KR20130078228A - ４-［１,３］다이옥솔란을 포함하고 있는 신규 ｃ-아릴 글루코사이드 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나트륨 의존 글루코즈 운반체 저해제로서 신규한 C-아릴 글루코사이드 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 C-아릴 글루코사이드는 신장에서 일어나는 나트륨 의존 글루코즈 운반체 저해제로서 작용하여, 당뇨병 특히 2형 당뇨병 뿐만 아니라 인슐린 저항성 질환 및 비만을 포함하는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

４-［１,３］다이옥솔란을 포함하고 있는 신규 Ｃ-아릴 글루코사이드 및 이의 제조방법{NOVEL C-ARYL GLUCOSIDE HAVING 4-[1,3]-DIOXOLANE AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 신규한 C-아릴 글루코사이드에 관한 것으로서, 상세하게는 신장에분포되어 있는 나트륨 의존 글루코즈 운반체(sodium dependent glucose transporters, SGLT) 저해제로서 작용하여, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 뿐만 아니라 인슐린 저항성 질환 및 비만을 포함하는 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용한 신규 C-아릴 글루코사이드 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
세계 보건기구(World Health Organization)에 따르면 전 세계 당뇨병 환자는 1억 5천만명에 이른다. 당뇨병은 췌장이 파괴되어 인슐린을 생산하지 못함으로 인해 발병하는 1형 당뇨병과 인슐린 내성 또는 저항과 같은 원인으로 혈당에 대해 신체가 적절히 대처하지 못하여 발병하는 2형 당뇨병으로 분류되며, 환자의 90%가 2형 당뇨병 환자이다.
인간의 신체는 신장의 사구체를 통하여 지속적으로 포도당을 여과시키지만, 당뇨병 환자의 경우 여과된 당이 나트륨 의존 글루코즈 운반체(SGLT2)에 의해 근위 세뇨관(proximal tubule)을 통해 대부분 재흡수되기 때문에 고혈당을 유지하게 된다. 따라서 신장에 분포하며 당의 90% 이상의 재흡수를 책임지고 있는 나트륨 의존 글루코즈 운반체(SGLT2)의 활동을 억제하는 경우 체내의 당 재흡수가 억제되고, 그 결과 흡수되지 못한 당은 소변을 통해 체외로 배설되어 혈당을 강하시킬 수 있음이 보고되었으며, 또한 동물실험을 통하여 뇨로 당을 배출하는 양을 측정함으로써 시험약물의 효능을 평가할 수 있음은 이미 보고되어 있다(J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404, Br. J. Pharmacol., 2001, 132, 578-86, Diabetes, 1999, 48, 1794-1800, J. Pharmacol. Exp., 2007, 320, 323-30, Diabetes, 2008, 57, 1723-29).
이와 같이 나트륨 의존 글루코즈 운반체를 저해하는 화합물들은 체내에서 활용되지 못하는 당을 체외로 배설시켜 버림으로써 혈당을 떨어뜨리는 작용기전을 갖는 당뇨병 치료제로 이용될 수 있으며, 이와 관련하여 미국특허 제6,414,126호, 미국특허 제6,774,112호, 미국특허 제6,936,590호, 미국특허 제7,375,213호, 미국특허 제7,579,449호, 미국특허 제7,662,790호, 미국특허 제7,683,160호, 미국특허 제7,687,469호, 국제특허공개 WO2010022313호, 미국특허공개 제20090318547호, 미국특허공개 제20090118201호, 미국특허공개 제20090023913호, 국제특허공개 WO2008101939호, 국제특허공개 WO2008055870호, 국제특허공개 WO2008034859호, 국제특허공개 WO2008020011호, 미국특허공개 제20080242596호, 미국특허공개 제20080058379호, 미국특허공개 제20080004336호, 국제특허공개 WO2007136116호, 국제특허공개 WO2007128479호, 국제특허공개 WO2007093610호, 국제특허공개 WO2007031548호, 국제특허공개 WO2007025843호, 국제특허공개 WO2007014894호, 미국특허공개 제20070259821호, 미국특허공개 제20070073046호, 미국특허공개 제20070049537호, 미국특허공개 제20070027092호, 미국특허공개 제20070004648호, 국제특허공개 WO2006120208호, 국제특허공개 WO2006108842호, 국제특허공개 WO2006089872호, 미국특허공개 제20060258749호, 미국특허공개 제20060234953호, 미국특허공개 제20060189548호, 국제특허공개 WO2005092877호, 국제특허공개 WO2004063209호, 미국특허공개 제20030014390호, 국제특허공개 WO02083066호, 국제특허공개 WO2000127128호, 국제특허공개 WO199831697호, 일본특허공개 제2004-359630호 및 일본특허공개 제2008-031161호 등에 이미 많은 화합물들이 공지되어 있다.
그러나 이들 화합물들을 이용한 당뇨병 치료 시 저혈당증 유발, 인슐린 분비능 상실 및 신장독성 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있었다. 따라서 혈당조절이 용이하고 부작용이 적은 새로운 약물의 개발이 요구된다.
US 6,414,126 B1, 2002. 7. 2 US 6,774,112 B2, 2004. 8. 10 US 6,936,590 B2, 2005. 8. 30 US 7,375,213 B2, 2008. 5. 20 US 7,579,449 B2, 2009. 8. 25 US 7,662,790 B2, 2010. 2. 16 US 7,683,160 B2, 2010. 3. 23 US 7,687,469 B2, 2010. 3. 30 WO 2010022313 A2, 2010. 2. 25 US 20090318547 A1, 2009. 12. 24 US 20090118201 A1, 2009. 5. 7 US 20090023913 A1, 2009. 1. 22 WO 2008101939 A1, 2008. 8. 28 WO 2008055870 A1, 2008. 5. 15 WO 2008034859 A1, 2008. 3. 27 WO 2008020011 A1, 2008. 2. 21 US 20080242596 A1, 2008. 10. 2 US 20080058379 A1, 2008. 3. 6 US 20080004336 A1, 2008. 1. 3 WO 2007136116 A2, 2007. 11. 29 WO 2007128479 A1, 2007. 11. 15 WO 2007093610 A1, 2007. 8. 23 WO 2007031548 A2, 2007. 3. 22 WO 2007025843 A1, 2007. 3. 8 WO 2007014894 A2, 2007. 2. 8 US 20070259821 A1, 2007. 11. 8 US 20070073046 A1, 2007. 3. 29 US 20070049537 A1, 2007. 3. 1 US 20070027092 A1, 2007. 2. 1 US 20070004648 A1, 2007. 1. 4 WO 2006120208 A1, 2006. 11. 16 WO 2006108842 A1, 2006. 10. 19 WO 2006089872 A1, 2006. 8. 31 US 20060258749 A1, 2006. 11. 16 US 20060234953 A1, 2006. 10. 19 US 20060189548 A1, 2006. 8. 24 WO 2005092877 A1, 2005. 10. 6 WO 2004063209 A2, 2004. 7. 29 US 20030014390 A1, 2003. 1. 16 WO 2002083066 A2, 2002. 10. 24 WO 2000127128 A2 WO 1998031697 A1, 1998. 7. 23 JP 2004-359630 A, 2004. 12. 24 JP 2008-031161 A, 2008. 2. 14
J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404, Br. J. Pharmacol., 2001, 132, 578-86, Diabetes, 1999, 48, 1794-1800, J. Pharmacol. Exp., 2007, 320, 323-30, Diabetes, 2008, 57, 1723-29
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 C-아릴 글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 C-아릴 글루코사이드의 제조방법 및 그 제조에 사용되는 신규한 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 2형 당뇨병을 비롯한 당뇨병뿐만 아니라 인슐린 저항성 질환 및 비만을 포함하는 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 락톤과 커플링 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 4의 화합물을 극성 용매 중에서 산의 존재 하에 반응시켜 하이드록시기를 메틸화하고 트라이메틸실릴기를 수소로 전환시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 5의 화합물을 루이스산의 존재 하에 실란으로 처리하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 6의 화합물을 무수아세트산과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 7의 화합물을 탈알릴화 반응하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 8의 화합물을 산화 반응하여 알데히드기를 포함하는 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 9의 화합물의 알데히드기를 1,3-다이옥솔레인기로 전환시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 10의 화합물의 아세틸기를 수소로 치환하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
상기 식에서 R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 질환 및 비만으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 나트륨 의존 글루코즈 운반체에 대해 우수한 저해 효과를 나타내어, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 뿐만 아니라 인슐린 저항성 질환 및 비만을 포함하는 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
도 1a는 실시예 1의 화합물 투여량에 따른 뇨당의 변화를 관찰한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1b는 실시예 1의 화합물 투여량에 따른 뇨량의 변화를 관찰한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1c는 실시예 1 및 2의 화합물 투여량에 따른 뇨당의 변화를 관찰한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1의 화합물 투여에 따른 혈당의 경시적 변화를 글리메피리드와 비교하여 관찰한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형 또는 분지형 잔기를 갖는 C1 -C6의 포화 1가 탄화수소 화합물을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 '알콕시'는 다른 언급이 없으면, -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 C1 -C6 알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시 및 헥실옥시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 '프로드러그 에스테르'는 다른 언급이 없으면, 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트, 및 벤조에이트 등을 제조하기 위해 공지된 방법을 사용하여, 화학식 1의 화합물 중의 하나 이상의 하이드록시기를 알킬, 알콕시 또는 아릴치환 아실화제와 반응시킴으로써 제조된 에스테르를 의미한다. 또한, 카르복실산 및 인산 에스테르에 대해 공지된 프로드러그 에스테르에는 예를 들면 메틸, 에틸 및 벤질 에스테르 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 '약학적으로 허용 가능한 염'은 다른 언급이 없으면, 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기산으로부터 유도된 생리학적으로 허용되는 염을 말한다. 이를 위해 사용될 수 있는 산으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 아미노산(예를 들어 프롤린 또는 페닐알라닌 등)과의 1:1 또는 1:2 혼합물(몰비)로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, 모든 입체이성질체는 혼합물, 순수 또는 실질적인 순수 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체가 제조되는 경우, 크로마토그래피 또는 분별 결정법에 의해 분리할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로드러그 에스테르를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00011

상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
바람직하게는 상기 화학식 1에 있어서,
R1 은 C1-C6 알콕시이고,
R2는 수소이다.
더욱 바람직하게는 상기 화학식 1에 있어서,
R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
R2는 수소이다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올 또는 2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-메톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따른 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나 이는 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일례일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure pat00012
상기 식에서 TMS는 트리메틸실란기이고, Ac는 아세틸기이며, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
<단계 1>
상기 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 락톤과 커플링 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 제조한다.
이때 화학식 2의 화합물을 -30 ℃ 내지 -100 ℃, 바람직하게는 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬, tert-부틸리튬 또는 sec-부틸리튬)으로 전처리한 후에, 화학식 3의 락톤과 커플링 반응을 실시할 수 있다.
또한 상기 화학식 3의 락톤은 통상의 제조방법에 제조하여 사용할 수 있으며(Wei Meng, Bruce A. Ellsworth 등, J. Med. Chem., 51 (2008), 1145-49 참조), 상기 화학식 2의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다.
<단계 2>
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 메탄올과 같은 극성 용매 중에서, 메탄 설폰산과 같은 산의 존재 하에서 반응시켜 트라이메틸실릴기를 수소로 전환시키고 메틸화 시켜 화학식 5의 화합물을 제조한다.
상기 산은 화학식 4의 화합물 1 몰에 대하여 2 내지 4 몰의 양으로 사용될 수 있다.
<단계 3>
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 루이스산의 존재 하에 실란으로 처리하여 상기 화학식 6의 화합물을 제조한다.
이때, 상기 루이스산으로는 보론트리플루오라이드 다이에틸에테르(BF3·Et2O), 인듐트리브로마이드(InBr3), 알루미늄트리클로라이드 및 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있으며, 상기 루이스산은 상기 화학식 58의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 5 몰의 양으로 사용될 수 있다.
상기 실란으로는 트리에틸실란, 트리아이소프로필실란과 같은 알킬실란을 사용할 수 있으며, 상기 화학식 58의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 5 몰의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 -78 내지 0 ℃, 바람직하게는 -30 ℃에서, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 실시할 수 있다.
<단계 4>
상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물을 다이클로로메탄, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔 등의 비극성 용매 중에서, 4-다이(메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 피리딘 등의 염기의 존재 하에서 무수아세트산(Ac2O)과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조한다.
이때 무수아세트산은 화학식 67의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 10 몰의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 25 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 다이클로로메탄 용매 중에서 실시할 수 있다.
<단계 5>
상기 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물을 팔라듐디클로라이드(PdCl2)와 아세트산나트륨과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한다.
상기 반응은 아세트산과 물의 혼합 용매 중에서 이루어지며, 아세트산과 물의 혼합비는 10 대 1 내지 20 대 1일 수 있으며, 바람직하게는 16 대 1일 수 있다.
<단계 6>
상기 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물의 알콜을 알데하이드로 산화시켜 화학식 9의 화합물을 제조한다.
이때 알데하이드로의 산화반응은 다이클로로메탄 및 다이옥산 등의 용매 중에서 피리디늄 클로로클로메이트 또는 망간다이옥사이드와 반응시키거나, 또는 트리에틸아민 등의 유기용매 중에서 디메틸술폭사이드 또는 옥살일클로라이드((COCl)2)와 반응시키는 스원(swern) 산화반응에 의해 실시될 수 있다.
바람직하게는 산화제로서 망간다이옥사이드(MnO2)를 사용할 수 있으며, 화학식 8의 화합물 1 몰에 대하여 3 내지 10 몰의 양으로 사용할 수 있고, 화학식 8의 화합물 1 몰에 대하여 5 몰의 양을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
<단계 7>
상기 단계 6에서 제조된 화학식 9의 화합물을 산 촉매의 존재 하에서 에틸렌글리콜과 탈수반응시켜 상기 화학식 10의 화합물을 제조한다.
상기 산 촉매로는 파라-톨루엔설폰산, 피리디늄파라톨루엔설포네이트, 트리메틸실릴클로라이드 및 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 등을 들 수 있으며, 화학식 9의 화합물 1 몰에 대하여 0.1 내지 0.5 몰의 양으로 사용될 수 있다.
상기 에틸렌글리콜은 상기 화학식 9의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다.
<단계 8>
단계 7에서 제조된 화학식 10의 화합물을 (1) 테트라하이드로퓨란/물, 1,4-다이옥산/물, 또는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란/메탄올/물과 같은 혼합용매 중에서, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리금속의 수산화물과 반응시키거나, (2) 메탄올과 같은 알코올 용매 중에서 암모니아수 또는 암모니아 가스와 반응시키거나, 또는 (3) 메탄올과 같은 알코올 용매 중에서 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리토금속의 탄산염과 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조한다.
이때, 상기 알칼리금속의 수산화물로는 바람직하게는 수산화리튬이 사용될 수 있고, 화학식 10의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 6 몰의 양으로 사용될 수 있다.
상기 알칼리토금속의 탄산염으로는 바람작하게는 탄산칼륨이 사용될 수 있고, 화학식 9의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 4 몰의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응식 1에서 출발물질로서 사용되는 화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물 제조에 사용되는 중간체 화합물로서, 하기 반응식 2에서와 같은 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00013

상기 식에서, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
상세하게는 화학식 11의 화합물을 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 알루미늄트리클로라이드(AlCl3) 또는 알루미늄트리브로마이드와 같은 1 내지 2 당량의 루이스산의 존재 하에서, 상업적으로 입수 용이한 상기 화학식 12의 탄화수소와 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 아실화 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조한다.
이때, 상기 화학식 12의 탄화수소로는 에틸벤젠 및 페네톨 등을 사용할 수 있으며, 화학식 11의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 5 몰의 양으로 사용할 수 있다.
카르복실산의 에스테르화 반응으로 공지된 여러 반응들 중에 메탄올 용매에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 에스테르화하는 반응을 사용하여, 제조된 상기 화학식 13의 화합물로 상기 화학식 14의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 티오닐 클로라이드는 상기 화합물 13에 대하여 5 내지 10몰을 사용할 수 있다.
제조된 상기 화학식 14의 화합물을 아세토나이트릴(CH3CN), 다이클로로메탄(DCM) 및 1,2-다이클로로에탄(DCE) 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합용매 중에서, 보론트리플루오라이드 에테르(BF3·Et2O) 또는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스산의 존재 하에 트리에틸실란(Et3SiH) 또는 트리아이소프로필실란과 같은 실란으로 처리하여 화학식 15의 에스테르를 제조한다. 이때 실란 화합물은 화학식 1422의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 5 몰의 양으로 사용될 수 있다.
상기 화학식 15의 에스테르를 테트라하이드로퓨란 및 에테르 등의 용매 중에서 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬(LiAlH4)과 같은 환원제를 이용하여 환원시킴으로써 화학식 16의 화합물을 제조한다. 이때 환원제는 화학식 15의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다.
상기 제조된 화학식 16의 화합물을 수소화나트륨 하에서 디메틸포름아마이드 용매 중에서 알릴브로마이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 알릴브로마이드는 화학식 16의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 2 몰의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
구체적으로는 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴 등의 용매에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 유용한 약물학적 특성, 특히 나트륨-의존성 글루코즈 운반체 (SGLT), 바람직하게는 SGLT2에 대해 우수한 억제 효과를 나타낸다. 그 결과, 포유류의 장 및 신장 내에서 발견되는 나트륨 의존성 글루코즈 운반체에 대해 억제제로서 작용을 하여, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 뿐만 아니라 인슐린 저항성 질환으로 비만, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 중성 지방혈증과 관상동맥질환 등을 포함하는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
이에 따라, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 질환 및 비만으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구 투여되거나 또는 비경구 투여될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제를 더 포함할 수 있다.
상기 항당뇨병제로는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 증감제를 들 수 있으며, 바람직하게는 SGLT2 억제제와 상이한 작용 기전을 갖는 다른 항당뇨병제를 비롯한, 1종 이상의 항당뇨병제 또는 항과혈당증제일 수 있다. 구체적으로는 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(peroxisome proliferator activated receptor, PPAR) 작용제(예를 들면, 티아졸, 피리미딘다이온), 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPP4) 억제제, 메글리티니드, 인슐린, 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), 단백질 티로신 포스파타제 1B(protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B) 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 글루코즈-6-포스파타제 억제제 등을 들 수 있다.
또한, 상기 다른 유형의 치료제로는 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항아테롬성 경화증제, 지질 강하제 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 환자에게 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 구체적으로 II형 당뇨병 및 그의 합병증(망막병증, 신경병증, 신장병증 및 창상 치유의 지연을 포함함)의 진행 또는 발병, 및 인슐린 저항(글루코즈 항상성 손상), 과혈당증, 인슐린과잉혈증, 지방산 또는 글리세롤의 혈중 농도 상승, 및 비만 등의 관련 질병의 치료 또는 지연 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등의 활성성분의 투여량은, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서의 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.01 내지 200 mg/kg(체중), 바람직하게는 30 내지 100 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1 내지 2회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 및 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제 및 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제 및 유화제 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸- 테트라하이드로피란 -3,4,5- 트리올의 제조
Figure pat00014

단계 1: 4-브로모-2(4-에톡시벤조일)벤조산의 제조
Figure pat00015

4-브로모 프탈산 무수물 22.7 g(0.10 mol)과 페네톨 24.4 g(0.20 mol)을 다이클로로메탄 400 ml에 용해시킨 후, 알루미늄트리클로라이드 26.6 g(0.20 mol)를 서서히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 30분간 환류 교반하였다. 결과로 수득된 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트 200 ml로 희석하고 염 10 ml를 가한 다음 실온에서 30분간 교반하였다. 다음 유기층을 분액하고, 물과 4N 염산용액으로 씻고, 포화된 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과, 농축하여 미정제의 4-브로모-2(4-에톡시벤조일)벤조산 28.1 g을 수득하였다. 기기분석을 위한 시료는 관 크로마토그래피로 분리 정제하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 4.02(q, 2H), 6.87(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.83(dd, 1H), 8.08(m, 2H)
단계 2: 4-브로모-2-(4-에톡시벤조일)벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00016

상기 단계 1에서 제조된 미정제의 4-브로모-2(4-에톡시벤조일)벤조산 27.0 g(80.5 mmol)을 메탄올 200 ml와 혼합한 후, 티오닐클로라이드 10 ml을 서서히 적가 하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 환류 교반한 후, 얼음물에 쏟아 붓고, 다이메틸렌클로라이드 1,000 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 포화 소디움바이카보네이트와 물로 씻어주고, 포화 소금물로 씻어준 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과, 농축하여 미정제의 4-브로모-2-(4-에톡시벤조일)벤조산 메틸 에스테르 31.7 g을 수득하였다. 기기분석을 위한 시료는 관 크로마토그래피로 분리 정제하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 4.02(q, 2H), 6.87(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.73(dd, 1H), 7.96(m, 2H)
단계 3: 4- 브로모 -2-(4- 5에톡시벤질 )벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00017

상기 단계 2에서 제조된 4-브로모-2-(4-에톡시벤조일)벤조산 메틸 에스테르 30.7 g(81.5 mmol)을 아세토나이트릴 300 ml 및 1,2-다이클로로에탄 150 ml와 혼합한 후 트리에틸실란 28.4 g(244.6 mmol)과 보론트리플루오라이드 에테르 34.7 g(244.6 mmol)을 차례로 가하고, 15 시간 동안 환류 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 물 300 ml와 에틸아세테이트 300 ml를 가하여 분액하고, 수층을 다시 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 중탄산나트륨 수용액 200 ml로 2회 세척한 다음, 물 200 ml로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과, 농축하였다. 수득된 여액을 관 크로마토그래피로 분리, 정제하여 백색 고체로서 4-브로모-2-(4-5에톡시벤질)벤조산 메틸 에스테르를 22.3 g 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 3.88(s, 3H), 4.02(q, 2H), 4.61(s, 2H), 6.82(d, 2H), 7.03(d, 2H), 7.34(m, 2H), 7.74(dd, 1H)
단계 4: [4- 브로모 -2-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 ]메탄올의 제조
Figure pat00018

무수 에테르 300 ml에 수소화알루미늄리튬 2.2 g(58.64 mmol)을 현탁시킨 후 0 ℃로 냉각하였다. 수득된 현탁액에 단계 3에서 제조된 4-브로모-2-(4-5에톡시벤질)벤조산 메틸 에스테르 21.3 g(58.64 mmol)을 에테르 100 ml에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였으며, 이때 반응온도가 15 ℃가 넘지 않도록 온도를 유지하였다. 적가가 완료되면 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 생성된 반응 혼합물에 물 2.2 ml, 4 N 수산화나트륨 2.2 ml 및 물 4.4 ml를 차례로 적가하였다. 생성된 고체를 셀라이트 막을 통하여 여과하여 제거하고, 에테르 100 ml로 2회 세척하였다. 수득된 여액을 감압 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리, 정제하여 백색 고체로서 [2-브로모-5-클로로-4-(4-에틸벤질)페닐]메탄올을 6.5 g 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 3.98(s, 2H), 4.02(q, 2H), 4.61(s, 2H), 6.82(d, 2H), 7.03(d, 2H), 7.28(m, 2H), 7.39(dd, 1H)
단계　5: 알릴 [4-브로모-2-(4-에톡시벤질)페닐]메틸 에테르의 제조
Figure pat00019

[2-브로모-5-클로로-4-(4-에틸벤질)페닐]메탄올 6.0 g(18.7 mmol)을 다이메틸포름아마이드 100 ml에 용해시킨 후, 60% 수소화나트륨 1.63 g(37.4 mmol)을 서서히 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 알릴브로마이드 2.43 ml(28.1 mmol)을 서서히 적가한 다음 촉매로 테트라부닐암모늄아이오다이드 0.69 g(1.87 mmol)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물 200 ml와 에틸아세테이트 300 ml를 가한 다음 분액하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과, 농축하였다. 결과로 수득된 여액을 관 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체로서 알릴 [4-브로모-2-(4-에톡시벤질)페닐]메틸 에테르를 7.0 g 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 3.98(s, 2H), 4.02(q, 2H), 4.36(s, 2H), 5.23(s, 1H), 5.24(s, 1H), 5.89(s, 1H), 6.82(d, 2H), 7.03(d, 2H), 7.28(m, 2H), 7.39(dd, 1H)
단계 6: 2-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-2-메톡시테트라하이드로피란-3,4,5-트리올의 제조
Figure pat00020

상기 단계 5에서 제조된 알릴 [4-브로모-2-(4-에톡시벤질)페닐]메틸 에테르 6.5 g(18.0 mmol)을 건조시킨 테트라하이드로퓨란 100 ml에 용해시킨 후, -78 ℃로 냉각하였다. 결과의 반응용액에 n-부틸리튬 8.64 ml(21.6 mmol, 2.5N in Hexane)를 질소가스 하에서 주사기를 이용하여 서서히 적가하였다. 1 시간 후 결과의 반응용액에, 3,4,5-트리스-트리메틸실라닐옥시-6-트리메틸실라닐옥시메틸-테트라하이드로피란-2-온 10.1 g(21.6 mmol)을 건조시킨 테트라하이드로퓨란 50 밀리리터에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 수득된 반응용액을 2 시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄클로라이드 수용액 20 ml을 가하여 반응을 종료하고, 에틸아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과, 농축하였다. 여액을 메탄올 200 ml에 용해시킨 후 메탄설폰산 25 ml를 가한 후 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 포화 소디움바이카보네이트 수용액으로 염기화한 후 에틸아세테이트 300 ml로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화 소금물로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과하여 농축한 다음 관 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체로서 2-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-2-메톡시테트라하이드로피란-3,4,5-트리올을 2.1 g 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 3.24(d, 3H), 3.40-3.49(m, 2H), 3.66(q, 2H), 3.76(t, 1H), 4.02(m, 4H), 4.11(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.62(s, 2H), 5.23(s, 1H), 5.24(s, 1H), 5.89(s, 1H), 6.82(d, 2H), 6.92(m, 2H), 7.00(dd, 1H), 7.03(d, 2H)
단계　7: 2-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸테트라하이드로피란-3,4,5- 트리올의 제조
Figure pat00021

상기 단계 6에서 제조된 2-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-2-메톡시테트라하이드로피란-3,4,5-트리올 1.65 g(3.48 mmol)을 아세토나이트릴 50 ml와 1,2-다이클로로에탄 50 ml에 용해시킨 후, 트리에틸실란 0.67 ml(4.17 mmol)과 보론트리플루오라이드 다이에틸에테르 0.88 ml(6.96 mmol)을 차례로 첨가하고, 3 시간 동안에 걸쳐 -30 ℃에서 교반하였다. 결과로 수득된 반응용액에 물 100 ml와 에틸아세테이트 100 ml를 가하여 분액하고, 수층을 다시 에틸아세테이트 50 ml로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 중탄산나트륨 수용액 50 ml로 2회 세척한 다음, 물 100 ml로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과, 농축하였다. 결과의 여액을 관 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체로서 2-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸테트라하이드로피란-3,4,5-트리올을 0.75 g 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 3.80(m, 1H), 4.04-4.15(m, 4H), 4.22(dd, 1H), 4.66(s, 1H), 4.69(t, 1H), 5.19-5.38(m,6H), 5.97(m, 1H), 6.65(d, 2H), 6.92(m, 2H), 6.95(d, 2H), 7.00(d, 1H)
단계 8: 아세트산 3,4,5-트리아세톡시-6-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-테트라하이드로피란-2-일메틸 에스테르의 제조
Figure pat00022

상기 단계 7에서 제조된 2-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸테트라하이드로피란-3,4,5-트리올 580 mg(1.23 mmol)을 다이클로로메탄 50 ml에 용해시킨 후 피리딘 0.99 ml(12.3 mmol)과 N,N-다이메틸아미노피리딘 15 mg(0.13 mmol)을 가한 다음 무수초산 1.28 ml(13.5 mmol)을 서서히 가한 다음 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 파라-톨루엔설폰산 0.23 g(1.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응용액에 물 50 ml를 가하여 분액한 다음 1N 염산 50 ml로 세척하고 물과 포화 소금물로 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 여액은 관크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체로서 아세트산 3,4,5-트리아세톡시-6-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-테트라하이드로피란-2-일메틸 에스테르를 1.5 g 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 1.79(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.80(m, 1H), 4.04-4.15(m, 4H), 4.22(dd, 1H), 4.66(s, 1H), 4.69(t, 1H), 5.19-5.38(m,6H), 5.97(m, 1H), 6.65(d, 2H), 6.92(m, 2H), 6.95(d, 2H), 7.00(d, 1H)
단계 9: 아세트산 3,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[3-(4-에톡시벤질)-4-하이드록시메틸페닐]테트라하이드로피란-4-일 에스테르의 제조
Figure pat00023

상기 단계 8에서 제조된 아세트산 3,4,5-트리아세톡시-6-[4-알릴옥시메틸-3-(4-에톡시벤질)페닐]-테트라하이드로피란-2-일메틸 에스테르 1.3 g(2.17 mmol)를 초산 80 ml와 증류수 5 ml 혼합용액에 현탁시킨 다음 팔라듐클로라이드 585 mg(3.30 mmol)과 아세트산 나트륨 627 mg(7.64 mmol)을 가한 후 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 건조시킨 다음 여액에 에틸아세테이트 100 ml와 증류수 100 ml를 가하여 분액한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과한 후 여액은 관크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체로서 아세트산 3,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[3-(4-에톡시벤질)-4-하이드록시메틸페닐]테트라하이드로피란-4-일 에스테르를 1.2 g 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 1.39(t, 3H), 1.61(s, 3H), 1.69(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.10(s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.97-4.06(m, 4H), 4.16-4.26(m, 2H), 4.58(d, 1H), 4.71(d, 2H), 5.20(t, 1H), 5.30-5.36(m, 2H), 6.92(m, 2H), 6.95(d, 2H), 7.00(m, 2H), 7.10(d, 1H)
단계 10: 아세트산 4,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[3-(4-에톡시벤질)-4-포밀페닐]테트라하이드로피란-3-일 에스테르의 제조
Figure pat00024

상기 단계 9에서 제조한 아세트산 3,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[3-(4-에톡시벤질)-4-하이드록시메틸페닐]테트라하이드로피란-4-일 에스테르 1.03 g(1.80 mmol)에 무수 다이클로로메탄 50 ml를 가하고, 망간다이옥사이드 934 mg(10.8 mmol)을 가한 후 18 시간 동안 환류 교반하였다. 결과로 수득된 반응용액을 실온으로 냉각한 후 셀라이트 막을 통하여 여과하고, 다이클로로메탄 10 ml 2회 세척하였다. 결과의 여액을 감압 농축하여 백색 고체로서 아세트산 4,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[3-(4-에톡시벤질)-4-포밀페닐]테트라하이드로피란-3-일 에스테르 596 mg을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ δ 1.41(t, 3H), 1.79(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.82(m, 2H), 4.01-4.17(m, 4H), 4.23(m, 2H), 4.53(s, 2H), 4.86(d, 1H), 5.20(s, 2H), 6.86(d, 2H), 6.92(m, 2H), 7.04(d, 2H), 7.16(d, 1H), 10.12(s, 1H)
단계　11 : 아세트산 4,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[4-[1,3]-다이옥솔란-2-일-3-(4-에톡시벤질)페닐]테트라하이드로피란-3-일 에스테르의 제조
Figure pat00025

상기 단계 10에서 제조된 아세트산 4,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[3-(4-에톡시벤질)-4-포밀페닐]테트라하이드로피란-3-일 에스테르 546 mg(0.96 mmol)와 에틸렌글리콜 89 mg(1.44 mmol)을 벤젠 100 ml에 용해시킨 후, 파라-톨루엔설폰산 0.23 g(1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응기에 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap)을 설치한 후, 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 환류 교반하면서 생성되는 물을 제거하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 물을 가하고 분액하였다. 수층은 벤젠 50 ml로 추출하고, 유기층은 모아 포화 중탄산나트륨 20 ml 및 물 20 ml로 순차적으로 세척하였다. 수득물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과, 농축하고, 여액을 관 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체로서 아세트산 4,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[4-[1,3]-다이옥솔란-2-일-3-(4-에톡시벤질)페닐]테트라하이드로피란-3-일 에스테르를 550 mg 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) : δ 1.39(t, 3H), 1.78(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.82(m, 2H), 3.99-4.25(m, 8H), 4.86(d, 1H), 5.20-5.34(m, 4H), 6.12(s, 1H), 6.83(d, 2H) 7.07(d, 2H), 7.12(m, 2H), 7.27(s, 1H)
단계　12 : 2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올의 제조
Figure pat00026

상기 단계 11에서 제조된 아세트산 4,5-다이아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[4-[1,3]-다이옥솔란-2-일-3-(4-에톡시벤질)페닐]테트라하이드로피란-3-일 에스테르 530 mg(0.86 mmol)를 테트라하이드로퓨란 4 ml, 메탄올 6 ml와 증류수 2 ml 혼합용액에 가한 후 리튬하이드록사이드 54 mg(1.29 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후 증류수 20 ml와 에틸아세테이트 20 ml를 가하여 분액하였다. 수층은 에틸아세테이트 20 ml로 한번 더 추출한 다음 유기층을 모아 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하여 농축한 다음 여액은 여액을 관 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체로서 실시예 1의 화합물 2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올을 280 mg 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) : δ 1.32(t, 3H), 3.13-3.25(m, 4H), 3.26-3.28(m, 1H), 3.34-3.44(m, 1H), 3.69-4.11(m, 6H), 4.39-4.49(m, 1H), 4.92-4.95(m, 2H), 5.01(t, 1H), 5.87(s, 1H), 6.81(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.22(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.79(d, 1H)
HRMS(EI) : 446.1900(calc.), 446.1941(theor.)
실시예 2 : 2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-메톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸- 테트라하이드로피란 -3,4,5- 트리올의 제조
Figure pat00027

4-브로모 프탈산 무수물 22.7 g(0.10 mol)와 애니솔 21.6 g(0.20 mol)을 실시예 1의 각각의 단계를 거쳐 실시예 2의 화합물 2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-메톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올 220 mg을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) : δ 3.14-3.27(m, 4H), 3.34(s, 3H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.95-4.11(m, 4H), 4.36(m, 1H), 4.46-4.48(m, 1H), 4.76(d, 1H), 4.89(dd, 1H), 5.88(s, 1H), 6.82(d, 2H), 7.07(m, 3H), 7.24(dd, 1H), 7.48(d, 1H)
HRMS(EI) : 432.1762(calc.), 432.1784(theor.)
실험예 1: SGLT2 활성 평가
정상적인 랫트를 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 투여 후 뇨당과 뇨량을 측정하고, 이로부터 본 발명에 따른 화합물의 SGLT2 활성 저해 효과를 평가하였다.
상세하게는, 모든 동물 연구를 위하여 체중이 200 내지 250 g의 수컷 스프라그 다울리 랫트(Sprague Dawley Rat)을 실험동물 전문 생산업체인 샘타코에서 구입하여 적응시킨 후 사용하였으며, 화합물 경구 투여를 위한 담체로는 5% 1-메틸-2-피롤디온, 20% PEG400 및 20 mM 나트륨 디포스페이트로 이루어진 용액을 사용하였다.
실험 당일 실시예 1 또는 2의 화합물을 1 mg/ml의 농도로 담체에 용해시킨 후, 제조된 용액을 실시예 1 또는 2의 화합물 중량을 기준으로 5 mg/kg, 10 mg/kg과 20 mg/kg의 양으로 랫트에 단회 경구 투여하고, 50% 글루코즈 용액을 투여하였다. 이때 대조군으로 담체만을 투여한 것을 사용하였다.
경구 투여 후에 메타볼릭 케이지에서 실험동안 자유롭게 물을 섭취하도록 하였으며, 24시간 동안 뇨를 얻어 글루코미터 브리즈2(Bayer사제)를 이용하여 글루코즈 산화 방법에 의해 뇨당을 측정하였다. 그 결과를 도 1a 내지 도 1c에 나타내었다.
도 1a 내지 도 1c에 나타난 바와 같이, 랫트를 이용한 동물실험 결과 본 발명에 따른 화합물들은 신장에서 작용하는 소디움 의존 글루코즈 운반체(SGLT2)를 저해하여 신장에서 재흡수되는 글루코즈를 억제함으로써 과량의 글루코즈를 소변으로 배출하였으며, 또한 화합물의 농도에 따라 뇨량도 함께 증가하였다.
실험예 2: 혈당 저하 효과 측정
알록산-처리된 당뇨병성 마우스에 본 발명에 따른 화합물을 경구 투여한 후 혈액을 채취하여 혈당을 측정하고, 이로부터 본 발명에 따른 화합물의 혈당 저하 효과를 측정하였다.
모든 동물 연구를 위하여 체중이 26 내지 29 g의 수컷 아이씨알 마우스(ICR Mice)을 실험동물 전문 생산업체인 샘타코에서 구입하여 적응시킨 후 사용하였다. 당뇨병성 마우스를 유발하기 위해 저온 생리 식염수(4 ℃)로 제조된 알록산(Sigma)을 45 mg/kg으로 단일 정맥 주사하여 당뇨병을 발병시켰다. 5일 경과 후에 상기 동물의 혈액을 꼬리 정맥을 통해 채혈한 후, 혈당 수치가 490 내지 600 mg/dl 범위의 당뇨병 마우스를 무작위로 선별하여 각 그룹 당 10 마리씩(n=10) 그룹으로 하였다. 화합물 경구 투여를 위한 담체로는 5% Tween 80(ICI Americas, Inc.사제)을 사용하였다.
실험 당일 실시예 1의 화합물을 1 mg/ml의 농도로 담체에 용해시킨 후, 제조된 용액을 실시예 1의 화합물 중량을 기준으로 10 mg/kg 및 20 mg/kg의 양으로 마우스에 단회 경구 투여하였다. 이때 대조군으로 동량의 담체를 투여한 것을 사용하였으며, 비교군으로는 동량의 설포닐우레아계 항당뇨제인 글리메피라이드(Sanofi Aventis 사제)를 사용하였다. 실험 동안 자유롭게 물을 섭취하도록 하였으며, 시간대별로 혈액을 채취하여 글루코미터 브리즈2(Bayer)를 이용하여 글루코즈 산화 방법에 의한 혈액 글루코즈를 측정하였다. 그 결과를 하기 도 2에 나타내었다.
상기 도 2로부터 알 수 있듯이, 알록산-처리된 당뇨병성 마우스에 화합물을 경구 투여한 후 혈액을 채취하여 혈당을 측정한 결과, 혈당을 농도의존적으로 저하시키는 것을 확인하였으며, 이는 신장에서 글루코즈의 재흡수를 막아 소변으로 배출시킴으로서 혈당을 저하시킴을 확인하였다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00028

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 C1-C6 알콕시기이고,
    R2는 수소인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서.
    R1 은 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2는 수소인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올 또는 2-[4-[1,3]다이옥솔란-2-일-3-(4-메톡시벤질)페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 락톤과 커플링 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 4의 화합물을 극성 용매 중에서 산의 존재 하에 반응시켜 하이드록시기를 메틸화하고 트라이메틸실릴기를 수소로 전환시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 5의 화합물을 루이스산의 존재 하에 실란으로 처리하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 6의 화합물을 무수아세트산과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 7의 화합물을 탈알릴화 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 8의 화합물을 산화 반응시켜 알데히드기를 포함하는 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 9의 화합물의 알데히드기를 1,3-다이옥솔레인기로 전환시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 10의 화합물의 아세틸기를 수소로 치환하는 단계
    를 포함하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00029

    [화학식 3]
    Figure pat00030

    [화학식 4]
    Figure pat00031

    [화학식 5]
    Figure pat00032

    [화학식 6]
    Figure pat00033

    [화학식 7]
    Figure pat00034

    [화학식 7]
    Figure pat00035

    [화학식 9]
    Figure pat00036

    [화학식 10]
    Figure pat00037

    상기 식에서 R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화학식 10의 화합물의 아세틸기를 수소로 치환하는 단계가, 화학식 10의 화합물을 용매 중에서 알칼리금속의 수산화물과 반응시키거나, 알코올 용매 중에서 암모니아 수 또는 암모니아 가스와 반응시키거나, 또는 알코올 용매 중에서 알칼리토금속의 탄산염과 반응시킴으로써 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 포함하는, 당뇨병, 인슐린 저항성 질환 및 비만으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 조성물이 항당뇨병제, 항 과혈당증제, 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항아테롬성 경화증제, 지질 강하제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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