JP2016508969A5

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Publication number: JP2016508969A5
Application number: JP2015548050A
Authority: JP
Filing date: 2013-12-16
Publication date: 2017-02-23
Anticipated expiration: 2033-12-16

Description

ＲＡＳ遺伝子（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）のうちの少なくとも１つの単一点突然変異は、多くのヒトの癌において、とくに結腸、肺、及び膵臓癌において見られる。ＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳにおいて最も一般的に（約８５％）、ＮＲＡＳにおいてはより低い頻度で（約１２％）、またＨＲＡＳにおいては稀に（３％）見られる。ＫＲＡＳは２つのスプライスバリアントＡ及びＢをコードし、エクソン４の代替的利用に起因する異なるＣ末端配列を伴う。変異型ＫＲＡＳ（ｍｕｔ−ＫＲＡＳ）は、全てのヒト腫瘍の最大約２５％に存在しうる。ｍｕｔ−ＫＲＡＳは、腫瘍の成長及び治療に対する耐性を推進するにあたり重要な役割を果たしうる。ｍｕｔ−ＫＲＡＳ活性に対して穏やかな効果しか有さない薬剤でさえ、またはｍｕｔ−ＫＲＡＳのサブセットの選択的阻害を示す薬剤は、治療に重要な影響を有し、また苦しむ癌患者及び罹患率を低下させうる。従って、ｍｕｔ−ＫＲＡＳ腫瘍の成長を阻害する新しい薬剤の発見が望ましい。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）国際公開第２００３／０７６４３６号
（特許文献２）国際公開第２００３／０８４４７３号
（特許文献３）国際公開第２００５／０００８６２号
（特許文献４）国際公開第２００５／００５４２１号
（特許文献５）国際公開第２００５／０９０４６１号
（特許文献６）国際公開第２００５／０９７７５８号
（特許文献７）国際公開第２００６／０４６９１４号
（特許文献８）国際公開第２００７／０３９１７３号
（特許文献９）国際公開第２００８／０８３１５８号
（特許文献１０）国際公開第２００９／１２９２６７号
（特許文献１１）国際公開第２０１０／０８５９６８号
（特許文献１２）国際公開第２０１１／０３２１６９号
（特許文献１３）国際公開第２０１４／０９３９８８号
（特許文献１４）国際公開第２０１６／１７２１９１号
（特許文献１５）米国特許第４，９３９，１４０号明細書
（特許文献１６）米国特許第４，２５１，５２８号明細書
（特許文献１７）米国特許第６，９２４，２８４号明細書
（特許文献１８）米国特許出願公開第２０１１／０１４４０６６号明細書
（特許文献１９）米国特許第６，０６６，３１１号明細書
（特許文献２０）米国特許出願公開第２０１２／０１８９６７０号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）ＡＮＷＡＲｅｔａｌ．"Ｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｓｏｍｅ５−ａｒｙｌ−２−ｔｈｉｏｎｏ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａ−ｚｏｌｅｓ"Ｊａｎｕａｒｙ１，１９８１，ＲｏｍａｎｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２６（８）：１１２７−１１３４
（非特許文献２）ＢＡＮＫＥＲｅｔａｌ．"ＭｏｄｅｒｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ"１９７９，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（ＴＯＣ）．
（非特許文献３）ＣＡＲＰＴＥＮｅｔａｌ．"ＡＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＭｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＰｌｅｃｋｓｔｒｉｎＨｏｍｏｌｏｇｙＤｏｍａｉｎｏｆＡＫＴ１ｉｎＣａｎｃｅｒ"Ｊｕｌｙ２６，２００７，Ｎａｔｕｒｅ４４８（７１５２）：４３９−４４４
（非特許文献４）ＣＡＳＴＩＬＬＯｅｔａｌ．"ＰｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＡｋｔａｎｄＫｉｌｌｉｎｇｏｆＡｋｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｂｙＲａｔｉｏｎａｌｌｙＤｅｓｉｇｎｅｄＰｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌＥｔｈｅｒＬｉｐｉｄＡｎａｌｏｇｕｅｓ"Ａｐｒｉｌ１５，２００４，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６４（８）：２７８２−９２
（非特許文献５）ＣＡＴＬＥＹｅｔａｌ．"ＡｌｋｙｌＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓＰｅｒｉｆｏｓｉｎｅＩｎｄｕｃｅｓＭｙｅｌｏｉｄＨｙｐｅｒｐｌａｓｉａｉｎａＭｕｒｉｎＭｙｅｌｏｍａＭｏｄｅｌ"Ｊｕｌｙ２００７，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３５（７）：１０３８−１０４６（ａｂｓｔｒａｃｔ）
（非特許文献６）ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＤａｔａｂａｓｅｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳＲＮ１０２２２５０−１６−３）ｅｎｔｅｒｉｎｇｄａｔｅＭａｙ２５，２００８
（非特許文献７）ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＤａｔａｂａｓｅｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳＲＮ１０２２５５７−０１−２）ｅｎｔｅｒｉｎｇｄａｔｅＭａｙ２６，２００８
（非特許文献８）ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＤａｔａｂａｓｅ：ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳＲＮ４７７４８２−９９−８），ｅｎｔｅｒｉｎｇｄａｔｅＤｅｃｅｍｂｅｒ１２，２００２
（非特許文献９）ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＤａｔａｂａｓｅ：ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳＲＮ４７７４８３−０４−８），ｅｎｔｅｒｉｎｇｄａｔｅＤｅｃｅｍｂｅｒ１２，２００２
（非特許文献１０）ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＤａｔａｂａｓｅ：ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ＣＡＳＲＮ９１９４５８−５４−１），ｅｎｔｅｒｉｎｇｄａｔｅＦｅｂｒｕａｒｙ６，２００７
（非特許文献１１）ＤａｔａｂａｓｅＰｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ：Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ１１，２００５Ｄａｔａｂａｓｅａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｏ．ＣＩＤ３８００３０２
（非特許文献１２）ＤａｔａｂａｓｅＰｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ：Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ７，２００５Ｄａｔａｂａｓｅａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｏ．ＣＩＤ３２６８１６５
（非特許文献１３）ＤａｔａｂａｓｅＰｕｂｃｈｅｍ（Ｏｎｌｉｎｅ）ＮＣＢＩ；Ｆｅｂｒｕａｒｙ２９，２００８Ｄａｔａｂａｓｅａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｏ．ＣＩＤ２４２８３８０５
（非特許文献１４）ＥｕｒｏｐｅａｎＳｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔａｎｄＷｒｉｔｔｅｎＯｐｉｎｉｏｎｄａｔｅｄＦｅｂｒｕａｒｙ２，２０１２ｆｏｒＥＰ１１１８１８７１
（非特許文献１５）ＦＥＬＤＭＡＮｅｔａｌ．"ＮｏｖｅｌＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆ３’−ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＫｉｎｓａｓｅ１（ＰＤＫ−１）"Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ３０，２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．ＣａｎｃｅｒＳｕｐｐ．２（２４９）：７７
（非特許文献１６）ＦＥＮＧＬ "ＥｎｔｅｒｉｃＣｏａｔｉｎｇ" Ｏｃｔｏｂｅｒ２２，２００２，Ｅｎｅｒｅｘ．ｃａ５ｐａｇｅｓ
（非特許文献１７）ＧＩＬＬＳｅｔａｌ．"ＳｐｅｃｔｒｕｍｏｆＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆＲｅｓｐｏｎｓｅｔｏＰｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌＥｔｈｅｒＬｉｐｉｄＡｎａｌｏｇｕｅｓ，ＮｏｖｅｌＬｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＡｋｔ"Ｍａｒｃｈ２００６，Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．５（３）：７１３−７２２
（非特許文献１８）ＧＩＲＡＮＤＡｅｔａｌ．"ＮｏｖｅｌＡＴＰ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＡＫＴＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＳｌｏｗｔｈｅＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒｓｉｎｖｉｖｏ"Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ３０，２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．ＣａｎｃｅｒＳｕｐｐ．２（２４６）：７６−７７
（非特許文献１９）ＧＯＯＤＭＡＮｅｔａｌ．"ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈｅｄ．" １９８０，ＭａｃＭｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（ＴＯＣ）．
（非特許文献２０）ＨＵＭＰＨＲＥＹＳｅｔａｌ．"Ｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｐｙｒｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄ１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｉｎｍｉｃｅ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｎｔａｇｏｎｉｓｍ"１９６２，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２２：４８３−５５０
（非特許文献２１）ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔａｎｄＷｒｉｔｔｅｎＯｐｉｎｉｏｎｄａｔｅｄＪｕｎｅ３，２０１４ｆｏｒＰＣＴ／ＵＳ２０１３／７５５０５
（非特許文献２２）ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔａｎｄＷｒｉｔｔｅｎＯｐｉｎｉｏｎｄａｔｅｄＭａｙ２６，２０１１ｆｏｒＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８８１３
（非特許文献２３）ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔａｎｄＷｒｉｔｔｅｎＯｐｉｎｉｏｎｄａｔｅｄＯｃｔｏｂｅｒ１９，２００９ｆｏｒＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５７５
（非特許文献２４）ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔｄａｔｅｄＤｅｃｅｍｂｅｒ１５，２００９ｆｏｒＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０５７５
（非特許文献２５）ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔｄａｔｅｄＪｕｌｙ２９，２０１６ｆｏｒＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２８４１４
（非特許文献２６）ＫＩＭｅｔａｌ．"ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＰｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３Ｋｉｎａｓｅ／ＡｋｔＰａｔｈｗａｙｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒ"Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００５，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ６（１２）：１２５０−１２５８
（非特許文献２７）ＫＯＭＡＮＤＥＲｅｔａｌ．"ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＩｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰｄｋ１ｂｙＰｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓａｎｄＩｎｏｓｉｔｏｌＰｈｏｓｐｈａｔｅｓ" ２００４，ＥＭＢＯＪ．２３（２０）：３９１８−３９２８
（非特許文献２８）ＫＵＭＡＲｅｔａｌ．"ＡＫＴＣｒｙｓｔａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄＡＫＴ−ｓｐｅｃｉｆｉｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２００５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２４（５０）：７４９３−７５０１
（非特許文献２９）ＬＩ "ＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＡｋｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓ"２００７，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１７：１０７７−１１３０
（非特許文献３０）ＭＡＨＡＤＥＶＡＮｅｔａｌ． "ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｎｏｖｅｌｃｌａｓｓｏｆＡＫＴｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎｈｏｍｏｌｏｇｙｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ" Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００８，Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．７（９）：２６２１−２６３２
（非特許文献３１）ＭＡＨＩＥＵｅｔａｌ． "Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎｅｗｔｈｉｏｓｕｌｆｏｎａｔｅｓａｎｄｄｉｓｕｌｆｉｄｅｓｆｒｏｍｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｓａｎｄｔｈｉｏｌｓ" Ｊａｎｕａｒｙ１，１９８６，ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１６（１３）：１７０９−１７２２
（非特許文献３２）ＭＥＵＩＬＬＥＴｅｔａｌ．"ＩｎＶｉｖｏＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＡｎｔｉｔｕｍｏｒＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅＴａｒｇｅｔｅｄＡｋｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒＰＸ−３１６"２００４，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．１４（１０）：５１３−５２７（ａｂｓｔｒａｃｔ）
（非特許文献３３）ＭＥＵＩＬＬＥＴｅｔａｌ．"ＳｐｅｃｉｆｉｃＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡｋｔ２ＰｌｅｃｋｓｔｒｉｎＨｏｍｏｌｏｇｙｄｏｍａｉｎｂｙＤ−３−ｄｅｏｘｙ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ−ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌＡｎａｌｏｇｕｅｓ"Ａｐｒｉｌ２００３，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．２（４）：３９０−３９９
（非特許文献３４）ＭＩＬＢＵＲＮｅｔａｌ．"ＢｉｎｄｉｎｇｏｆＰｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３，４，５−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅｔｏｔｈｅＰｌｅｃｋｓｔｒｉｎＨｏｍｏｌｏｇｙＤｏｍａｉｎｏｆＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＢＩｎｄｕｃｅｓａＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌＣｈａｎｇｅ"２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７５：５３１−５３８
（非特許文献３５）ＭＩＹＡＨＡＲＡｅｔａｌ．"Ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ２−Ａｃｙｌａｍｉｎｏ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ．３０（１２）：４４０２−４４０６
（非特許文献３６）ＭＯＳＥＳ，ｅｔａｌ．，"Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｎｏｖｅｌｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎｈｏｍｏｌｏｇｙｄｏｍａｉｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ／ＡＫＴ"Ｊｕｎｅ１５，２００９，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ６９（１２）：５０７３−５０８１
（非特許文献３７）ＯｆｆｉｃｅＡｃｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄｉｎＡｕｓｔｒａｌｉａｎＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．２００９２３６２５６，ｍａｉｌｅｄＭａｙ２，２０１３
（非特許文献３８）ＯｆｆｉｃｅＡｃｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄｉｎＡｕｓｔｒａｌｉａｎＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．２００９２３６２５６，ｍａｉｌｅｄＪｕｎｅ１１，２０１４
（非特許文献３９）ＯｆｆｉｃｅＡｃｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄｉｎＥｕｒｏｐｅａｎＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．１１１８１８７１．２，ｍａｉｌｅｄＪｕｌｙ１０，２０１３
（非特許文献４０）ＯｆｆｉｃｅＡｃｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄｉｎＥｕｒｏｐｅａｎＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．１１１８１８７１．２，ｍａｉｌｅｄＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２５，２０１４
（非特許文献４１）ＯｆｆｉｃｅＡｃｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄｉｎＵ．Ｓ．ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．１２／９３７，８９８，ｍａｉｌｅｄＡｕｇｕｓｔ３０，２０１２
（非特許文献４２）ＯｆｆｉｃｅＡｃｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄｉｎＵ．Ｓ．ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．１２／９３７，８９８，ｍａｉｌｅｄＪｕｎｅ１８，２０１２
（非特許文献４３）ＯｆｆｉｃｅＡｃｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄｉｎＵ．Ｓ．ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．１３／７８９，２０９ｄａｔｅｄＪｕｎｅ２５，２０１４
（非特許文献４４）ＰＥＮＧｅｔａｌ．"Ｄｗａｒｆｉｓｍ，ＩｍｐａｉｒｅｄＳｋｉｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＳｋｅｌｅｔａｌＭｕｓｃｌｅＡｔｒｏｐｈｙ，ＤｅｌａｙｅｄＢｏｎｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄＩｍｐｅｄｅｄＡｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎＭｉｃｅＬａｃｋｉｎｇＡｋｔ１ａｎｄＡｋｔ２"Ｊｕｎｅ１，２００３，ＧｅｎｅｓＤｅｖ．１７（１１）：１３５２−１３６５
（非特許文献４５）ＰＯＷＥＬＬｅｔａｌ．"ＢｉｌｅＡｃｉｄＨｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙｉｓＣｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＡｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄ／ｏｒＧｒｏｗｔｈＡｒｒｅｓｔｉｎＨＣＴ１１６Ｃｅｌｌｓ"２００１，ＢｉｏｃｈｅｍＪ．３５６：４８１−４８６
（非特許文献４６）ＲＵＮＧＥｅｔａｌ．"ＵｂｅｒｅｉｎｉｇｅｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｓｈｃｅｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｓｃｈｅＤｉｓｕｌｆｉｄｅ，ＩＩ"Ｊｕｌｙ１，１９６３，Ｊ．ＦｕｅｒＰｒａｋｔｉｓｃｈｅＣｈｅｍｉｅ２１（１−２）：３９−４９（ｃｉｔｅｄｉｎＧｅｒｍａｎ／ｎｏｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｖａｉｌａｂｌｅ）
（非特許文献４７）ＳＡＳＳＩＶＥＲｅｔａｌ．"２−Ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−，１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"１９６６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９（４）：５４１−５４５
（非特許文献４８）ＳＴＥＩＮｅｔａｌ．"ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅＥＴＡ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ"１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１３４４−１３５４
（非特許文献４９）ＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙＥｕｒｏｐｅａｎＳｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔａｎｄＷｒｉｔｔｅｎＯｐｉｎｉｏｎｄａｔｅｄＳｅｐｔｅｍｂｅｒ１７，２０１２ｆｏｒＥＰ１０８１６２８９
（非特許文献５０）ＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙＥｕｒｏｐｅａｎＳｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔａｎｄＷｒｉｔｔｅｎＯｐｉｎｉｏｎｄａｔｅｄＡｐｒｉｌ１４，２０１６ｆｏｒＥＰ１３８６３２８０
（非特許文献５１）ＴＨＯＭＡＳｅｔａｌ．"Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎＳｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＰｌｅｃｋｓｔｒｉｎＨｏｍｏｌｏｇｙＤｏｍａｉｎｏｆＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＢ／ａｋｔＢｏｕｎｄｔｏＰｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ（３，４，５）−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ"Ｊｕｌｙ２００２，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１２（１４）：１２５６−１２６２

Claims

式ＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、

式中、
Ｒが、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ１−Ｃ_５シクロアルキル、もしくは−ＣＦ_３であり、
Ｒ^２がＨであり、またはＲ及びＲ^２が

として組み合わされて、それらに結合する炭素と共に二環式部位を形成し、
Ｒ^１が、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）ＣＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３、

であり、
ｎは、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ^３は、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、もしくは−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３であり、
ＲがＭｅの場合はＲ^１が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３ではない、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
請求項１記載の化合物において、Ｒ^１が

である、化合物。
請求項１記載の化合物において、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である、化合物。
請求項１記載の化合物において、Ｒ^１が−−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＨである、化合物。
請求項１記載の化合物において、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３である、化合物。
請求項１記載の化合物において、Ｒ^１が

である、化合物。
請求項１記載の化合物において、Ｒがメチルである、化合物。
請求項１記載の化合物において、Ｒが−Ｃ_１−Ｃ_５シクロアルキルである、化合物。
請求項１記載の化合物であって、

から選択される、化合物。
式ＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、

式中、
Ｒ^４が−Ｈもしくは−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５が、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、−−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、

であり、
Ｒ^８がＣ_１−Ｃ_４アルキルもしくは−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり、
Ｒ^７がＨもしくは

である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
請求項１０記載の化合物において、Ｒ４がメチルである、化合物。
請求項１０記載の化合物において、Ｒ７が

である、化合物。
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−ＯＨもしくは−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである、化合物。
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が

である、化合物。
請求項１４記載の化合物において、Ｒ８がシクロプロピルもしくはシクロブチルである、化合物。
請求項１０記載の化合物において、Ｒ７がＨである、化合物。
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が

である、化合物。
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５が

である、化合物。
請求項１０記載の化合物であって、

から選択される、化合物。
式ＩＩＩＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、

式中、
Ｒ^９が−Ｈもしくは−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、

であり、
Ｒ^１１がＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２がＣ_１−Ｃ_４アルキルである、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
請求項２０記載の化合物において、Ｒ９がメチルである、化合物。
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキルである、
化合物。
請求項２２記載の化合物において、Ｃ１−Ｃ４アルキルがエチルである、化合物。
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が

である、化合物。
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が

である、化合物。
請求項２０記載の化合物において、Ｒ１０が

である、化合物。
請求項２０記載の化合物であって、

から選択される、化合物。
式ＩＶＡの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、

式中、
Ｒ^１３が−ＯＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１４がＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
請求項２８記載の化合物において、Ｒ^１３がメチルである、化合物。
請求項２８記載の化合物において、Ｒ^１４がメチルである、化合物。
請求項２８記載の化合物であって、

から選択される、化合物。
癌を治療する方法であって、有効量の請求項１〜３１記載の化合物を投与する工程を有する、方法。
請求項３２記載の方法において、前記癌が、副腎皮質癌腫、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸癌、原発腫瘍が不明の癌腫、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼の癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、舌及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、成人リンパ腫、ホジキン病、小児リンパ腫、非ホジキン病、成人リンパ腫、非ホジキン病、小児、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発腫瘍不明の転移性扁平頸部癌、多発性骨髄腫及び他の形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞種、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、外分泌系膵臓癌、島細胞癌腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、脳下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、小児、直腸癌、腎細胞癌、腎盂尿管癌、移行上皮癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、黒色腫、小腸癌、軟部肉腫、成人軟部肉腫、小児、胃癌、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、稀な小児癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、並びにこれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
ＣＮＫＳＲ１を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜３１記載の化合物を投与する工程を有する、方法。