CN101874032A - 新型二氮杂萘衍生物一水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有强抗菌活性的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物。该化合物是非常安全的，并可用作用于药物制备的原料药。本发明还公开了用于制备1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及新型二氮杂萘衍生物一水合物及其制备方法。
背景技术
在医疗实践中，已经使用多种抗生素和合成的抗菌剂来治疗感染性疾病。然而，最近出现了耐药性菌，诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)。感染这样的耐药菌的患者的治疗已经成为一个重要的课题。另外，出现了对多种药物取得抗性的多药耐药菌。由多药耐药菌引起的感染性疾病作为难治性疾病已经成为世界性的重大问题。
已经强烈地期望针对这些耐药菌有效的抗微生物剂的出现，并且，例如在WO 99/07682(专利文献1)中公开了被认为对MRSA有效的喹诺酮化合物。另外，在WO 2004/002490(专利文献2)和WO2004/002992(专利文献3)中公开的化合物被认为是与现有药物具有不同作用机制的化合物。
专利文献1：国际专利公开WO 99/07682小册子
专利文献2：国际专利公开WO 2004/002490小册子
专利文献3：国际专利公开WO 2004/002992小册子
发明内容
发明要解决的颗题
期望开发出具有高安全性和对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和耐药菌具有强抗菌活性的药物。另外，非常期待可用于制备这种药物的有用的方法和有用的制备中间体。
解决颗题的手段
在这种情况下，本发明人进行了深入的研究，结果发现1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物(1)具有强的抗菌活性和高的安全性，(2)不表现出潮解性或吸湿性，(3)容易操作，(4)使用对人体安全的溶剂制备，(5)在较小环境负荷的条件下制备，和(6)可以大量生产。
另外，本发明人发现1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物可以如下所述容易地制备：
(1)使式[1]表示的吡啶衍生物
[式1]
与丙烯酸酯反应，得到通式[2]表示的丙烯酸衍生物
[式2]
其中R1表示烷基，
然后将得到的丙烯酸衍生物还原/环化，得到式[3]表示的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物
[式3]
然后使得到的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物与通式[4]表示的化合物反应
[式4]
其中L1表示离去基团，Y表示被保护的羰基，
得到通式[5]表示的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物
[式5]
其中Y如上述所定义，
然后将得到的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物氧化，得到通式[6]表示的1，5-二氮杂萘衍生物
[式6]
其中Y如上述所定义，
然后将得到的1，5-二氮杂萘衍生物脱保护，得到式[7]表示的1，5-二氮杂萘衍生物
[式7]
(2)使通式[8]表示的曲酸衍生物
[式8]
其中R2表示羟基保护基，
与通式[9]表示的化合物反应
[式9]
其中L2表示离去基团，X表示离去基团，
得到通式[10]表示的曲酸衍生物
[式10]
其中R2和X如上述所定义，
然后将得到的曲酸衍生物脱保护，得到通式[11]表示的曲酸衍生物
[式11]
其中X如上述所定义，
然后使得到的曲酸衍生物与氨反应，得到式[12]表示的吡啶衍生物
[式12]
然后将得到的吡啶衍生物氧化，得到式[13]表示的吡啶衍生物
[式13]
然后使得到的吡啶衍生物与通式[14]表示的哌啶衍生物反应
[式14]
其中R3表示亚胺基保护基，
得到通式[15]表示的哌啶衍生物
[式15]
其中R3如上述所定义，
然后将亚氨基保护起来，得到通式[16]表示的哌啶衍生物
[式16]
其中R4表示亚胺基保护基，R3如上述所定义，
然后将得到的哌啶衍生物脱保护，得到通式[17]表示的哌啶衍生物反应
[式17]
其中R4如上述所定义；
(3)使所述式[7]表示的1，5-二氮杂萘衍生物与所述通式[17]表示的哌啶衍生物反应，得到通式[18]表示的1，5-二氮杂萘衍生物
[式18]
其中R4如上述所定义，
然后将得到的1，5-二氮杂萘衍生物脱保护。
本发明人还发现了通式[19]表示的曲酸衍生物是重要的制备中间体。
[式19]
其中R2a表示氢原子或羟基保护基，X表示离去基团，
发明效果
本发明的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物(1)具有强的抗菌活性和高的安全性，(2)不表现出潮解性或吸湿性，(3)容易操作，(4)使用对人体安全的溶剂制备，(5)在较小环境负荷的条件下制备，和(6)可以大量生产，因此可用作原料药物。
本发明的制备方法具有如下特征，诸如(1)收率高，(2)不需要硅胶柱色谱，(3)因此废产物少，和(4)不使用有毒的或不稳定的试剂，因此可用于制备1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物。
另外，通式[19]表示的曲酸衍生物是一种有用的制备中间体。
其中R2a和X如上述所定义。
附图说明
图1示出了1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
以下详细描述本发明。
在本说明书中，除非另作说明，卤素原子是指例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。烷基是指例如直链或支链C1-6烷基，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基和戊基。芳烷基是指例如芳-C1-6烷基，诸如苄基，二苯基甲基，三苯甲基，苯乙基和萘基甲基。烷氧基烷基是指例如C1-6烷氧基C1-6烷基，诸如甲氧基甲基和1-乙氧基乙基。芳烷氧基烷基是指例如芳C1-6烷氧基C1-6烷基，诸如苄基氧基甲基和苯乙基氧基甲基。烷基磺酰基是指例如C1-6烷基磺酰基，诸如甲基磺酰基，三氟甲磺酰基和乙磺酰基。芳基磺酰基是指例如苯磺酰基和甲苯磺酰基等基团。烷基磺酰氧基是指例如C1-6烷基磺酰氧基，诸如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基和乙磺酰氧基。芳基磺酰氧基是指例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等基团。
酰基是指例如甲酰基，直链或支链C2-6烷酰基，诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊酰基和新戊酰基，芳C1-6烷基羰基，诸如苄基羰基，环烃羰基，诸如苯甲酰基和萘甲酰基，和杂环羰基，诸如烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基和呋喃甲酰基。烷氧羰基是指例如直链或支链C1-6烷氧羰基，诸如甲氧羰基，乙氧羰基，1，1-二甲基丙氧羰基，异丙氧羰基，2-乙基己氧羰基，叔丁氧羰基和叔戊氧羰基。芳烷氧羰基是指例如芳C1-6烷氧羰基，诸如苄氧羰基和苯乙氧羰基。
含氧杂环基是指例如四氢吡喃基和四氢呋喃基等基团。含硫杂环基是指例如四氢噻喃基等基团。被保护的羰基是指例如由羰基和醇形成的基团，诸如(羟基)(甲氧基)亚甲基，(羟基)(乙氧基)亚甲基，(羟基)(丙氧基)亚甲基，(羟基)(异丙氧基)亚甲基，(羟基)(丁氧基)亚甲基，(羟基)(戊氧基)亚甲基，(羟基)(己氧基)亚甲基，(羟基)(庚氧基)亚甲基，(羟基)(辛氧基)亚甲基，(羟基)(1，1-二甲基丙氧基)亚甲基，二甲氧基亚甲基，二乙氧基亚甲基，二丙氧基亚甲基，二异丙氧基亚甲基，二丁氧基亚甲基，双(苄氧基)亚甲基，1，3-二氧杂环戊烷-2-亚基和1，3-二噁烷-2-亚基；由羰基和硫醇形成的基团，诸如双(甲硫基)亚甲基，双(乙硫基)亚甲基，双(苄硫基)亚甲基，1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基和1，3-二噻烷-2-亚基，和诸如噁唑啉-2-亚基，咪唑烷-2-亚基和噻唑烷-2-亚基等基团。离去基团是指例如卤原子，烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
羟基保护基包括可用作通常的羟基保护基的所有基团，其实例包括在“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis”，M.Wuts和W.Greene，第4版，John Wiley&Sons，INC.，2006年，第16-366页中描述的基团。具体的实例包括酰基，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基，芳烷基，含氧杂环基，含硫杂环基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基磺酰基，和芳基磺酰基。
亚胺基保护基包括可用作通常的亚氨基保护基的所有基团，其实例包括在“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis”，M.Wuts和W.Greene，第4版，John Wiley&Sons，INC.，2006年，第696-926页中描述的基团。具体的实例包括酰基，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，芳烷基，烷基磺酰基，和芳基磺酰基。
用于本发明的优选的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物为以下化合物。
优选粉末X射线衍射图中衍射角2θ为6.8°、8.2°、14.2°、和15.7°的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物的结晶。
另外，粉末X射线衍射的特征峰可以根据测量条件而变化。因此，本发明化合物的粉末X射线衍射中的峰不应严格地解释。
在本发明中，优选的制备方法包括以下方法。
优选其中R1为乙基，丙基或丁基的制备方法，更优选其中R1为丁基的制备方法。
优选其中R2为酰基，芳烷基或含氧杂环基的制备方法，更优选其中R2为含氧杂环基的制备方法，进一步优选其中R2为四氢吡喃基的制备方法。
优选其中R3为酰基，烷氧羰基或芳烷基的制备方法，更优选其中R3为芳烷基的制备方法，进一步优选其中R3为苄基的制备方法。
优选其中R4为酰基，烷氧羰基或芳烷基的制备方法，更优选其中R4为酰基或烷氧羰基的制备方法，进一步优选其中R4为烷氧羰基的制备方法。
优选其中X为氯原子的制备方法。
优选其中Y为二甲氧基亚甲基，二乙氧基亚甲基，二丙氧基亚甲基，1，3-二氧杂环戊烷-2-亚基或1，3-二噁烷-2-亚基的制备方法，更优选其中Y为二甲氧基亚甲基，二乙氧基亚甲基或1，3-二氧杂环戊烷-2-亚基的制备方法，进一步优选其中Y为二甲氧基亚甲基的制备方法。
在由通式[19]表示的化合物中，优选的化合物包括以下化合物。
优选其中R2a为氢原子，酰基，芳烷基或含氧杂环基的化合物，更优选其中R2a为氢原子或含氧杂环基的化合物，进一步优选其中R2a为氢原子或四氢吡喃基的化合物，最优选其中R2a为氢原子的化合物。
以下描述本发明的制备方法。
[制备方法1]
其中R1如上述所定义。
(1-1)
通式[2]的化合物可以如下制备：使式[1]的化合物与丙烯酸酯在催化剂的存在下、在有或没有碱的存在下、以及在有或没有配体的存在下反应。所述反应可以通过例如在“Chem.Rev.”，I.P.Beletskaya和A.V.Chepr akov，2000年，第100卷，第3009-3066页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
(1-2)
式[3]的化合物可以如下制备：在催化剂的存在下将通式[2]的化合物还原/环化。
所述还原反应可以通过例如在“Compr ehensive OrganicTransformations”，Richard C.Larock，VCH Publishers，INC.，1989年，第6-17页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
用于该还原反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括醇类，诸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烃类，诸如苯，甲苯和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***，二丁基醚和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，诸如丙酮和2-丁酮；以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂的实例是甲醇和乙醇。
用于还原反应的催化剂包括例如钯碳、醋酸钯、氧化铂、铑碳和氯化钌。优选的催化剂为钯碳。
用于还原反应的还原剂包括例如氢气、甲酸、甲酸盐(诸如甲酸钠、甲酸铵、和甲酸三乙基铵)、和环己烯。优选的还原剂包括氢气和甲酸。
催化剂的使用量可以是相对于通式[2]的化合物为0.001-5倍重量，优选为0.01-0.5倍重量。
还原剂的使用量可以是相对于通式[2]的化合物为1-100倍摩尔，优选为1-5倍摩尔。
还原反应可以在-30～150℃、优选0～100℃进行30分钟至120小时。
用于环化反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括醇类，诸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烃类，诸如苯，甲苯和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***，二丁基醚和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，诸如丙酮和2-丁酮；以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括甲苯和二甲苯。
环化反应可以在0～200℃、优选50～130℃进行30分钟至120小时。
(1-3)
式[3]的化合物可以如下制备：使式[1]的化合物与丙烯酸酯在催化剂的存在下、在有或没有碱的存在下、在有或没有配体的存在下、和在还原剂的存在下反应。所述反应为一锅烩(one-pot)反应，以制备式[3]的化合物。所述反应可以根据制备方法(1-1)和制备方法(1-2)进行。
[制备方法2]
其中L1和Y如上述所定义。
(2-1)
已知的通式[4]的化合物是例如2-(2-溴甲基)-1，3-二氧杂环戊烷，2-溴-1，1-二乙氧基乙烷和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷。
通式[5]的化合物可以如下制备：使通式[4]的化合物与式[3]的化合物在碱的存在下反应。
用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃类，诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烃类，诸如苯，甲苯和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯；以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂为N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
用于该反应的碱包括例如有机碱，诸如，吡啶，二甲基氨基吡啶，三乙胺，叔丁醇钠和叔丁醇钾；以及无机碱，诸如氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，磷酸钾和碳酸铯。优选的碱是碳酸钾和磷酸钾。
碱和通式[4]化合物的使用量可以是相对于式[3]的化合物为1-50倍摩尔，优选为1-5倍摩尔。
所述反应可以在-30℃～150℃、优选0～100℃进行30分钟至48小时。
(2-2)
通式[6]的化合物可以如下制备：在有或没有自由基引发剂的存在下、在有或没有碱的存在下，将通式[5]的化合物氧化。所述反应可以通过例如在Chem.Rev.，DjerassiC.，第271-317页，第43卷，1948；和“Bioor g.Med.Chem.Lett.”，Julianne A.Hunt，2003，第13卷，第467-470页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃类，诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烃类，诸如苯和氯苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；以及酯类，诸如乙酸乙酯，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂为氯苯。
用于该反应的氧化剂包括例如溴化物、氯、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺和二氧化锰。优选的氧化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
在该反应中根据需要使用的自由基引发剂包括例如偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰和2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。优选的自由基引发剂为2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。
在该反应中根据需要使用的碱包括例如有机碱，诸如吡啶，二甲基氨基吡啶，三乙胺，叔丁醇钠和叔丁醇钾；以及无机碱，诸如氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钡和碳酸铯。优选的碱为碳酸钾。
氧化剂的使用量相对于式[5]的化合物为1-30倍摩尔，优选为1-5倍摩尔。
根据需要使用的自由基引发剂的量相对于式[5]的化合物为0.0001-0.5倍摩尔，优选为0.001-0.1倍摩尔。
所述反应可以在-30～150℃、优选0～100℃进行30分钟至48小时。
通式[6]的化合物为例如1-(2，2-二乙氧基乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮。1-(2，2-二乙氧基乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮可以如下制备：使7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮与2-溴-1，1-二乙氧基乙烷反应。
所述反应可以通过在WO 2007/138974中所述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
(2-3)
式[7]的化合物可以如下制备：将通式[6]的化合物脱保护。所述反应可以通过例如在“Greene′s Protective Groups in Or ganicSynthesis”，M.Wuts和W.Greene，第4版，John Wiley&Sons，INC.，2006年，第435-505页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
[制备方法3]
其中R2，R3，R4，L2和X如上述所定义。
通式[8]的化合物可以由曲酸制备得到。
(3-1)
已知的通式[9]的化合物包括例如1-溴-2-氯乙烷和1，2-二溴乙烷。
通式[10]的化合物可以如下制备：使通式[9]的化合物与通式[8]的化合物在碱的存在下反应。所述反应可以根据制备方法2-1进行。
(3-2)
通式[11]的化合物可以如下制备：将通式[10]的化合物脱保护。所述反应可以通过例如在“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，M.Wuts和W.Greene，第4版，John Wiley&Sons，INC.，2006年，第16-366页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
另外，通式[11]的化合物可以如下制备：使通式[9]的化合物与曲酸反应。所述反应可以根据制备方法3-1进行。
(3-3)
式[12]的化合物可以如下制备：使通式[11]的化合物与氨反应。
用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括醇类，诸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烃类，诸如苯，甲苯，和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括水。
用于该反应的氨包括氨水等。氨的使用量相对于通式[11]的化合物可以是1-100倍摩尔，优选1-30倍摩尔。
所述反应可以在室温～150℃、优选50～100℃进行30分钟至120小时。
(3-4)
式[13]的化合物可以如下制备：将式[12]的化合物氧化。所述反应可以通过在“Advanced Organic Chemistry”，Jerry March，第4版，John Wiley&Sons，INC.，1992，第1167-1171页；和“ComprehensiveOrganic Transformations”，Richard C.Larock，VCH Publishers，INC.，1989，第604-614页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
用于所述反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括卤代烃类，诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酸类，诸如乙酸；以及水，这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括四氢呋喃。
用于该反应的氧化剂包括例如二甲亚砜、三氧化铬、二氧化锰和铬酰氯。优选的氧化剂包括二氧化锰。
用于该反应的氧化剂的量相对于式[12]的化合物为1-30倍摩尔，优选1-5倍摩尔。
所述反应可以在-78～200℃、优选0～100℃进行30分钟至48小时。
(3-5)
通式[15]的化合物可以如下制备：使通式[14]的化合物与式[13]的化合物在还原剂的存在下反应。所述反应可以通过在WO 02/50061；WO 02/56882；“Advanced Organic Chemistry”，Jerry March，第4版，John Wiley&Sons，INC.，1992，第898-900页；和“ComprehensiveOrganic Transformations”，Richard C.Larock，VCH Publishers，INC.，1989，第421-425页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不影响反应即可，实例包括醇类，诸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；卤代烃类，诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烃类，诸如苯，甲苯，和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***和乙二醇单甲基醚；亚砜类，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；以及水，并且这些溶剂可以混合使用。优选的溶剂包括甲醇。
用于该反应的还原剂包括例如氢化络合物，诸如氢化铝锂，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠和硼氢化钠，硼烷，钠以及钠汞齐。作为选择，也可以使用利用铜或铂作为阴极的电解还原，利用阮内镍、氧化铂或钯黑的催化还原，以及利用“锌/酸”的还原。优选的还原剂包括硼氢化钠。硼氢化钠可以以固体或溶液形式使用。
用于所述反应的通式[14]的化合物和还原剂的量可以是相对于式[13]的化合物为1-50倍摩尔，优选1-5倍摩尔。
所述反应可以在-30～150℃、优选0～100℃进行10分钟至120小时。
(3-6)
通式[16]的化合物可以如下制备：将通式[15]的化合物的亚氨基保护起来。所述反应可以通过例如在“Greene′s Protective GroupsinOrganic Synthesis”，M.Wuts和W.Greene，第4版，John Wiley&Sons，INC.，2006年，第696-926页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
(3-7)
通式[17]的化合物可以如下制备：将通式[16]的化合物脱保护。所述反应可以通过例如在“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，M.Wuts和W.Greene，第4版，John Wiley&Sons，INC.，2006年，第696-926页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
[制备方法4]
其中R4如上述所定义。
(4-1)
通式[18]的化合物可以如下制备：使通式[17]的化合物与式[7]的化合物反应。所述反应可以根据制备方法3-5进行。
(4-2)
式[20]的化合物可以如下制备：将通式[18]的化合物脱保护，随后中和结晶化。所述反应可以通过例如在“Greene′s ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，M.Wuts和W.Greene，第4版，JohnWiley&Sons，INC.，2006年，第696-926页中描述的方法进行，或者通过根据其的任意方法进行。
用于该反应的溶剂可以是任意溶剂，只要它不会不利地影响反应即可，实例包括水和有机溶剂的混合溶剂，以及水。
有机溶剂包括例如醇类，诸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；卤代烃类，诸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烃类，诸如苯，甲苯，和二甲苯；醚类，诸如二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***和乙二醇单甲基醚；亚砜，诸如二甲亚砜；酯类，诸如乙酸乙酯；酮类，诸如丙酮和2-丁酮；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；这些溶剂可以混合使用。
优选的溶剂包括水和醇类的混合溶剂、以及水，更优选水。
在使用水和有机溶剂的混合溶剂时，水与有机溶剂的比例(水/有机溶剂)优选为100/0～50/50，更优选为100/0～80/10。
所述反应可以在-20～120℃、优选10～80℃进行10分钟至120小时。
本发明的制备方法具有如下特征，诸如(1)收率高，(2)不需要硅胶柱色谱，(3)由此产生的废产物少，和(4)不使用有毒的或不稳定的试剂，因此可用作工业上的制备方法。
在制备方法1-4中，式[3]，[7]，[12]和[13]的化合物以及通式[2]，[5]，[6]，[8]，[10]，[11]，[15]，[16]，[17]和[18]的化合物可以进行分离和精制，但是也可以不经分离而用于后续反应。
在式[20]表示的本发明化合物用作药物产品时，可以根据需要混合通常用于药物制剂的药用辅料，诸如赋形剂、载体和稀释剂。它们可以根据常规方式以片剂、胶囊、散剂、糖浆、颗粒、丸剂、混悬剂、乳剂、液体/溶液、粉体制剂、栓剂、眼药水、滴鼻剂、滴耳剂、贴片、软膏或注射剂等剂型，经口给药或胃肠道外给药。给药的途径、剂量和频率可以根据患者的年龄、体重和症状适当地加以选择。作为药物产品的化合物典型地可以对成年人以每天0.01-1000mg/kg的剂量，分一次到数次，经口给药或胃肠道外给药(例如，通过注射、静脉滴注或给药到直肠部位来给药)。
式[20]表示的本发明化合物表现出对革兰氏阳性菌(包括耐药菌，诸如多药耐药性金黄色葡萄球菌、多药耐药性肺炎球菌和耐万古霉素肠球菌)、革兰氏阴性菌、厌氧菌或非典型分支杆菌的良好的抗菌活性。
更具体地，本发明的化合物表现出对以下细菌的优异的抗菌活性，所述细菌选自金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌(Smith)，金黄色葡萄球菌FDA 209P，金黄色葡萄球菌F-3095(多药耐药性金黄色葡萄球菌)，金黄色葡萄球菌F-2161(多药耐药性金黄色葡萄球菌))，肺炎链球菌(肺炎链球菌IID553，肺炎链球菌D-1687(QRSP)，肺炎链球菌D-4249(MDRSP))，粪肠球菌(粪肠球菌ATCC29212，粪肠球菌IID682，粪肠球菌D-2648(VCM-R)，粪肠球菌EF-210(VanA型VRE)，屎肠球菌(屎肠球菌NBRC 13712，屎肠球菌EF-211(VanA型VRE))，白喉杆菌(白喉杆菌ATCC 27010)，大肠杆菌(大肠杆菌NIHJ)，粘质沙雷氏菌(粘质沙雷氏菌IID5218)，流感嗜血菌(流感嗜血菌ATCC49247)，粘膜炎莫拉菌(粘膜炎莫拉菌ATCC 25238)，绿浓杆菌(绿浓杆菌IFO 3445)，阴沟肠杆菌(阴沟肠杆菌IID 977)，弗氏柠檬酸杆菌(弗氏柠檬酸杆菌NBRC 12681)，***加德那菌(***加德那菌ATCC 14018)，淋病奈瑟球菌(淋病奈瑟球菌ATCC 19424)，不解糖消化链球菌(不解糖消化链球菌ATCC 14963)，疮疱丙酸杆菌(疮疱丙酸杆菌JCM 6425)，产气荚膜梭菌(产气荚膜梭菌ATCC 13124)，脆弱拟杆菌(脆弱拟杆菌ATCC25285)，牙龈卟啉单胞菌(牙龈卟啉单胞菌JCM 8525)，中间普氏菌(中间普氏菌JCM 7365)，具核梭杆菌(具核梭杆菌JCM 8532)，嗜肺军团菌(嗜肺军团菌ATCC 33153，嗜肺军团菌pneumophilia亚种ATCC 33155，嗜肺军团菌pneumophilia亚种ATCC 33215，嗜肺军团菌弗氏亚种ATCC 33216)和肺炎支原体(肺炎支原体ATCC15531)。
式[20]表示的本发明化合物表现出良好的安全性。所述安全性通过各种试验来评价，所述试验选自各种安全性试验，包括例如细胞毒性试验、对人和各细菌内的DNA促旋酶的选择性试验、对人和各细菌内的拓扑异构酶IV的选择性试验、hERG试验、重复剂量给药毒性试验、细胞色素P450(CYP)活性抑制试验、代谢依赖性抑制试验、小鼠体内微核试验和大鼠体内肝USD试验。
式[20]表示的本发明化合物具有良好的代谢稳定性。所述代谢稳定性通过各种试验来评价，所述试验选自各种稳定性试验，包括例如人肝微粒体代谢稳定性试验和人S 9代谢稳定性试验。
下面，参考以下试验例说明式[20]表示的本发明化合物的有用性。
试验例1感受性试验
选择实施例16的化合物作为本发明的化合物。
将本发明的化合物溶解于二甲亚砜，通过由日本化学疗法协会(Japanese Society of Chemotherapy)推荐的微量肉汤稀释法测定抗菌活性(MIC)。
将金黄色葡萄球菌(S.aureus Smith，FDA209P，F-3095)、粪肠球菌(E.faecalis D-2648)和大肠杆菌(E.coli NIHJ)用作细菌。
将在马-欣二氏琼脂：MHA平板上、在35℃培养过夜的细菌细胞混悬在灭菌的生理盐水中，使其相当于0.5McFarland标准。将细胞悬液10倍稀释以制成接种菌液。将大约0.005mL的接种菌液接种到包含试验物质的阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤((CAMHB)，100μL/孔)中，允许在35℃培养过夜。将通过肉眼观察的没有细菌生长的试验物质的最低浓度测定为MIC。
表1示出了结果。
[表1]
本发明的化合物显示出对各种菌株的优异的抗菌活性。
试验例2吸湿性试验
选择实施例16的化合物作为本发明的化合物。选择比较例1的化合物作为比较化合物。
将本发明的化合物和比较化合物在室温和97％相对湿度的条件下储存3周。结果，本发明的化合物是在外观没有变化的粉末。另一方面，比较化合物已经发生潮解。
本发明的化合物表现出高的稳定性。
试验例3溶解度
选择实施例16的化合物作为本发明的化合物。
将本发明的化合物过量添加到0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中，将混合物在恒温振荡器(25℃)中振荡48小时，离心分离，将其上清液通过孔径0.45μm的滤膜过滤，然后通过高效液相色谱法测定溶解度。结果，相对于0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.5)的溶解度为21.2mg/mL。
实施例
参考以下实施例说明本发明，但是本发明不受限于此。
各缩写符号含义如下。
Boc：叔丁氧羰基，Bn：苄基，Bu：丁基，Me：甲基，THP：四氢-2H-吡喃-2-基，DMSO-d6：氘代二甲亚砜
实施例1
向0.11kg氢氧化钠的1000mL水溶液中加入1.4kg的12％次氯酸钠水溶液和0.40kg的2-氯-5-氟烟酰胺，并将该混合物在室温下搅拌2小时30分钟。将反应混合物加热到45℃并搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，向其中加入乙酸乙酯和6mol/L盐酸。分离有机层并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层和萃取液合并，向其中加入无水硫酸镁和活性炭并将混合物室温搅拌30分钟。过滤除去不溶物，将溶剂减压蒸发，得到0.29kg的2-氯-5-氟吡啶-3-胺，为褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：4.22(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.67(1H，d，J＝2.7Hz)
实施例2
向25.0g的2-氯-5-氟吡啶-3-胺、3.8g的双(三环己基膦)氯化钯(II)和1.5g的2-(二叔丁基膦基)联苯在75mL丙烯酸丁酯中的混悬液中加入44.1g的二异丙基乙胺，在室温向其中滴加15.7g的甲酸，并将混合物回流3小时。在100℃向反应混合物加入32.1g的二异丙基乙胺和11.5g的甲酸，并将混合物回流5小时。将反应混合物冷却到80℃，向其中加入50mL甲苯和75mL水，并将得到的混合物冷却到室温。通过过滤得到固体产物，并依次用甲苯和水洗涤，得到18.0g的7-氟-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.00(2H，t，J＝7.7Hz)，7.03(1H，dd，J＝9.8，2.7Hz)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)，10.3(1H，brs)
实施例3
将150mL乙酸丁酯和73mL丙烯酸丁酯的混合溶液在氮气气氛下加热回流45分钟。将反应混合物冷却到30℃，向其中加入50.0g的2-氯-5-氟吡啶-3-胺，3.8g的乙酸钯(II)，44.8g的三苯膦和36.6g的碳酸钠，并将混合物在氮气气氛下回流13小时。将反应混合物冷却到室温，向其中加入150mL水和700mL乙酸丁酯，并将混合物搅拌1小时。过滤除去不溶物，用50mL乙酸丁酯洗涤滤渣。将滤液和洗涤液合并，分离有机层，并减压蒸发800mL溶剂。向得到的残余物中滴加300mL环己烷和30mL甲苯，将混合物冷却到5℃，通过过滤得到固体产物，并用甲苯-环己烷(1∶2)的混合溶液和甲苯洗涤，得到57.8g的(2E)-3-(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)丙烯酸丁酯，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.48(2H，m)，1.64-1.72(2H，m)，4.10(2H，br s)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz)，6.72(1H，dd，J＝9.8，2.3Hz)，6.86(1H，d，J＝15.1Hz)，7.71(1H，d，J＝15.1Hz)，7.94(1H，d，J＝2.3Hz)
实施例4
向9.1g的(2E)-3-(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)丙烯酸丁酯和0.9g的10％钯碳在30mL甲醇中的混悬液中加入4mL甲酸，并在冰冷却下向其中滴加15mL三乙胺。将反应混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，过滤除去不溶物，用30mL甲苯洗涤滤渣。将滤液和洗涤液合并，将溶剂减压蒸发。向得到的残余物中加入30mL甲苯，将混合物在100℃搅拌2小时30分钟。在45℃向反应混合物滴加30mL水并将混合物冷却到5℃。通过过滤得到固体产物，并依次用水和甲苯洗涤，得到5.7g的7-氟-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.00(2H，t，J＝7.7Hz)，7.03(1H，dd，J＝9.9，2.6Hz)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，10.3(1H，br s)
实施例5
向49.8g的磷酸钾在90mL二甲亚砜中的混悬液中加入30.0g的7-氟-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮和39.7g的2-溴-1，1-二甲氧基乙烷，将该混合物在100℃搅拌3小时。向混合物中加入7.7g的磷酸钾和6.1g的2-溴-1，1-二甲氧基乙烷，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，向其中加入120mL水和120mL甲苯。用乙酸将混合物调节到pH 8.5，向其中加入3.0g的活性炭。过滤除去不溶物，用30mL甲苯和30mL水洗涤滤渣。将滤液和洗涤液合并，分离有机层，并将水层用60mL甲苯萃取。将有机层和萃取液合并，将溶剂减压蒸发，向其中加入90mL二丁基醚，并将混合物冷却到-3℃。通过过滤得到固体产物，并依次用二丁基醚和水洗涤，得到30.8g的1-(2，2-二甲氧基乙基)-7-氟-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：2.73-2.83(2H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.44(6H，s)，3.93(2H，d，J＝5.4Hz)，4.61(1H，t，J＝5.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.5，2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例6
在氮气气氛下、在50-60℃，向5.0g的1-(2，2-二甲氧基乙基)-7-氟-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，5.3g的N-溴代琥珀酰亚胺和3.0g的碳酸钾在30mL氯苯中的混悬液每隔1小时3次加入0.12g的2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。在将反应混合物在相同温度下搅拌1小时之后，向其中加入10mL水，并使用20％氢氧化钠溶液将混合物调节到pH 12.6。分离有机层并用15mL水洗涤。水层用15mL甲苯萃取。将有机层和萃取液合并，将溶剂减压蒸发，向得到的残余物中加入2mL氯苯和6mL环己烷，将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，通过过滤得到固体产物，并用环己烷洗涤，得到4.1g的1-(2，2-二甲氧基乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：3.44(6H，s)，4.30(2H，d，J＝5.3Hz)，4.65(1H，t，J＝5.3Hz)，6.87(1H，d，J＝9.8Hz)，7.71(dd，1H，J＝10.6，2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝9.8Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例7
在室温下，向158g的1-(2，2-二甲氧基乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮在1.26L的2-丁酮中的混悬液加入79mL的12mol/L盐酸，并将混合物回流3小时。在将反应混合物冷却到10℃之后，通过过滤得到固体产物，并用2-丁酮洗涤，得到152g的(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基)乙醛盐酸盐一水合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：5.27(2H，s)，6.88(1H，d，J＝9.9Hz)，7.99-8.04(2H，m)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，9.68(1H，s)
实施例8
向14.3g曲酸在57mL四氢呋喃中的混悬液加入11mL 3，4-二氢-2H-吡喃和77mg的对甲苯磺酸一水合物，将该混合物室温搅拌6小时。向混合物中加入1mL的0.5mol/L氢氧化钠水溶液，并将溶剂减压蒸发，得到26.8g的5-羟基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-4H-吡喃-4-酮，为浅黄色固体。
向得到的5-羟基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-4H-吡喃-4-酮在45mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入45mL甲苯，20.8mL的1-溴-2-氯乙烷和41.6g的碳酸钾，并将混合物在60℃搅拌4小时。使混合物室温静置过夜并减压蒸发溶剂。向得到的残余物中加入107mL水和90mL乙酸乙酯-17mL甲苯。分离有机层，并用90mL乙酸乙酯-17mL甲苯萃取水层。将有机层和萃取液合并，减压蒸发溶剂，得到26.7g的5-(2-氯乙氧基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-4H-吡喃-4-酮，为褐色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.52-1.71(4H，m)，1.73-1.79(1H，m)，1.80-1.88(1H，m)，3.56(1H，dddd，J＝11.1，4.4，4.2，1.4Hz)，3.79(2H，t，J＝6.0Hz)，3.80-3.85(1H，m)，4.27(2H，t，J＝6.0Hz)，4.31-4.37(1H，m)，4.49-4.55(1H，m)，4.73(1H，t，J＝3.4Hz)，6.52(1H，s)，7.75(1H，s)
实施例9
向314g的5-(2-氯乙氧基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-4H-吡喃-4-酮在630mL甲醇中的溶液加入6.3mL浓盐酸，将混合物室温搅拌6小时。向反应混合物中加入13mL28％氨水并将溶剂减压蒸发，得到240g的5-(2-氯乙氧基)-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(粗产物)，为褐色油状物。
将10.6g得到的油状物通过硅胶柱色谱法精制[硅胶；关东化学株式会社，硅胶60，洗脱液；氯仿∶甲醇＝95∶5]，得到7.0g的5-(2-氯乙氧基)-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮，为浅褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：3.05(1H，s)，3.79(2H，t，J＝5.9Hz)，4.25(2H，t，J＝5.9Hz)，4.50(2H，s)，6.53(1H，t，J＝0.9Hz)，7.75(1H，s)
实施例10
向229g的5-(2-氯乙氧基)-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(粗产物)加入572mL28％氨水，将混合物在85℃搅拌7小时，并使其在室温下静置过夜。反应混合物用500mL乙酸2-丙酯萃取4次。将有机层与之合并，并将溶剂减压蒸发，得到90.5g的(2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基)甲醇，为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：4.25-4.38(4H，m)，4.62(2H，s)，6.76(1H，s)，8.11(1H，s)
实施例11
向111g的(2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基)甲醇在1110mL四氢呋喃中的溶液加入164g的二氧化锰，将混合物在70℃搅拌5小时并室温搅拌过夜。将反应混合物经过硅藻土过滤，将滤渣用500mL四氢呋喃洗涤。将滤液和洗涤液合并，减压蒸发溶剂。得到的残余物从750mL2-丙醇中重结晶，得到53.5g的2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-甲醛，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：4.38(4H，s)，7.51(1H，s)，8.31(1H，s)，9.92(1H，s)
实施例12
将3.0g的2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-甲醛和3.4g的4-氨基-1-苄基哌啶在30mL甲醇中的溶液室温搅拌50分钟，在冰冷却下向其中滴加0.34g的硼氢化钠在30mL的0.01mol/L氢氧化钠/甲醇中的溶液。将混合物再在冰冷却下搅拌2小时，在10℃或更低温度向其中滴加6mL浓盐酸并搅拌1小时30分钟。通过过滤得到固体产物，得到6.8g的1-苄基-N-(2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)哌啶-4-胺三盐酸盐，为白色固体。
1H-NMR(D2O)δ值：1.93-2.03(2H，m)，2.48(2H，d，J＝13.3Hz)，3.13-3.21(2H，m)，3.62-3.73(3H，m)，4.37(2H，s)，4.43-4.49(4H，m)，4.53-4.58(2H，m)，7.35(1H，s)，7.49-7.57(5H，m)，8.30(1H，s)
实施例13
在冰冷却下向6.8g的1-苄基-N-(2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)哌啶-4-胺三盐酸盐在20mL水-11mL四氢呋喃中的溶液加入8mL20％氢氧化钠水溶液，随后向其中加入3.3g的二碳酸二叔丁酯。将混合物在室温下搅拌8小时，向其中加入11mL乙酸乙酯。分离有机层，向其中加入5.1g的硅胶(Chromatorex-NH，FUJISILYSIA CHAMICAL LTD.)。将混合物室温搅拌1小时后，通过2.6g的硅胶(硅胶60N，关东化学株式会社)进行过滤。使用35mL乙酸乙酯进行洗涤。将滤液和洗涤液合并，并将溶剂减压蒸发，得到6.3g的(1-苄基哌啶-4-基)(2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.32-1.54(9H，m)，1.55-1.74(4H，m)，1.92-2.07(2H，m)，2.87(2H，d，J＝11.5Hz)，3.44(2H，s)，4.07-4.18(1H，m)，4.22-4.32(4H，m)，4.33-4.48(2H，m)，6.72(1H，s)，7.20-7.24(1H，m)，7.27-7.31(4H，m)，8.04(1H，s)
实施例14
向5.9g的(1-苄基哌啶-4-基)(2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基甲酸叔丁酯在30mL甲醇中的溶液加入1.2g的5％钯碳，并将混合物在氮气气氛下在60℃搅拌7小时。将混合物经过硅藻土过滤，向滤液中加入40mL乙酸乙酯和30mL的0.5mol/L氢氧化钠水溶液。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，使用硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂。得到的残余物从5mL乙酸乙酯-15mL庚烷中重结晶，得到3.0g的((2，3-二氢-(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基)甲基)(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯一水合物，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.39(9H，s)，1.48-1.53(2H，m)，1.63-1.68(2H，m)，2.61-2.66(2H，m)，3.07-3.10(2H，m)，4.26-4.38(7H，m)，6.75(1H，s)，8.05(1H，s)
实施例15
向5.0g的(2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯一水合物在40mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液加入3.5g的(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基)乙醛盐酸盐一水合物，将该混合物室温搅拌1小时。在冰冷却下，在80分钟内，向混合物分5次加入4.3g的三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时40分钟。在加热到室温之后，向混合物加入20mL水，并用20％氢氧化钠水溶液调节到pH 11.5。在70-80℃向混合物加入20mLN-甲基-2-吡咯烷酮，并将混合物在相同温度下搅拌2小时30分钟。将反应混合物冷却到室温，通过过滤得到固体产物，并用水洗涤，得到6.5
g的(2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)(1-(2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.30-1.80(13H，m)，2.08-2.27(2H，m)，2.56-2.65(2H，m)，2.93-3.04(2H，m)，4.02-4.19(1H，m)，4.23-4.49(8H，m)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝9.9Hz)，7.47(1H，dd，J＝10.2，2.3Hz)，7.87(1H，d，J＝9.9Hz)，8.05(1H，s)，8.41(1H，d，J＝2.3Hz)
实施例16
在28-39℃向25.0g的(2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)(1-(2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在50mL水中的混悬液滴加18mL浓盐酸。将反应混合物在40-50℃搅拌3小时30分钟，冷却到室温，然后加入17mL的20％氢氧化钠水溶液和25mL水，并加热到60℃。用浓盐酸将混合物调节到pH 3，向其中加入25mL水。在50℃过滤除去不溶物，使用25mL水洗涤滤渣。将滤液和洗涤液合并，加热到40℃，加入13.5mL的20％氢氧化钠水溶液，150mL的2-丁酮和25mL水，并加热回流，以溶解固体物质。将反应混合物冷却到10℃并通过过滤得到固体产物，用水洗涤，得到19.3g的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.35-1.50(2H，m)，1.90(2H，d，J＝12.2Hz)，2.18(2H，t d，J＝11.5，2.2Hz)，2.46-2.59(1H，m)，2.64(2H，t，J＝7.1Hz)，2.95(2H，d，J＝12.0Hz)，3.79(2H，s)，4.26-4.34(6H，m)，6.81(1H，s)，6.85(1H，d，J＝9.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.8，0.5Hz)，8.10(1H，s)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例17
将3.03g的(2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)(1-(2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在45mL三氟乙酸中的溶液室温搅拌1小时30分钟。用冰冷却反应混合物，加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节到pH 10。分离有机层并将水层用乙酸乙酯萃取7次。将有机层与之合并，减压浓缩溶剂到10mL，由此将不溶物滤出。减压蒸发溶剂，通过碱性硅胶柱色谱法精制得到的残余物[洗脱液：氯仿∶甲醇＝92∶8]，从3mL乙酸乙酯重结晶，得到0.611g的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮(无水物)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.39-1.47(2H，m)，1.87-1.93(2H，m)，2.18(2H，t，J＝10.8Hz)，2.49-2.55(1H，m)，2.64(2H，t，J＝7.1Hz)，2.92-2.98(2H，m)，3.79(2H，s)，4.26-4.29(2H，m)，4.29-4.34(4H，m)，6.82(1H，s)，6.85(1H，d，J＝9.6Hz)，7.55(1H，d，J＝9.6Hz)，7.88(1H，d，J＝9.6Hz)，8.10(1H，s)，8.41(1H，d，J＝2.3Hz)
计算值：C23H26FN5O3：C，62.86；H，5.96；H，15.94；N，15.94；F，4.32
实测值：C，62.58；H，5.92；N，15.80；F，4.21
比较例1(WO 2007/138974)
向0.30g的(2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)(1-(2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在2mL的2-丙醇中的混悬液加入0.23mL浓盐酸，并将得到的混合物在加热回流下搅拌1小时50分钟。将反应混合物冷却到5℃并通过过滤得到固体，得到0.28g的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮三盐酸盐，为微黄色固体。
1H-NMR(D2O)δ值：2.00-2.16(2H，m)，2.52-2.61(2H，m)，3.23-3.35(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，3.69-3.80(1H，m)，3.98-4.07(2H，m)，4.46-4.51(2H，m)，4.52(2H，s)，4.55-4.63(2H，m)，4.71-4.96(2H，m)，6.99(1H，d，J＝9.8Hz)，7.44(1H，s)，7.93-7.99(1H，m)，8.10(1H，d，J＝9.8Hz)，8.36(1H，s)，8.57(1H，d，J＝2.2Hz)
制备例1
在室温向3.00g的7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮和5.04g的磷酸钾在12mL二甲亚砜中的混悬液加入4.68g的2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，并将得到的混合物在94℃搅拌4.5小时。将反应混合物冷却，向其中加入21mL水和12mL环戊基甲基醚。用12mol/L盐酸将混合物调节到pH 5.8，随后过滤除去不溶物，将滤渣用3mL环戊基甲基醚洗涤两次。将得到的滤液与洗涤液的有机层分离，并减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法精制得到的残余物，得到3.11g的1-(2，2-二乙氧基乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.12(6H，t，J＝7.1Hz)，3.47-3.55(2H，m)，3.74-3.82(2H，m)，4.29(2H，d，J＝5.1Hz)，4.78(1H，t，J＝5.4Hz)，6.86(1H，d，J＝9.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝10.6，2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝9.8Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)
制备例2
向480mL的2-丁酮加入30mL的12mol/L盐酸，将该混合物加热到70℃，滴加60g的1-(2，2-二乙氧基乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮在60mL2-丁酮中的溶液，随后回流2小时。在将反应混合物冷却到25℃之后，通过过滤得到固体产物，并用2-丁酮洗涤，得到50.3g的(7-氟-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基)乙醛盐酸盐一水合物，为浅黄色固体。
产业实用性
本发明的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物(1)具有强的抗菌活性和高的安全性，(2)不表现出潮解性或吸湿性，(3)容易操作，(4)使用对人体安全的溶剂制备，(5)在较小环境负荷的条件下制备，和(6)可以大量生产，从而可用作药物原料。
Claims (8)
1.1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物。
2.式[19]表示的1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物的制备方法，
[式19]
其特征在于，使
(1)使式[1]表示的吡啶衍生物
[式1]
与丙烯酸酯反应，得到通式[2]表示的丙烯酸衍生物
[式2]
其中R1表示烷基，
然后将得到的丙烯酸衍生物还原/环化，得到式[3]表示的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物
[式3]
然后使得到的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物与通式[4]表示的化合物
反应
[式4]
其中L1表示离去基团；Y表示被保护的羰基，
得到通式[5]表示的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物
[式5]
其中Y如上述所定义，
然后将得到的二氢-1，5-二氮杂萘衍生物氧化，得到通式[6]表示的1，5-二氮杂萘衍生物
[式6]
其中Y如上述所定义，
然后将得到的1，5-二氮杂萘衍生物脱保护，得到式[7]表示的1，5-二氮杂萘衍生物
[式7]
(2)使通式[8]表示的曲酸衍生物
[式8]
其中R2表示羟基保护基，
与通式[9]表示的化合物反应
[式9]
其中L2表示离去基团；X表示离去基团，
得到通式[10]表示的曲酸衍生物
[式10]
其中R2和X如上述所定义，
然后将得到的曲酸衍生物脱保护，得到通式[11]表示的曲酸衍生物
[式11]
其中X如上述所定义，
然后使得到的曲酸衍生物与氨反应，得到式[12]表示的吡啶衍生物
[式12]
然后将得到的吡啶衍生物氧化，得到式[13]表示的吡啶衍生物
[式13]
然后使得到的吡啶衍生物与通式[14]表示的哌啶衍生物反应
[式14]
其中R3表示亚胺基保护基，
得到通式[15]表示的哌啶衍生物
[式15]
其中R3如上述所定义，
然后将亚氨基保护起来，得到通式[16]表示的哌啶衍生物
[式16]
其中R4表示亚胺基保护基；R3如上述所定义，
然后将得到的哌啶衍生物脱保护，得到通式[17]表示的哌啶衍生物
[式17]
其中R4如上述所定义；
(3)使所述式[7]表示的1，5-二氮杂萘衍生物与所述通式[17]表示的哌啶衍生物反应，得到通式[18]表示的1，5-二氮杂萘衍生物
[式18]
其中R4如上述所定义，
然后将得到的1，5-二氮杂萘衍生物脱保护。
3.通式[29]表示的哌啶衍生物的制备方法
[式29]
其中R4表示亚胺基保护基
其特征在于，
使通式[20]表示的曲酸衍生物
[式20]
其中R2表示羟基保护基
与通式[21]表示的化合物反应
[式21]
其中L2表示离去基团；X表示离去基团，
得到通式[22]表示的曲酸衍生物
[式22]
其中R2和X如上述所定义，
然后将得到的曲酸衍生物脱保护，得到通式[23]表示的曲酸衍生物
[式23]
其中X如上述所定义，
然后使得到的曲酸衍生物与氨反应，得到式[24]表示的吡啶衍生物
[式24]
然后将得到的吡啶衍生物氧化，得到式[25]表示的吡啶衍生物
[式25]
然后使得到的吡啶衍生物与通式[26]表示的哌啶衍生物反应
[式26]
其中R3表示亚胺基保护基，
得到通式[27]表示的哌啶衍生物
[式27]
其中R3如上述所定义，
然后将亚氨基保护起来，得到通式[28]表示的哌啶衍生物
[式28]
其中R4如上述所定义；R3如上述所定义，
然后将得到的哌啶衍生物脱保护。
4.权利要求2或3的制备方法，其中R3为芳烷基；R4为酰基或烷氧羰基。
5.式[34]表示的吡啶衍生物的制备方法
[式34]
其特征在于，
使通式[30]表示的曲酸衍生物
[式30]
其中R2表示羟基保护基
与通式[31]表示的化合物反应
[式31]
其中L2表示离去基团；X表示离去基团，
得到通式[32]表示的曲酸衍生物
[式32]
其中R2和X如上述所定义，
然后将得到的曲酸衍生物脱保护，得到通式[33]表示的曲酸衍生物
[式33]
其中X如上述所定义，
然后使得到的曲酸衍生物与氨反应。
6.式[36]表示的吡啶衍生物的制备方法
[式36]
其特征在于，
使通式[35]表示的曲酸衍生物
[式35]
其中X表示离去基团
与氨反应。
7.通式[37]表示的曲酸衍生物
[式37]
其中R2a表示氢原子或羟基保护基；X表示离去基团。
8.抗菌剂，含有1-(2-(4-((2，3-二氢(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮一水合物。
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