CN113214288B - 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113214288B
CN113214288B CN202010080053.4A CN202010080053A CN113214288B CN 113214288 B CN113214288 B CN 113214288B CN 202010080053 A CN202010080053 A CN 202010080053A CN 113214288 B CN113214288 B CN 113214288B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010080053.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113214288A (zh
Inventor
黄海洪
张东峰
吴永奇
鲁海嘉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Materia Medica of CAMS
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Materia Medica of CAMS filed Critical Institute of Materia Medica of CAMS
Priority to CN202010080053.4A priority Critical patent/CN113214288B/zh
Publication of CN113214288A publication Critical patent/CN113214288A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113214288B publication Critical patent/CN113214288B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了苯并[1,3]噁嗪‑噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。具体涉及在制备治疗和/或预防感染性疾病药物中的应用，特别是由革兰氏阳性菌和结核分枝杆菌等引起的感染性疾病中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其使用方法以及制备这些化合物的方法，其中X1、X2、R1、R2、R3如说明书所述。

Description

苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。特别涉及通式(I)所示的苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防感染性疾病中的应用，特别是由革兰氏阳性菌和结核分枝杆菌等引起的感染性疾病中的应用。
背景技术
由于临床中抗生素的长期使用，导致细菌发生变异和耐药，且其在医疗和农业生产中的不当使用加剧了细菌耐药的发生。2017年世界卫生组织公布了最需要抗生素的12种细菌或细菌家族清单(World Health Organization.WHO publishes list of bacteriafor which new antibiotics are urgently needed.Geneva:WHO,2017.)，耐药菌感染已成为威胁人类健康的重大问题。因此，寻找具有新结构和新机制的抗菌药物迫在眉睫。
噁唑烷酮类抗菌剂通过抑制细菌蛋白质合成来发挥抗菌作用，其作用机制不同于以往的抗生素，因此很少出现交叉耐药性。利奈唑胺(Linezolid)是2000年第一个上市的该类药物，用于治疗多重耐药G+菌引起的感染，研究表明其也具有抗结核分枝杆菌活性(J.Antimicrob.Chemother.,2009,64,388-391)，并以off-label的形式用于耐药结核的治疗。Tedizolid于2014年上市，用于治疗急性皮肤感染(Eur.J.Med.Chem.,2011,46,1027-1039)。但该类药物长期使用会抑制线粒体蛋白合成，产生骨髓毒性；对单胺氧化酶具有抑制作用，从而导致神经毒性(Expert Review of Anti-infective Therapy,2016,14,901–915)。同时，此类化合物半衰期短，体内清除快，导致用药剂量大，这些问题限制了噁唑烷酮类抗菌药的临床应用。因此，需要开发活性更强的新型抗菌药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖、毒性低、活性强、特别是对革兰氏阳性菌和结核分枝杆菌均具有较强抑制活性的苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物。
为此，本发明第一方面提供通式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2独立地选自H、F、Cl、Br、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或卤代直链或支链C1-C3烷基；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCSR4、-NHSO2R4、-NHCOOR4、-NHCSOR4、-NHCONHR4、-NHCSNHR4；
R4独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基；
所述R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基；
R2、R3独立地选自H、F、Cl、Br、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的5-8元非芳香杂环基；
R2、R3中所述的5-6元杂芳基或5-8元非芳香杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R2、R3中所述的取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、＝O、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5、-CONR5R6、-COOR5，其中R5和R6各自独立的为直链或支链C1-C6烷基；
或R2、R3中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基，所述直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基或者C3-C6环烷基任意被以下基团取代：-OH、-CN、-NH2、5-6元芳香环或5-6元非芳香杂环；
或R2、R3中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基、C1-C3烷基取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基或氧取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基。
优选地，式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2独立地选自H、F、Cl、Br、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或卤代直链或支链C1-C3烷基；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCSR4、-NHSO2R4、-NHCOOR4、-NHCSOR4、-NHCONHR4、-NHCSNHR4；
R4独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基；
所述R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基；
R2为H、F、Cl或Br，R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；
或R3为H、F、Cl或Br，R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；
R2、R3中所述的取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、＝O、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5、-CONR5R6、-COOR5，其中R5和R6各自独立的为直链或支链C1-C6烷基；
或R2、R3中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基，所述直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基或者C3-C6环烷基任意被以下基团取代：-OH、-CN、-NH2、5-6元芳香环或5-6非芳香杂环；
或R2、R3中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基、C1-C3烷基取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基或氧取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基。
优选地，式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，由通式(II)所示：
其中，
X1、X2独立地选自H、F、Cl、Br、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或卤代直链或支链C1-C3烷基；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCSR4、-NHSO2R4、-NHCOOR4、-NHCSOR4、-NHCONHR4、-NHCSNHR4；
R4独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基；
所述R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基；
R2为H、F、Cl或Br，R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；
或R3为H、F、Cl或Br，R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；
R2、R3中所述的取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、＝O、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5、-CONR5R6、-COOR5，其中R5和R6各自独立的为直链或支链C1-C6烷基；
或R2、R3中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基，所述直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基或者C3-C6环烷基任意被以下基团取代：-OH、-CN、-NH2、5-6元芳香环或5-6非芳香杂环；
或R2、R3中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基、C1-C3烷基取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基或氧取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基。
优选地，式(II)所示化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2独立地选自H、F、Cl、Br、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或卤代直链或支链C1-C3烷基；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCSR4、-NHSO2R4、-NHCOOR4、-NHCSOR4、-NHCONHR4、-NHCSNHR4；
R4独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C1-C4烷基、取代或未取代的3-6元环烷基；
所述R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基；
R2、R3独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、
优选地，式(II)所示化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2独立地选自H、F、Cl、Br、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或卤代直链或支链C1-C3烷基；
R1为-NH2、-NHCH3、
R2、R3独立地选自H、F、
优选地，式(II)所示化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，由通式(III)所示：
其中，
X1、X2独立地选自H、F、Cl、Br、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或卤代直链或支链C1-C3烷基；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCSR4、-NHSO2R4、-NHCOOR4、-NHCSOR4、-NHCONHR4、-NHCSNHR4；
R4独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C1-C4烷基、取代或未取代的3、4、5或6元环烷基；
所述R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基；
R3为H、F、Cl或Br；
R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5、-CONR5R6、-COOR5，其中R5和R6各自独立的为直链或支链C1-C6烷基；
或R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基、C3、C4、C5或C6环烷基，所述直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基或者C3、C4、C5或C6环烷基任意被以下基团取代：F、Cl、Br、-OH、＝O、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、吗啉基、硫代吗啉基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的四氮唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；其中所述取代或未取代的基选自：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基；
或R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；其中所述取代或未取代的取代基选自：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基。
优选地，式(II)所示化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，由通式(IV)所示：
其中，
X1、X2独立地选自H、F、Cl、Br、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或卤代直链或支链C1-C3烷基；
Z为N、Y为C、W为C，或Y为N、W为C、Z为C，或W为N、Y为C、Z为C；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCSR4、-NHSO2R4、-NHCOOR4、-NHCSOR4、-NHCONHR4、-NHCSNHR4；
R4独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C1-C4烷基、取代或未取代的3、4、5或6元环烷基；
所述R4中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基；
R3为H、F、Cl或Br；
R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5、-CONR5R6、-COOR5，其中R5和R6各自独立的为直链或支链C1-C6烷基；
或R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基、C3、C4、C5或C6环烷基，所述直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷胺基或者C3、C4、C5或C6环烷基任意被以下基团取代：F、Cl、Br、-OH、＝O、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、吗啉基、硫代吗啉基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的四氮唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；其中所述取代或未取代的取代基选自：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基；
或R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；其中所述取代或未取代的取代基选自：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、直链或支链C1-C3烷基、卤代直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或直链或支链C1-C3烷胺基。
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、富马酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、苯磺酸、或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以***命名描述的)及其立体异构体，其药学可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：
/>
/>
/>
/>
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，但这些方法不对本发明构成任何限制。例如反应溶剂、催化剂、碱、反应温度等不局限于下面的解释。本发明化合物还可以使用任选自将在本说明书中描述的或本领域公知的各种合成方法组合起来的方法而制备，这些组合在本发明领域的技术人员是容易获得的。
制备本发明第一方面任一项所述化合物，其包括以下步骤：
具体的，
(1)式F所示化合物与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在乙腈中反应得到式G化合物。
(2)式G化合物与甲醇在酸性(如硫酸)条件下，于20℃-100℃反应得到式H化合物。
(3)式H化合物与氨水在溶剂中(如甲醇，乙醇)，于20℃-60℃反应得到式J化合物。
(4)式J化合物中的酰胺羰基首先被还原为CH2，所用还原剂可以是四氢铝锂、硼烷，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷，反应温度为20℃-90℃；之后与苄氧羰基氯(CbzCl)在碱(如碳酸氢钠，碳酸钠，三乙胺等)条件下反应得到式K化合物。
(5)式K化合物与式L化合物在酸性(如对甲苯磺酸，对甲苯磺酸一水合物，硫酸)条件下，于溶剂(如甲苯，苯)中，在80℃-140℃反应得到式M化合物。
(6)式M化合物在硝酸铈铵的作用下，于溶剂中(如乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环或水或其混合物)脱除对甲氧基苄基(PMB)得到式N化合物。
(7)式N化合物与(BOC)2O在碱(如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠)和催化剂(如4-二甲氨基吡啶)作用下反应得到式O化合物。
(8)式O化合物在碱性(如碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾)条件下，于溶剂(如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷)中反应得到式A化合物。
(9)式A化合物与R2B(OH)2或R2取代的硼酸频哪醇酯或含氮非芳香杂环在金属钯催化剂(如四三苯基膦钯，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，二(二亚苄基丙酮)钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物，醋酸钯)和碱(如碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，磷酸钠，氟化钾)条件下，于惰性气体保护下的溶剂(如1,4-二氧六环，DMSO，四氢呋喃，乙醇或水或其混合物)中反应，得到式B化合物。
(10)式B化合物在酸性(如三氟乙酸，盐酸)条件下脱除BOC保护基得到式C化合物。
(11)式C化合物与相应的亲电试剂在碱(如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠)的存在下反应得到式(I)化合物。
(12)式A化合物在酸性(如三氟乙酸，盐酸)条件下脱除BOC保护基得到式D化合物。
(13)式D化合物与相应的亲电试剂在碱(如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠)的存在下反应得到式E化合物。
(14)式E化合物与R2B(OH)2或R2取代的硼酸频哪醇酯或含氮非芳香杂环在金属钯催化剂(如四三苯基膦钯，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，二(二亚苄基丙酮)钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物，醋酸钯)和碱(如碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，磷酸钠，氟化钾)条件下，于惰性气体保护下的溶剂(如1,4-二氧六环，DMSO，四氢呋喃，乙醇或水或其混合物)中反应，得到式(I)化合物。
或以式A’化合物为原料，经过上述步骤得到式(I)化合物。
式A’化合物以为原料，采用上述方法即可获得。
用替换式L化合物，通过上述步骤即可得到式(II)所示化合物。
本发明第三方面提供了一种药用组合物，其包括治疗有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的辅料。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备治疗和/或预防感染性疾病药物中的应用，特别是在由革兰氏阳性菌和结核分枝杆菌等引起的感染性疾病中的应用。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
本发明的化合物具有不对称中心，本发明中含有不对称取代原子的化合物可以被分离成光学活性或消旋形式，本领域技术人员知晓如何制备光学活性形式，比如通过消旋体拆分或者由光学活性的起始原料合成。除非特别说明具体的立体化学或异构体形式，本发明包括所有手性、非对映异构体和消旋体。制备本发明化合物的方法及其中间体属于本发明的一部分。本发明化合物的所有互变异构体也属于是本发明的一部分。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互为镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R或S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀D和L或(+)和(－)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(－)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称之为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-、(R,S)-、(S,R)-、(R,R)-或(S,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学上的性质差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“取代的”是指所给结构中特定原子上的任意一个或多个氢原子被具体取代基所取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后所得化合物是稳定的。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
各种含烃部分的碳原子含量通过指明了该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示。Ci-Cj表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如C1-C4烷基指具有1至4个(包含1、2、3和4)碳原子的烷基，特别指甲基、乙基、C3烷基和C4烷基。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-C4烷基”时，其还可以包括C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C4烷基、C3-C4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。烷氧基基团包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丙氧基，等等。烷胺基基团包括，但并不限于，甲胺基，乙胺基，异丙胺基，正丙胺基，等等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，包含，但并不限于，三氟甲基、二氟甲基等。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所述的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“3-6元环烷基或C3-C6环烷基”时，指具有3至6个(包含3、4、5和6)碳原子的环烷基，其还可以包括3-5元环烷基、4-6元环烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
如本文所述的，术语“杂环基”是指具有指定数目环原子数的环状杂烷基，包括单环或稠环基团，在环中，具有4至10个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子***。杂环基包括，但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2-二氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、高哌嗪基、1,3-苯并噁嗪基、噁唑烷基、高哌啶基等。
如本文所述的，术语“杂芳基”在本文中指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳香基团，其中杂原子包括氧、硫和氮。例如“5-6元杂芳基”包括5元杂芳基和6元杂芳基。其中5元杂芳基包括，但并不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三氮唑基、四氮唑基、吡唑基(如2-吡唑基)、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基。6元杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基等。
如本文所述的，术语“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子。
“保护基”是指一类取代基，它们与官能团反应的时候，通常用来阻断或保护该官能团的特殊功能性。例如“氨基的保护基”是指一个取代基与氨基基团相连接来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，甲氧羰基和乙氧羰基。相似地，“羟基保护基”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于0.1-250mg/kg，或优选地，0.5-100mg/kg，或更优选地，1-50mg/kg，或甚至更优选地，2-20mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每周一次或每两周一次向哺乳动物施用。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指感染性疾病。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果：
本发明所述化合物不仅具有全新结构骨架，而且同时具有强的抗革兰氏阳性菌和结核分支杆菌活性。其中11个化合物的体外抗结核杆分枝杆菌的最小抑菌浓度(MIC)小于1μg/mL。13个化合物的体外抗金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)小于等于1μg/mL，其中11个化合物的体外抗金黄色葡萄球菌活性强于万古霉素。9个化合物的体外抗枯草芽孢杆菌的最小抑菌浓度(MIC)小于等于1μg/mL。
对于耐药菌株，本发明化合物同样具有强的抗菌活性。7个化合物对于耐药结核分枝杆菌的最小抑菌浓度(MIC)小于1μg/mL，活性强于异烟肼和利福平。同时，7个化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌均具有强的抗菌活性。
此外，本发明化合物对Vero细胞毒性低(IC50大于40μg/mL)，显示出良好的安全性。
综上，本发明提供了一类结构新颖、活性强、毒性低的苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物，该类化合物可用于由敏感或耐药革兰氏阳性菌和结核分枝杆菌感染引起的疾病的预防和治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。熔点(Mp)是以℃给出的熔点。
制备实施例部分
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1H NMR)、质谱(MS)或碳谱(13C NMR)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。核磁共振谱用Mercury-400或Brucker-500型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。熔点采用日本Yanaco M.P-500D型熔点测定仪测定，温度未校正。高分辨质谱采用Agilent 1100series LC/MSD trap massspectrometer液质联用仪测定。电子天平采用Sartorius BSA323S型电子天平。柱层析一般使用300～400目硅胶为载体。无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
本发明采用下述缩略词：
THF为四氢呋喃。DCM为二氯甲烷。PE为石油醚。DMSO为二甲基亚砜。
MeOH为甲醇。NBS为N-溴代丁二酰亚胺。DMF为N，N-二甲基甲酰胺。
BTC为三光气。EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
HOBt为1-羟基苯并***。X-PHOS为2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯。
制备例
制备例1
5-(羟甲基)-3-(4-甲氧基苄基)噁唑烷-2-酮(中间体1)的制备
3-氨基-1,2-丙二醇(25.0g，274.7mmol)溶于350mL甲醇中，加入硫酸镁(66.1g,274.7mmol)和对甲氧基苯甲醛(37.4g,274.7mmol)，室温搅拌过夜，次日，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(11.4g,302.2mmol)，搅拌5h后抽滤，洗涤滤饼，将滤液浓缩至干。浓缩物直接溶于THF(400mL)中，冰浴下加入碳酸钠(101.9g,961.5mmol)后缓慢加入BTC(26.9g,90.7mmol)，搅拌72h后，抽滤，THF洗涤滤饼，加入500mL水至滤液中，DCM萃取后用食盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩至干，加入80mL混合溶剂(PE:DCM＝1:1)搅拌2h后，抽滤得中间体1，白色固体42.0g，收率：62.6％。
HR-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C12H16NO4:238.1079；实测值:238.1069.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),4.60-4.54(m,1H),4.41(d,J＝14.4Hz,1H),4.33(d,J＝14.8Hz,1H),3.83(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.62(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.42(t,J＝8.8Hz,1H),3.28(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:159.4,157.8,129.5,127.6,114.2,73.4,63.2,55.3,47.7,45.0.
制备例2
(S)-5-(羟甲基)-3-(4-甲氧基苄基)噁唑烷-2-酮(中间体2)的制备
将中间体1的制备方法中的3-氨基-1,2-丙二醇替换为(S)-3-氨基-1,2-丙二醇，按照制备例1中的方法进行反应，得到中间体2，白色固体38.0g,收率58.4％。
制备例3
3-(4-甲氧基苄基)-5-甲酰基-噁唑烷-2-酮(中间体3)的制备
取中间体1(1.0g,4.2mmol)溶于15mL的超干四氢呋喃中，另取草酰氯(0.72mL，8.4mmol)溶于10mL的超干四氢呋喃中，氩气保护下置于-78℃低温反应器中，待内温降至-70℃后，缓慢滴加DMSO(1.2mL，16.8mmol)的四氢呋喃溶液(等体积稀释)，控制内温不超过-55℃，滴加完毕后反应10min后，将事先溶解好的中间体1的四氢呋喃溶液滴加至上述活性中间体中，控温不超过-55℃。加毕，反应20-30min。取干燥的三乙胺(2.0mL，14.7mmol)溶于超干四氢呋喃中(等体积稀释)，缓慢加入至上述反应液中，控温不超过-60℃。加毕后，反应15min。移至室温，待内温升至零摄氏度时，加水淬灭后，反应液用水洗两次，食盐水洗涤一次。硫酸钠干燥，柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1：99)得到中间体3，白色固体0.89g，收率89.8％。
制备例4
(S)-3-(4-甲氧基苄基)-5-甲酰基-噁唑烷-2-酮(中间体4)的制备
以中间体2为原料，采用制备例3中的方法进行反应，得到中间体4，白色固体0.92g，收率92.8％。
实施例
实施例1
5-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)皮考啉腈(化合物1)的制备
第一步：5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酸(中间体5)的制备
将4-氟水杨酸(23.8g,152.7mmol)溶于乙腈中(250mL)，依次加入浓硫酸(8.7mL)和NBS(28.5g,160.3mmol)，室温搅拌1h后，反应液浓缩至近干，抽滤，滤饼水洗后红外灯下干燥得到中间体5，白色固体30.0g，收率：83.8％。
LC-MS(ESI):m/z[M-H]-计算值C7H3BrFO3：232.9250和234.9229；实测值：232.9147和234.9111.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H).
第二步：5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体6)的制备
将中间体5(29.0g,123.4mmol)溶于甲醇(300mL)中，加入浓硫酸(10.0mL)后，于85℃反应32小时后，反应完毕，将反应液浓缩至干，二氯甲烷重新溶解，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体6，白色固体28.0g，收率：91.1％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]-计算值C8H7BrFO3：248.9563和250.9542；实测值：248.9546和250.9527.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.91(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H).6.76(d,J＝9.6Hz,1H)，3.96(s,3H).
第三步：5-溴-4-氟-2-羟基苯甲酰胺(中间体7)的制备
将中间体6(28.0g,112.4mmol)溶于甲醇(150.0mL)中，加入30％氨水(300.0mL)，于55℃密闭条件下反应6小时，反应完毕，加入水(300.0mL)，析出白色固体，抽滤，水洗滤饼后，红外灯干燥得到中间体7，白色固体24.0g，收率：91.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C7H6BrFNO2：233.9566和235.9545；实测值：233.9558和235.9520.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.54(s,1H),8.47(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),6.95(d,J＝10.4Hz,1H).
第四步：(5-溴-4-氟-2-羟基苄基)氨基甲酸苄酯(中间体8)的制备
将中间体7(12.0g,51.2mmol)溶于干燥四氢呋喃(100.0mL)中，氩气保护下，缓慢滴加硼烷二甲硫醚(230.4mmol)，加毕，85℃条件下反应5小时，反应完毕，冷却至室温后缓慢滴加甲醇至无气体产生，搅拌30分钟后浓缩至干。残余物溶解于四氢呋喃(100.0mL)和水(20.0mL)的混合溶剂中，冰浴条件下加入碳酸氢钠(8.6g,102.4mmol)后再加入氯甲酸苄酯(7.2mL,51.2mmol)，反应2小时后，加入水，二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，并依次水洗两次，食盐水洗涤一次后浓缩至干，残余物重新溶解于四氢呋喃(100.0mL)和水(20.0mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(6.5g,153.6mmol)后反应两小时后，加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝1/1)得到中间体8，白色固体13.1g，收率72.0％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C15H14BrFNO3：354.0141和356.0121；实测值：354.0125和356.0104.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.15(s,1H),7.38-7.32(m,5H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝10.0Hz,1H),5.47(brs,1H),5.14(s,2H),4.21(d,J＝6.8Hz,2H).
第五步：(S)-6-溴-7-氟-2-((S)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-甲酸苄酯(中间体9)的制备
将中间体8(5.5g,15.5mmol)和中间体4(9.2g,39.1mmol)溶于甲苯(60.0mL)中，加入催化剂对甲苯磺酸一水合物(0.3g,1.6mmol)后于135℃油浴中保温反应6小时，并采用分水器分离产生的水分，反应完毕后，冷却至室温，反应液水洗后浓缩得到棕色油状物。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)后得到中间体9，白色固体4.4g,收率49.4％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C27H25BrFN2O6：571.0880和573.0860；实测值：571.0879和573.0859
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ:7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),6.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(dd,J＝12.4,14.0Hz,2H),5.07(d,J＝17.6Hz,1H),4.86(td,J＝5.2,8.4Hz,1H),4.46(d,J＝17.2Hz,1H),4.38(d,J＝14.4Hz,1H),4.32(d,J＝14.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.62(t,J＝9.2Hz,1H),3.49(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H).
第六步：(S)-6-溴-7-氟-2-((S)-2-氧代噁唑烷-5-基)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-甲酸苄酯(中间体10)的制备
将中间体9(3.4g,5.9mmol)溶于乙腈和水的混合溶剂中(乙腈：85.0mL,水：9.5mL)，加入硝酸铈铵(12.9g,23.6mmol)，室温搅拌2小时后加入200mL水，二氯甲烷萃取三次后合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到中间体10，白色固体2.1g,收率78.1％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H17BrFN2O5：451.0305和453.0284；实测值：451.0318和453.0296
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ:7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.39-7.33(m,3H),6.83(d,J＝10.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.18(d,J＝8.4Hz,1H),5.24(dd,J＝12.4,15.6Hz,2H),5.10(d,J＝17.2Hz,1H),4.95(td,J＝5.6,8.8Hz,1H),4.49(d,J＝17.2Hz,1H),3.77(td,J＝0.8,9.2Hz,1H),3.70-3.66(m,1H).
第七步：(S)-6-溴-2-((S)-3-(叔丁氧羰基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-7-氟-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-甲酸苄酯(中间体11)的制备
将中间体10(2.2g,4.8mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，依次加入三乙胺(1.0mL,7.3mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.2g,5.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(49.0mg,0.1mmol)，室温搅拌2小时后反应完毕，反应液依次用水洗涤两次，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝6/4)得到中间体11，白色固体2.1g，收率78.1％。
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C24H24BrFN2NaO7：573.0649和575.0628；实测值：573.0637和575.0617
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ:7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.40-7.32(m,3H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),6.28(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(dd,J＝12.4,16.0Hz,2H),5.11(d,J＝17.2Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.50(d,J＝16.8Hz,1H),4.16-4.08(m,2H),1.50(s,9H).
第八步：((3S,3aS)-7-溴-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体12)的制备
将中间体11(2.1g,3.8mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，加入碳酸铯(4.5g,7.6mmol)，室温搅拌3小时，加入水(200.0mL)，析出白色固体，抽滤，水洗涤滤饼，红外灯干燥得到中间体12，白色固体1.4g，收率88.6％。
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值：439.0281和441.0260实测值：439.0265和441.0246
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),5.45(s,1H),4.88(brs,1H),4.77(d,J＝16.4Hz,1H),4.64-4.61(m,1H),4.37(d,J＝16.4Hz,1H),3.62-3.48(m,2H),1.44(s,9H)
第九步：(((3S,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体13)的制备
将中间体12(270.0mg,0.65mmol)、2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(194.0mg,0.84mmol)，四三苯基膦钯(74.8mg,0.06mmol)和碳酸钠(137.3mg,1.30mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶剂，于100℃反应5小时，反应完毕，反应液冷却至室温后加入水(20mL)，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，依次用水洗三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到中间体13，类白色固体240.0mg,收率84.1％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C22H22FN4O5：441.1574；实测值：441.1572
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.77(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝11.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.9(brs,1H),4.86(d,J＝16.8Hz,1H),4.67(t,J＝4.8Hz,1H),4.47(d,J＝16.4Hz,1H),3.65-3.50(m,2H),1.45(s,9H).
第十步：5-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)皮考啉腈(化合物1)的制备
将中间体13(240.0mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷中(15.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(4.0mL)，保温反应3小时后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性后，二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/2，甲醇中含有5‰的氨水)得到化合物1，类白色固体175mg，收率94.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H14FN4O3：341.1050；实测值：341.1039
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),7.96(dt,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝11.2Hz,1H),5.41(d,J＝1.2Hz,1H),4.86(d,J＝16.4Hz,1H),4.61(td,J＝1.2,5.2Hz,1H),4.52(d,J＝16.4Hz,1H),3.18-3.06(m,2H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:159.1(d,JC-F＝250Hz),156.2,154.4(d,JC-F＝12.5Hz),150.6,136.7,134.3,132.5,128.2,118.6(d,JC-F＝13.8Hz),117.2,116.0,106.4(d,JC-F＝25Hz),84.0,81.0,42.7,39.9.
实施例2
N-((3S,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物2)的制备
将化合物1(310.0mg,0.91mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(190.0μL,1.4mmol)后缓慢加入乙酰氯(84.0μL,1.2mmol)，保温反应2小时。反应液依次用水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到化合物2，类白色固体305mg，收率87.6％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H16FN4O4：383.1156；实测值：383.1146
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(s,1H),7.95(dt,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝11.2Hz,1H),5.89(t,J＝6.4Hz,1H),5.50(d,J＝1.2Hz,1H),4.85(d,J＝16.4Hz,1H),4.70(t,J＝4.8Hz,1H),4.49(d,J＝16.4Hz,1H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),2.05(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.2,159.2(d,JC-F＝248.0Hz),156.3,150.6,136.8,134.2,132.5,128.2,128.1(d,JC-F＝4.0Hz),118.8(d,JC-F＝14.0Hz),117.2,115.8,106.5(d,JC-F＝26.0Hz),83.8,78.9,40.2,40.1,23.2.
实施例3
N-((3S,3aS)-6-氟-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物3)的制备
第一步：N-(((3S,3aS)-7-溴-6-氟-1-羰基-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(中间体14)的制备
将中间体12(210.0mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3.0mL)，保温反应3h后反应完毕，反应液于冰浴条件下用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液重新置于冰浴中，加入三乙胺(105.0μL,0.8mmol)后加入乙酰氯(46.0μL,0.7mmol)，保温反应两个小时后，反应完毕，水洗涤反应液两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到中间体14，白色固体140mg，收率77.3％
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C13H13BrFN2O4：359.0043和361.0022；实测值:359.0028和361.0002
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),5.89(t,J＝6.4Hz,1H),5.39(d,J＝0.8Hz,1H),4.76(d,J＝16.8Hz,1H),4.67-4.64(m,1H),4.40(d,J＝16.4Hz,1H),3.70-3.66(m,2H),2.03(s,3H).
第二步：N-((3S,3aS)-6-氟-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物3)的制备
将中间体14(95.0mg,0.26mmol)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸(61.0mg,0.40mmol)，四三苯基膦钯(41.6mg,0.04mmol)和碳酸钠(56.2mg,0.5mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到化合物3，类白色固体78.0mg，收率75.9％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H19FN3O5：388.1309；实测值：388.1294
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.25(s,1 H),7.69(d,J＝8.4 Hz,1 H),7.07(d,J＝8.4Hz,1 H),6.80(d,J＝8.8 Hz,1 H),6.72(d,J＝11.2 Hz,1 H),6.15(s,1 H),5.43(s,1H),4.80(d,J＝16.8 Hz,1 H),4.68(t,J＝4.8 Hz,1 H),4.47(d,J＝16.8 Hz,1 H),3.97(s,3H),3.70(t,J＝5.2 Hz,2 H),2.04(s,3 H).
13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:171.1,163.7,159.0(d,JC-F＝248.0 Hz),156.4,152.4(d,JC-F＝12.0 Hz),146.4(d,JC-F＝3.0Hz),139.0(d,JC-F＝3.0Hz),127.8(d,JC-F＝5.0Hz),124.0,120.9(d,JC-F＝15.0Hz),115.1(d,JC-F＝4.0Hz),110.7,106.0(d,JC-F＝26.0Hz),83.6,78.9,53.6,40.3,40.2,23.1.
实施例4
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物4)的制备
第一步：(((3S,3aS)-6-氟-7-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体15)的制备
将中间体12(220.0mg,0.5mmol)、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(287.1mg,0.6mmol)、四三苯基膦钯(50.0mg,0.05mmol)和碳酸钠(101.8mg,0.96mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体9的制备方法，得到中间体15，类白色固体150.0mg，收率57.0％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C23H25FN7O5：498.1901；实测值：498.1878
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝11.2Hz,1H),5.53(s,1H),4.92-4.85(m,2H),4.68-4.66(m,1H),4.48(d,J＝16.4Hz,1H),4.47(s,3H),3.64-3.51(m,2H),1.44(s,9H).
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物4)的制备
将中间体15(170.0mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3.0mL)，按照实施例1中化合物1的制备方法，得到化合物4，类白色固体85.0mg，收率62.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H17FN7O3：398.1377；实测值：398.1353
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(s,1H),8.30(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.99(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝10.8Hz,1H),5.40(d,J＝1.6Hz,1H),4.87(d,J＝16.4Hz,1H),4.61(td,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.53(d,J＝16.4Hz,1H),4.47(s,3H),3.17-3.05(m,2H),1.27(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:164.8,159.2(d,JC-F＝248.0Hz),156.4,153.6(d,JC-F＝12.0Hz),149.9(d,JC-F＝3.0Hz),145.7,137.1,132.1,128.2(d,JC-F＝4.0Hz),122.1,119.9(d,JC-F＝4.0Hz),115.7,106.3(d,JC-F＝25.0Hz),84.0,81.5,42.9,40.1,39.8.
实施例5
N-((3S,3aS)-6-氟-7-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物5)的制备
/>
将化合物4(45.0mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(24.0μL,0.17mmol)后缓慢加入乙酰氯(10.0μL,0.15mmol)，按照实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物5，类白色固体44mg，收率88.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H19FN7O4：440.1483；实测值：440.1455
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝10.8Hz,1H),6.27(t,J＝2.0Hz,1H),5.48(d,J＝1.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.4Hz,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.50(d,J＝16.8Hz,1H),4.46(s,3H),3.73-3.70(m,2H),2.05(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.2,164.7,159.2(d,JC-F＝248.0Hz),156.4,153.4(d,JC-F＝12.0Hz),149.8,145.6,137.1(d,JC-F＝4.0Hz),132.0,128.1(d,JC-F＝5.0Hz),122.0,120.0(d,JC-F＝14.0Hz),115.5(d,JC-F＝3.0Hz),106.2(d,JC-F＝25.0Hz),83.7,78.9,40.2,40.1,40.0,23.1.
实施例6
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-(6-吗啉吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物6)的制备
第一步：(((3S,3aS)-6-氟-7-(6-吗啉吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体16)的制备
将中间体12(200.0mg,0.48mmol)、6-(4-吗啉基)-3-吡啶硼酸(119.7mg,0.58mmol)、四三苯基膦钯(50mg,0.05mmol)和碳酸钠(101.6mg,0.96mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体9的制备方法，得到中间体16，类白色固体160.0mg，收率66.7％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C25H30FN4O6：501.2149；实测值：501.2126
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.68(m,2H),5.47(s,1H),4.91(t,J＝5.2Hz,1H),4.81(d,J＝16.4Hz,1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),4.44(d,J＝16.4Hz,1H),3.84(t,J＝4.8Hz,4H),3.57-3.55(m,6H),1.44(s,9H).
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-(6-吗啉吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物6)的制备
将中间体16(150.0mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3.0mL)，按照实施例1中化合物1的制备方法，得到化合物6，类白色固体93.0mg，收率77.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C20H21FN4NaO4：423.1445；实测值：423.1428
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.31(s,1H),7.65(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),5.34(d,J＝1.2Hz,1H),4.82(d,J＝16.4Hz,1H),4.59(td,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.49(d,J＝16.4Hz,1H),3.84(d,J＝4.8Hz,4H),3.56(d,J＝4.4Hz,4H),3.16-3.04(m,2H),1.54(brs,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.0(d,JC-F＝247.0Hz),158.7,156.4,152.1(d,JC-F＝12.0Hz),147.5(d,JC-F＝3.0Hz),137.8(d,JC-F＝4.0Hz),127.4(d,JC-F＝5.0Hz),121.2(d,JC-F＝15.0Hz),120.7,115.2(d,JC-F＝4.0Hz),106.4,105.9(d,JC-F＝26.0Hz),83.8,81.0,66.8,45.5,42.9,40.1.
实施例7
N-((3S,3aS)-6-氟-7-(6-吗啉吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物7)的制备
将化合物6(50.0mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(26μL,0.19mmol)后缓慢加入乙酰氯(11.5μL,0.16mmol)，按照实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物7，类白色固体50.0mg，收率90.6％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C22H24FN4O5：443.1731；实测值：443.1721
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.67(m,2H),6.26(s,1H),5.42(s,1H),4.79(d,J＝16.4Hz,1H),4.67(t,J＝4.4Hz,1H),4.46(d,J＝16.4Hz,1H),3.83(d,J＝4.4Hz,4H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.55(t,J＝4.4Hz,4H),2.03(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.16,159.0(d,JC-F＝247.0Hz),158.7,156.5,152.5(d,JC-F＝12.0Hz),147.4,137.8(d,JC-F＝3.0Hz),127.5(d,JC-F＝5.0Hz),121.3(d,JC-F＝15.0Hz),120.6,115.0(d,JC-F＝4.0Hz),106.4,105.9(d,JC-F＝26.0Hz),83.6,78.9,66.7,45.5,40.2,23.1
实施例8
N-((3S,3aS)-6-氟-1-氧代-7-(吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物8)的制备
将中间体14(130.0mg,0.36mmol)、3-吡啶硼酸(58.0mg,0.47mmol)、四三苯基膦钯(41.6mg,0.04mmol)和碳酸钠(77mg,0.73mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到化合物8，类白色固体90.0mg，收率69.2％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H17FN3O4：358.1203；实测值：358.1186
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),8.59(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝11.2Hz,1H),6.25(s,1H),5.46(d,J＝0.8Hz,1H),4.82(d,J＝16.4Hz,1H),4.69(t,J＝4.8Hz,1H),4.48(d,J＝16.4Hz,1H),3.71(t,J＝5.6Hz,1H),2.04(s,3H),
实施例9
N-((3S,3aS)-6-氟-1-氧代-7-(吡啶-4-基)-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物9)的制备
将中间体14(130.0mg,0.36mmol)、4-吡啶硼酸(58.0mg,0.47mmol)、四三苯基膦钯(41.6mg,0.04mmol)和碳酸钠(77.0mg,0.73mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到化合物9，类白色固体86.0mg，收率66.2％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H17FN3O4：358.1203；实测值：358.1186
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65(d,J＝4.4Hz,2H),7.42(d,J＝4.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝11.2Hz,1H),6.26(t,J＝5.6Hz,1H),5.48(s,1H),4.82(d,J＝16.4Hz,1H),4.69(t,J＝4.4Hz,1H),4.48(d,J＝16.4Hz,1H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),2.04(s,3H).
实施例10
N-((3S,3aS)-6-氟-1-氧-7-苯基-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物10)的制备
将中间体14(80mg,0.22mmol)、苯硼酸(41.0mg,0.33mmol)、四三苯基膦钯(25.0mg,0.02mmol)和碳酸钠(47.0mg,0.44mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到化合物10，类白色固体65.0mg，收率81.7％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H18FN2O4：357.1251；实测值：357.1235
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48-7.36(m,5H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝10.8Hz,1H),6.17(t,J＝5.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.80(d,J＝16.4Hz,1H),4.69(d,J＝4.8Hz,1H),4.47(d,J＝16.0Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),2.04(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.1,159.0(d,JC-F＝249.0Hz),156.4,152.1(d,JC-F＝12.0Hz),134.9,128.8(d,JC-F＝3.0Hz),128.5,128.3(d,JC-F＝5.0Hz),127.7,124.3(d,JC-F＝14.0Hz),114.8(d,JC-F＝4.0Hz),105.8(d,JC-F＝26.0Hz),83.6,78.9,40.2,23.1.
实施例11
4-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)苯腈(化合物11)的制备
第一步：(((3S,3aS)-7-(4-氰基苯基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体17)的制备
将中间体12(150.0mg,0.36mmol)、4-氰基苯硼酸(68.7mg,0.47mmol)、四三苯基膦钯(41.6mg,0.04mmol)和碳酸钠(76.2mg,0.72mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到中间体17，类白色固体140.0mg，收率88.6％。
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C23H22FN3NaO5：462.1441；实测值：462.1436
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(dd,J＝1.6,6.4Hz,2H),7.59(dd,J＝1.6,8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝11.2Hz,1H),5.23(s,1H),4.93(t,J＝5.2Hz,1H),4.83(d,J＝16.8Hz,1H),4.66(d,J＝4.4Hz,1H),4.45(d,J＝16.4Hz,1H),3.63-3.52(m,2H),1.44(s,9H).
第二步：4-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)苯腈(化合物11)的制备
将中间体17(130.0mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3.0mL)，按照实施例1中化合物1的制备方法，得到化合物11，类白色固体85.3mg，收率84.7％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H15FN3O3：340.1097；实测值：340.1082
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(dd,J＝2.0,6.4Hz,2H),7.59(dd,J＝1.6,8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝11.2Hz,1H),5.38(d,J＝1.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.4Hz,1H),4.61(td,J＝1.2,5.6Hz,1H),4.50(d,J＝16.4Hz,1H),3.17-3.05(m,2H),1.57(brs,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:158.9(d,JC-F＝249.0Hz),156.3,153.6(d,JC-F＝12.0Hz),139.6,132.4,129.5(d,JC-F＝3.0Hz),128.3(d,JC-F＝4.0Hz),122.1(d,JC-F＝14.0Hz),118.7,115.5(d,JC-F＝4.0Hz),111.4,106.2(d,JC-F＝26.0Hz),83.9,81.0,42.8,40.0.
实施例12
N-((3S,3aS)-7-(4-氰基苯基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物12)的制备
将化合物11(65.0mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(53.3μL,0.38mmol)后缓慢加入乙酰氯(27.4μL,0.38mmol)，按照实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物12，类白色固体58.0mg，收率79.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H17FN3O4：382.1203；实测值：382.1194
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(dd,J＝2.0,6.8Hz,2H),7.58(dd,J＝1.6,8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝10.8Hz,1H),5.96(t,J＝6.0Hz,1H),5.47(d,J＝1.2Hz,1H),4.82(d,J＝16.4Hz,1H),4.69(td,J＝1.2,4.2Hz,1H),4.47(d,J＝16.4Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),2.04(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.1,159.0(d,JC-F＝249.0Hz),156.3,153.4(d,JC-F＝12.0Hz),139.6,132.4,129.5(d,JC-F＝3.0Hz),128.2(d,JC-F＝10.0Hz),122.3(d,JC-F＝14.0Hz),118.7,115.4(d,JC-F＝3.0Hz),111.4,106.2(d,JC-F＝26.0Hz),83.7,78.9,40.3,40.2,23.2.
实施例13
(3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-3-(氨基甲基)-6-氟-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物13)的制备
第一步：(((3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-6-氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体18)的制备
将中间体12(220.0mg,0.53mmol)、4-乙酰基苯硼酸(112.4mg,0.69mmol)、四三苯基膦钯(61.3mg,0.05mmol)和碳酸钠(111.8mg,1.06mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到中间体18，类白色固体215.0mg，收率89.2％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C24H26FN2O6：457.1775；实测值：457.1765
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(dd,J＝1.6,6.8Hz,2H),7.58(dd,J＝2.0,8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝11.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.90(t,J＝4.8Hz,1H),4.84(d,J＝16.4Hz,1H),4.66(td,J＝1.2,4.8Hz,1H),4.46(d,J＝16.4Hz,1H),3.64-3.51(m,2H),2.64(s,3H),1.45(s,3H).
第二步：(3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-3-(氨基甲基)-6-氟-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物13)的制备
将中间体18(200.0mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3.0mL)，按照实施例1中化合物1的制备方法操，得到化合物13，类白色固体130.0mg，收率83.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H18FN2O4：357.1251；实测值：357.1237
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(dd,J＝2.0,6.8Hz,2H),7.58(dd,J＝1.6,8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝11.2Hz,1H),5.37(d,J＝1.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.4Hz,1H),4.61(td,J＝1.6,5.6Hz,1H),4.51(d,J＝16.4Hz,1H),3.17-3.04(m,2H),2.64(s,3H),1.64(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:197.7,159.0(d,JC-F＝249.0Hz),156.3,153.1(d,JC-F＝12.0Hz),139.7(d,JC-F＝2.0Hz),136.1,129.0,128.9,128.6,128.4,128.3,122.9(d,JC-F＝14.0Hz),115.3(d,JC-F＝3.0Hz),106.0(d,JC-F＝25.0Hz),83.9,81.0,42.82,40.0,26.7.
实施例14
N-((3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物14)的制备
将化合物13(85.0mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(49.6μL,0.36mmol)后缓慢加入乙酰氯(22μL,0.31mmol)，按照实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物17，类白色固体78.0mg，收率82.1％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C21H20FN2O5：399.1356；实测值：399.1336
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝11.2Hz,1H),5.97(s,1H),5.45(s,1H),4.83(d,J＝16.4Hz,1H),4.69(t,J＝4.8Hz,1H),4.48(d,J＝16.0Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),2.64(s,3H),2.04(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:197.8,171.3,159.0(d,JC-F＝249.0Hz),156.4,153.0(d,JC-F＝12.0Hz),139.6,136.1,129.0,128.9,128.3(d,JC-F＝4.0Hz),123.0(d,JC-F＝14.0Hz),115.1(d,JC-F＝3.0Hz),106.0(d,JC-F＝26.0Hz),83.7,79.0,40.21,40.17,26.7,23.1.
实施例15
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-(4-吗啉苯基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物15)的制备
第一步：(((3S,3aS)-6-氟-7-(4-吗啉苯基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体19)的制备
将中间体12(200.0mg,0.48mmol)、4-(4-吗啉基)苯硼酸(119.5mg,0.58mmol)、四三苯基膦钯(50.0mg,0.05mmol)和碳酸钠(101.6mg,0.96mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到中间体19，类白色固体195.0mg，收率81.6％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C26H31FN3O6：500.2197；实测值：500.2172
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(dd,J＝1.6,8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝10.8Hz,1H),5.46(s,1H),4.90(t,J＝5.2Hz,1H),4.81(d,J＝16.0Hz,1H),4.65(td,J＝12,4.8Hz,1H),4.43(d,J＝16.0Hz,1H),3.89(t,J＝4.8Hz,4H),3.58-3.54(m,2H),3.22(t,J＝4.8Hz,4H),1.45(s,9H).
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-(4-吗啉苯基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物15)的制备
将中间体19(160.0mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3.0mL)，按照实施例1中化合物1的制备方法，得到化合物15，类白色固体85.0mg，收率66.4％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C21H23FN3O4：400.1673；实测值：400.1648
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝11.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.81(d,J＝16.4Hz,1H),4.62(s,1H),4.48(d,J＝16.4Hz,1H),3.88(t,J＝4.8Hz,4H),3.22-3.06(m,6H),1.60(brs,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:158.9(d,JC-F＝246.0Hz),156.4,151.7(d,JC-F＝12.0Hz),150.7,129.6,129.5,127.8(d,JC-F＝5.0Hz),126.1,123.9(d,JC-F＝14.0Hz),115.4,114.9(d,JC-F＝3.0Hz),105.7(d,JC-F＝27.0Hz),83.7,80.83,66.86,49.0,42.8,40.1.
实施例16
N-((3S,3aS)-6-氟-7-(4-吗啉苯基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物16)的制备
将化合物15(60.0mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(31μL,0.23mmol)后缓慢加入乙酰氯(13.8μL,0.20mmol)，按照实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物19，类白色固体52.0mg，收率78.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C23H25FN3O5：442.1778；实测值：442.1757
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝10.8Hz,1H),6.54(brs,1H),5.41(s,1H),4.77(d,J＝16.4Hz,1H),4.67(t,J＝4.8Hz,1H),4.45(d,J＝16.4Hz,1H),3.87(d,J＝4.8Hz,4H),3.68(t,J＝4.8Hz,2H),3.19(d,J＝4.8Hz,4H),2.03(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.3,158.9(d,JC-F＝247.0Hz),156.6,151.6(d,JC-F＝12.0Hz),150.6,129.6,129.5,127.8(d,JC-F＝5.0Hz),126.1,124.0(d,JC-F＝15.0Hz),115.4,114.8(d,JC-F＝4.0Hz),105.8(d,JC-F＝26.0Hz),83.6,79.0,66.8,49.0,40.3,40.2,23.0.
实施例17
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-(嘧啶-5-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物17)的制备
第一步：((3S,3aS)-6-氟-1-氧代-7-(嘧啶-5-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体20)的制备
将中间体12(200.0mg,0.48mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(118.8mg,0.58mmol)、四三苯基膦钯(50.0mg,0.05mmol)和碳酸钠(101.6mg,0.96mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到中间体20，类白色固体75.2mg，收率66.7％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H22FN4O5：417.1574；实测值：417.1586
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.21(s,1H),8.88(d,J＝1.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝10.8Hz,1H),5.55(s,1H),4.90-4.84(m,2H),4.67(t,J＝4.8Hz,1H),4.47(d,J＝16.8Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),1.45(s,9H).
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-(嘧啶-5-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物17)的制备
将中间体20(140.0mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3.0mL)，按照实施例1中化合物1的制备方法，得到化合物17，类白色固体80.0mg，收率74.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C15H14FN4O3：317.1050；实测值：317.1039
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.20(s,1H),8.87(d,J＝1.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝11.2Hz,1H),5.40(d,J＝1.6Hz,1H),4.86(d,J＝16.4Hz,1H),4.61(td,J＝1.6,5.2Hz,1H),4.52(d,J＝16.4Hz,1H),3.17-3.05(m,2H),1.42(brs,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.1(d,JC-F＝249.0Hz),157.7,156.3,156.2,156.1,154.0(d,JC-F＝12.0Hz),129.1(d,JC-F＝2.0Hz),127.9(d,JC-F＝4.0Hz),116.9(d,JC-F＝15.0Hz),116.0(d,JC-F＝3.0Hz),106.3(d,JC-F＝26.0Hz),84.0,81.0,42.8,39.9.
实施例18
N-((3S,3aS)-6-氟-1-氧代-7-(嘧啶-5-基)-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物18)的制备
将化合物17(50.0mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(33μL,0.24mmol)后缓慢加入乙酰氯(15μL,0.21mmol)，按照实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物18，类白色固体50.0mg，收率88.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H16FN4O4：359.1156；实测值：359.1150
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.20(s,1H),8.87(d,J＝1.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝10.8Hz,1H),6.21(t,J＝6.4Hz,1H),5.50(d,J＝1.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.4Hz,1H),4.70(t,J＝4.8Hz,1H),4.50(d,J＝16.4Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),2.04(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.2,159.1(d,JC-F＝248.8Hz),157.6,156.3,156.2,156.1,153.9(d,JC-F＝12.2Hz),129.1(d,JC-F＝1.9Hz),127.8(d,JC-F＝4.3Hz),117.1(d,JC-F＝15.1Hz),115.8(d,JC-F＝3.6Hz),106.4(d,JC-F＝25.5Hz),83.8,78.9,40.2,40.1,23.1.
实施例19
N-((3S,3aS)-6-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物19)的制备
第一步：4-((3S,3aS)-3-(乙酰胺甲基)-6-氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体21)的制备
将中间体14(140mg,0.39mmol)，N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(132mg,0.43mmol)，四三苯基膦钯(45.0mg,0.04mmol)和碳酸钠(82.7mg,0.78mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法，得到中间体21，类白色固体130.0mg，收率72.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C23H28FN3NaO6：484.1860；实测值：484.1844
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝11.6Hz,1H),5.93(s,1H),5.86(s,1H),5.37(d,J＝1.2Hz,1H),4.74(d,J＝16.4Hz,1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),4.40(d,J＝16.4Hz,1H),4.06-4.04(m,2H),3.75-3.59(m,4H),2.44(brs,2H),2.03(s,3H),1.49(s,9H).
第二步：N-((3S,3aS)-6-氟-7-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物19)的制备
将中间体21(130.0mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷中(10.0mL),冰浴条件下，加入三氟乙酸(3.0mL)，保温反应3h后反应完毕，反应液于冰浴条件下用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，二氯甲烷萃取三次后合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到无色油状物。将该油状物重新溶于DMF(4.0mL)中，依次加入羟基乙酸(31.9mg,0.42mmol)，EDCI(81.0mg,0.42mmol)，HOBt(56.8mg,0.42mmol)和三乙胺(98.7mL,0.71mmol)，室温搅拌8小时，反应液加入冰水后二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析得到化合物19，类白色固体55.0mg,收率46.6％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H23FN3O6：420.1571；实测值：420.1558
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(dd,J＝3.2,11.6Hz,1H),6.17(t,J＝6.4Hz,1H),5.91-5.84(m,1H),5.40(s,1H),4.74(d,J＝16.4Hz,1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),4.40(d,J＝16.4Hz,1H),4.28-4.19(m,3H),3.93-3.92(m,1H),3.85(t,J＝5.6Hz,1H),3.69-3.66(m,3H),3.45(t,J＝5.6Hz,1H),2.52(brs,2H),2.02(s,3H).
实施例20
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-吗啉-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物20)的制备
第一步：(((3S,3aS)-6-氟-7-吗啉-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)的制备
将中间体12(300mg,0.72mmol)，***啉(125.0mg,1.44mmol)，X-PHOS(103.0mg,0.22mmol)，醋酸钯(24.2g,0.11mmol)和碳酸铯(351.6mg,1.08mmol)加入至甲苯(15.0mL)中，氩气保护，100℃条件下反应6小时，抽滤，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/30)，得到中间体22，类白色固体134.0mg，收率44.1％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H27FN3O6：424.1884；实测值：424.1870
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67-6.62(m,2H),5.38(s,1H),4.87(s,1H),4.73(d,J＝16.4Hz,1H),4.61(t,J＝4.8Hz,1H),4.37(d,J＝16.4Hz,1H),3.87(d,J＝4.8Hz,4H),3.56-3.49(m,2H),3.01(d,J＝4.8Hz,4H),1.44(s,9H).
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-吗啉-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物20)的制备
将中间体22(140.0mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3mL)，按照实施例1中化合物1的制备方法，得到化合物20，类白色固体75.0mg，收率70.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C15H19FN3O4：324.1360；实测值：324.1347
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.66-6.62(m,2H),5.25(d,J＝1.6Hz,1H),4.74(d,J＝16.4Hz,1H),4.55(td,J＝1.2,4.8Hz,1H),4.41(d,J＝16.4Hz,1H),3.86(d,J＝4.8Hz,4H),3.14-2.99(m,6H),1.37(brs,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:156.5,155.0(d,JC-F＝246.6Hz),147.5(d,JC-F＝11.6Hz),135.7(d,JC-F＝9.7Hz),116.3(d,JC-F＝4.3Hz),114.4(d,JC-F＝3.7Hz),106.4(d,JC-F＝24.1Hz),83.6,81.0,67.0,51.4,51.3,42.9,40.2.
实施例21
N-((3S,3aS)-6-氟-7-吗啉-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物21)的制备
将化合物20(60.0mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(39mL,0.28mmol)后缓慢加入乙酰氯(17mL,0.24mmol)，按照实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物21，类白色固体58.4mg，收率86.1％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H21FN3O5：366.1465；实测值：366.1453
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.65-6.59(m,2H),6.32(s,1H),5.33(d,J＝1.2Hz,1H),4.70(d,J＝16.4Hz,1H),4.63(t,J＝5.2Hz,1H),4.38(d,J＝16.4Hz,1H),3.85(d,J＝4.8Hz,4H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.98(d,J＝4.8Hz,4H),2.02(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.2,156.6,155.1(d,JC-F＝246.0Hz),147.4(d,JC-F＝11.0Hz),135.9(d,JC-F＝9.0Hz),116.3(d,JC-F＝4.0Hz),114.3(d,JC-F＝3.0Hz),106.5(d,JC-F＝24.0Hz),83.5,79.0,67.0,51.4,51.3,40.4,40.3,23.1.
实施例22
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-硫吗啉-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物22)的制备
第一步：(((3S,3aS)-6-氟-1-氧-7-硫代吗啉-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体23)的制备
将中间体12(200.0mg,0.48mmol)，硫代吗啉(99mg,0.96mmol)，X-PHOS(69mg,0.14mmol)，醋酸钯(16g,0.07mmol)和碳酸铯(234.4mg,0.72mmol)加入至甲苯(15mL)中，按照实施例20中中间体22的制备方法，得到中间体23，淡黄色固体46.0mg，收率21.8％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H27FN3O5S：440.1655；实测值：440.1650
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.65-6.59(m,2H),5.37(s,1H),4.94(brs,1H),4.71(d,J＝16.4Hz,1H),4.59(td,J＝1.2,4.8Hz,1H),4.35(d,J＝16.4Hz,1H),3.54-3.51(m,2H),3.21(d,J＝4.8Hz,4H),2.79(d,J＝4.8Hz,4H),1.43(s,9H).
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6-氟-7-硫吗啉-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物22)的制备
将中间体23(160mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(3mL)，按照实施例1中化合物1的制备方法操作，得到化合物22，类白色固体83.0mg，收率70.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C15H19FN3O3S：340.1131；实测值：340.1107
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67-6.61(m,2H),5.25(d,J＝1.6Hz,1H),4.73(d,J＝16.4Hz,1H),4.54(td,J＝1.2,4.8Hz,1H),4.40(d,J＝16.4Hz,1H),3.23(d,J＝4.8Hz,4H),3.13-3.01(m,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,4H),1.39(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.3(d,JC-F＝247.0Hz),156.46,147.8(d,JC-F＝12.0Hz),136.8(d,JC-F＝10.0Hz),117.9(d,JC-F＝40.0Hz),114.4(d,JC-F＝40.0Hz),106.3(d,JC-F＝24.0Hz),83.6,81.0,53.7,42.9,40.1,28.1.
实施例23
N-((3S,3aS)-6-氟-1-氧-7-硫代吗啉-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物23)的制备
将化合物22(60.0mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(37μL,0.27mmol)后缓慢加入乙酰氯(15μL,0.21mmol)，按照实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物23，类白色固体50.0mg，收率74.6％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H21FN3O4S：382.1237；实测值：382.1220
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.64-6.59(m,2H),6.35(s,1H),5.33(d,J＝1.2Hz,1H),4.70(d,J＝16.4Hz,1H),4.62(t,J＝4.8Hz,1H),4.37(d,J＝16.4Hz,1H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.20(d,J＝4.8Hz,4H),3.79(d,J＝4.8Hz,4H),2.01(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.2,156.5,155.3(d,JC-F＝247.0Hz),147.6(d,JC-F＝12.0Hz),136.9(d,JC-F＝10.0Hz),117.8(d,JC-F＝4.0Hz),114.2(d,JC-F＝4.0Hz),106.3(d,JC-F＝24.0Hz),83.4,79.0,53.7,53.6,40.3,40.2,28.1,23.0.
实施例24
5-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-7-yl)皮考啉腈(化合物24)的制备
第一步：(((3S,3aS)-7-溴-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体24)的制备
以水杨酸为起始原料，参照实施例1中中间体12的制备方法，得中间体24，白色固体702mg，收率72.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.87(brs,1H),4.78(d,J＝17.0Hz,1H),4.63(t,J＝5.0Hz,1H),4.40(d,J＝17.0Hz,1H),3.65–3.45(m,2H),1.44(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C16H19BrN2NaO5:421.0375和423.0355；实测值：421.0364和423.0343.
第二步：(((3S,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体25)的制备
于50mL双口瓶中加入中间体24(200mg，0.5mmol)，碳酸钠(106mg，1mmol)，四三苯基膦钯(8mg)，2-氰基吡啶-5-硼酸频那酯(138mg，0.6mmol)后，Ar保护下，注射DMSO/水(6：1)于上述体系，100℃加热回流5h。TLC监测反应完毕，将反应冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得中间体25，白色固体187mg，收率88.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(s,1H),4.89(d,J＝16.8Hz,2H),4.68(td,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.52(d,J＝16.8Hz,1H),3.61-3.55(m,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C22H23N4O5：423.1668；实测值：423.1658.
第三步：5-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)皮考啉腈(化合物24)的制备
于25mL单口瓶中加入中间体25(187mg，0.44mmol)，二氯甲烷(6mL)，三氟乙酸(2.5mL)后，室温搅拌1h。TLC监测反应完毕，冰浴下，向上述体系滴加饱和碳酸氢钠溶液。将体系中和至中性后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/3)得化合物24，白色固体98mg，收率69.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.89(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.39(s,1H),4.90(d,J＝17.0Hz,1H),4.74–4.46(m,2H),3.24–2.98(m,2H),1.54(s,2H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:156.38,153.50,149.23,138.79,134.43,132.13,130.21,128.46,127.40,125.73,120.07,119.23,117.28,83.84,81.08,42.83,40.36.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H15O3N4:323.1139；实测值:323.1130.
实施例25
N-(((3S,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-双氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物25)的制备
于25mL单口瓶中加入化合物24(77mg，0.24mmol)，二氯甲烷(6mL)，三乙胺(67μL，0.48mmol)，乙酰氯(34μL，0.48mmol)后，室温搅拌2h。TLC监测反应完毕，水洗反应液3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得化合物25，白色固体81mg，收率92.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(s,1H),5.46(s,1H),4.88(d,J＝16.8Hz,1H),4.71(t,J＝4.8Hz,1H),4.54(d,J＝16.8Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),2.05(s,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:171.16,156.36,153.36,149.22,138.78,134.48,132.13,130.33,128.48,127.49,125.65,119.89,119.28,117.27,83.62,78.94,40.54,40.28,23.12.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H17O4N4:365.1244；实测值:365.1240.
实施例26
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-(吡啶-4-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物26)的制备
第一步：(((3S,3aS)-1-氧代-7-(吡啶-4-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)的制备
以中间体24(200mg，0.50mmol)，吡啶-4-硼酸(74mg，0.6mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体26，类白色固体141mg，收率71.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.65(s,2H),7.48-7.44(m,3H),7.36(s,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),5.50(s,1H),4.96(s,1H),4.88(d,J＝17.0Hz,1H),4.69-4.67(m,1H),4.51(d,J＝17.0Hz,1H),3.60-3.55(m,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C21H24N3O5：398.1716；实测值：398.1717.
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-(吡啶-4-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物26)的制备
以中间体26为原料(141mg，0.35mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到化合物26，白色固体101mg，收率97.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.64(d,J＝5.5Hz,2H),7.49–7.38(m,4H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),5.37(s,1H),4.89(d,J＝16.5Hz,1H),4.69–4.47(m,2H),3.23–2.99(m,2H),1.54(s,2H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:156.43,153.16,150.32,147.18,132.52,127.05,125.37,121.20,119.62,118.81,83.77,81.06,42.88,40.44.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C16H16O3N3:298.1186；实测值:298.1176.
实施例27
N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(吡啶-4-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物27)的制备
以化合物26为原料(69mg，0.23mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/3)得到化合物27，白色固体54mg，收率69.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65(s,2H),7.49–7.44(m,3H),7.36–7.35(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.44(d,J＝1.2Hz,1H),4.87(d,J＝16.8Hz,1H),4.70(td,J＝1.2,5.6Hz,1H),4.54(d,J＝16.8Hz,1H),3.73-3.70(m,2H),2.05(s,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:171.10,156.43,153.06,150.21,147.27,132.60,127.14,125.29,121.27,119.45,118.87,83.56,78.98,40.60,40.27,23.11.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H18O4N3:340.1292；实测值:340.1287.
实施例28
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-(吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物28)的制备
第一步：叔丁基(((3S,3aS)-1-氧代-7-(吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体27)的制备
以中间体24(200mg，0.50mmol)，吡啶-3-硼酸(74mg，0.6mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体27，白色固体135mg，收率67.9％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.79(s,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.48(s,1H),4.96(s,1H),4.88(d,J＝16.5Hz,1H),4.68(t,J＝5.0Hz,1H),4.51(d,J＝16.5Hz,1H),3.59-3.56(m,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C21H24N3O5：398.1716；实测值：398.1715.
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-(吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物28)的制备
以中间体27为原料(121mg，0.30mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到化合物28，白色固体22mg，收率24.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),7.81(dt,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(s,1H),4.88(d,J＝16.8Hz,1H),4.65(t,J＝5.2Hz,1H),4.56(d,J＝16.8Hz,1H),3.18-3.06(m,2H),1.75(brs,2H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:156.47,152.42,148.44,147.99,135.62,134.03,132.35,127.19,125.41,123.60,119.63,118.77,83.73,81.02,42.89,40.48.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C16H16O3N3:298.1186；实测值:298.1175.
实施例29
N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物29)的制备
以化合物28为原料(20mg，0.07mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物29，淡黄色固体25mg，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(s,1H),8.59(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.44(s,1H),4.87(d,J＝16.8Hz,1H),4.71(t,J＝5.2Hz,1H),4.54(d,J＝16.8Hz,1H),3.79–3.61(m,2H),2.05(s,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:171.10,156.47,152.38,148.07,147.64,135.83,134.38,132.27,127.28,125.34,123.77,119.49,118.85,83.53,78.97,40.63,40.28,23.11.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H18O4N3:340.1292；实测值:340.1285.
实施例30
(3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-3-(氨基甲基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物30)的制备
第一步：叔丁基(((3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体28)的制备
以中间体24(200mg，0.50mmol)，4-乙酰基苯硼酸(99mg，0.6mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体28，淡黄色固体189mg，收率86.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),5.49(s,1H),4.91(s,1H),4.88(d,J＝16.8Hz,1H),4.69–4.66(m,1H),4.51(d,J＝16.8Hz,1H),3.61-3.56(m,2H),2.64(s,3H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]++计算值C24H26N2NaO6：461.1689；实测值：461.1678.
第二步：(3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-3-(氨基甲基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物30)的制备
以中间体28为原料(176mg，0.40mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到化合物30，白色固体108mg，收率80.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(s,1H),4.88(d,J＝17.0Hz,1H),4.63-4.6(m,1H),4.56(d,J＝17.0Hz,1H),3.17-3.05(m,2H),2.64(s,3H),1.48(brs,2H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:197.68,156.47,152.53,144.59,135.78,134.36,129.01,127.30,126.82,125.52,119.45,118.61,83.74,81.11,42.93,40.49,26.67.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H19O4N2:339.1339；实测值:339.1343.
实施例31
N-(((3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物31)的制备
以化合物30为原料(65mg，0.19mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物31，白色固体78mg，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(s,1H),5.42(s,1H),4.86(d,J＝16.4Hz,1H),4.75–4.66(m,1H),4.53(d,J＝16.4Hz,1H),3.84–3.59(m,2H),2.64(s,3H),2.05(s,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:197.70,171.07,156.47,152.39,144.58,135.79,134.49,129.01,127.38,126.83,125.43,119.26,118.65,83.52,78.96,40.66,40.28,26.68,23.12.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C21H21O5N2:381.1445；实测值:381.1440.
实施例32
4-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)苯腈(化合物32)的制备
第一步：(((3S,3aS)-7-(4-氰基苯基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体29)的制备
以中间体24(200mg，0.50mmol)，4-氰基苯硼酸(89mg，0.6mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体29，白色固体179mg，收率84.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.49(s,1H),4.88(d,J＝16.4Hz,2H),4.71–4.64(m,1H),4.50(d,J＝16.4Hz,1H),3.60-3.55(m,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C23H23N3NaO5：444.1535；实测值：444.1528.4-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)苯腈(化合物32)的制备
以中间体29为原料(150mg，0.36mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到化合物32，白色固体92mg，收率79.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(s,1H),4.88(d,J＝16.8Hz,1H),4.66–4.60(m,1H),4.56(d,J＝16.8Hz,1H),3.23–3.00(m,2H),1.49(brs,2H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:156.44,152.85,144.51,133.62,132.69,127.33,125.56,119.62,118.85,118.79,110.85,83.77,81.10,42.89,40.44.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H16O3N3:322.1186；实测值:322.1189.
实施例33
N-(((3S,3aS)-7-(4-氰基苯基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物33)的制备
以化合物32为原料(62mg，0.19mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物33，白色固体59mg，收率85.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.96(s,1H),5.43(s,1H),4.86(d,J＝16.8Hz,1H),4.72-4.69(m,1H),4.53(d,J＝16.8Hz,1H),3.83–3.59(m,2H),2.05(s,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:171.04,156.42,152.73,144.51,133.78,132.72,127.38,125.49,119.45,118.87,110.89,83.57,78.96,40.64,40.31,23.17.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H18O4N3:364.1292；实测值:364.1279.
实施例34
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-吗啉代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物34)的制备
第一步：叔丁基(((3S,3aS)-7-吗啉代-1-氧代-3,3a-二氢-1H，9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体30)的制备
于25mL双口瓶中加入中间体24(400mg，1mmol)，碳酸铯(489mg，1.5mmol)，醋酸钯(34mg，0.15mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(143mg，0.3mmol)后，Ar保护下，注射甲苯(5mL)于上述体系，再将吗啉(175μL，2mmol)溶于甲苯(10mL)注射于上述体系，120℃加热回流5h。TLC监测反应完毕，将反应冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/5)得中间体30，黄色油283mg，收率65.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),5.33(s,1H),4.92(s,1H),4.76(d,J＝16.8Hz,1H),4.61(td,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.40(d,J＝16.8Hz,1H),3.90–3.82(m,4H),3.55-3.52(m,2H),3.11–3.01(m,4H),1.44(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H28N3O6：406.1978；实测值：406.1983.
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-吗啉代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物34)的制备
以中间体30为原料(267mg，0.66mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物34，黄色固体154mg，收率76.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.23(s,1H),4.75(d,J＝16.4Hz,1H),4.59(brs,1H),4.44(d,J＝16.4Hz,1H),3.86–3.83(m,4H),3.72(q,J＝7.2Hz,1H),3.13(s,1H),3.06-3.04(m,4H),1.67(brs,2H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:156.61,146.98,146.06,119.43,118.54,116.98,113.68,83.59,80.92,66.89,50.22,42.92,40.75.LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C15H20O4N3:306.1148；实测值:306.1148.
实施例35
N-(((3S,3aS)-7-吗啉代-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物35)的制备
以化合物34为原料(74mg，0.24mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物35，黄色固体82mg，收率98.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.83(d,J＝9.2Hz,1H),6.79(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.59(s,1H),5.92(t,J＝6.0Hz,1H),5.27(d,J＝1.2Hz,1H),4.75(d,J＝16.8Hz,1H),4.66-4.63(m,1H),4.42(d,J＝16.8Hz,1H),3.90–3.82(m,4H),3.78-3.71(m,1H),3.65–3.58(m,1H),3.10–3.00(m,4H),2.03(s,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:170.88,156.54,119.25,118.65,117.22,113.70,83.37,78.90,66.82,50.33,40.90,40.32,23.13.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H22O5N3:348.1554；实测值:348.1554.
实施例36
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物36)的制备
第一步：(((3S,3aS)-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基))-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基(中间体31)的制备
以中间体24(200mg，0.50mmol)，2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(173mg，0.6mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体31，白色固体129mg，收率53.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.93(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),5.50(s,1H),4.90(d,J＝16.5Hz,2H),4.69–4.67(m,1H),4.53(d,J＝16.5Hz,1H),4.47(s,3H),3.61–3.57(m,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C23H26N7O5：480.1995；实测值：480.1992.第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物36)的制备
以中间体31为原料(125mg，0.26mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到化合物36，白色固体64mg，收率64.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(s,1H),4.91(d,J＝16.8Hz,1H),4.63-4.62(m,1H),4.59(d,J＝17.2Hz,1H),4.47(s,3H),3.18-3.06(m,2H),1.53(brs,2H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:164.78,156.44,152.82,148.39,145.35,136.70,134.93,131.53,127.26,125.48,122.30,119.80,118.93,83.78,81.11,42.91,40.46,39.74.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H18O3N7:380.1466；实测值:380.1465.
实施例37
N-(((3S,3aS)-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物37)的制备
以化合物36为原料(34mg，0.09mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物37，白色固体35mg，收率92.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.93(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),5.97(s,1H),5.44(s,1H),4.89(d,J＝16.8Hz,1H),4.71(t,J＝4.8Hz,1H),4.56(d,J＝16.8Hz,1H),4.47(s,3H),3.75-3.69(m,2H),2.05(s,3H).
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:171.00,164.74,156.39,152.69,148.36,145.33,136.69,134.97,131.63,127.35,125.39,122.31,119.61,118.98,83.55,78.92,40.63,40.30,39.75,23.14.
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H20O4N7:422.1571；实测值:422.1571.
实施例38
5-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)皮考啉腈(化合物38)的制备
第一步：(((3S,3aS)-7-溴-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体32)的制备
以4,6-二氟水杨酸为起始原料，参照实施例1中中间体12的制备方法，得到中间体32，白色固体660mg，收率74.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.58(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.51(s,1H),4.90(brs,1H),4.85(d,J＝16.8Hz,1H),4.68–4.56(m,1H),4.35(d,J＝17.2Hz,1H),3.68–3.39(m,2H),1.44(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C16H17BrF2N2NaO5：457.0181和459.0161；实测值：457.0165和459.0159.
第二步：(((3S,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体33)的制备
以中间体32(195mg，0.45mmol)，2-氰基吡啶-5-硼酸频那酯(124mg，0.54mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体33，白色固体107mg，收率51.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(ddt,J＝8.0,2.4,1.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.65(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.61(s,1H),4.90(d,J＝16.8Hz,2H),4.67(td,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.38(d,J＝16.8Hz,1H),3.70–3.46(m,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C22H21F2N4O5：459.1475；实测值：459.1480.
第三步：5-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)皮考啉腈(化合物38)的制备
以中间体33为原料(107mg，0.23mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到化合物38，白色固体90mg，收率109％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.79(s,1H),7.92(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),5.44(d,J＝1.2Hz,1H),4.91(d,J＝17.2Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),3.12(qd,J＝13.6,5.2Hz,2H),1.35(brs,2H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H13O3N4F2:359.0950；实测值:359.0960.
实施例39
N-(((3S,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物39)的制备
以化合物38为原料(44mg，0.12mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物39，白色固体56mg，收率112％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝10.8Hz,1H),6.11(s,1H),5.54(s,1H),4.85(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(t,J＝4.8Hz,1H),4.39(d,J＝17.2Hz,1H),3.82-3.52(m,2H),2.02(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H15O4N4F2:401.1056；实测值:401.1060.
实施例40
(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6,8-二氟-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物40)的制备
第一步：(((3S,3aS)-6,8-二氟-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体35)的制备
以中间体32(195mg，0.45mmol)，2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(155mg，0.54mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体34，白色固体190mg，收率81.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(s,1H),8.32(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),6.64(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),5.60(s,1H),5.04-5.01(m,1H),4.90(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(td,J＝4.8,0.8Hz,1H),4.48(s,3H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C23H24F2N7O5：516.1807；实测值：516.1811.
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6,8-二氟-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(化合物40)的制备
以中间体34为原料(190mg，0.37mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到化合物40，白色固体90mg，收率58.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.43(d,J＝1.2Hz,1H),4.91(d,J＝17.2Hz,1H),4.63(t,J＝5.6Hz,1H),4.47-4.44(m,4H),3.12(qd,J＝13.6,4.8Hz,2H),1.43(bras,2H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H16O3N7F2:416.1277；实测值:416.1281.
实施例41
N-(((3S,3aS)-6,8-二氟-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物41)的制备
以化合物40为原料(47mg，0.11mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物41，白色固体73mg，收率146％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),6.39(t,J＝6.0Hz,1H),5.55(s,1H),4.88(d,J＝16.8Hz,1H),4.72(t,J＝4.8Hz,1H),4.48(s,3H),4.44(d,J＝16.8Hz,1H),3.80-3.66(m,2H),2.06(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H18O4N7F2:458.1383；实测值:458.1393.
实施例42
N-(((3S,3aS)-6,8-二氟-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物42)的制备
第一步：叔丁基(((3S,3aS)-6,8-二氟-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体35)的制备
以中间体32(250mg，0.57mmol)，6-甲氧基吡啶-3-硼酸(106mg，0.69mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体35，黄色固体106mg，收率40.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.22(s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝10.0Hz,1H),5.54(s,1H),4.93(t,J＝6.5Hz,1H),4.87(d,J＝17.0Hz,1H),4.66(t,J＝5.0Hz,1H),4.37(d,J＝17.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.57(dt,J＝27.5,5.5Hz,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C22H24F2N3O6：464.1633；实测值：464.1629.
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6,8-二氟-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(中间体36)的制备
以中间体35为原料(106mg，0.23mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到中间体36，白色固体58mg，收率69.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.38(s,1H),4.87(d,J＝17.2Hz,1H),4.60(t,J＝5.6Hz,1H),4.43(d,J＝16.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.11(qd,J＝13.2,4.8Hz,2H),1.34(s,2H).
LC-MS(ESI):m/z[M+]+计算值C17H16O4N3F2:364.1103；实测值:364.1100.
第三步：N-(((3S,3aS)-6,8-二氟-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物42)的制备
以中间体36为原料(38mg，0.10mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物42，白色固体35mg，收率85.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),6.29(d,J＝6.0Hz,1H),5.50(s,1H),4.84(d,J＝16.8Hz,1H),4.70(t,J＝4.8Hz,1H),4.42(d,J＝16.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.83-3.59(m,2H),2.04(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z[M+]+计算值C19H18O5N3F2:406.1209；实测值:406.1212.
实施例43
N-(3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物43)的制备
第一步：叔丁基(((3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体37)的制备
以中间体32(250mg，0.57mmol)，4-乙酰基苯硼酸(113mg，0.69mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体37，白色固体117mg，收率43.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝10.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.01(t,J＝7.0Hz,1H),4.87(d,J＝17.0Hz,1H),4.67(t,J＝4.5Hz,1H),4.38(d,J＝17.0Hz,1H),3.64-3.52(m,2H),2.64(s,3H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C24H24F2N2NaO6：497.1500；实测值：497.1488.
第二步：(3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-3-(氨基甲基)-6,8-二氟-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(中间体38)的制备
以中间体37为原料(117mg，0.25mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到中间体38，淡黄色固体46mg，收率48.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.40(d,J＝1.2Hz,1H),4.89(d,J＝16.8Hz,1H),4.61(dt,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.44(d,J＝16.8Hz,1H),2.64(s,3H),1.35(s,2H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H17O4N2F2:375.1151；实测值:375.1150.
第三步：N-(3S,3aS)-7-(4-乙酰苯基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物43)的制备
以中间体38为原料(46mg，0.12mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得化合物43，白色固体35mg，收率70.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝10.0Hz,1H),6.29(s,1H),5.52(s,1H),4.85(d,J＝17.2Hz,1H),4.70(s,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),3.72(d,J＝19.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.05(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值:C21H19O5N2F2:417.1257；实测值:417.1255.
实施例44
4-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H，9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)苄腈(化合物44)的制备
第一步：叔丁基(((3S,3aS)-7-(4-氰基苯基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸酯(中间体35)的制备
以中间体32(200mg，0.46mmol)，4-氰基苯硼酸(81mg，0.55mmol)为原料，采用中间体25中相似操作步骤，得到中间体39，黄色固体148mg，收率70.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),5.58(s,1H),4.88(d,J＝17.2Hz,2H),4.67(td,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.37(d,J＝17.2Hz,1H),3.71-3.42(m,2H),1.45(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值：C23H22F2N3O5：458.1528；实测值：458.1524.
第二步：4-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H，9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-7-基)苄腈(化合物44)的制备
以中间体35为原料(148mg，0.32mmol)，采用化合物24中相似操作步骤，得到化合物44，白色固体98mg，收率86.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),5.41(s,1H),4.89(d,J＝17.2Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),4.44(d,J＝16.8Hz,1H),3.18-3.04(m,2H),1.37(s,2H).
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C18H14O3N3F2:358.0998；实测值:358.0994.
实施例45
N-(((3S,3aS)-7-(4-氰基苯基)-6,8-二氟-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑并[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物45)的制备
以化合物44为原料(48mg，0.13mmol)，采用化合物25中相似操作步骤，得到化合物45，白色固体42mg，收率80.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),6.24(t,J＝6.4Hz,1H),5.53(s,1H),4.85(d,J＝17.2Hz,1H),4.70(t,J＝4.4Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),3.80-3.59(m,2H),2.05(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z[M+]+计算值:C20H16O4N3F2:400.1103；实测值:400.1098.
实施例46
N-((3S,3aS)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-7-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物46)的制备
第一步：((3S,3aS)-6-溴-7-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体40)的制备
以2-羟基-4-溴-5-氟苯甲酰胺为起始原料，参照实施例1中中间体12的制备方法，得到中间体40，白色固体2.2g，收率：81.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+Na]+计算值C16H18BrFN2NaO5：439.0281和441.0260；实测值：439.0256和441.0236
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.11(d,J＝6.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.95(s,1H),4.75(d,J＝16.8Hz,1H),4.62(t,J＝4.8Hz,1H),4.35(d,J＝16.8Hz,1H),3.56-3.51(m,2H),1.43(s,9H).
第二步：(((3S,3aS)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-7-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体41)的制备
将中间体40(180.0mg,0.43mmol)和2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(129.0mg,0.56mmol)，四三苯基膦钯(46.0mg,0.04mmol)，碳酸钠(91.0mg,0.86mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶剂，制备方法采用实施例1中中间体13的制备方法制备，得到中间体41，白色固体160.0mg，收率：84.2％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C22H22FN4O5：441.1574；实测值：41.1574.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(s,1H),8.01-7.97(m,1H),7.78(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.01-6.98(m,2H),5.49(s,1H),4.90(s,1H),4.86(d,J＝17.2Hz,1H),4.66(t,J＝4.8Hz,1H),4.47(d,J＝17.2Hz,1H),3.64-3.52(m,2H),1.45(s,9H).
第三步：5-((3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-6-基)皮考啉腈(中间体42)的制备
将中间体41(150.0mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷中(15.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(4.0mL)，采用实施例1中化合物1的制备方法，得到中间体42，白色固体91.0mg，收率：78.4％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H14FN4O3：341.1050；实测值：341.1042.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.78(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.02-7.00(m,2H),5.35(d,J＝1.2Hz,1H),4.87(d,J＝17.6Hz,1H),4.56(td,J＝1.2,5.2Hz,1H),4.53(d,J＝17.2Hz,1H),3.17-3.05(m,2H),1.49(brs,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:156.3,154.7(d,JC-F＝244.0Hz),150.7(d,JC-F＝4.0Hz),148.9(d,JC-F＝2.0Hz),136.9(d,JC-F＝4.0Hz),134.1,133.0,128.2,123.9,121.8(d,JC-F＝8.0Hz),119.1(d,JC-F＝2.0Hz),117.1,114..4(d,JC-F＝26.0Hz),83.9,81.1,42.8,40.3.
第四步：N-((3S,3aS)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-7-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物46)的制备
将中间体42(80.0mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(49μL,0.36mmol)后缓慢加入乙酰氯(22μL,0.31mmol)，采用实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物46，白色固体68.0mg，收率：75.5％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C19H16FN4O4：383.1156；实测值：383.1141.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.97(m,2H),5.99(s,1H),5.44(d,J＝1.2Hz,1H),4.85(d,J＝17.2Hz,1H),4.69(td,J＝1.2,5.2Hz,1H),4.49(d,J＝17.2Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),2.02(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.1,156.3,154.8(d,JC-F＝245.0Hz),150.7(d,JC-F＝4.0Hz),148.8(d,JC-F＝2.0Hz),137.0(d,JC-F＝4.0Hz),134.0,133.0,128.2,124.0(d,JC-F＝15.9Hz),121.6(d,JC-F＝8.0Hz),119.2(d,JC-F＝3.0Hz),117.1,114..4(d,JC-F＝25.0Hz),83.7,79.0,40.5,40.2,23.1.
实施例47
N-((3S,3aS)-7-氟-6-吗啉-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物47)的制备
第一步：((3S,3aS)-7-氟-6-吗啉-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体43)的制备
将中间体40(90.0mg,0.22mmol)，吗啉(38mg,0.43mmol)，X-PHOS(31.0mg,0.07mmol)，醋酸钯(7.3mg,0.03mmol)，碳酸铯(106.0mg,0.32mmol)加入至甲苯(10.0mL)中，按照实施例20中中间体22的制备方法，得到中间体43，淡黄色固体35.0mg，收率38.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C20H27FN3O6：424.1884；实测值：424.1871.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.77(d,J＝12.4Hz,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.24(d,J＝1.6Hz,1H),4.71(d,J＝16.4Hz,1H),4.54(t,J＝5.2Hz,1H),4.38(d,J＝16.4Hz,1H),3.85(d,J＝4.8Hz,4H),3.55-3.52(m,2H),3.06-3.03(m,4H),1.44(s,9H).
第二步：(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-7-氟-6-吗啉-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-1-酮(中间体44)的制备
将中间体43(110.0mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷中(15.0mL)，冰浴条件下，加入三氟乙酸(4.0mL)，采用实施例1中化合物1的制备方法，得到中间体44，白色固体72.0mg，收率：85.7％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C15H19FN3O4：324.1360；实测值：324.1349.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.66(d,J＝12.4Hz,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.24(d,J＝1.6Hz,1H),4.71(d,J＝16.4Hz,1H),4.53(td,J＝1.2,5.6Hz,1H),4.38(d,J＝16.4Hz,1H),3.85(d,J＝4.8Hz,4H),3.12-3.00(m,6H),1.25(brs,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:156.5,151.1(d,JC-F＝241.0Hz),148.5(d,JC-F＝2.0Hz),140.1(d,JC-F＝10.0Hz),113.6(d,JC-F＝23.0Hz),119.2(d,JC-F＝7.0Hz),108.0(d,JC-F＝3.0Hz),83.7,81.1,66.9,50.8,50.7,43.0,40.0.
第三步：N-((3S,3aS)-7-氟-6-吗啉-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物47)的制备
将中间体44(45.0mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(29μL,0.21mmol)后缓慢加入乙酰氯(13μL,0.18mmol)，采用实施例2中化合物2的制备方法，得到化合物47，白色固体44.0mg,收率：86.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H21FN3O5：366.1465；实测值：366.1443.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.76(d,J＝12.0Hz,1H),6.48(d,J＝7.2Hz,1H),5.93(brs,1H),5.30(d,J＝1.2Hz,1H),4.70(d,J＝16.4Hz,1H),4.63(t,J＝4.8Hz,1H),4.36(d,J＝16.4Hz,1H),3.87(d,J＝4.8Hz,4H),3.75-3.60(m,2H),3.07-3.04(m,4H),2.03(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:170.9,156.4,151.1(d,JC-F＝241.0Hz),150.8,148.3(d,JC-F＝2.0Hz),113.5(d,JC-F＝24.0Hz),111.9(d,JC-F＝7.0Hz),108.2(d,JC-F＝3.0Hz),83.5,78.9,66.8,50.8,50.7,40.3,40.2,23.2.
实施例48
N-((3S,3aS)-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(化合物48)的制备
将中间体14(70.0mg,0.19mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(51.4mg,0.25mmol)四三苯基膦钯(23.1mg,0.02mmol)和碳酸钠(40.3mg,0.38mmol)加入至三颈反应瓶中，氩气保护下加入二甲基亚砜(9.0mL)和水(1.5mL)的混合溶液，按照实施例1中中间体13的制备方法操作，得到化合物48，类白色固体35.0mg，收率49.8％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C17H18FN4O4：361.1312；实测值：361.13041H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.80(t,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝12.0Hz,1H),5.09(s,1H),4.22-4.4.15(m,2H),4.06(d,J＝16.4Hz,1H),3.42(s,3H),2.99-2.96(m,2H),1.41(s,3H).
实施例49
N-((3S,3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-6-氟-1-氧-3,3a-二氢-1H,9H-苯并[e]噁唑[4,3-b][1,3]噁嗪-3-基)甲基)环丙酰胺(化合物49)的制备
将化合物1(41.0mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，冰浴条件下加入三乙胺(25μL,0.18mmol)后缓慢加入环丙酰氯(14.5μL,0.16mmol)，保温反应2小时后反应完毕。反应液水洗两次后，饱和食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥后硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到化合物49，类白色固体35.0mg，收率83.3％。
LC-MS(ESI):m/z[M+H]+计算值C21H18FN4O4：409.1312；实测值：409.1291
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ:8.90-8.89(m,1H),8.21-8.18(m,1H),8.03(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.75(t,J＝5.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝11.6Hz,1H),5.67(d,J＝0.8Hz,1H),4.82(d,J＝16.8Hz,1H),4.72(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(d,J＝16.8Hz,1H),3.65-3.59(m,2H),1.65-1.59(m,1H),0.79-0.76(m,1H),0.70-0.66(m,1H).
实验例：生物活性测试
实验例1、体外抗结核活性测试
实验方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson,Lincoln Park,N.J.)，实验化合物以DMSO溶解，制成浓度为5mg/mL的初溶液，最高浓度孔加入199μL7H9培养基，1μL化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025μg/mL。选取结核分枝杆菌H37Rv培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland1(相当于107CFU/mL)时，1：20稀释后，加入各孔100μL，菌液的终浓度为106CFU/mL。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μL 10×Alamar Blue和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween 80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定590nm荧光值，计算MIC90。
表1、部分化合物的体外抗结核分枝杆菌活性MIC值(μg/mL)
化合物 结核分枝杆菌H37Rv
化合物1 0.257
化合物2 0.4
化合物3 7.7
化合物4 0.517
化合物5 0.98
化合物8 0.488
化合物9 0.494
化合物11 0.99
化合物12 1.15
化合物13 0.97
化合物14 1.69
化合物19 1.56
化合物38 0.498
化合物39 1.88
化合物40 0.744
化合物41 1.665
化合物44 0.989
由表1数据可知，本发明的化合物具有良好的体外抗结核分枝杆菌活性。
实验例2、体外抗菌活性测试
实验方法：采用琼脂二倍稀释法测定本发明化合物对菌株的最低抑菌浓度(MIC)。实验化合物以DMSO溶解，再用无菌蒸馏水稀释至所需浓度，向含有化合物的培养皿中加入培养基，混合均匀后，使培养皿中化合物终浓度为：64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL。将细菌接种于含有不同浓度化合物的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为106CFU/mL，37℃孵育16小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含化合物最低浓度为该化合物对该菌的最低抑菌浓度。
表2、部分化合物的体外抗菌活性MIC值(μg/mL)
化合物 金黄色葡萄球菌29213 枯草芽孢杆菌168
化合物2 0.125 0.125
化合物3 0.125 0.5
化合物5 0.125 0.125
化合物7 0.5 1
化合物10 0.125 0.5
化合物12 0.125 0.125
化合物14 0.125 0.125
化合物16 0.5 2
化合物18 0.5 2
化合物19 0.5 1
化合物21 2 8
化合物23 1 8
化合物25 0.5 1
化合物27 1 4
化合物29 2 4
氨苄西林 0.25 0.25
万古霉素 1 0.25
由表2数据可知，本发明的化合物具有良好的体外抗菌活性。
实验例3、细胞毒性测试
实验方法：将已培养至对数生长期的Vero细胞用0.25％胰酶消化2～3min，吸取消化液，加入适量培养液，混匀后取20μL用血球计数仪在显微镜下计数，配制成合适浓度的细胞悬液，备用。同时用PBS(phosphate buffered solution)配制5g/L的MTT溶液，过滤除菌，备用。将受试药物溶于DMSO中，以培养基稀释50倍，制成受试的最高浓度，然后用培养基在96孔板上按1∶3进行系列稀释，每个化合物设6个浓度，最高浓度64μg/mL,每个浓度设6个平行孔，50μL/孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔板内，50μL/孔，细胞浓度4×105个/mL.。同时设不含药的细胞对照孔及培养基空白对照孔。培养48小时后，加入MTT 10μL/孔，继续培养4小时。取出培养板，小心弃去孔内培养基，每孔加DMSO100μL，振荡至甲臜颗粒完全溶解后，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光密度值(OD570)。细胞抑制百分率(％)＝[(细胞对照OD570值－加药组OD570值)/(细胞对照OD570值－空白OD570值)]×100％。用Origin7.0软件进行剂量－反应关系曲线拟合，计算各种化合物对细胞抑制率50％时的浓度(IC50)。
表3、部分化合物细胞毒性
由表3数据可知，本发明中化合物的细胞毒性很低，表现出了很高的安全性。
实验例4、化合物的体外抗耐药结核菌活性
具体实验方法参照本发明实验例1中的筛选方法进行。
表4、部分化合物的体外抗耐药结核菌活性
a耐异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，利福喷丁，对氨基水杨酸和氧氟沙星的耐药菌株；b耐异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，对氨基水杨酸，丙硫异烟胺和卷曲霉素的耐药菌株；
由表4数据可知，本发明的化合物对临床分离的多药耐药结核分枝杆菌13946a和14862b具有很强的抗菌活性。
实验例5、化合物的体外抗耐药菌活性
具体实验方法参照本发明实验例2中的筛选方法进行。
表5、部分化合物的体外抗耐药菌活性
a耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；b耐万古霉素金黄色葡萄球菌XN108；c耐万古霉素肠球菌；d耐甲氧西林表皮葡萄球菌8709。
由表5数据可知，本发明的化合物对耐药菌株具有很强的抗菌活性。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
其中，
X1为H；
X2选自H或F；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCOOR4；
R4独立地选自H、直链或支链C1-C4烷基、3-6元环烷基；
R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的5-8元非芳香杂环基；
R3选自H或F；
R2中所述的5-6元杂芳基或5-8元非芳香杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R2中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、＝O、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5，其中R5为直链或支链C1-C6烷基；
或R2中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：直链或支链C1-C6烷基；
或R2中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基、C1-C3烷基取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基或氧取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6芳香或5-6元非芳香杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，
X1为H；
X2选自H或F；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCOOR4；
R4独立地选自H、直链或支链C1-C4烷基、3-6元环烷基；
R3为H或F；
R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；
R2中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、＝O、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5，其中R5为直链或支链C1-C6烷基；或R2中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：直链或支链C1-C6烷基；
或R2中所述的取代或未取代的取代基任选自以下基团：含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基、C1-C3烷基取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基或氧取代的含有至少一个选自N、O或S杂原子的5-6元芳香或5-6元非芳香杂环基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示：
其中，X1、X2、R1、R2、R3定义同权利要求2。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，
X1为H；
X2选自H或F；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCOOR4；
R4独立地选自H、直链或支链C1-C4烷基、3-6元环烷基；
R3为H或F；
R2选自
5.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，
X1为H；
X2选自H或F；
R1为-NH2、
R3为H或F；
R2选自
6.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示：
其中，
X1为H；
X2选自H或F；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCOOR4；
R4独立地选自H、直链或支链C1-C4烷基、3-6元环烷基；
R3为H或F；
R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5，其中R5为直链或支链C1-C6烷基；
或R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；其中所述取代或未取代的取代基选自：C1-C3烷基。
7.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(IV)所示：
其中，
X1为H；
X2选自H或F；
R1为-NHR4、-NHCOR4、-NHCOOR4；
R4独立地选自H、直链或支链C1-C4烷基、3-6元环烷基；
R3为H或F；
Z为N、Y为C、W为C，或Y为N、W为C、Z为C，或W为N、Y为C、Z为C；
R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-OR5、COR5、-NHCOR5，其中R5为直链或支链C1-C6烷基；
或R表示1、2、3、4或5个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；其中所述取代或未取代的取代基选自：C1-C3烷基。
8.如下化合物或其药学上可接受的盐：
9.根据权利要求1的化合物及其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)所示化合物的药学上可接受的盐为化合物与盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、富马酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、苯磺酸、或三氟乙酸所成的盐。
10.制备权利要求1-8任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
式F所示化合物与N-溴代丁二酰亚胺在乙腈中反应得到式G化合物；式G化合物与甲醇在酸性条件下反应得到式H化合物；式H化合物与氨水反应得到式J化合物；式J化合物中的酰胺羰基首先被还原为CH2，之后与苄氧羰基氯反应得到式K化合物；式K化合物与式L化合物在酸性条件下反应得到式M化合物；式M化合物在硝酸铈铵的作用下脱除对甲氧基苄基得到式N化合物；式N化合物与(BOC)2O反应得到式O化合物；式O化合物在碱性条件下反应得到式A化合物；
式A化合物与R2B(OH)2或R2取代的硼酸频哪醇酯或含氮非芳香杂环在金属钯催化剂和碱性条件下，于惰性气体保护下的溶剂中反应，得到式B化合物；式B化合物在酸性条件下脱除BOC保护基得到式C化合物；式C化合物再与相应的亲电试剂反应得到式(I)化合物；
或式A化合物在酸性条件下脱除BOC保护基得到式D化合物；式D化合物再与相应的亲电试剂反应得到式E化合物；式E化合物与R2B(OH)2或R2取代的硼酸频哪醇酯或含氮非芳香杂环在金属钯催化剂和碱性条件下，于惰性气体保护下的溶剂中反应，得到式(I)化合物；
用替换式L化合物，即可得到式(II)所示化合物。
11.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
12.权利要求1-8任一项所述化合物、或其药学可接受的盐或者权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由革兰氏阳性菌或结核分枝杆菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
CN202010080053.4A 2020-02-04 2020-02-04 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 Active CN113214288B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010080053.4A CN113214288B (zh) 2020-02-04 2020-02-04 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010080053.4A CN113214288B (zh) 2020-02-04 2020-02-04 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113214288A CN113214288A (zh) 2021-08-06
CN113214288B true CN113214288B (zh) 2023-11-03

Family

ID=77085373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010080053.4A Active CN113214288B (zh) 2020-02-04 2020-02-04 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113214288B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163452A (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 广东医科大学 一种1,3-恶嗪并1,3-恶唑衍生物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108239098A (zh) * 2016-12-26 2018-07-03 中国医学科学院药物研究所 含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN108727406A (zh) * 2017-03-28 2018-11-02 中国医学科学院药物研究所 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108239098A (zh) * 2016-12-26 2018-07-03 中国医学科学院药物研究所 含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN108727406A (zh) * 2017-03-28 2018-11-02 中国医学科学院药物研究所 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Three-Component Reaction toward Polyannulated Quinazolinones, Benzoxazinones, and Benzothiazinones;Denis Kröger et al.;ACS Comb. Sci.;第17卷(第3期);202-207 *
一种新型噁唑烷酮类抗生素的合成;赵胜贤 等;合成化学;第25卷(第3期);265-269 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113214288A (zh) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8507481B2 (en) Benzoxazine oxazolidinone compounds, preparation methods and uses thereof
EP1349853B1 (en) Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
US10201546B2 (en) Quinolinyl modulators of RORγt
JP6129989B2 (ja) ベンゾオキサジノオキサゾリジノン系化合物及びその製造方法と用途
RU2546667C2 (ru) Способ получения хинолоновых соединений
CN108727406B (zh) 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
KR20030063472A (ko) 항 박테리아 활성을 갖는 신규의 헤테로고리 화합물, 그제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
JP2016079168A (ja) ９員縮合環誘導体
US20230159519A1 (en) Novel compounds and their use
CN106317072B (zh) 用于分枝杆菌感染治疗的杂环化合物及其应用
US20070105890A1 (en) Novel condensed imidazole derivative
AU2017345923B2 (en) Bicyclic nitrogenated heterocyclic derivative and pharmaceutical composition containing same
EP2367820B1 (en) Novel antimicrobial agents
CN113214288B (zh) 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
SK5972002A3 (en) Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent
TW200804358A (en) Novel compound having heterocycle
EP3604281A1 (en) 2(1h)-quinolinone derivative
CA3024824A1 (en) Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production
US10654852B2 (en) Antibiotics and methods of using same
KR20220130761A (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 억제제의 합성 및 사용
KR20200015776A (ko) 티아졸리돈스피로피리미딘트리온계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도
TW202012414A (zh) 三環ask1抑制劑
WO2020234636A1 (en) Novel compounds for the treatment of mammalian infections
OA20727A (en) Novel compounds and their use.
JP2004203809A (ja) 新規ビフェニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant