CN114644651A - 芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法，该芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物可用于ProTide药物的合成。该合成方法具体是二氯磷酸(取代)苯酯1H‑1,2,4‑***反应生成中间产物，常温下直接与氨基酸酯反应，再与(取代)苯酚反应，得芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物，继续通过重结晶可制备单一构型目标芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物，该芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物可进一步用于ProTide药物的合成。

Description

芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种合成芳氧基磷酰化氨基酸酯的方法，该类化合物可用于Protide药物的制备。
背景技术
抗病毒药物是人类战胜病毒的有力武器，在抗病毒药物领域，自1963年第一个合成核苷类药物碘尿苷批准上市以来，核苷类似物成为药物研发重点关注的领域之一。经过几十年的发展，核苷类药物已成为抗肿瘤和抗病毒治疗领域具有重要作用的一类药物。目前，临床上有数十种核苷类药物用于肿瘤及病毒感染的治疗。核苷类药物作用机制是在体内转化为三磷酸形式后，通过抑制DNA或RNA聚合酶，或者通过掺入核酸链，终止链的合成而发挥相应的生物活性。由于与天然核苷存在结构差异，核苷激酶活性受限，导致单磷酸化生成5’- 单磷酸核苷的过程转化效率低，这往往成为限制核苷类似物活性的原因。通过化学合成手段合成单磷酸核苷类似物是解决这一问题的有效策略。
然而磷酸基团在生理条件下带有负电荷，难于跨过生物膜，大大降低其生物利用度。Chris McGuigan等人发展的磷酰胺酯(Phosphoramidate，ProTide)前药技术是解决上述问题的有效手段。ProTide源于PROdrug+nucleoTIDE，其技术核心就是通过前药方式，主要是利用芳香取代基模体和氨基酸酯组成的结构，以磷酰胺酯形式将核苷类似物更加方便和有效地传输进入细胞内。磷酰胺酯进入细胞以后首先被酯酶代谢成为一个前药(Prodrug)，进一步脱除一个氨基酸基团，形成另一个单磷酸分子的药物 (NMP)，NMP经过NMP-kinase代谢成为二磷酸核苷酸(NDP)，再经NDP-kinase代谢成为三磷酸核苷酸(NTP)最终发挥作用。借助于该技术，已有多款抗病毒核苷类药物批准上市，抗HCV感染药物索菲布韦(Sofosbuvir)、抗HIV、HBV病毒感染药物替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide，TAF)及抗SARS-CoV-2药物瑞德西韦 (Remdesivir，GS-5734)采用的均是ProTide前药技术。此外，还有多款基于ProTide 技术开发的核苷类药物处于临床研究阶段。
为了在核苷类化合物上形成可被酶解的化学性帽子，经过多代合成技术的发展，目前大多数ProTide核苷类化合物的合成需要先合成带有离去基团的芳氧基磷酰化氨基酸酯这种用于形成侧链的中间体化合物，例如以下中间体化合物：
Figure BDA0003595095110000021
目前上述化合物的合成方法大致为以(取代)苯氧基磷酰二氯为原料，在超低温下(通常为-78℃)与氨基酸酯反应及带有吸电子取代基的取代苯酚反应得到含离去基团的芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物，再进一步分离得到单一构型的目标化合物。例如如在合成索菲布韦时，专利WO2010/135569以二氯磷酸4-硝基苯酯为原料，在 -60℃下与苯酚反应后，再在-5℃～0℃与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应，得目标产物，具体反应式如下：
Figure BDA0003595095110000022
专利WO2018/015821以二氯磷酸苯酯为原料，在-55℃下与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应后，再在0℃与5-F苯酚反应得目标产物。具体反应式如下
Figure BDA0003595095110000031
在合成瑞德西韦时，专利WO2016069826及论文Therapeutic efficacy of thesmall molecule GS-5734against Ebola virus in rhesus monkeys(Nature,2016,17,381-385)均通过在-78℃下，二氯磷酸苯酯L-丙氨酸2-乙基丁基酯盐酸盐反应后，再在0℃与取代苯酚反应得目标产物。具体反应式如下。
Figure BDA0003595095110000032
另外在非专利文献Synthesis of Diastereomerically Pure NucleotidePhosphoramidates(J. Org.Chem.2011,76,8311–8319)及Mechanism-Based Solution tothe ProTide Synthesis Problem:Selective Access to Sofosbuvir,Acelarin,andINX-08189(Org.Lett.2017,19, 2218-2221)等中，也均以类似反应路线及反应条件合成目标氨基磷酸酯侧链中间体。
目前合成芳氧基磷酰化氨基酸酯的方法仍有待改进，上述方法存在问题是由于原料(取代)苯氧基磷酰二氯反应活性较高，为控制该原料与等当量反应物反应，反应需在低温下进行，操作复杂，对生产设备要求较高，生产成本高。因此，寻找新的更经济高效、便于操作及大规模生产的芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新的芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法，通过该方法，可以提高该类化合物的合成效率，实验条件要求低，操作方便，避免了低温反应条件，在室温下即可进行。本发明的目的还在于提供一种副产物少，所有步骤均不需柱层析纯化，且通过重结晶手段可得到单一构型目标产物，适合于大规模生产的芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法。
具体而言，本发明提供一种合成式(VI)所示的芳氧基磷酰化氨基酸酯的方法，其特征在于，依次包括以下工序：
S1:使式(II)所示化合物与式(III)所示的化合物，在有机碱存在条件下接触，以获得式(IV)所示化合物；
S2:使式(IV)所示化合物在碱的存在的条件下与式(V)所示化合物接触，以获得式(VI)所示化合物；
Figure BDA0003595095110000041
上述式(II)～(VI)中，
m,n均为0～5的整数，m优选为0或1，n优选为1～5的整数，
R1各自独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的 C6-10杂环基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，优选选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基；
R3各自独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷、C1-6卤代烷氧基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的C6-10杂环基、C6-10芳基、C6-12 芳烷基，优选选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基，进一步优选选自硝基、卤素；
R2选自C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、3-戊基、环丁基甲基、正己基、异己基、2-乙基丁基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基；
A为-C(R4)2-表示的二价基团，R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C6-12芳烷基；A 优选为-CH(CH3)-；
X表示卤素,优选为Cl或Br。
上述表述中，
Figure BDA0003595095110000051
表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置。
作为本发明优选的实施方式，本发明是为了提供以下化合物的合成方法，
Figure BDA0003595095110000052
在本发明优选的实施方式中，还包括以下工序S0和/或S3工序：
S0:使式(I)所示化合物与1H-1,2,4-***，在碱存在条件下接触，以获得式(II)所示化合物；
Figure BDA0003595095110000061
式中，m、R1、X与权利要求1表述的意思相同，
S3：将S2所得式(VI)的化合物的固体用正溶剂溶解，再加入反溶剂混合均匀，重结晶得式(VI)化合物的固体。
在本发明优选的实施方式中，在S1工序中，具有以下步骤：
将1～1.5当量的式(III)原料溶于反应溶剂中，在-20℃～60℃温度下搅拌，向含有1当量的式(II)所示化合物的溶液中加入1～1.5当量有机碱，再缓慢将含有式(III)的溶液滴加入反应液中，继续保持-20℃～60℃反应0.5～12小时，得含有式(IV)所示化合物的溶液。
所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，S1步骤中的所述有机碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶的有机碱，优选为1-甲基咪唑。
在本发明优选的实施方式中，在S2工序中，具有以下步骤：
在-20℃～60℃温度下在S1步骤中获得的含有式(IV)所示化合物的溶液中加入 1～2当量的碱，搅拌中将0.8～1.5当量的式(V)所示化合物溶于溶剂得到的溶液，缓慢滴加入上述溶液中，反应0.5～12小时，去除溶剂，利用乙酸乙酯和水的萃取，获得式(VI)所示化合物的粗品，
所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺或吡啶。
在本发明优选的实施方式中，S0工序中，具有以下步骤：
在-20～60℃条件下，在1H-1,2,4-***的溶液中，加入2～6当量的碱，搅拌均匀，在该温度下将1～1.5当量的式(I)化合物滴加到反应液中，反应0.5-6h，过滤得含式 (II)所示化合物的溶液，所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，该S0中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺或吡啶。
在本发明优选的实施方式中，S1工序中，在0～4℃下使式(II)所示化合物与式(III)所示的化合物混合，缓慢升至室温下继续进行反应，进一步优选的反应条件是：在0℃下添加各试剂，升至室温下反应，反应时间1-2小时；S0工序中在20～25℃进行反应。
在本发明优选的实施方式中，其依次进行S0、S1、S2工序连续进行反应，每个工序之后的反应液直接用于下一工序反应，
各反应物的投料比，以物质的量计，为：式(I)所示化合物:1H-1,2,4-***: 式(III)所示化合物:有机碱:式(V)所示化合物＝1～1.5:2～3：1:1～1.5:0.8～1.5。
在本发明优选的实施方式中，S3工序中，所述正溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、异丙醚、***、甲基叔丁基醚、THF、CH2Cl2、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，正溶剂与S2工序中所得的式(VI)的化合物的固体的比例为：1mL正溶剂中加入 0.2-5g的式(VI)的化合物的固体，所述反溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或石油醚中一种或任意几种的任意比例混合溶剂，在-10～40℃温度下静置析出固体，反溶剂与正溶剂的比例为2～10：1。
在本发明优选的实施方式中，重结晶过程中，使用乙酸乙酯作为正溶剂，所述反溶剂为正己烷或石油醚，反溶剂与正溶剂的比例为3.5～4.5:1，在4～25℃温度下静置析出固体。
相对于现有技术，本发明所述的合成制备芳氧基磷酰化氨基酸酯的方法，其至少具有以下有益效果：利用1H-1,2,4-***降低了原料(取代)苯氧基磷酰二氯的反应性，使其与氨基酸酯和芳氧基离去基团的反应可以在室温下，简单的通过化学计量控制来依次进行，整个流程可以省略后处理连续进行。本发明反应过程中不需要柱层析，且最终可通过重结晶手段得到所需单一构型产物，能够快速、有效地制备获得式(VI) 所示化合物，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，同时具有良好的实验操作性，可实现大规模生产。同时，最终产物可以容易地通过重结晶获得高纯度的固体, 对于Protide类药物的合成有着重要的意义。
具体实施方式
以下对本发明的各要素进行更加详细的说明。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
在本发明中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本发明中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中 N为1-4的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本发明中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、 5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6 烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、 2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有 2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连***(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等))，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C 3-6环烷基”指3至6 个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10 个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、 (亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中使用，术语“杂环基”、“亚杂环基”和“杂环”是指具有例如3-10 个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、 O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10元(亚)杂环(基)”是具有2-9 个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环(基)。亚杂环基和杂环(基)的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基 (azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基 (dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚) 吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、 (亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。所述基团也涵盖双环***，包括螺环、稠合或桥连***(诸如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷、 2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等)。亚杂环基和杂环(基)可任选地被一个或多个(例如1个、 2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中使用，术语“(亚)芳基”和“芳环”指具有共轭π电子***的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10(亚)芳基”和“C6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。 (亚)芳基和芳环任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、 -NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中使用，术语“(亚)杂芳基”和“杂芳环”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或 6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳环”选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚) ***基、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚) 嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中使用，术语“芳烷基”优选表示芳基或杂芳基取代的烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，所述杂芳基可具有5-14个环原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O 和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，并且优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C 及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H) 及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素 (例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/ 或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、 70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线
Figure BDA0003595095110000091
实楔形
Figure BDA0003595095110000092
或虚楔形
Figure BDA0003595095110000093
描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在 T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons， 1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
本发明的合成方法
本发明提供一种合成式(VI)所示的芳氧基磷酰化氨基酸酯的方法，其特征在于，依次包括以下工序：
S1:使式(II)所示化合物与式(III)所示的化合物，在有机碱存在条件下接触，以获得式(IV)所示化合物；
S2:使式(IV)所示化合物在碱的存在的条件下与式(V)所示化合物接触，以获得式(VI)所示化合物；
Figure BDA0003595095110000101
Figure BDA0003595095110000111
上述式(II)～(VI)中，
m,n均为0～5的整数，m优选为0或1，n优选为1～5的整数，
R1各自独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的 C6-10杂环基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，优选选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基；
R3各自独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷、C1-6卤代烷氧基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的C6-10杂环基、C6-10芳基、C6-12 芳烷基，优选选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基，进一步优选选自硝基、卤素；
R2选自C1～C10烷基、C1～C10烯基、C1～C10炔基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、3-戊基、环丁基甲基、正己基、异己基、2-乙基丁基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基；
A为-C(R4)2-表示的二价基团，R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C6-12芳烷基；A 优选为-CH(CH3)-；
X表示卤素,优选为Cl或Br。
上述表述中，
Figure BDA0003595095110000112
表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置。
作为本发明优选的实施方式，本发明是为了提供以下化合物的合成方法，
Figure BDA0003595095110000113
Figure BDA0003595095110000121
本发明中，正是S1工序中的原料化合物(式(II)的化合物)具有适当的反应性，使得其与氨基酸酯和芳氧基离去基团的反应可以在室温下，仅简单的通过化学计量控制，就可以依次进行，不需要复杂的低温操作环境，反应速度也加快了很多。
另外，式(II)的化合物可以通过以下S0工序，利用式(I)的化合物和1H-1,2,4- ***简单的制备，当式(I)的化合物为(取代)苯氧基磷酰二氯时，本发明的合成方法，相当于是与现有医药工业中合成式(VI)所示中间体化合物的原料完全兼容，从而可以利用现有的供应商资源，从根本上解决了原料易得的问题。
在本发明优选的实施方式中，还包括以下工序S0和/或S3工序：
S0:使式(I)所示化合物与1H-1,2,4-***，在碱存在条件下接触，以获得式(II)所示化合物；
Figure BDA0003595095110000122
式中，m、R1、X与权利要求1表述的意思相同，
S3：将S2所得式(VI)的化合物的固体用正溶剂溶解，再加入反溶剂混合均匀，重结晶得式(VI)化合物的固体。
上述的碱可以为有机碱或无机碱，作为无机碱可使用选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的碱，作为有机碱，可以使用选自三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺或吡啶。本发明中，优选使用有机碱，更优选使用三乙胺。
在本发明优选的实施方式中，在S1工序中，具有以下步骤：
将1～1.5当量的式(III)原料溶于反应溶剂中，在-20℃～60℃温度下搅拌，向含有1当量的式(II)所示化合物的溶液中加入1～1.5当量有机碱，再缓慢将含有式(III)的溶液滴加入反应液中，继续保持-20℃～60℃反应0.5～12小时，得含有式(IV)所示化合物的溶液，
所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，S1步骤中的所述有机碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶的有机碱，优选为1-甲基咪唑。
在本发明优选的实施方式中，在S2工序中，具有以下步骤：
在-20℃～60℃温度下在S1步骤中获得的含有式(IV)所示化合物的溶液中加入 1～2当量的碱，搅拌中将0.8～1.5当量的式(V)所示化合物溶于溶剂得到的溶液，缓慢滴加入上述溶液中，反应0.5～12小时，去除溶剂，利用乙酸乙酯和水的萃取，获得式(VI)所示化合物的粗品，
在本发明中，作为溶剂，可以使用本领域公知的用于化学反应的有机溶剂，例如可举出DMSO、DMF、四氢呋喃、卤代烃溶剂、C1～C6的烷醇类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯、吡啶、腈类溶剂、THF等。所谓的卤代烃溶剂，是指1或2个碳原子的饱和的或不饱和的氯代烃，通常是选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、 1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1， 1，2，2-四氯乙烷、五氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯及四氯乙烯。更好地是二氯甲烷、三氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、三氯乙烯及四氯乙烯，进一步优选的是二氯甲烷、三氯甲烷。所谓的C1～C6的烷醇类溶剂，可使用常用的甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、环己醇等，但是不限于这些溶剂。作为酯类溶剂，可以举出乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等溶剂，但是并不限于这些溶剂。优选所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，进一步优选干燥的***或THF，最优选 THF。
在本发明优选的实施方式中，S0工序中，具有以下步骤：
在-20～60℃条件下，在1H-1,2,4-***的溶液中，加入2～6当量的碱，搅拌均匀，在该温度下将1～1.5当量的式(I)化合物滴加到反应液中，反应0.5-6h，过滤得含式 (II)所示化合物的溶液，所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN。
在本发明优选的实施方式中，S1工序中，在0～4℃下使式(II)所示化合物与式(III)所示的化合物混合，缓慢升至室温下继续进行反应，S0工序中在20～25℃进行反应。
在本发明优选的实施方式中，其依次进行S0、S1、S2工序连续进行反应，每个工序之后的反应液直接用于下一工序反应，
各反应物的投料比，以物质的量计，为：式(I)所示化合物:1H-1,2,4-***:式(III) 所示化合物:有机碱(1-甲基咪唑):式(V)所示化合物＝1～1.5:2～3：1:1～1.5:0.8～1.5，作为发明之间最优选的比例关系，可举出1.05:2.2：1:1:1。
即，本发明的合成方法最优选的组合方式可以总结为以下的合成路线：
Figure BDA0003595095110000141
在本发明优选的实施方式中，S3工序中，所述正溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、异丙醚、***、甲基叔丁基醚、THF、CH2Cl2、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，正溶剂与S2工序中所得的式(VI)的化合物的固体的比例为：1mL正溶剂中加入 0.2-5g的式(VI)的化合物的固体，所述反溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或石油醚中一种或任意几种的任意比例混合溶剂，在-10～40℃温度下静置析出固体，反溶剂与正溶剂的比例为2～10：1。
在本发明优选的实施方式中，重结晶过程中，使用乙酸乙酯作为正溶剂，所述反溶剂为正己烷或石油醚，反溶剂与正溶剂的比例为3.5～4.5:1，在4～25℃温度下静置析出固体。
作为本发明优选实施方式的具体例子，可以举出以下连续操作方法：
为在-20～60℃下，反应瓶中加入2～3当量的1H-1,2,4-***，加入干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，搅拌，加入2～6当量三乙胺或二异丙基乙胺或三异丙基胺或三烯丙基胺或二烯丙基乙胺或吡啶，该温度下将1～1.5当量式(I)化合物滴加到反应瓶中，反应0.5-6h，反应完毕后过滤，滤饼用反应溶剂洗涤两次，将滤液合并并于 -20～60℃下搅拌，加入1～1.5当量有机碱，将1当量式(III)溶于反应溶剂中，保持温度缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后继续反应0.5～12h，反应完毕后，在-20～60℃下，加入1～2当量三乙胺或二异丙基乙胺或三异丙基胺或三烯丙基胺或二烯丙基乙胺或吡啶，将0.8～1.5当量式(V)化合物溶于反应溶剂中，滴加到反应液中，继续反应0.5-12h。反应完毕，蒸除部分反应溶剂，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，干燥，过滤除去干燥剂，蒸干溶剂，加入剩余物质量(g)1-2倍体积(mL)的正溶剂乙酸乙酯或乙酸异丙酯或乙酸丁酯或异丙醚或***或甲基叔丁基醚或THF或CH2Cl2或2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环将剩余物溶解，再加入正溶剂体积2-10倍量的反溶剂正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或石油醚中一种或任意几种的任意比例混合物，混合均匀，-10～40℃静置析出固体，过滤，洗涤，干燥得通式(VI)产物。
在不违背本发明的思路的前提下，本发明的合成方法可以基于公知技术进行改进，而这些改进也包含在本发明的范畴内。
实施例
提供这些实施例并非意在限制本发明的范围，仅是为了更详细地说明本发明的各要素。
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)和/或质谱(MS)进行确证。
化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。1H NMR的测定在Bruker 400或Bruker 600或Varian 300核磁仪上进行，测试溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿 (CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定在Agilent LC-MS-1110液质联用仪、Agilent LC-MS-6110液质联用仪、Agilent LC-MS-6120液质联用仪(生产商：安捷伦)或者Shimadzu LC-MS 2020 上进行。
制备高效液相色谱法使用MS触发自动纯化***(Waters)、Gilson GX-281(Gilson) 或半制备液相色谱仪(创新通恒LC3000(Ddlsogel，C18，30mm x 250mm 10μm))进行。
薄层色谱法(TLC)使用黄海牌HSGF 254(5×20cm)硅胶板进行，制备薄层色谱法采用规格为烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板进行。
采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS检测反应，使用的展开剂体系包括二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，根据要分离的化合物的极性不同对展开剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
如在实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
实施例中所使用的试剂购自Aldrich Chemical Company、上海国药试剂科技有限公司、百灵威试剂有限公司、韶远科技(上海)有限公司或艾柏科技有限公司等公司。
Figure BDA0003595095110000151
室温下在装有磁力搅拌子的反应瓶中加入1H-1,2,4-***1.520g(22.0mmol)，加入干燥THF 30.0mL及三乙胺2.226g(22.0mmol)，将二氯磷酸苯酯2.215g(10.5 mmol)溶于THF 5.0mL中，磁力搅拌下滴加入反应瓶中，室温下反应1.0h后减压过滤除去沉淀，滤饼用THF 3.0mL×2洗涤，合并滤液并加入有机碱0.821g(10.0mmol)， 0℃下磁力搅拌，将L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯1.733g(10.0mmol)溶于THF 10.0 mL中，缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后逐渐升至室温，室温下反应2.0h后，反应瓶中继续加入三乙胺1.113g(11.0mmol)，并将2,3,4,5,6-五氟苯酚1.841g(10.0 mmol)溶于THF 5.0mL滴加入反应瓶中，继续室温下反应8.0h。反应完毕后，减压蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯50.0mL溶解，分液漏斗中用10％NaH2PO4溶液50.0mL 洗涤1次，饱和NaHCO3溶液洗涤一次，饱和NaCl溶液洗涤一次，有机层无水Na2SO4干燥后过滤除去干燥剂，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯2.0mL及正己烷8.0mL溶解剩余物，4℃下静置过夜，析出晶体，过滤得目标产物[(2s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基- 磷酰基]-L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯。
其核磁1H NMR(600MHz,CDCl3):δ0.91(t,J＝7.2Hz,6H),1.34-1.39(m, 4H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.53-1.57(m,1H),4.03(dd,J＝12.0,9.6Hz, 1H),4.07-4.12(m,2H),4.18-4.25(m,1H),7.23-7.39(m,5H)；核磁13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ173.16,173.10,150.15,150.10,129.83,125.65,125.64,120.06, 120.03,67.83,50.54,50.53,40.26,23.18,23.16,21.09,21.06,10.94,10.92；核磁31P NMR(240MHz,CDCl3):δ-1.62；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C21H24F5NO5P+[M+H]+:496.1307,found:496.1296。
实施例2：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的制备
Figure BDA0003595095110000161
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸异丙酯1.312g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。
其核磁1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.25(t,J＝7.8Hz,6H),1.46(d,J＝ 7.2Hz,3H),3.94-4.00(m,1H),4.01(t,J＝10.2Hz,2H),4.11-4.17(m,1H), 5.02-5.06(m,1H),7.20-7.37(m,5H)；核磁13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.48, 172.42,150.17,150.12,129.83,125.63,120.06,120.03,69.60,50.61,21.62, 21.59,20.96,20.93；核磁31P NMR(240MHz,CDCl3):δ-1.59；高分辨质谱HRMS (ESI)calcd.for C18H18F5NO5P+[M+H]+:454.0837,found:454.0819。
实施例3：[(2s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯的制备
Figure BDA0003595095110000162
方法同实施例1，只是将原料中2,3,4,5,6-五氟苯酚替换为4-硝基苯酚1.391g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸(2- 乙基丁基)酯。
其核磁1H NMR(600MHz,CDCl3):δ0.87(t,J＝7.2Hz,6H),1.29-1.35(m, 4H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.47-1.53(m,1H),3.97(dd,J＝11.4,9.6Hz, 1H),4.04(qd,J＝10.8,6.0Hz,2H),4.13-4.19(m,1H),7.19-7.24(m,3H), 7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.40(d,J＝9.0Hz,2H)；核磁13C NMR(125MHz,CDCl3): δ173.17,173.11,155.60,155.56,150.23,150.19,144.67,129.88,125.64, 125.53,120.82,120.78,120.13,120.10,67.84,50.54,50.52,45.79,40.23, 23.18,23.15,21.16,21.13,10.96,10.93,8.63；核磁31P NMR(240MHz,CDCl3): δ-3.16；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C21H28N2O7P+[M+H]+:451.1629,found: 451.1617。
实施例4：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸甲酯的制备
Figure BDA0003595095110000171
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸甲酯1.031g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸甲酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(d,J＝7.2Hz,3H),3.74(s,3H), 3.90-3.96(m,1H),4.17-4.23(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz, CDCl3):δ173.45,173.36,150.21,150.14,129.87,125.68,120.07,120.02, 52.71,50.49,50.47,20.96,20.92；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.76；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.forC16H13F5NO5PNa+[M+Na]+:448.0344,found: 448.0341。
实施例5：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸乙酯的制备
Figure BDA0003595095110000172
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸乙酯1.171g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸乙酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.47(d,J＝ 7.2Hz,3H),3.92-3.97(m,1H),4.14-4.22(m,3H),7.19-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.98,172.89,150.23,150.16,129.87,125.67, 120.08,120.03,61.86,50.54,21.00,20.95,14.09；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3): δ-1.69；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.forC17H15F5NO5PNa+[M+Na]+:462.0500,found: 462.0496。
实施例6：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸正丙酯的制备
Figure BDA0003595095110000181
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸正丙酯1.312g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸正丙酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.94(t,J＝7.2Hz,3H),1.47(d,J＝ 6.4Hz,3H),1.62-1.71(m,2H),3.94-4.00(m,1H),4.10,(t,J＝6.4Hz,2H), 4.14-4.24(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.08, 173.00,150.23,150.16,129.87,125.67,120.09,120.04,67.42,50.57,50.55, 21.89,21.07,21.03,10.22；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.66；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C18H18F5NO5P+[M+H]+:454.0837,found:454.0837。
实施例7：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸正丁酯的制备
Figure BDA0003595095110000191
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸正丁酯1.452g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸正丁酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.93(t,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.42(m, 2H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.58-1.65(m,2H),3.92-3.98(m,1H),4.14(t, J＝6.8Hz,2H),4.15-4.21(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz, CDCl3):δ173.08,172.99,150.22,150.15,129.86,125.67,120.09,120.04, 65.73,50.57,50.55,30.53,21.06,21.02,19.00,13.61；核磁31P NMR(160MHz, CDCl3):δ-1.68；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.forC19H19F5NO5PNa+[M+Na]+: 490.0813,found:490.0877。
实施例8：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异丁酯的制备
Figure BDA0003595095110000192
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸异丁酯1.452g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异丁酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.93(d,J＝6.8Hz,6H),1.48(d,J＝ 7.2Hz,3H),1.89-2.00(m,1H),3.89-3.99(m,3H),4.16-4.25(m,1H),7.19-7.38 (m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.06,172.97,150.22,150.15,129.87, 125.68,120.09,120.04,71.85,50.57,50.55,27.71,21.13,21.09,18.92,18.90；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.66；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C19H19F5NO5PNa+[M+Na]+:490.0813,found:490.0892。
实施例9：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003595095110000201
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸叔丁酯1.452g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸叔丁酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.94(t,J＝7.2Hz,3H),1.47(d,J＝ 6.4Hz,3H),1.62-1.71(m,2H),3.94-4.00(m,1H),4.10,(t,J＝6.4Hz,2H), 4.14-4.24(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.16, 172.07,150.27,150.20,129.85,125.62,120.10,120.05,82.48,51.05,51.03, 27.89,21.07,21.03；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.48；高分辨质谱HRMS (ESI)calcd.for C19H19F5NO5PNa+[M+Na]+:490.0813,found:490.0873。
实施例10：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环丁酯的制备
Figure BDA0003595095110000202
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸环丁酯1.432g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环丁酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.60-1.69(m, 1H),1.82(q,J＝10.4Hz,1H),2.00-2.12(m,2H),2.34-2.36(m,2H),3.93 (t,J＝10.4Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.97-5.04(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.29,172.21,150.23,150.16,139.23,129.87, 125.66,120.08,120.03,70.18,50.47,50.46,30.16,30.14,20.95,20.90,13.42；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.69；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C19H17F5NO5PNa+[M+Na]+:488.0657,found:488.0670。
实施例11：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环丙基甲基酯的制备
Figure BDA0003595095110000211
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸环丙基甲基酯1.432g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环丙基甲基酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.26-0.30(m,2H),0.55-0.60(m,2H), 1.09-1.16(m,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),3.94-3.98(m,3H),4.18-4.24(m, 1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.13,173.05,150.23, 150.16,129.85,125.65,120.10,120.05,70.65,50.61,50.59,21.08,21.04, 9.69,3.27；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.68；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd. for C19H17F5NO5PNa+[M+Na]+:488.0657,found:488.0668。
实施例12：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸正戊酯的制备
Figure BDA0003595095110000212
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸正戊酯1.591g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸正戊酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.90(t,J＝7.2Hz,3H),1.29-1.35(m, 4H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.60-1.67(m,2H),3.94-3.99(m,1H),4.13(t, J＝6.8Hz,2H),4.17-4.21(m,1H),7.19-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz, CDCl3):δ173.08,172.99,150.22,150.15,129.86,125.66,120.09,120.04, 66.02,50.57,50.55,28.20,27.91,22.25,21.06,21.02,13.89；核磁31P NMR(160 MHz,CDCl3):δ-1.68；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C20H21F5NO5PNa+[M+Na]+: 504.0970,found:504.0993。
实施例13：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异戊酯的制备
Figure BDA0003595095110000221
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸异戊酯1.591g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异戊酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.91(d,J＝6.8Hz,6H),1.47(d,J＝ 6.8Hz,3H),1.52-1.55(m,2H),1.64-1.71(m,2H),3.94-3.98(m,1H),4.17 (t,J＝6.8Hz,2H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.06, 172.97,150.18,150.11,129.86,125.66,120.07,120.03,64.55,50.55,50.53, 37.16,24.98,22.37,21.05,21.01；核磁31PNMR(160MHz,CDCl3):δ-1.68；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C20H21F5NO5PNa+[M+Na]+:504.0970,found: 504.0991。
实施例14：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸-3-戊基酯的制备
Figure BDA0003595095110000231
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸3- 戊酯1.591g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基- 磷酰基]-L-丙氨酸3-戊酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.87(td,J＝7.6,3.2Hz,6H),1.48(d, J＝6.8Hz,3H),1.52-1.64(m,4H),3.99(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),4.08-4.18 (m,1H),5.18-5.22(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3): δ172.92,172.83,150.19,150.12,129.86,125.66,120.10,120.05,78.77, 50.67,26.41,26.35,21.28,21.24,9.51,9.43；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3): δ-1.62；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C20H21F5NO5PNa+[M+Na]+:504.0970,found: 504.0986。
实施例15：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸新戊酯的制备
Figure BDA0003595095110000232
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸新戊酯1.591g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸新戊酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.94(s,9H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H), 3.85(dd,J＝26.4,10.4Hz,3H),3.96-4.01(m,1H),4.20-4.26(m,1H), 7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.10,173.01,150.18, 150.11,129.87,125.68,120.10,120.05,75.03,50.56,50.54,31.44,26.29, 21.20,21.15；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.62；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd. for C20H21F5NO5PNa+[M+Na]+:504.0970,found:504.0978。
实施例16：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环戊酯的制备
Figure BDA0003595095110000241
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸环戊酯1.571g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环戊酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.59-1.72(m, 6H),1.83-1.89(m,2H),3.99(dd,J＝12.0,9.6Hz,1H),4.14-4.24(m,1H), 4.77-4.83(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.75,172.66, 150.20,150.13,129.85,125.65,125.64,120.07,120.03,78.86,50.59,50.58, 32.63,32.51,23.64,23.64,20.97,20.93；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.60；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C20H19F5NO5PNa+[M+Na]+:502.0813,found: 502.0748。
实施例17：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环丁基甲基酯的制备
Figure BDA0003595095110000242
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸环丁基甲基酯1.571g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环丁基甲基酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.72-1.79(m, 2H),1.84-1.96(m,2H),2.01-2.09(m,2H),3.96(dd,J＝12.0,9.6Hz,1H), 4.12(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),4.14-4.23(m,1H),4.77-4.83(m,1H),7.20-7.38 (m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.19,173.10,150.19,150.12,129.86, 125.66,120.08,120.04,69.51,50.53,33.90,24.59,21.16,21.11,18.37；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.66；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C20H19F5NO5PNa+[M+Na]+:502.0813,found:502.0883。
实施例18：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸正己酯的制备
Figure BDA0003595095110000251
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸正己酯1.733g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸正己酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.37(m, 6H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.59-1.66(m,2H),3.96(dd,J＝11.6,9.2Hz, 1H),4.13(t,J＝6.8,Hz,2H),4.17-4.23(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；其核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.07,172.99,150.19,150.12,129.85,125.67, 120.08,120.03,66.03,50.55,31.34,28.45,25.42,22.48,21.06,21.02,13.96；其核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.67；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C21H23F5NO5PNa+[M+Na]+:518.1126,found:518.1099。
实施例19：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异己酯的制备
Figure BDA0003595095110000252
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸异己酯1.733g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异己酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(d,J＝6.8Hz,6H),1.18-1.24(m, 2H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),1.52-1.58(m,1H),1.60-1.67(m,2H),3.93-3.99 (m,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),4.15-4.22(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.08,172.99,150.22,150.15,129.86,125.67, 120.09,120.05,66.29,50.57,50.55,34.83,27.69,26.41,22.43,21.07,21.03；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.67；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C21H23F5NO5PNa+[M+Na]+:518.1126,found:518.1126。
实施例20：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环己酯的制备
Figure BDA0003595095110000261
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸环己酯1.712g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环己酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26-1.56(m,6H),1.46(d,J＝6.8Hz, 3H),1.71-1.74(m,2H),1.81-1.85(m,2H),3.96(dd,J＝12.0,9.6Hz,1H), 4.13-4.19(m,1H),4.78-4.83(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz, CDCl3):δ172.44,172.35,150.21,150.13,129.85,125.65,120.09,120.04, 74.37,50.65,31.36,31.32,25.23,23.54,21.12,21.08；核磁31P NMR(160MHz, CDCl3):δ-1.58；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.forC21H21F5NO5PNa+[M+Na]+: 516.0970,found:516.0938。
实施例21：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环戊基甲基酯的制备
Figure BDA0003595095110000262
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸环戊基甲基酯1.712g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环戊基甲基酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.82-1.27(m,2H),1.47(d,J＝7.2Hz, 3H),1.56-1.63(m,4H),1.70-1.78(m,2H),2.17-2.24(m,1H),3.94-4.01(m, 1H),4.03(dd,J＝7.2,2.8Hz,2H),4.14-4.24(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.11,173.02,150.19,150.12,129.86,125.65, 120.08,120.03,69.74,50.56,50.54,38.44,29.23,29.20,25.27,21.12,21.07；核磁31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-1.65；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C21H21F5NO5PNa+[M+Na]+:516.0970,found:516.0961。
实施例22：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环己基甲基酯的制备
Figure BDA0003595095110000271
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸环己基甲基酯1.853g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸环戊基甲基酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.91-1.01(m,2H),1.13-1.28(m,3H),1.48 (d,J＝7.2Hz,3H),1.60-1.74(m,6H),3.94-4.01(m,1H),3.95(d,J＝6.4 Hz,2H),3.97-4.00(m,1H),7.20-7.38(m,5H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3): δ173.09,173.00,150.18,150.11,129.86,125.67,120.09,120.04,70.91, 50.54,37.03,29.51,29.49,26.26,25.58,21.13,21.09；核磁31P NMR(160MHz, CDCl3):δ-1.66；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.forC22H23F5NO5PNa+[M+Na]+: 530.1126,found:530.1137。
实施例23：[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸苄基酯的制备
Figure BDA0003595095110000281
方法同实施例1，只是将原料中L-丙氨酸(2-乙基丁基)酯替换为L-丙氨酸苄基酯1.792g(10.0mmol)，得目标产物[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸苄基酯。
其核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(d,J＝7.2Hz,3H),1.60-1.74(m, 6H),3.94-4.01(m,1H),3.95(dd,J＝12.0 9.6Hz,1H),4.20-4.29(m,1H), 5.17(s,2H),7.19-7.26(m,3H),7.32-7.36(m,7H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3): δ172.85,172.76,150.14,150.07,135.05,129.85,128.67,128.59,128.28, 125.67,120.06,120.01,67.51,50.57,50.49,20.93,20.88；核磁31P NMR(160 MHz,CDCl3):δ-1.78；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.forC22H17F5NO5PNa+[M+Na]+: 524.0657,found:524.0742。
实施例24：基于本发明合成的中间体的瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)的制备
Figure BDA0003595095110000282
在装有磁力搅拌子的反应瓶中加入GS-441524 0.291g(1.0mmol)及
[(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯0.676g(1.5mmol)，加入DMF 5.0mL，N2保护，室温下磁力搅拌。反应液中加入叔丁基氯化镁THF 溶液1.5mL(1.0M，1.5mmol)，室温下过夜反应，反应液中加入乙酸乙酯20.0mL，饱和NaHCO3溶液洗涤(15.0mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤(15.0mL×1)，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，柱层析条件为甲醇/二氯甲烷＝0/100-10/90 梯度洗脱，得目标产物瑞德西韦0.199g，白色固体，产率33％。
其核磁1H NMR(600MHz,CDCl3):δ0.80(t,J＝7.8Hz,6H),1.21-1.27(m, 7H),1.40-1.44(m,1H),3.79-3.85(m,1H),3.86-3.89(m,1H),3.94-3.97(m, 2H),4.08-4.11(m,1H),4.23-4.28(m,2H),4.65(t,J＝5.4,1H),5.38(d, J＝6.0Hz,1H),6.05(dd,J＝12.6,10.2Hz,1H),6.34(d,J＝6.6Hz,1H), 6.87(dd,J＝39.0,4.2Hz,2H),7.16-7.20(m,3H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H), 7.93(s,1H)；核磁13C NMR(125MHz,CDCl3):δ173.65,173.62,156.05,151.20, 151.15,148.37,130.04,124.96,123.96,120.53,120.50,117.36,117.01,110.79, 101.28,82.55,82.50,79.46,74.49,70.37,66.56,65.90,65.87,50.18,23.01, 22.98,20.25,20.20,11.23,11.19；核磁31P NMR(240MHz,CDCl3):δ3.69；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.for C27H36N6O8P+[M+H]+:603.2327,found:603.2322。
实施例25：基于本发明合成的中间体的索菲布韦(Sofosbuvir)的制备
Figure BDA0003595095110000291
在装有磁力搅拌子的反应瓶中加入PSI-6206 0.260g(1.0mmol)及 [(2s)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯0.544g(1.2 mmol)，加入吡啶2.5mL，N2保护，磁力搅拌。将反应液降温至0℃后加入Me2AlCl 正己烷溶液0.56mL(0.9M，0.5mmol)，逐渐升至室温，继续反应24h后，反应液中加入H2O 0.5mL猝灭反应，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，柱层析条件为甲醇/二氯甲烷＝0/100-10/90梯度洗脱，得目标产物索菲布韦0.381g，白色固体，产率 72％。
其核磁1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.15(d,J＝6.0,6H),1.23-1.27(m,6H), 3.79-3.84(m,2H),4.00-4.02(m,1H),4.24-4.25(m,1H),4.36-4.38(m,1H), 4.84-4.88(m,1H),5.55(d,J＝7.8Hz,1H),5.86(s,1H),6.04-6.08(m,2H), 7.09(t,J＝7.19,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H), 7.57(d,J＝6.0Hz,1H),11.53(s,1H)；核磁13C NMR(125MHz,CDCl3):δ173.07, 173.04,163.20,151.17,151.12,150.89,130.12,125.05,120.53,120.50,102.72, 101.35,100.14,68.45,50.24,21.87,21.84,20.27,20.23,17.08,16.92；核磁31P NMR(240MHz,CDCl3):δ3.80；高分辨质谱HRMS(ESI)calcd.forC22H32FN3O9P+ [M+H]+:530.1698,found:530.1688。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种合成式(VI)所示的芳氧基磷酰化氨基酸酯的方法，其特征在于，依次包括以下工序：
S1:使式(II)所示化合物与式(III)所示的化合物，在有机碱存在条件下接触，以获得式(IV)所示化合物；
S2:使式(IV)所示化合物在碱的存在的条件下与式(V)所示化合物接触，以获得式(VI)所示化合物；
Figure FDA0003595095100000011
上述式(II)～(VI)中，
m,n均为0～5的整数，m优选为0或1，n优选为1～5的整数，
R1各自独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的C6-10杂环基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，优选选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基；
R3各自独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷、C1-6卤代烷氧基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的C6-10杂环基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，优选选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基，进一步优选选自硝基、卤素；
R2选自C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C6-10芳基、C6-12芳烷基，优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、3-戊基、环丁基甲基、正己基、异己基、2-乙基丁基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基；
A为-C(R4)2-表示的二价基团，R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C6-12芳烷基；A优选为-CH(CH3)-；
X表示卤素,优选为Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下工序S0和/或S3工序：
S0:使式(I)所示化合物与1H-1,2,4-***，在碱存在条件下接触，以获得式(II)所示化合物；
Figure FDA0003595095100000021
式中，m、R1、X与权利要求1表述的意思相同，
S3：将S2所得式(VI)的化合物的固体用正溶剂溶解，再加入反溶剂混合均匀，重结晶得式(VI)化合物的固体。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
在S1工序中，具有以下步骤：
将1～1.5当量的式(III)原料溶于反应溶剂中，在-20℃～60℃温度下搅拌，向含有1当量的式(II)所示化合物的溶液中加入1～1.5当量有机碱，再缓慢将含有式(III)的溶液滴加入反应液中，继续保持-20℃～60℃反应0.5～12小时，得含有式(IV)所示化合物的溶液，
所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，
S1步骤中的所述有机碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶的有机碱，优选为1-甲基咪唑。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
在S2工序中，具有以下步骤：
在-20℃～60℃温度下在S1步骤中获得的含有式(IV)所示化合物的溶液中加入1～2当量的碱，搅拌中将0.8～1.5当量的式(V)所示化合物溶于溶剂得到的溶液，缓慢滴加入上述溶液中，反应0.5～12小时，去除溶剂，利用乙酸乙酯和水的萃取，获得式(VI)所示化合物的粗品，
所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺或吡啶。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
S0工序中，具有以下步骤：
在-20～60℃条件下，在1H-1,2,4-***的溶液中，加入2～6当量的碱，搅拌均匀，在该温度下将1～1.5当量的式(I)化合物滴加到反应液中，反应0.5-6h，过滤得含式(II)所示化合物的溶液，所用溶剂为干燥的***或THF或CH2Cl2或CH3CN，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺或吡啶。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
S1工序中，在0～4℃下使式(II)所示化合物与式(III)所示的化合物混合，缓慢升至室温下继续进行反应，S0工序中在20～25℃进行反应。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，其依次进行S0、S1、S2工序连续进行反应，每个工序之后的反应液直接用于下一工序反应，
各反应物的投料比，以物质的量计，为：式(I)所示化合物:1H-1,2,4-***:式(III)所示化合物:有机碱:式(V)所示化合物＝1～1.5:2～3：1:1～1.5:0.8～1.5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(VI)所示的芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物为下述化合物中的一种，
Figure FDA0003595095100000041
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
S3工序中，所述正溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、异丙醚、***、甲基叔丁基醚、THF、CH2Cl2、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，正溶剂与S2工序中所得的式(VI)的化合物的固体的比例为：1mL正溶剂中加入0.2-5g的式(VI)的化合物的固体，所述反溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或石油醚中一种或任意几种的任意比例混合溶剂，在-10～40℃温度下静置析出固体，反溶剂与正溶剂的比例为2～10：1。
10.根据权利要求9所述的方法，使用乙酸乙酯作为正溶剂，所述反溶剂为正己烷或石油醚，反溶剂与正溶剂的比例为3.5～4.5:1，在4～25℃温度下静置析出固体。
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