)-酒石酸的 丙酮溶液 (5.19 mL)， 按照实施例 64方法， 得到 llOmg白色固体 (化合物 73， 收率 81.3%。
元素分析： 计算值： C, 54.45; H, 5.45; N, 12.21; 0， 27.90， 实测值： C, 54.48; H, 5.42; N, 12.23; 0, 27.88。
实施例 74 Z)-4-(5-溴 -4-氟 -2-硝基苯氧基) -2-丁烯 -1-醇 (ΠΙ-2)
Figure imgf000059_0003
化合物 m-l(8 g， 33.6 mmol) [J. Org. Chem, 1995， 60， 5838.]溶于 DMF(50 mL)中， 加入无水 K2C03 (23.19 g， 168 mmol)和 (Z)- 1,4-丁烯二醇， 加入少量 4A分子筛 A MS), 在氮气保护下加热到 70 °C， 反应 24 h。 TLC (石油醚 /乙酸乙酯 = 5:1)监测反应， 待反应完 成后， 加水 (200 mL)稀释， *** (60 mLX 2)萃取， 合并有机相， 依次用水 (60 mL)和饱和 NaCl溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干， 柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 5:1)， 得到 6.37g淡黄色固体 (；化合物 m-2)， 产率 62%。 ΙΠ-2: 1H NMR(300 MHz, CDC13): δ 7.45 (d， J= 7.71 Hz, 1 H)， 7.70 (d, J= 5.50 Hz, 1 H)， 5.85 (m， 1 H)， 5.95 (m， 1 H)， 4.80 (d, J= 5.78 Hz, 1 H) 4.32 (d, J= 5.78 Hz, 1 H).
实施例 75 (Z)-4-(2- (苄氧羰基氨基) -4-溴 -5-氟苯氧基) -2-丁烯 -1-醇 (m-3)
Figure imgf000060_0001
化合物 m-2(10 g， 32.7 mmol)和锌粉 (10.6 g)， 加入甲醇 (120 mL)， 搅拌， 分批加入甲 酸铵 (10.3 g， 163 mmol), 室温下搅拌 24 h， TLC (石油醚 /乙酸乙酯 = 1/1)监测反应， 待反 应完成后， 将反应液过滤， 蒸除甲醇后， 用乙酸乙酯 (120 mL)溶解， 加水 (50 mL)洗， 再 用乙酸乙酯 (30 mL)反萃， 合并乙酸乙酯层， 饱和 NaCl溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 蒸除溶剂， 得到红黑色黏稠物， 直接进行下步反应。
将得到的黏稠物用丙酮和水 (2/1)的混合溶剂 (150 mL)溶解， 冰盐浴冷却到 0 °C以下， 加入 NaHC03(5.49 g， 65.3 mmol), 搅拌， 缓慢滴入苄氧羰基氯 CbzCl (6.9 mL, 48.8 mmol), 滴加完毕， 缓慢升至室温， 搅拌过夜。 TLC (石油醚 /乙酸乙酯 = 1 :1)监测反应， 待反应完 成后， 蒸除丙酮， 用乙酸乙酯 (50 mLX 3)萃取， 饱和NaCl溶液(300 ml)洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 旋干， 柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 5:1), 得到 7.5 g白色固体 (化合物 ΠΙ-3)， 收率 56%。
iHNMRpOO MHz, CDC13): δ 8.08 (d， J= 10.41 Hz, 1 H)， 7.32-7.45 (m， 5 H)， 6.95 (d, J = 6.16 Hz, 1 H)， 5.90 (m， 1 H) 5.78 (m， 1 H)， 5.20 (s， 2 H)， 4.62 (d, J= 6.16 Hz, 1 H)， 4.30 (d, J = 6.16 Hz, 1 H). MS (EI) m/z (%): 91 (100), 409 (M+, 3).
实施例 76 (-)-(2S, 3R)-4-(2- (苄氧羰基氨基) -4-溴 -5-氟苯氧基) -2,3-环氧 -1-丁醇 (m-4)
Figure imgf000060_0002
少量活化的 4A 分子筛悬浮于干燥的 CH2C12(200 mL)中， 冷至 -40 °C， 加入 L- (+) -DET(5.02 mL, 29.3 mmol)、 Ti(Oi-Pr)4(8.96 mL, 32.9 mmol)和 TBHP(14.8 mL, 48.8 mmol, 3.3 M 甲苯溶液)。 1小时后， 加入化合物 111-3(；10 g， 24.4 mmol, 溶于少量二氯甲烷 中)， 维持在 -40 °C下反应 8小时， 后缓慢升至室温， 搅拌过夜。 TLC (石油醚 /乙酸乙酯 = 1 :1)监测反应， 待反应完成后， 向反应液中加入 10%的 L-(+)-酒石酸水溶液 (150 mL)， 搅 拌 2小时， 过滤， 收集滤液， 依次用水 (50 mL)和饱和 NaCl溶液 (50 mL)洗涤， 有机相用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 柱层析 (石油醚 /丙酮 = 3:1)得到 8.76 g白色固体 (化合 物 m-4)， 收率 84%。
!HNMR (300 MHz, CDC13):5 8.10 (d， J= 10.01 Hz, 1 H)， 7.32-7.45 (m， 5 H)， 7.00 (d, J = 5.86 Hz, 1 H)， 5.20 (s, 2 H)， 4.25-4.35 (dd， J = 3.42 Hz, J2 = 11.23 Hz, 1 H)， 4.10-4.20 (dd， J = 6.84 Hz, J2 = 11.23 Hz 1 H)， 3.82-3.98 (m， 2 H)， 3.40-3.50 (m， 1 H)， 3.30-3.38 (m， 1 H). MS (EI) m/z (%): 91 (100), 427 (M+, 5).
实施例 77 (-)-(2S, 3R)-1- (特丁基二甲基硅氧 )-4-(2- (^氧羰基氨基) -4-溴 -5-氟苯氧基) -2,3- 环氧 (ΠΙ-5)
Figure imgf000061_0001
将化合物 ΠΙ-4(8.15 g， 19.1 mmol)溶于 DMF (50 mL)中， 加入咪唑 imidazole(2.6 g， 38.3 mmol)、 4-二甲胺基吡啶 （DMAP) (0.18 g， 1.5 mmol)后冰盐浴冷却至 0 °C， 分批加入叔丁 基二甲基硅基氯 TBDMSC1 (3.46 g， 22.9 mmol)后升至室温， 搅拌 3小时， TLC(石油醚 /乙 酸乙酯 = 5:1)监测反应，待反应完成后，向反应液中加水 (150 mL)稀释，用 CH2C12(100 mL X 3)萃取， 合并有机相， 饱和 NaCl溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干， 柱 层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 8:1)。 得到 9.16 g淡黄色粘稠液体 (化合物 m-5)， 收率 88.6%。
!HNMR (300 MHz, CDC13): δ 8.10 (d, J= 10.26 Hz, 1 H)， 7.32-7.45 (m， 5 H)， 7.00 (d， J = 6.15 Hz, 1 H)， 5.20 (s， 2 H)， 4.25-4.35 (dd， J = 2.93 Hz, J2 = 11.14 Hz, 1H), 4.10 (m， 1 H)， 3.80 (m， 2 H)， 3.38 (m， 1 H)， 3.28 (m， 1 H). MS(EI)m/z (%): 91 (100)， 541 (M+, 1).
实施例 78 (-)-(3R， 3aS)-7-溴 -3- ((特丁基二甲基硅氧）甲基) -8-氟 -3a，4-二氢苯并 [b】噁唑
[3，4-(1】 1，4】噁嗪-1(311)-酮（ΠΙ-6)
Figure imgf000061_0002
化合物 ΠΙ-5(9.3 g,17.2 mmol)溶于干燥的 THF(200 mL), 冷至 -78 °C， 滴加正丁基锂 "BuLi, 加毕， 搅拌 2 小时， 后缓慢升至室温， 搅拌过夜， TLC (石油醚 /乙酸乙酯 = 5:1) 监测反应，待反应完成后，加入饱和 NH4C1溶液 (50 mL)，搅拌，后蒸除 THF,加水 (50 mL) 稀释， CH2C12C80 mLX 3)萃取， 合并有机相， 再用水 (；50 mL)和饱和 NaCl溶液 (；50 mL)洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 10:1)， 得到 5.6 g白 色固体 (化合物 m-6)， 收率 75.0%。
!HNMR (300 MHz, CDC13): δ 7.80 (d， J= 10.01 Hz, 1 H)， 6.90 (m， 1 H)， 4.45 (dd， J = 2.93 Hz, J2 = 10.50 Hz, 1 H)， 4.25-4.33 (m， 1 H)， 4.08-4.15 (m， 1 H)， 3.80-3.95 (m， 3 H)， 0.90 (s， 15 H). MS(EI)m/z (%): 296 (100)， 431 (M+, 1).
实施例 79 (3R，3aS)-7-溴 -3- (羟甲基) -8-氟 -3a，4-二氢苯并 [b】噁唑 [3，4-d】 [1,4】噁嗪 -1(3H)-酮
Figure imgf000062_0001
化合物 m-6C4.9 g， 11.3 mmol)溶于 THF O mL)中， 冷却至 0 °C， 后缓慢加入四正丁基 氟化铵 nBu4NF3H20 (3.57 g， 11.3 mmol)， 升至室温， 搅拌 4小时， TLC (石油醚 /乙酸乙酯 = 1 :1)监测反应， 待反应完成后蒸除 THF， 加水稀释 C20 ml)， 用 CH2C12C30 mLX 3)萃取， 合并有机相， 饱和 NaCl溶液 (30 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干， 柱层析 (石油 醚 /乙酸乙酯 = 5:1至 3:1)， 得到 3.0 g淡黄色粘稠状固体 (化合物 m-7)， 产率 83.2%。
!HNMR (300 MHz, CDC13):5 7.80 (d， J= 9.88 Ηζ,Ι H)， 6.90 (m， 1 H)， 4.45 (dd， J = 2.29 Hz, J2 = 6.77 Hz, 1 H)， 4.30-4.40 (m， 1 H)， 4.15-4.25 (m， 1 H)， 4.00-4.10 (dd， J = 3.66 Hz, J2 = 12.62 Hz 2 H)， 3.80-3.95 (m， 2 H)， 2.03 (s, 1 H). MS(EI)m/z (%): 239 (100)， 317 (M+， 3).
实施例 80 ((3R，3aS)7-溴 -8-氟 -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】噁唑 [3，4-d】 [1,4】噁嗪 -3-基) -3-硝基 苯磺酸酯 ΠΙ-8)
Figure imgf000062_0002
化合物 m-7(2.75 g， 8.65 mmol)溶于 CH2C12(50 mL), 冰盐浴冷却到 0 °C， 加入三乙胺 (5 mL),滴加间硝基苯磺酰氯 (NOSC1X2.3 g， 10.4 mmol)的 CH2C12溶液 (10 mL),滴加完毕， 撤去冰盐浴， 室温下搅拌过夜。 TLC (石油醚 /乙酸乙酯 = 1 :1)监测反应， 待反应完成后， 将反应液依次用水 (30 mL)， 饱和 NaCl溶液 (30 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除 溶剂， 柱层析 (CH2C12)， 得到 3.8 g白色粉末状固体 (化合物 m-8)收率 87.3%。
!HNMR (300 MHz, CDC13): δ 8.80 (s，l Η)， 8.59 (d, J = 8.20 Hz, 1 H)， 8.26 (d, J = 7.32 Hz, 1 H)， 7.89 (t， J = 8.21 Hz, 1 H)， 7.80 (d, J = 9.38 Hz, 1 H)， 7.19 (d, J = 6.45 Hz, 1 H)， 4.40-4.50 (m， 4 H)， 4.10-4.17 (m， 1 H),3.81-3.90 (t， J= 10.26 Hz, 1 H). MS (EI): m/z (%): 424 (100), 502 (M+， 44).
实施例 81 (((311，338)7-溴-8-氟-1-氧-1，3，33，4-四氢苯并[1)】噁唑[3，4-(1】[1，4】噁嗪-3-基)甲基) 乙酰胺 (II -2)
Figure imgf000063_0001
化合物 m-8 (2.68 g， 5.3 mmol)溶于乙腈和异丙醇 (2: 1)的混合溶剂 (150 mL)中， 加热至 50 °C， 加入浓氨水 ΝΗ3·Η2Ο (40 ηΛ)， 反应 24 h， TLC (二氯甲烷 /甲醇 = 20: 1)监测反应， 待反应完成后，蒸除氨气和有机溶剂，用 CH2Cl2(50 mL X 2)萃取，合并有机相，饱和 NaCl 溶液 (30 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 得到橙红色油状物， 直接进行下步反应。
将上步所得产物溶于 CH2Cl2(80 mL)中， 冰盐浴冷却至 0 °C， 加入三乙胺 （10 mL)缓 慢滴加乙酰氯 AcCl mL)的 CH2C12溶液 C20 mL)， 滴加完毕， 缓慢升至室温， 搅拌 0.5小 时， TLC (二氯甲浣 /甲醇 = 20: 1)监测反应， 待反应完成后， 将反应液依次用水 (30 mL)、 饱和 NaCl溶液 (30 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干， 柱层析， 得到 1.22 g白色固 体 (；化合物 Π -2)， 产率 63.7%。
!HNMR (300 MHz, CDC13): δ 7.80 (d, J = 9.61Hz， 1 H)， 7.19 (d, J = 6.32 Hz， 1 H)， 6.18 (br s, 1 H)， 4.50-4.60 (dd， J = 3.02 Hz, J2 = 7.14 Hz, 1 H)， 4.40-4.50 (m， 1 H)， 3.93 (t， J = 9.88 Hz，l H)， 3.70-3.89 (m， 3 H)， 2.10 (s， 3 H). MS (EI): m/z (%): 221 (100),358 (M+， 15).
实施例 82 ((3R，3aS)7-溴 -1-氧 -l，3，3a，4-四氢苯并 [b】噁唑 [3，4-d】 [1,4】噁嗪 -3-基) -3-硝基苯磺 酸酯 (IV-2)
Figure imgf000063_0002
化合物 IV-1(5.96 g， 20 mmol) [J. Heterocyclic Chem., 43,2006, 1071.]溶于 CH2C12(100 mL), 冰盐浴冷却到 0 °C， 加入三乙胺 (8 mL) , 滴加间硝基苯磺酰氯 (4.6 g， 20.8 mmol)的
CH2C12溶液 (20 mL)， 滴加完毕， 撤去冰盐浴， 室温下搅拌过夜。 TLC (石油醚 /乙酸乙酯 =
1 : 1)监测反应，待反应完成后，将反应液依次用水 (100 mL)、饱和 NaCl溶液 (100 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 柱层析 (CH2C12)， 得到 7.51 g淡黄色粉末状固体 (化合 物 IV-2), 收率 77.2%。
!HNMR (300 MHz, CDC13): δ 8.80 (s，l H)， 8.59 (d, J = 8.20 Hz, 1 H)， 8.26 (d, J = 7.32 Hz, 1 H)， 7.89 (t， J= 8.21 Hz, 1 H)， 7.10-7.32 (m， 3 H)， 4.40-4.55 (m， 4 H)， 4.10-4.18 (m， 1 H)， 3.85 (t， J= 10.26 Hz, 1 H). MS (ESI): m/z: 486.2 (M+l)+.
实施例 83 (3R， 3aS)-7-溴 -3- (叠氮基甲基） -3&，4-二氢苯并[1)】噁唑[3，4-(1】[1，4】噁嗪-1(311)-酮 (IV-3
Figure imgf000064_0001
化合物 IV-2(4.86 g， 10 mmol)溶于干燥 DMF(5 mL)中， 加入叠氮化钠 NaN3(0.92 g,20 mmol), 氮气保护下， 加热到 100 °C反应 24小时。 TLC(CH2Cl2/MeOH = 100:1)监测反应， 待反应完成后， 加水 (200 mL)稀释， 二氯甲烷 (100 mLX 2)萃取， 合并二氯甲烷层依次用 水 (200 mL)、 饱和 NaCl溶液 (200 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 柱层析 (CH2Cl2/MeOH = 100:1), 得到 3.01 g白色粉末状固体 (；化合物 IV-3)， 收率 93.1%。
!HNMR (300 MHz, CDC13):5 7.80 (d， J= 9.88 Ηζ,Ι H)， 6.90-7.10 (m， 2 H)， 4.45 (dd， J = 2.29 Hz, J2 = 6.77 Hz, 1 H)， 4.30-4.44 (m， 1 H)， 4.15-4.25 (m， 1 H)， 4.00-4.12 (dd, J = 3.66 Hz, J2 = 11.15 Hz 2 H)， 3.80-3.95 (m， 2 H)， 2.05 (s， 1 H). MS(ESI)m/z: 325.0 (M+l)+.
(3R， 3aS)-7-溴 -3- (叠氮基甲基) -8-氟 -3a，4-二氢苯并 [b】噁唑 [3，4-d】 [1,4]噁嗪 -1(3H)-酮 (IV-4)
化合物 m-8(5.03 g， 10 mmol)溶于干燥 DMF(5 mL)中， 加入叠氮化钠 (0.92 g， 20 mmol), 按照上述方法， 得到 3.12 g白色粉末固体 (化合物 IV-4), 收率 91%。
!HNMR (300 MHz, CDC13):5 7.80 (d， J= 9.78 Ηζ,Ι H)， 6.90 (m， 1 H)， 4.45 (dd, J = 2.28 Hz, J2 = 6.98 Hz, 1 H)， 4.30-4.40 (m， 1 H)， 4.15-4.25 (m， 1 H)， 4.00-4.10 (dd, J = 3.66 Hz, J2 = 11.12 Hz 2 H)， 3.80-3.95 (m， 2 H)， 2.05 (s， 1 H). MS(ESI)m/z: 343.0 (M+l)+.
实施例 84 (3R， 3aS)-3-((lH-l，2，3-*** -1-基)甲基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑[3，4-(1】[1，4】 噁嗪 -1(3H)-酮 Π -5)
Figure imgf000064_0002
化合物 IV-3(3.24 g， 10 mmol)溶于醋酸乙烯 CH3COOCH=CH2(100 mL)中， 加入碘化 亚铜 Cul(60 mg)， 氮气保护下， 加热回流反应 84小时。 TLC(CH2Cl2/MeOH = 50: 1)监测反 应， 待反应完成后， 减压蒸干醋酸乙烯， 残留物用二氯甲烷 (100 mL)溶解， 依次用水 (100 mL)/饱和 NaCl 溶液（100 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 柱层析 (CH2Cl2/MeOH = 50: 1)， 得到 2.54 g白色粉末状固体 (化合物 11-5)， 收率 71.7%。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.95 (dd， J = 1.71 Hz, J2 = 7.82 Hz, 1 H)， 7.80 (s， 1 H)， 7.72 (s, 1 H)， 6.92-7.10 (m， 3 H)， 4.73 (dd， J = 1.44 Hz, J2 = 4.96 Hz, 2 H)， 4.68 (m， 1 H)， 4.45 (dd， J = 3.05 Hz, J2 = 10.12 Hz, 1 H)， 4.05 (m， 1 H)， 3.94 (d, J = 10.12 Hz, 1 H)，. MS (ESI) m/z (%): 351.0 (M+l)+.
(3R， 3aS)-8-氟 -3-((lH-l，2，3-*** -1-基）甲基) -3a，4-二氢苯并 [b】 噁唑 [3，4-d】[l，4】 噁 嗪-1(311)-酮(11-6)
化合物 IV-4(3.43 g， lO mmol)溶于醋酸乙烯 (lOO mL)中， 加入碘化亚铜 (65 mg)， 按照 上述方法， 得到 2.58 g白色粉末 (化合物 11 -6)， 收率 70 %。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.95 (dd， J = 1.71 Hz, J2 = 7.82 Hz, 1 H)， 7.81 (s， 1 H)， 7.72 (s， 1 H)， 6.92-7.10 (m， 2 H)， 4.74 (dd， J = 1.47 Hz, J2 = 4.96 Hz, 2 H)， 4.68 (m， 1 H)， 4.45
(dd， J = 3.05 Hz, J2 = 10.12 Hz, 1 H)， 4.03 (m， 1 H)， 3.92 (d, J = 10.12 Hz, 1 H)，. MS (ESI)
Figure imgf000065_0001
二、 实验实施例
1、 优选化合物的体外抗菌活性实验
试验方法：采用琼脂二倍稀释法 (Antimicrob. Agents and Chemother., 40,1996. 720-726) 测定本发明系列化合物及阳性对照药物利奈唑烷对所试菌株的最低抑菌浓度 (MIC)。 采用 多点接种仪 (Denley A400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约 为 106 CFU/mL， 35 °C孵育 16小时观察结果， 以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低 浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度 (MIC值)。
试验菌株： 所用试验菌株均为南京地区收集的临床分离致病菌， 经常规方法重新鉴 定后使用。选取致病菌 31株， 菌株编号如下： 肠球菌 6株； 金黄色葡萄球菌敏感株 5株； 表皮葡萄球菌敏感株 5株； 金黄色葡萄球菌耐药株 6株； 表皮葡萄球菌耐药株 5株； 肺炎 球菌耐药株 4株。
受试化合物均先加入 2 mL的 DMSO, 可以帮助其充分良好地溶解， 再加入无菌双蒸 水至所需浓度；在各个加入药液的培养皿中加入 20 mL加热融化为液体状的 MH培养基， 使培养皿中的药物终浓度为 64、 32、 16、 8、 4、 2、 1、 0.5、 0.25、 0.125、 0.0625、 0.031 g/mL。 阳性对照组为 LZ (利奈唑烷， 商品名为 Zyvox, 2000年经 FDA批准首先在美国上市， 是目前第一个也是唯一个获准进入临床应用的噁唑烷酮抗菌药物)。
部分化合物对试验菌株的活性数据见表 3。 表 3. 部分化合物对实验菌株的 MIC值 (μηιοΙ/ηΛ)
金黄色葡萄 ~~表皮葡萄球 ~~金黄色葡萄 ~~表皮葡萄球 ~~肺炎球菌 化合 肠球菌
球菌敏感株 菌敏感株 球菌耐药株 菌耐药株 耐药株 物 (6株）
(5株） (5株） (6株） (5株） (4株）
1 2 0.5 0.5 0.5 1 0.5
3 1 0.25 0.5 0.5 0.5 1
4 1 0.25 0.5 0.5 0.5 1
5 1 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5
7 0.5 0.125 0.25 0.25 0.25 0.25
8 1 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5
9 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5 0.25
14 0.5 0.125 0.25 0.25 0.25 0.5
16 2 0.5 0.5 0.5 0.5 1
18 2 0.5 0.5 0.5 0.5 1
23 0.5 0.25 0.25 0. 5 0.5 0.5
24 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
31 0.5 0.5 0.25 0.5 0.25 0.5
33 0.5 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5
35 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5
36 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5
41 0.25 0.25 0.125 0.125 0.125 0.25
44 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
45 1 0.5 0.25 0.5 0.25 1
46 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5
47 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5
49 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5
51 0.5 0.25 0. 5 0.5 0.5 0.5
58 0.5 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 60 1 0.5 0. 5 0.5 0.5 0.5
61 0.5 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5
62 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
LZ 1 1 1 1 1 2 由表 3数据可知，本发明化合物均具有很强的体外抗菌活性， 明显优于阳性对照药物 LZ， 特别是化合物 7、 14、 41、 47、 49、 58、 61对测试的所有细菌的抗菌活性比对照药 物 LZ强 4-8倍， 有很好的生物活性和成药性。
2、 优选化合物大鼠体内药代动力学试验
受试化合物是化合物 7， 采用两种给药途径 (灌胃和静脉注射)。
灌胃给药： 健康 SD大鼠 4只， 雄性， 体重 200-250g， 给药剂量为 15 mg/kg， 给药容 积为 10 ml/kg， 以 0.5% CMC-Na配制。给药前禁食 12 h， 自由饮水， 于给药后 0.25、 0.5、 1.0、 2.0、 3.0、 4.0、 5.0、 7.0、 9.0、 24和 48 h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血 0.3 ml, 置 肝素化试管中， 3500 rpm离心 lO min, 分离血浆， -20°C保存待测。
静脉注射： 健康 SD大鼠 2只， 雄性， 体重 200〜 250 g。 给药剂量为 15 mg/kg, 给药 容积为 10 ml/kg， 以 DMSO、 吐温 80和去离子水配制。 给药前禁食 12 h， 自由饮水， 于 给药后 5 min， 15 min, 0.5、 1.0、 2.0、 3.0、 4.0、 5.0、 7.0、 9.0、 24禾卩 48 h经大鼠目艮球后 静脉丛取静脉血 0.3 ml， 置肝素化试管中， 3500 rpm离心 lO min, 分离血浆， -20°C保存 待测。
以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物 7的浓度。 实验测试仪器如表 4。 表 4. 实验仪器
Agilent 1200液相色谱*** （包括 G1322A型二元输液泵， G1316B型 液相色谱***：
柱温箱和 G1312B型真空脱气机） ， 美国安捷伦公司 自动进样器： G1367D型进样器， 美国安捷伦公司
Agilent 6460型三重四极杆串联质谱仪， 配备电喷雾电离源（ESI源），
MS/MS***：
美国安捷伦公司
数据采集： MassHunter Data Acquistion软件 version B.01.04, 美国安捷伦公司
大鼠灌胃和静脉注射给予化合物 7后， 药动学参数见表 5。 表 5. 大鼠灌胃和静脉注射 15 mg/kg化合物 7后的药动学 ^
T C AUC0— t AUCo.∞ M T t1/2 CLz Vz F 给药方式 动物号
(h) (ng/mL) (ng-h/mL) (ng-h/mL) (h) (h) (L/h/kg) (L/kg) (%)
4.0 3958 57191 57255 8.65 4.74 0.262 1.79
灌胃 1
2 5.0 4772 61593 61983 8.79 6.36 0.242 2.22
3 5.0 6269 79448 79622 9.09 5.31 0.188 1.44
4 2.0 5454 66900 67083 7.96 5.60 0.224 1.81
平均值 4.0 51 13 66283 66486 8.62 5.50 0.229 1.82
81.2% 标准差 1.4 984 9633 9633 0.48 0.68 0.031 0.32
5 2.0 7513 76057 76212 7.98 5.44 0.197 1.55
静脉注射
6 2.0 7513 87218 87475 8.77 5.72 0.171 1.42
平均值 2.0 7513 81637 81844 8.37 5.58 0.184 1.48
标准差 0.0 0 7892 7964 0.56 0.20 0.018 0.09
由表 5可知，本发明化合物 7有很好的代谢性质，各个代谢参数均很理想。按 AUC0_t 计算， 灌胃给予 15 mg/kg化合物 7后的绝对生物利用度为 81.2%
3、 优选化合物体内抗菌活性测定
实验菌种： 用于感染动物的细菌为甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 (MRSA), 系 2009 年从南京地区收集的临床分离致病菌， 并经 API方法重新鉴定。
实验动物： 选用健康昆明种小鼠， SPF级， 体重 18-22g， 雌雄各半， 由中国药科大学 药理实验室动物繁殖室提供。
感染及治疗试验方法： 将实验动物按性别、 体重随机均匀分组， 每组 10只小鼠， 雌 雄各半， 分别给小鼠腹腔注射感染菌液， 0.5mL/鼠， 感染后 1小时， 分别给小鼠口服灌胃 或静脉注射不同浓度的受试药液（本发明化合物 7和阳性对照药物 LZ)，每鼠 0.5mL/20g 口服灌胃的小鼠， 在首次给药 4小时后再灌胃一次， 给药后观察， 记录小鼠死亡情况。 同 组设感染对照组， 记录感染后七天内小鼠的死亡数。
实验数据处理： 各受试药物对试验菌株感染小鼠的体内保护作用按 Bliss法计算半数 有效剂量 ED5Q及 95%可信限。 实验结果见表 6 化合物 7体内抗菌实验结果
细菌 化合物 给药途径 ED50(mg/kg) 95%可信限
p.o 5.92 5.21-15.41
MRSA 7
iv 5.53 4.48-19.90
p.o 8. 50 5. 64-14. 26
MRSA LZ
iv 8. 51 5. 64-14. 26
由表 6可知，对于耐药菌 MRSA感染的小鼠模型，受试化合物 7的半数有效剂量 ED50 明显低于对照药 LZ， 充分说明化合物 7对耐药菌 MRSA感染小鼠有非常好的治疗作用， 其体内活性比对照药 LZ明显更好， 更有效。
本发明化合物具有新颖的化学结构， 体内外抗菌活性明显优于药物 LZ， 且具有很理 想的药物代谢动力学性质和成药性。因此本发明化合物可用于作为治疗感染性疾病，特别 是耐药菌引起的感染性疾病的药物。

Claims

权利要求 i、 通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构体或其药学上可接受的 ，
Figure imgf000070_0001
其巾 :
U为 H或 F;
Figure imgf000070_0002
R2为苯基或者五元或六元芳香或非芳香杂环基；
所述的苯基任意被 F、 -CN、 -NH2或 d-C3烷基羰基取代；
所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基至少含有一个选自 N、 0或 S中的杂原子； 所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基任意被以下官能团取代： F、 Cl、 Br、 -OH、
-N02、 -CHO、 -CN、 -NH2、 -CF3、 -C≡CH、 -C≡CCH2OH、 -COOH、 -OR3、 -NHCOR3、 -COR3、
-CONR3R4和- COOR3， 其中 R3和 R4各自独立地为 d-C3烷基；
或所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基任意被 d-C6直链或支链烷基或者 C3-C6环 烷基所取代，所述 d-C6直链或支链烷基或者 C3-C6环烷基任意被 -OH、 -CN或 -NH2取代； 或所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基任意被未取代或者 d-C3烷基或氧取代的 含有至少一个选自 N和 0中的杂原子的五元或六元芳香或非芳香杂环基取代。
2、 根据权利要求 1 所述的通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构 体或其药学上可接受的盐， 其中， 所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基含有 1〜2个 N 原子；
所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基任意被以下官能团取代： F、 Cl、 Br、 -OH、 -N02、 -CHO、 -CN、 -NH2、 -CF3、 -C≡CH、 -C≡CCH2OH、 -COOH、 -OR3、 -NHCOR3、 -COR3、 -CONR3R4和- COOR3， 其中 R3和 R4各自独立地为 d-C3烷基；
或所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基任意被 d-C6直链或支链烷基或者 C3-C6环 烷基所取代，所述 d-C6直链或支链烷基或者 C3-C6环烷基任意被 -OH、 -CN或 -NH2取代； 或所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基任意被未取代或者 d-C3烷基或氧取代的 含有至少一个选自 N和 0中的杂原子的五元或六元芳香或非芳香杂环基取代。
3、 根据权利要求 1 所述的通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构 体或其药学上可接受的盐， 其中， 所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基为呋喃基、噻吩 基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 ***基或四唑基。
4、 根据权利要求 1 所述的通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构 或其药学上可接受的盐， 其中，
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
U 为 F， 为 NHAc， R2为
Figure imgf000072_0002
5、 根据权利要求 1 所述的通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构 体或其药学上可接受的盐， 其中， 通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的药学上可 接受的盐为与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙 二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙 磺酸、 苯磺酸、 天冬氨酸或谷氨酸的加成盐。
6、 根据权利要求 5所述的通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构 体或其药学上可接受的盐， 其中， 所述化合物的药学上可接受的盐是：
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
7、 权利要求 1 所述的通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构体或 其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 包括以下方法：
流程 I
Figure imgf000073_0003
11-3: U = H;
11-4: U = F;
R2定义同权利要求 1 ;
( 1 )化合物 Π -1或者 Π -2与 R2B(OH)2或 R2取代的硼酸频哪醇酯在含金属钯催化剂 和碱性条件下， 在极性溶剂中， 以及惰性气体保护下于室温 -120 °C反应 2-48小时， 得到 相对应的化合物 I ; 所述含金属钯催化剂是 Pd(PPh3)4、 Pd(dppf)Cl2 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 Pd2(dba)3或 Pd(dba)2 ; 所述碱性条件使用的碱为： 碳酸铯、 碳酸钾或氟化钾； 所述极性溶 剂是： 1，4-二氧六环、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 乙醇或水或其混合物； 所述惰性气体是 氮气或氩气；
(2)化合物 II -1或者 II -2和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下， 和含膦 配体存在下， 在碱性条件和极性溶剂中， 在惰性气体保护下于室温 -100°C 条件下反应 0.5-48小时，分别得到化合物 II -3或者 II -4；所述含金属钯催化剂是 PdCPPh3)4、Pd(;dppf)Cl2、 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2或 Pd(dba)2 ; 所述含膦配体是联苯 -2-基二叔丁基膦； 所述碱性条件使 用的碱为： 醋酸钾、 醋酸钠、 叔丁醇钾或叔丁醇钠； 所述极性溶剂是： 二甲基亚砜、 二甲 基甲酰胺、 1，4-二氧六环、 四氢呋喃或甲苯； 所述惰性气体是氮气或氩气；
化合物 II -3或者 II -4与溴化物 R2Br在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中， 在惰性气体保护下于室温 -120 °C反应 2-24小时， 得到相对应的化合物 I； 所述含金属钯 催化剂是 Pd(PPh3)4、 Pd(dppf)Cl2_CH2Cl2或 Pd(dppf)Cl2 ; 所述碱性条件使用的碱为： 碳酸 铯、 碳酸钾或氟化钾； 所述极性溶剂是： 1，4-二氧六环、 四氢呋喃、 水、 乙二醇二甲醚、 乙醇、 二甲基甲酰胺或甲苯或其混合物； 所述惰性气体是氮气或氩气；
且非必须地进一步包括：
(3 ) R2中含有 -N02的化合物 I在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化得 到 R2中含有 -NH2的化合物 I ; 所述极性溶剂为二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃或其混 合物； 所述金属催化剂为钯 /碳；
流程 II
Figure imgf000074_0001
R2定义同权利要求 1 化合物 II-5或 II -6和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下， 和含膦配体存 在下， 在碱性条件和极性溶剂中， 在惰性气体保护下于室温 -100 °C条件下反应 0.5-48小 时， 得到化合物 II -7 或 II -8 ; 所述含金属钯催化剂是 Pd(dba)2、 Pd(dppf)Cl2_CH2Cl2或 Pd(dppf)Cl2 ; 所述含膦配体是联苯 -2-基二叔丁基膦； 所述碱性条件使用的碱为： 醋酸钾、 醋酸钠、 叔丁醇钾或叔丁醇钠； 所述极性溶剂是： 二甲基亚砜、 1，4-二氧六环或乙二醇二 甲醚； 所述惰性气体是氮气或氩气；
化合物 II -7或 II -8与溴化物 R2Br在含金属钯催化剂和碱性条件下， 在极性溶剂中， 在惰性气体保护下于室温 -120 °C反应 2-24小时， 得到相对应的化合物 I； 所述含金属钯 催化剂是 Pd(dba)2、 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 ί¾ Pd(dppf)Cl2; 所述碱性条件使用的碱为： 醋酸 钾、 碳酸钾或醋酸钠； 所述极性溶剂是： 二甲基甲酰胺、 1，4-二氧六环、 乙醇或水或其混 合物； 所述惰性气体是氮气或氩气。
8、 根据权利要求 7所述的通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构 体或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 所述化合物 II -2按照以下方法制备:
Figure imgf000075_0001
11-2 a. 化合物 m-1和 (Z)-l，4-丁烯二醇在碱性条件下， 分子筛存在下， 极性溶剂中， 惰性 气体保护下， -20 °C到 120 °C反应 1-24小时得到化合物 ΠΙ-2; 所述碱性条件使用的碱为： 碳酸钾、 氢化钠、 氢氧化钠或氢氧化钾； 所述分子筛为 4A分子筛； 所述极性溶剂是： 二 甲基甲酰胺、 四氢呋喃或乙二醇二甲醚； 所述惰性气体是氮气或氩气；
b. 化合物 m-2在还原剂存在下， 在极性溶剂中， 室温反应 2-48小时， 把硝基还原为 相应的氨基化合物； 所述还原剂为锌粉、铁粉、 甲酸铵或氯化铵； 所述极性溶剂为甲醇或 THF;
将所述氨基化合物继续在碱性条件下， 在极性溶剂中和苄氧羰基氯反应得到氨基被苄 氧羰基保护的化合物 m-3; 所述碱性条件使用的碱为： 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠或碳 酸钾； 所述极性溶剂是： 水、 丙酮或四氢呋喃或其混合物；
c 化合物 m-3 和氧化剂在 L-(+)-酒石酸酯和钛试剂和分子筛存在下， 在极性溶剂中 -40 °C-室温条件下进行 sharpless环氧化反应得到相对应的手性环氧化产物 ΠΙ-4;所述氧化 剂为过氧叔丁醇的甲苯溶液；所述酒石酸酯是 L-(+)-酒石酸二乙酯或 L-(+)-酒石酸二甲酯； 所述分子筛为 4A分子筛；所述钛试剂为四异丙氧基钛；所述极性溶剂为二氯甲烷或氯仿； d. 化合物 m-4 和叔丁基二甲基硅基氯在有机碱存在下， 在极性溶剂中室温反应 2-6 小时得到化合物 m-5; 所述有机碱为咪唑或 4-二甲氨基吡啶； 所述极性溶剂为二甲基甲 酰胺、 二甲基亚砜、 四氢呋喃或 1，4-二氧六环；
e. 化合物 m-5 在强碱条件下极性溶剂中于 -78 °C-室温反应 6-24 小时， 得到化合物 m-6; 所述强碱条件使用的碱为正丁基锂或二异丙基氨基锂； 所述极性溶剂为四氢呋喃或 乙二醇二甲醚；
f. 化合物 m-6在含氟试剂的存在下， 在极性溶剂中， 于室温条件下反应 1-6小时， 脱 除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物 m-7; 所述含氟试剂是四正丁基氟化铵； 所述极性 溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚；
g. 化合物 m-7和间硝基苯磺酰氯在有机碱存在下， 在极性溶剂中， 于 -10 °c-室温反 应 2-12小时得到相对应的化合物 ΠΙ-8; 所述有机碱为三乙胺或吡啶； 所述极性溶剂为二 氯甲烷或氯仿；
h. 化合物 m-8和浓氨水在极性溶剂中，于室温 -80 °C反应 24-72小时得到相对应的氨 基化合物； 所述极性溶剂是乙腈、异丙醇或乙醇或其混合物； 所述氨基化合物和乙酰化试 剂在有机碱存在下， 在极性溶剂中于 -10°C-室温反应 0.5-8小时得到相对应的化合物 II -2; 所述有机碱为三乙胺或吡啶； 所述极性溶剂为二氯甲烷或氯仿。
9、 根据权利要求 7所述的通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构 体或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 所述化合物 II -5和 II-6按照以下方 法制备：
Figure imgf000077_0001
a. 化合物 IV-1和间硝基苯磺酰氯在有机碱存在下， 在极性溶剂中， 于 -10 °C-室温反 应 2-12小时得到相对应的化合物 IV-2; 所述有机碱为三乙胺或吡啶； 所述极性溶剂为二 氯甲烷或氯仿；
b. 化合物 IV-2或者 m-8在极性溶剂中， 与叠氮化物在室温 -120 °C反应 1-48小时， 分别得到化合物 IV-3和 IV-4; 所述极性溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜； 所述叠氮化物 为叠氮化钠、 叠氮化钾或三甲基硅基叠氮；
c 化合物 IV-3和 IV-4在醋酸乙烯中，在含铜催化剂存在下，加热到 40-80 °C反应 12-84 小时得到化合物 Π -5和 Π-6; 所述含铜催化剂为氯化亚铜或碘化亚铜。
10、 权利要求 1 〜 6中通式（I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、 其光学异构体或 其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
11、根据权利要求 10所述的用途， 其特征在于， 所述的感染性疾病是由包括肠球菌、 金黄色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌引起的。
12、 一种药物组合物， 其包含治疗有效量的一种或多种权利要求 1 〜 6中通式（ I )表 示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分， 以 及药学上可以接受的辅料。
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