WO2014066967A1 - Compostos derivados de ingenol úteis no tratamento de câncer - Google Patents

Compostos derivados de ingenol úteis no tratamento de câncer Download PDF

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Everardo Ferreira Telles
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Definitions

  • the present invention generally relates to novel ingenol derived compounds useful in the treatment of cancer.
  • the invention relates to the pharmaceutical composition, medicament, use, cancer treatment method and dosage form.
  • Cancer is the name given to a group of more than 100 diseases that have in common the disorganized growth of cells that invade tissues and organs, which can spread to other regions of the body in what is called metastasis.
  • Different types of cancer correspond to the various types of cells in the body.
  • skin cancer there are several types of skin cancer, because the skin is made up of more than one type of cells. If cancer begins in the epithelial tissues such as skin or mucosa it is called carcinoma. If it starts in connective tissues like bone, muscle or cartilage it is called sarcoma.
  • Other characteristics that differentiate the various types of cancer from each other are the speed of cell multiplication and their ability to invade neighboring or distant tissues and organs.
  • the difficulty for effective cancer treatment is to distinguish between malignant cells and normal cells in the body. Both come from the same origin and are very similar, so there is no significant recognition by the immune system of the threat.
  • cancer can be treated by surgery, chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy (monoclonal antibody therapy).
  • the choice treatment depends on the location, tumor grade and disease stage, as well as the general condition of the patient. Complete removal of the tumor without damage to the rest of the body is the main goal of treatment. This can sometimes be achieved through surgery, but the propensity of the disease to invade adjacent tissues or spread to distant sites (metastasis) often limits its effectiveness.
  • the effectiveness of chemotherapy is often limited by its toxicity to other tissues (cells) in the body, as radiotherapy can also cause damage to normal tissues.
  • immunotherapy carcinogenic cells develop mechanisms to escape the immune response, a phenomenon known as resistance to treatment.
  • Figure 2 SW480, S 620, C0115, HCT15, HT29, SK-CO-10, DLD1, LOVO, DIFI and Caco2 strains, relating to colorectal cancer.
  • SCC25, SCC4, SCC14 and FADU relating to neck and head cancer.
  • Figure 4 H292 and A549 strains, related to lung cancer; GRM strains, COL0858, COL0679, A375, WN1617, WN9, WMM852, WN793 and SKMEL37, relating to melanoma; lineage A431m for squamous cell carcinoma; and medulloblastone DAOY and ONS76 strains;
  • Figure 5 PC-3, LNCaP and PNT2 strains, relating to prostate cancer; T24, 5637, HT1376 and MCR strains for bladder cancer; JEG3 strain, relating to choriocarcinoma; SIHA, CASKI, C33 and HELA strains, related to cervical cancer.
  • FIG. 6 Figure 6 - KYSE30, KYSE70, KYSE279 and KYSE410 strains, related to esophageal cancer; MiaPaCa- 2, PANC1, PSN-1 and BXPC-3 strains, related to pancreatic cancer.
  • Figure 7 Glioma-related strains U87-MG, U373, U251, GAMG, SW1088, SW1783, NHA, SNB19, RES186, RES259, KNS42, UW479 and SF188.
  • FIG. 8 Jurkat leukemia lineage and ovarian cancer PA-1 and SW626 lineages.
  • Figure 9 Some cancer cell lines, compared to the value obtained with the temozolamide compound (indicated as T Z), a drug used to treat brain cancer.
  • the present invention concerns ingenol derived compounds of formula I
  • x is an integer ranging from 1 to 10, preferably from 2 to 6, y being an integer ranging from 1 to 10, preferably from 8 to 10, provided that:
  • the ingenol-derived compounds of the invention are suitable for the treatment of breast cancer, colorectal cancer, neck and head cancer, brain cancer (e.g. glioma and medulloblastone), breast cancer.
  • brain cancer e.g. glioma and medulloblastone
  • breast cancer prostate, bladder cancer, choriocarcinoma, cervical cancer, leukemia, skin cancer (eg squamous cell carcinoma and melanoma), esophageal cancer, pancreatic cancer and ovarian cancer.
  • ingenol derivatives suitable for the invention are: 3-cinnamyl-ene-enol
  • Formula I encompasses isomers of the structures illustrated herein, as well as pharmaceutically active derivatives thereof, for example, salts, prodrugs, metabolites, crystals, hydrates, solvates.
  • compositions are those that typically have behavior aligned with that of the free base molecule.
  • salts of the compounds of formula I are the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I.
  • acid addition salts such as inorganic salts, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric and phosphoric acids, or organic salts, for example acetic, propionic, hexanoic, heptanoic, glycolic, pyruvic, lactic, malonic, succinic, malic, maleic, fumaric, tartaric, citric, benzoic, cinnamic, methanesulfonic, p-chlorobenzenesulfonic acids, 2-naphthalenesulfonic acids - toluenesulfonic, camphorsulfonic, trimethylacetic, t-butylacetic, lauryl sulfuric, gluconic, glutaric, hydroxynaphthoic, salicylic, stearic, muconic, mandelic, 2-hydroxyethanesulfonic.
  • inorganic salts for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric
  • salts with organic bases such as primary, secondary or tertiary amine salts
  • pharmaceutically acceptable salts for example isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triisopropylamine, tri-n-propylamine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanols, dicyclohexylamine tromethamine, N-methyl-D-glucamine, and amino acid salts such as arginine, lysine, histidine, caffeine, procaine , hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, theobromine, purine, morpholine, etc.
  • basic nitrogen-containing groups may be quaternized with alkyl halide-type agents such as methyl chlorides, bromides and iodides, ethyl, propyl or butyl; long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl, and stearyl chlorides, bromides and iodides.
  • alkyl halide-type agents such as methyl chlorides, bromides and iodides, ethyl, propyl or butyl
  • long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl, and stearyl chlorides, bromides and iodides.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula I, and one or more. more pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula I, and one or more. more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the ingenol derivatives of the invention and compositions containing them may be administered to a human or animal (non-human) patient by any suitable route, for example, orally, parenteral, intraperitoneal, intravenous, intraarterial, transdermal, sublingual , intramuscular, rectal, transbucal, intra-nasal, liposomal, inhalation, vaginal, intraocular, subcutaneous, intra-adipose, intraarticular, intrathecal, by catheter or stent administration, etc.
  • the dosage forms containing the ingenol derived compounds of the invention there are no particular restrictions on the dosage forms containing the ingenol derived compounds of the invention.
  • solid oral administration tablets tablets, capsules, granules, pellets, powders, and the like may be used.
  • liquid oral administration solutions dispersions, suspensions, emulsions, oils, etc. may be used.
  • Other suitable dosage forms are liposomes and nanoparticles, or any other known to the person skilled in the art.
  • the dosage form may be immediate, prolonged or controlled release.
  • composition of the invention comprises, in addition to one or more ingenol-derived compounds of formula I, at least one other active ingredient distinct from that, for example, chosen from antitumor, antiretroviral, antibiotic, - cachexia, neurological agent, anti-diabetic, antihypertensive, proton pump inhibitors, etc.
  • the invention relates to a medicament comprising one or more compounds ingenol derivatives of formula I.
  • the invention relates to the use of one or more ingenol derived compounds of formula I in the preparation of a product useful in the treatment of cancer.
  • the invention relates to a method for the treatment of cancer wherein one or more ingenol-derived compounds of formula I are administered as or as a composition.
  • the invention relates to the use of one or more ingenol derived compounds of formula I in the treatment of cancer.
  • the invention relates to a cancer treatment dosage form comprising from 0.01 to 5000 mg of one or more ingenol derivatives of formula I as claimed in claim 1.
  • a dosage suitable for treatment according to the invention may be administered at one time, or several times over time.
  • ingenol A ingenol A
  • ingenol B ingenol C
  • ingenol C ingenol C
  • IC 50 inhibitory concentration
  • the cancer cells tested were cultured in DEMEM (Dulbecco's Modified Eable Medium) or RPMI medium.
  • aqueous solution viability assay was used for this determination using the product "Celi Titer 96 Aqueous One Solution Celi Proliferation Assay” from Promega, described by the manufacturer as a colorimetric method to determine the number of viable cells in the assays. proliferation or cytotoxicity.
  • CellTiter 96 contains the tetrazolium compound [(3- (4,5-dimethyl-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulphenyl) -2H-tetrazolium, internal salt; MTS] and an electron coupling reagent (phenazine etosulfate; PES) PES has an improved chemical stability allowing it to be combined with MTS to form a stable color solution.
  • PES electron coupling reagent
  • PES phenazine etosulfate
  • PES has an improved chemical stability allowing it to be combined with MTS to form a stable color solution.
  • the absorbance measured in the different test and control samples makes it possible to infer whether the number of living cells in each sample is similar.For this assay, 3-5x10 3 cells were seeded in 96-well plates.
  • ingenol-derived compounds according to the invention have anti-cancer action demonstrated in in vitro IC50 tests.

Abstract

A presente invenção refere-se a novos compostos derivados de ingenol para o tratamento de câncer. Em outros aspectos a invenção refere-se a composição farmacêutica, medicamento, método de tratamento de câncer e forma de dosagem.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE INGENOL ÚTEIS NO TRATAMENTO DE
CÂNCER
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, na sua generalidade, a novos compostos derivados de ingenol úteis no tratamento de câncer. Em outros aspectos a invenção refere-se a composição farmacêutica, medicamento, uso, método de tratamento de câncer e forma de dosagem.
ANTECEDENTES
Câncer é o nome dado a um grupo de mais de 100 doenças que tem em comum o crescimento desorganizado de células que invadem tecidos e órgãos, e que podem se espalhar para outras regiões do corpo, naquilo que é chamado de metástase.
Diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Por exemplo, existem diversos tipos de câncer de pele, porque a pele é formada por mais de um tipo de células. Se o câncer tem inicio nos tecidos epiteliais como pele ou mucosas é denominado carcinoma. Se começa nos tecidos conjuntivos como osso, músculo ou cartilagem é chamado de sarcoma. Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade das mesmas de invadirem tecidos e órgãos vizinhos ou distantes de sua origem.
A dificuldade para o efetivo tratamento do câncer consiste em estabelecer a distinção entre as células malignas e as células normais do corpo. Ambas são provenientes da mesma origem e são muito semelhantes, daí não haver reconhecimento significativo por parte do sistema imunológico quanto à ameaça. Até o momento, o câncer pode ser tratado por cirurgia, quimioterapia, radioterapia e imunoterapia (terapia com anticorpo monoclonal) . A escolha do tratamento depende da localização, grau do tumor e do estágio da doença, bem como o estado geral do paciente. A remoção completa do tumor sem danos para o resto do organismo é o principal objetivo do tratamento. Algumas vezes, isso pode ser obtido através da cirurgia, mas a propensão da doença invadir os tecidos adjacentes ou a sua propagação para sítios distantes (metástase) , muitas vezes limita a sua eficácia. A eficácia da quimioterapia, na maioria das vezes, é limitada pela sua toxicidade para os outros tecidos (células) do organismo, assim como a radioterapia, também pode causar danos aos tecidos normais. Na imunoterapia, as células carcinogênicas desenvolvem mecanismos para escapar da resposta imunológica, fenómeno conhecido como resistência ao tratamento.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
As figuras descritas abaixo referem-se a valores de IC50 obtidos na exposição de linhagens tumorais humanas aos compostos da invenção.
Figura 1 - linhagens HB4A, MDA-MB-231, MDA-MB- 468, BT20, HT587T, MCF7 e MCF7/AZ relativas a câncer de mama .
Figura 2 - linhagens SW480, S 620, C0115, HCT15, HT29, SK-CO-10, DLD1, LOVO, DIFI e Caco2, relativas a câncer colo-retal.
Figura 3 - linhagens JHU28, JHU13, JHU12, HN13,
SCC25, SCC4, SCC14 e FADU, relativas a câncer de pescoço e cabeça .
Figura 4 - linhagens H292 e A549, relativas a câncer de pulmão; linhagens GRM, COL0858, COL0679, A375, WN1617, WN9, WMM852, WN793 e SKMEL37, relativas a melanoma; linhagem A431m relativa a carcinoma epidermóide; e linhagens DAOY e ONS76 relativas a meduloblastona;
Figura 5 - linhagens PC-3, LNCaP e PNT2, relativas a câncer de próstata; linhagens T24, 5637, HT1376 e MCR, relativas a câncer de bexiga; linhagem JEG3 , relativa a coriocarcinoma ; linhagens SIHA, CASKI, C33 e HELA, relativas a câncer cervical.
Figura 6 - linhagens KYSE30 , KYSE70, KYSE279 e KYSE410 , relativas a câncer de esôfago; linhagens MiaPaCa- 2, PANC1, PSN-1 e BXPC-3, relativas a câncer de pâncreas.
Figura 7 - linhagens U87-MG, U373, U251, GAMG, SW1088, SW1783, NHA, SNB19 , RES186, RES259, KNS42 , UW479 e SF188 relativas a gliomas.
Figura 8 - linhagem Jurkat, relativa a leucemia, e linhagens PA-1 e SW626, relativas a câncer de ovário.
Figura 9 - algumas linhagens de células cancerosas, em comparação com o valor obtido com o composto temozolamida (indicado como T Z), droga utilizada no tratamento de câncer de cérebro.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A busca por novos meios de tratar câncer é um processo em andamento constante, e dentro dessa dinâmica, foram desenvolvidos novos princípios ativos para serem úteis no tratamento de câncer, aliados a baixa toxicidade.
Dentro de um primeiro aspecto, a presente invenção concerne compostos derivado de ingenol de fórmula I
FÓRMULA I
Figure imgf000004_0001
onde
A é fenila, CH3- ou CH2=CH-,
e B é -CH=CH-, [-CH2-]x ou [-CH2-]y ,
sendo x um número inteiro variando entre 1 e 10, preferencialmente entre 2 e 6, sendo y um número inteiro variando entre 1 e 10, preferencialmente entre 8 e 10, desde que:
quando A é fenila, B é -CH=CH-;
quando A é CH3-, B é [-CH2-]X ;
quando A é CH2=CH-, B é [-CH2-]y
para tratar câncer.
De forma particular, sem exclusão de outras alternativas, os compostos derivados de ingenol da invenção são adequados ao tratamento de câncer de mama, câncer colo- retal, câncer de pescoço e cabeça, câncer do cérebro (por exemplo glioma e meduloblastona ) , câncer de próstata, câncer da bexiga, coriocarcinoma, câncer cervical, leucemia, câncer de pele (por exemplo carcinoma epidermóide e melanoma) , câncer de esôfago, câncer de pâncreas e câncer de ovário.
Exemplos particulares de derivados de ingenol adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são: 3-cinamila-inq-enol
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
A fórmula I engloba isômeros das estruturas aqui ilustradas, assim como seus derivados farmaceuticamente ativos, por exemplo, sais, pró-drogas, metabólitos, cristais, hidratos, solvatos.
Derivados farmaceuticamente ativos são aqueles que tipicamente têm comportamento alinhado com o da molécula base livre.
Dentro de derivados farmaceuticamente ativos, estão os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I. Um contra-ion particular, parte de qualquer sal de um composto da invenção, tipicamente não apresenta natureza critica, contanto que o sal como um todo seja farmacologicamente aceitável e contanto que o contra-ion não contribua para qualidades indesejáveis do sal como um todo .
Sem excluir quaisquer outros, podem ser citados como sais farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição ácida, tais como sais inorgânicos, por exemplo dos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico e fosfórico, ou sais orgânicos, por exemplo dos ácidos acético, propiônico, hexanóico, heptanóico, glicólico, pirúvico, lático, malônico, succinico, málico, maléico, fumárico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, metanosulfônico, p- clorobenzenosulfônico, 2-naftalenosulfônico, p- toluenosulfônico, canforsulfônico, trimetilacético, t- butilacético, lauril sulfúrico, glucônico, glutárico, hidroxinaftóico, salicílico, esteárico, mucônico, mandélico, 2-hidroxietanosulfônico.
Sem excluir quaisquer outros, podem ser citados como sais farmaceuticamente aceitáveis sais de adição básica como sais de amónio, sais de metais alcalinos como sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio, sais com bases orgânicas como sais de aminas primárias, secundárias ou terciáris (por exemplo isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, triisopropilamina, tri-n-propilamina , etanolamina, 2-dimetilaminoetanols , trometamina diciclohexilamina , N-metil-D-glucamina, e sais com amino ácidos como arginina, lisina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, glucosamina, teobromina, purina, morfolina, etc.. Em algumas realizações possíveis, os grupos básicos contendo nitrogénio podem ser quaternizados com agentes do tipo haleto de alquila como cloretos, brometos e iodetos de de metila, etila, propila ou butila; hletos de cadeia longa como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila, e estearila.
Dentro de outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de fórmula I, e um ou. mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Podem ser citadas como fontes de informação sobre tais excipientes as seguintes publicações "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edição ou edições mais recentes, editora 13 000455
8
Lippincott, Williams & Wilkins; "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., 7a ed., editora Lippincott, Williams & Wilkins; "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (2000) A. H. Kibbe et al, 3a edição, editora American Pharmaceutical Association.
Os derivados de ingenol da invenção e as composições que os contêm podem ser administradas a um paciente humano ou animal (não humano) por qualquer rota adequada, por exemplo, por via oral, parenteral, intraperitonial, intravenosa, intra-arterial , transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intra-nasal, lipossomal, inalatória, vaginal, intraocular, subcutânea, intra-adiposa, intra-articular , intratecal, por administração via cateter ou stent, etc.
Não há restrições particulares quanto às formas de dosagem contendo os compostos derivados de ingenol da invenção. Por exemplo, para administração oral sólida podem ser utilizados comprimidos, tabletes, cápsulas, granulados, pellets, pós, e assemelhados. Para administração oral liquida podem ser utilizadas soluções, dispersões, suspensões, emulsões, óleos, etc. Outras formas de dosagem adequadas são lipossomas e nanoparticulas , ou quaisquer outras conhecidas do técnico no assunto. A forma de dosagem pode ser de liberação imediata, prolongada ou controlada.
Dentro de um aspecto particular, a composição da invenção compreende, além de um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I, ao menos mais um principio ativo distinto daquele, por exemplo, escolhidos dentre anti- tumoral, anti-retroviral , antibiótico, anti-caquexia , agente neurológico, anti-diabético, anti-hipertensivo, inibidores da bomba de próton, etc.
Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se a um medicamento que compreende um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I.
Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos derivados de ingenol de formula I na preparação de produto útil no tratamento de câncer.
Em ainda outro aspecto particular, a invenção refere- se a um método para o tratamento de câncer caracterizado pelo fato de se administrar a um paciente um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I, como tal ou sob forma de composição.
Em ainda outro aspecto particular, a invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I no tratamento de câncer.
Em ainda outro aspecto particular, a invenção refere-se a forma de dosagem para o tratamento de câncer caracterizada por conter entre 0,01 a 5000 mg de um ou mais derivados de ingenol de fórmula I conforme a reivindicação 1. Uma dosagem adequada ao tratamento conforme a invenção pode ser ministrada de uma só vez, ou em várias vezes ao longo do tempo.
EXEMPLOS
São dados a seguir exemplos particulares de concretização da invenção, relativos a alguns derivados de ingenol, sem que com isso se vise que a invenção seja de qualquer forma limitada a apenas tais exemplos.
Nos exemplos que seguem foram utilizados os seguintes derivados de ingenol de fórmula I, ilustrados abaixo, aqui chamados de ingenol A, ingenol B e ingenol C, por facilidade de referência. Verifique-se que há indicações de conformação estereoespacial para cada composto.
INGENOL A
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
INGENOL C
Figure imgf000011_0003
Várias linhagens de células cancerígenas foram testadas in vitro - teste descrito mais abaixo - para determinar a concentração inibitória 50% (IC50, do inglês "inhibitory concentration") , que é a concentração necessária para inibir 50% da atividade da célula, em μΜ (micro mol) .
PREPARAÇÃO DAS CÉLULAS UTILIZADAS NOS TESTES
As células cancerígenas testadas foram cultivadas em meio DEMEM (Dulbecco's Modified Eable Médium) ou meio RPMI
(Roswell Park Memorial Institute) 1640, ambos da empresa norte-americana Life Technologies, suplementado com 10% de soro bovino fetal (Life Technologies) e 1% de Penicilina/ Streptomicina (Life Technologies) em frascos de cultura de 25 ou 75cm2, de polietileno ou em placas de cultura, na densidade média de lxlO5, a 37°C, 5% de C02 e 90% de umidade, até atingirem confluência. Após confluência, as células foram tripsinizadas (solução tripsina 0,05% / EDTA 0,53 mM - produto TripLE Express, Life Technologies), plaqueadas e mantidas nas condições acima descritas para os testes a seguir.
Determinação da IC50.
Foi utilizado para esta determinação um ensaio de viabilidade celular em solução aquosa, utilizando o produto "Celi Titer 96 Aqueous One Solution Celi Proliferation Assay" da empresa norte americana Promega, descrito pelo fabricante como um método colorimétrico para determinar o número de células viáveis nos ensaios de proliferação ou citotoxicidade . O CellTiter 96 contém o composto tetrazólio [ (3- (4, 5-dimetil-2-il) -5- ( 3-carboximetoxifenil ) -2- (4-sulfo- fenil) -2H-tetrazólio, sal interno; MTS] e um reagente de acoplamento de elétrons (fenazina etosulfate; PES) . O PES possui uma estabilidade química melhorada, o que lhe permite ser combinado com MTS para formar uma solução estável colorida. A absorbância medida nas diferentes amostras testes e controle permite inferir se o número de células vivas em cada amostra é semelhante. Para este ensaio, 3-5xl03 células foram semeadas em placas de 96 poços, em triplicatas, e diluições dos compostos da invenção (0; 2,5; 5; 7,5, 10 e 20μΜ - diluídos em D SO - dimetilsulfóxico) foram adicionadas às mesmas. As diluições do composto foram feitas de forma que as células fossem submetidas a apenas 1% de DMSO/poço. A absorbância foi medida em leitor de placa de ELISA (equipamento Varioskan
Flash, da empresa norte-americana Thermo scientific) a 490 nm depois de decorridos 72 horas de tratamento. Os dados foram obtidos e normalizados em relação à sobrevivência média das amostras tratadas apenas com DMSO (considerado
100% de viabilidade) . Os experimentos foram realizados em triplicatas experimentais e biológicas.
Os resultados dos valores de absorbância foram convertidos em porcentagem de viabilidade celular, sendo que as células em presença do veículo (DMSO) foram utilizadas como controle, correspondendo a 100% de sobrevivência. A análise da regressão não-linear utilizando o programa Graphpad Prism (da empresa norte-americana
Graphpad Software) foi realizada nos resultados de viabilidade, resultando em equação usada para calcular a concentração de substância necessária para produzir 50% de redução de viabilidade celular (IC50).
Como se pode ver nas figuras 1 a 8, os compostos derivados de ingenol, de acordo com a invenção, apresentam ação anti-câncer, demonstrado nos testes in-vitro de IC50
(50% da Concentração Máxima Inibitória) para grande gama de linhagens de câncer.
Como se pode ver na figura 9, Os testes realizados com os derivados de ingenol da invenção, em comparação com temozolamida, produto antitumoral utilizado na clínica oncológica para tratamento de câncer de cérebro, apresentaram-se mais potentes e eficazes.
0 homem da técnica saberá prontamente avaliar, por meio dos ensinamentos aqui contidos, as vantagens da invenção, assim como saberá propor variações e alternativas equivalentes de realização que não foram expressamente descritos, sem, no entanto fugir ao escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Compostos derivados de ingenol caracterizados por ter a fórmula I
FÓRMULA I
Figure imgf000015_0001
em que A é fenila, CH3- ou CH2=CH-, e B é -CH=CH-, [-CHz- . x ou [-CH2-]y ,
sendo x um número inteiro variando entre 1 e 10,
sendo y um número inteiro variando entre 1 e 10,
desde que:
quando A é fenila, B é -CH=CH-;
quando A é CH3-, B é [-CH2-]X ;
quando A é CH2=CH-, B é [-CH2-]y
para tratar câncer.
2. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de mama.
3. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer colo-retal.
4. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de pescoço e cabeça.
5. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de cérebro.
6. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de próstata.
7. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser coriocarcinoma .
8. COMPOSTOS para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer cervical.
9. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser leucemia .
10. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de pele.
11. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de pulmão.
12. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de esôfago.
13. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de pâncreas.
14. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de bexiga.
15. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato do câncer ser câncer de ovário.
16. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de x variar entre 2 e 6 e y variar entre 8 e 10.
17. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1 caracterizados pelo fato de ser um ou mais dentre 3-cinamila-ingenol , 3-hexanoila-ingenol , 3- dodecanoila-ingenol ou 3-dodeca-ll-enoila-ingenol .
18. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de ser isômero, metabólito, cristal, hidrato, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I.
19. Compostos para tratar câncer, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de ser conforme uma das se uintes estruturas.
Figure imgf000017_0001
ou
Figure imgf000018_0001
20. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um ou mais compostos de fórmula I, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20 caracterizada por conter ao menos mais um principio ativo distinto do composto de fórmula I.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 caracterizada pelo fato de que dito ao menos mais um principio ativó ser escolhido entre anti- tumoral, anti-retroviral , antibiótico, anti-caquexia , ativo neurológico, anti-diabético, anti-hipertensivo, inibidores da bomba de próton.
23. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 20 a 22 caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia médica.
24. Medicamento caracterizado por conter ao menos um composto de fórmula I definido na reivindicação 1.
25. Medicamento de acordo com a reivindicação 24 caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia médica.
26. Uso de um ou mais derivados de ingenol de fórmula I da reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser na preparação de produto útil no tratamento de câncer.
27. Método de tratamento de câncer caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitado de tal tratamento um ou mais derivados de ingenol de fórmula 1 mencionados na reivindicação 1.
28. Método de tratamento de câncer caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitado de tal tratamento uma composição de acordo com uma das reivindicações 20 a 22, ou medicamento de acordo com a reivindicação 24.
29. Uso de um ou mais compostos derivados de ingenol de fórmula I, conforme a reivindicação 1, caracterizado por ser no tratamento de câncer.
30. Forma de dosagem para o tratamento de câncer caracterizada por conter entre 0,01 a 5000 mg de um ou mais compostos de fórmula I da reivindicação 1.
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