CN115867538A - 高纯的无定形达格列净的制备 - Google Patents
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Abstract
公开了用于制备无定形达格列净的新的和改进的方法。本发明还提供了药物组合物以及用于制造其的方法，所述药物组合物包含任选地与一种或更多种其他活性物质组合的无定形达格列净。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备SGLT2抑制剂达格列净(dapagliflozin)特别是呈无定形形式的达格列净的新的和改进的方法。本发明还提供药物组合物以及用于制备其的方法，所述药物组合物包含任选地与一种或更多种其他活性物质组合的无定形达格列净。
背景技术
钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂是一组用于治疗糖尿病的口服药物，自2013年被批准。SGLT2抑制剂通过传递至膀胱中防止肾脏将葡萄糖重新吸收回血液中。葡萄糖经由肾近端小管重新吸收回血液中。SGLT2是主要在肾近端小管中表达的蛋白质，并且可能是负责这种吸收的主要转运蛋白。SGLT-2抑制剂的降糖作用经由非胰岛素依赖性机制主要通过增加葡萄糖的尿***通过糖尿发生。
已经表明，在II型糖尿病患者中用SGLT2抑制剂治疗会降低HbAlc、减轻体重、降低全身血压(BP)并引起LDL-C和HDL-C水平的小幅升高。
SGLT2抑制剂抑制小管对钠和葡萄糖的重吸收，因此更多的钠被输送至致密斑，引起小动脉扩张、肾小球内压力降低和超滤减少。SGLT2抑制剂导致尿钠增多和体积耗尽，以及肾素、血管紧张素和醛固酮的循环水平升高。它们还通过似乎与糖血无关的机制减少清蛋白尿并减缓GFR丢失。
如下式所示的达格列净是高效力并且可逆的SGLT2抑制剂，其增加尿液中***的葡萄糖量，并改善2型糖尿病患者的空腹和餐后血浆葡萄糖水平。在糖尿病人群的一些研究中，达格列净也被证明倾向于降低肝脏脂肪含量。
达格列净以达格列净丙二醇一水合物的形式在市场上可获得，以商品名Forxiga或Farxiga以膜包衣片剂的形式出售。此外，其作为与盐酸二甲双胍的组合产品(其以商品名Xigduo IR或Xigduo XR以膜包衣片剂的形式出售)在市场上可获得。此外，其作为与沙格列汀盐酸盐的组合产品(其以商品名Qtern以膜包衣片剂的形式出售)在市场上可获得。此外，其作为与沙格列汀盐酸盐和盐酸二甲双胍的组合产品(其以商品名Qternmet XR以膜包衣片剂的形式出售)在市场上可获得。
作为单一疗法和与其他活性物质组合的达格列净已证明其在广泛的II型糖尿病患者(包括具有高基线HbAlc的那些和老年人)中改善血糖控制以及降低体重和血压的效力。还观察到血清尿酸浓度的持续降低。达格列净作为可调节胰岛素的辅助疗法，在1型糖尿病患者中提供了HbAlc的显著改善、胰岛素剂量的降低和体重的降低。
达格列净可以呈其游离形式或任何立体异构体或任何可药用盐或共晶复合物或其水合物或溶剂化物，以及任何多晶形式及其任何混合物。
达格列净作为一种物质在US 6,515,117中首次公开。用于制备达格列净的方法包括使4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯与2,3,4,6-四-O-三甲基甲硅烷基-D-葡糖酸内酯反应，获得的化合物3在脱甲氧基化时产生达格列净的非对映体混合物。将达格列净的非对映体混合物在吡啶和二甲基氨基吡啶的存在下进一步用乙酸酐乙酰化，然后从无水乙醇中重结晶以得到期望的作为白色固体的四乙酰化β-C-葡糖苷。将化合物四乙酰化β-C-葡糖苷用氢氧化锂水合物处理，其经历脱保护以得到化合物达格列净。
一些其它文献、专利和申请公开了用于制备达格列净的方法，例如如WO0127128、WO03099836、WO2004063209、WO2006034489、WO2010022313、WO2012019496、WO2013064909、WO2013068850、WO2013079501、WO2014094544、WO2014159151、WO2014206299、WO2015040571、WO2015044849、WO2015063726、WO2015132803、WO2015155739、WO2016098016、WO2016128995、WO2016178148、WO2017042683、WO2017063617、WO2018029611、WO2018029264、WO2018142422。
现有技术文献已经提供了SGLT2抑制剂达格列净的一些组合物。
WO2008116179公开了呈坯料粒化形式或呈胶囊或片剂形式的立即释放制剂，其包含达格列净丙二醇水合物、一种或更多种填充剂、一种或更多种粘合剂和一种或更多种崩解剂。
WO2011060256描述了双层片剂，其包含在一层中具有持续释放曲线的达格列净和在另一层中的二甲双胍，同时WO2011060290描述了达格列净和二甲双胍的立即释放制剂。
WO2012163546公开了包含环糊精和达格列净的药物组合物。
WO2014178040中描述了达格列净与乳糖的共晶体。
在WO2015011113和WO2015128853中公开了包含无定形达格列净和至少一种聚合物的固体分散体组合物。
CN103721261公开了SGLT2抑制剂与维生素例如维生素B的组合。
WO2018124497中公开了包含达格列净L-脯氨酸和二甲双胍和/或DPP-IV抑制剂的药物组合物制剂。
EP2252289A1提供了SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合，在增加患者的血浆活性GLP-1水平方面相对于由单独施用SGLT抑制剂或DPP4抑制剂所提供的那些表现出协同效应。
EP2395983A1涉及包含SGLT2抑制剂、DPP4抑制剂和第三种抗糖尿病剂的药物组合物，其适用于治疗或预防选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖症中的一种或更多种病症。
无论这些各种已知的制造方法如何，仍然需要提供高纯度的达格列净物质并且不需要繁琐的纯化步骤的无定形达格列净的有效合成。根据本发明的方法制备的无定形达格列净用于药物组合物，其表现出优异的化学和物理稳定性，其在正常储存条件下是稳定的，同时其提供改善的含量均匀性。
发明内容
本发明的一个实施方案是用于制备无定形达格列净的方法，包括以下步骤：
(任选将达格列净纯化)，
i)将(任选地纯化的)达格列净溶解在选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子或极性质子溶剂(及其混合物)的溶剂中，并过滤所获得的溶液，
ii)在0℃至25℃的温度下(在搅拌下)，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V(“功率数P/V”在本文中也被称为“每(单位)体积的搅动功率P/V)的范围内的搅拌速率下，将所述溶液与选自非水性和非质子溶剂(及其混合物)的抗溶剂组合，
iii)在0℃至25℃的结晶温度下，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，搅拌悬浮液，
iv)(在搅拌下)冷却直至实现-15℃至15℃的温度，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，以及
v)将产物分离，然后洗涤并干燥。
该方法在本文中也被称为“方法(A)”。在“方法(A)”的步骤i)之前，“方法(A)”可以包括任选的将达格列净纯化的步骤，优选地通过酸碱萃取将达格列净纯化，更优选地通过经由添加碱性水溶液进行酸碱萃取并且用水进行另外的洗涤将达格列净纯化。
步骤v)中获得的产物包含无定形达格列净或由无定形达格列净组成。有利地，本发明的方法提供了这样的产物：其包含无定形达格列净或由无定形达格列净组成，并且其可以不含杂质IMP A或包含少量杂质IMP A，例如量为小于0.02重量％，基于达格列净(如在步骤v)之后在经洗涤和干燥的产物中获得的)的总重量，特别地基于无定形达格列净(如在步骤v)之后在经洗涤和干燥的产物中获得的)的总重量。在一个实施方案中，在步骤ii)、iii)、iv)中，搅拌的搅拌速率在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内。
P/V为功率/体积的缩写。如本文所用，术语“功率数P/V”和“每单位体积的搅动功率P/V”以及“每体积的搅动功率P/V”和“P/V”均可在本文中互换使用。术语“每体积的搅动功率P/V”可以特别地为经受搅拌的每体积混合物的搅动功率(所述混合物可以为例如“方法(A)”的步骤iii)或iv)的悬浮液或“方法(B)”的步骤iv)或v)的悬浮液，或者例如“方法(A)”的步骤ii)的组合或“方法(B)”的步骤iii)的组合)。
如本文所用的术语“选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子或极性质子溶剂(及其混合物)的溶剂”可以特别地为“选自非水性和非质子溶剂及其混合物的溶剂”，或者可以特别地为“选自非质子溶剂；非水性极性质子溶剂；及其混合物的溶剂”。非质子溶剂可以特别地为极性非质子溶剂。极性质子溶剂可以特别地为非水性极性质子溶剂。
如本文所用，术语“在x与y之间”和“x至y”分别描述包括两个范围端值x和y的范围。例如，范围“0℃至25℃”包括范围端值0℃和25℃。术语“在x至y之间”和“x至y”在本文中可以互换使用。如本文所用，术语“结晶温度”可以特别地涵盖术语“形成固体无定形材料的温度”。
本发明的另一个实施方案是用于制备无定形达格列净的方法，包括以下步骤：
i)将达格列净纯化，优选地通过酸碱萃取将达格列净纯化，更优选地通过经由添加碱性水溶液进行酸碱萃取并且用水进行另外的洗涤将达格列净纯化，
ii)将达格列净溶解在选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子溶剂和极性质子溶剂(及其混合物)的溶剂中，并过滤所获得的溶液，
iii)在0℃至25℃的温度下(在搅拌下)，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，将所述溶液与选自非水性和非质子溶剂(及其混合物)的抗溶剂组合，
iv)在0℃至25℃的结晶温度下，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，搅拌悬浮液，
v)(在搅拌下)冷却直至实现-15℃至15℃的温度，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下以及
vi)将产物分离，然后洗涤并干燥。
该方法在本文中也被称为“方法(B)”。
在步骤vi)中获得的产物包含无定形达格列净或由无定形达格列净组成。有利地，本发明的方法提供了这样的产物：其包含无定形达格列净或由无定形达格列净组成，并且其可以不含杂质IMP A或包含少量的杂质IMP A，例如量为小于0.02重量％，基于达格列净(如在步骤vi)之后在经洗涤和干燥的产物中获得的)的总重量，特别地基于无定形达格列净(如在步骤vi)之后在经洗涤和干燥的产物中获得的)的总重量。
在本发明的另一个实施方案中，以上公开的用于制备无定形达格列净的方法的步骤i)中使用的达格列净通过以下方法制备(示意图图1)，包括：
-使式3的5-溴-2-氯苯甲酸化合物与草酰氯在二氯甲烷中反应以提供5-溴-2-氯苯甲酰氯，
-使获得的化合物与乙氧基苯在AlCl3的存在下在二氯甲烷中反应，任选地将获得的化合物纯化，优选地通过结晶将获得的化合物纯化，更优选地通过用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，
-使获得的化合物与AlCl3和NaBH4在THF中反应，任选地将获得的化合物纯化，优选地通过结晶将获得的化合物纯化，更优选地通过用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯，
-使获得的化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮的化合物在正丁基锂的存在下在THF和甲苯中反应，然后用甲醇中的甲磺酸处理(获得的混合物)，任选地使用庚烷萃取将获得的化合物纯化，以提供3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，
-使获得的化合物原位与三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在二氯甲烷中反应以提供(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢2H-吡喃-3,4,5-三醇，
-使获得的化合物原位与乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应，任选地将获得的化合物纯化，优选地通过结晶将获得的化合物纯化，更优选地通过用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯，
-用甲醇水溶液中的氢氧化钠处理所获得的化合物以提供达格列净，其可以特别地用于如上公开的(“方法(A)”的)步骤i)至v)或(“方法(B)”的)步骤i)至vi)以制备无定形达格列净。
在本发明的一个实施方案中，以上公开的用于制备无定形达格列净的方法的步骤i)中使用的达格列净通过以下方法制备(示意图图1)(包括)：
-使式3的5-溴-2-氯苯甲酸化合物与草酰氯在二氯甲烷中反应以提供5-溴-2-氯苯甲酰氯，
-使获得的化合物与乙氧基苯在AlCl3的存在下在二氯甲烷中反应，通过用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，
-使获得的化合物与AlCl3和NaBH4在THF中反应，用晶种将获得的化合物纯化，以提供4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯，
-使获得的化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮的化合物在正丁基锂的存在下在THF和甲苯中反应，然后用甲醇中的甲磺酸处理，使用庚烷萃取将获得的化合物纯化，以提供3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，
-使获得的化合物原位与三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在二氯甲烷中反应以提供(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢2H-吡喃-3,4,5-三醇，
-使获得的化合物原位与乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应，用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯，
-用甲醇水溶液中的氢氧化钠处理所获得的化合物以提供达格列净，其可以特别地用于如上公开的(“方法(A)”的)步骤i)至v)或(“方法(B)”的)步骤i)至vi)以制备无定形达格列净。
术语“通过结晶纯化”可以包括将待纯化的化合物溶解在溶剂中以获得溶液，允许或引起待纯化的化合物在溶液中结晶，以及任选地分离待纯化的结晶化合物。术语“通过用晶种结晶来纯化”可以包括将待纯化的化合物溶解在溶剂中以获得溶液，并通过向溶液中加入接种材料，尤其是晶种来引起待纯化的化合物在溶液中结晶，以及任选地分离待纯化的结晶化合物。晶种可以为包含待通过结晶来纯化的化合物的晶种或由待通过结晶来纯化的化合物组成的晶种，或者接种材料可以为二氧化硅颗粒。二氧化硅颗粒可以特别地用于初始制备包含待通过结晶来纯化的化合物的晶种或由待通过结晶来纯化的化合物组成的晶种。
具体地，提供了以下条目：1.用于制备无定形达格列净的方法，包括以下步骤：
i)将达格列净溶解在选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子或极性质子溶剂的溶剂中，并过滤所获得的溶液，
ii)在0℃至25℃的温度下在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下将所述溶液与选自非水性和非质子溶剂的抗溶剂组合，
iii)在0℃至25℃的结晶温度下在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下搅拌悬浮液，
iv)在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下冷却直至实现-15℃至15℃的温度，以及
v)将产物分离，然后洗涤并干燥。
2.根据条目1的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤i)中使用的溶剂选自芳族碳水化合物、酯、醚、醇，优选地选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙醇，更优选地选自甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚，以及甚至更优选地为甲苯。
3.根据条目1的用于制备无定形达格列净的方法，其中在步骤ii)中使用的抗溶剂选自链烷烃和环己烷，优选地选自庚烷和己烷，以及更优选地为庚烷。
4.根据条目1的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤ii)中使用的温度为0℃至25℃，优选5℃至20℃，以及更优选10℃至15℃。
5.根据条目1的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iii)中使用的结晶温度为0℃至25℃，优选5℃至20℃，以及更优选10℃至15℃。
6.根据条目1的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iv)的冷却温度为-15℃至15℃，优选-10℃至10℃，以及更优选-5℃至5℃。
7.根据条目1的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤ii)、步骤iii)和步骤iv)的搅拌速率在2W/m3至250W/m3，优选地2W/m3至120W/m3以及更优选地2W/m3至60W/m3的功率数P/V的范围内。
8.用于制备无定形达格列净的方法，包括以下步骤：
i)通过经由添加碱性水溶液进行酸碱萃取并且用水进行另外的洗涤将达格列净纯化，
ii)将达格列净溶解在选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子溶剂和极性质子溶剂的溶剂中，并过滤所获得的溶液，
iii)在0℃至25℃的温度下在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下将溶液与选自非水性和非质子溶剂的抗溶剂组合，
iv)在0℃至25℃的结晶温度下在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下搅拌悬浮液，
v)在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下冷却直至实现-15℃至15℃的温度，以及
vi)将产物分离，然后洗涤并干燥。
9.根据条目8的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤i)的酸碱萃取通过添加pH值为8至14，优选为10至14，以及更优选为12.5至13.5的碱性水溶液进行，所述碱性水溶液选自NaOH、KOH或任何其他碱性物质。
10.根据条目8的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤ii)中使用的溶剂选自芳族碳水化合物、酯、醚、醇，优选地选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙醇，更优选地选自甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚，以及甚至更优选地为甲苯。
11.根据条目8的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iii)中使用的抗溶剂选自链烷烃和环己烷，优选地选自庚烷和己烷，以及更优选地为庚烷。
12.根据条目8的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iii)中使用的温度为0℃至25℃，优选5℃至20℃，以及更优选10℃至15℃。
13.根据条目8的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iv)中使用的结晶温度为0℃至25℃，优选5℃至20℃，以及更优选10℃至15℃。
14.根据条目8的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤v)的冷却温度为-15℃至15℃，优选-10℃至10℃，以及更优选-5℃至5℃。
15.根据条目8的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iii)、步骤iv)和步骤v)的搅拌速率在2W/m3至250W/m3，优选地2W/m3至120W/m3以及更优选地2W/m3至60W/m3的功率数P/V的范围内。
16.用于制备无定形达格列净的方法，包括以下步骤：
-使式3的5-溴-2-氯苯甲酸化合物与草酰氯在二氯甲烷中反应以提供5-溴-2-氯苯甲酰氯，
-使获得的化合物与乙氧基苯在AlCl3的存在下在二氯甲烷中反应，通过用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，
-使获得的化合物与AlCl3和NaBH4在THF中反应，使用乙醇用晶种将获得的化合物纯化，以提供4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯，
-使获得的化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮的化合物在正丁基锂的存在下在THF和甲苯中反应，然后用甲醇中的甲磺酸处理，使用庚烷萃取将获得的化合物纯化，以提供3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，
-使获得的化合物原位与三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在二氯甲烷中反应以提供(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢2H-吡喃-3,4,5-三醇，
-使获得的化合物原位与乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应，用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯，
-用甲醇水溶液中的氢氧化钠处理所获得的化合物以提供在任何前述条目1至15中使用的达格列净。
附图说明
图1描述了用于制备达格列净的方法
具体实施方式
众所周知，包含药物活性物质的制剂表现出再团聚的技术问题，导致活性物质降低的溶解曲线。因此，无定形形式有利于增加溶解曲线以克服由于不期望的再团聚导致的溶解曲线降低的问题。众所周知，难以获得意味着符合ICH要求的物质的化学纯形式的无定形材料。在根据现有技术文献制备无定形达格列净期间，识别出化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-羟基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(在以下标记为杂质IMP A)且化学结构为以下的物质或杂质，其不能容易地从最终无定形达格列净中去除。
通过实施例A中公开的HPLC方法确定杂质IMP A和残留溶剂的含量。
因此，本发明的一个实施方案是开发用于制备不包含任何可检测水平的杂质IMPA的无定形达格列净的方法。本发明的另一个实施方案是开发用于制备无定形达格列净的方法，其中杂质IMP A可以被纯化或消除至低于0.02％。我们出乎意料地发现，通过在合成无定形达格列净的最终步骤中使用萃取方法，可以以高收率纯化杂质IMP A。考虑到这种特定杂质的纯化系数低，与通常已知的方法例如结晶、形成共晶和类似方法(所有这些都可能导致巨大的材料损失)相比，萃取方法是有利的。根据本发明的方法提供不包含任何可检测水平的杂质IMP A的无定形达格列净，并且还达到了对最终物质中的残留溶剂的ICH要求。
本发明涉及用于制备如下式所示的无定形达格列净的新的和改进的方法以及适用于制造其的反应中间体，其中获得的无定形达格列净不包含任何可检测水平的杂质IMPA或低于0.02％。
因此，本发明的一个实施方案是用于制备无定形达格列净的方法，所述方法包括以下步骤：
i)将达格列净溶解在溶剂中并过滤所获得的溶液，
ii)在限定的温度和搅拌速率下将溶液与抗溶剂组合以获得悬浮液，iii)在结晶温度下搅拌悬浮液，
iv)冷却，以及
v)将产物分离。
本发明的发明人出乎意料地发现，为了获得符合ICH指南要求的无定形达格列净，通过完全地控制制备无定形达格列净的每个过程步骤的过程参数，可以使最终无定形达格列净中的杂质IMP A的形成最小化。通过这样的完全过程控制，可以确保最终的无定形达格列净基本上不含杂质IMP A，这意指无定形达格列净中杂质IMP A的含量低于0.02％，并且获得的无定形达格列净也达到了对最终物质中的残留溶剂的ICH要求。
因此，本发明的一个实施方案是用于制备无定形达格列净的方法，其中起始达格列净具有低于0.02％的杂质IMP A含量，所述方法包括以下步骤：
i)将达格列净溶解在选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子或极性质子溶剂(及其混合物)的溶剂中，并过滤所获得的溶液，
ii)在0℃至25℃的温度下(在搅拌下)，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V(“功率数P/V”在本文中也称为“每(单位)体积的搅动功率P/V”)的范围内的搅拌速率下，将溶液与选自非水性和非质子溶剂(及其混合物)的抗溶剂组合，
iii)在0℃至25℃的结晶温度下，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，搅拌悬浮液，
iv)(在搅拌下)冷却直至实现-15℃至15℃的温度，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，以及
v)将产物分离，然后洗涤并干燥。
功率数P/V为普遍接受的放大参数，其取决于搅拌速率以及反应容器和搅拌器的几何形状。其由以下公式定义
其中ρ表示反应物料的密度，n表示搅拌器速度，d为搅拌器的直径，V为反应物料的体积。Np表示这样的功率数：其可以通过计算流体动力学来计算或者由文献数据基于搅拌器形状和反应容器的几何形状经验地估计(Rushton,J.H.；Costich,E.W.；Everett,J.J."Power characteristics of mixing impellers Part 2."Chem.Eng.Prog.46(1950):467至476.)
步骤i)中使用的溶剂可以选自芳族碳水化合物、酯、醚、醇及其混合物；优选地选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙醇、及其混合物；更优选地，溶剂可以选自甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚；以及甚至更优选地，溶剂可以为甲苯。
步骤ii)中使用的抗溶剂可以选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，抗溶剂可以为庚烷。
步骤i)中使用的溶剂可以选自芳族碳水化合物、酯、醚、醇、及其混合物；步骤ii)中使用的抗溶剂可以选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，抗溶剂可以为庚烷。
步骤i)中使用的溶剂可以选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙醇、及其混合物；更优选地，溶剂可以选自甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚；步骤ii)中使用的抗溶剂可以选自链烷烃和环己烷、其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，抗溶剂可以为庚烷。
步骤i)中使用的溶剂可以为甲苯；步骤ii)中使用的抗溶剂可以选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，抗溶剂可以为庚烷。
步骤ii)中使用的温度可以为0℃至25℃，优选5℃至20℃并且更优选10℃至15℃。
步骤iii)中使用的结晶温度可以为0℃至25℃，优选5℃至20℃并且更优选10℃至15℃。
步骤iv)的冷却温度可以为-15℃至15℃，优选-10℃至10℃并且更优选-5℃至5℃。
步骤ii)、步骤iii)和步骤iv)的搅拌速率可以在2W/m3至250W/m3，优选地2W/m3至120W/m3并且更优选地2W/m3至60W/m3的功率数P/V的范围内。
本发明的发明人发现，所有以上限定的过程步骤均应在认真地预先限定的温度范围内以及优选地在认真限定的搅拌速率下进行。通过这样的完全的过程控制，可以确保获得的物质达到对最终物质中的残留溶剂的ICH要求，并且该过程适用于工业规模，而没有最终物质过滤缓慢的问题(该问题通常是无定形材料经常出现的情况)。
本发明的发明人出乎意料地发现步骤ii)的沉淀温度对于实现产物的快速过滤极为重要。重要的是沉淀期间的团聚在特定温度范围内进行，这提供了适当团聚的颗粒，确保产物的良好过滤特性。如果沉淀温度低于以上规定的限制，则过滤太慢。如果温度较高，则由于无定形材料在优选的溶剂组合中的“玻璃化转变”导致的团聚将太强烈，引起产物的油化，使得根本无法分离。此外，较高的沉淀温度对最终无定形达格列净物质中的残留溶剂具有强烈影响。如果使材料在更高的如上限定的温度下沉淀，则即使如此获得的材料表现出良好的过滤速度，该材料也将导致残留溶剂被捕获在材料中而不能通过干燥来减少。
此外，本发明的发明人出乎意料地发现步骤iii)和iv)的搅拌速率和温度对于快速的过滤速率更加关键，如本领域普通专家可以预期的。在过高的功率输入和过低的悬浮液温度的情况下，无定形颗粒因通过搅拌的功率输入而破碎，这导致滤饼的极高阻力，如实施例所示但不限于实施例。以米/秒计的过滤速率定义为对于滤饼在1巴压差下在测量时间(以秒计)内穿过规定的过滤面积(以平方米计)的母液体积(以立方米计)。
通过以上限定的步骤i)至v)获得的产物可以在任何工业设备中分离，这意味着不需要特殊和昂贵的装置。例如，可以使用压力过滤器或过滤干燥器。为了进行完全的分离步骤然后进行洗涤步骤和干燥步骤，分离步骤可以优选在过滤干燥器中进行。经过滤的材料应使用抗溶剂例如庚烷彻底洗涤，以从湿滤饼中洗去残留溶剂，以在干燥期间实现溶剂的有效去除。任选地，材料可以在抗溶剂中浆化以在干燥之前改善残留溶剂从滤饼中的除去。本发明的发明人发现湿滤饼中的剩余溶剂对于实现产物的有效干燥是关键的。如果例如溶剂(如甲苯)存在于湿滤饼中(量相当大)，则其将引发无定形达格列净的低“玻璃化转变”，导致另外的团聚，并因此对于方法中使用的溶剂和抗溶剂，无法达到对最终产物的残留溶剂的ICH要求。
以上公开的用于制备无定形达格列净的方法的步骤i)中使用的达格列净可以为任何形式(如呈任何多晶形式或溶解在溶剂中的固体)，并且可以根据提供低于0.02％的杂质IMP A含量的达格列净的任何方法来制备。
在本发明的另一个实施方案中，在以上公开的用于制备无定形达格列净的方法的步骤i)中使用的达格列净通过以下方法制备(图1的示意图)：
-步骤1：使式3的5-溴-2-氯苯甲酸化合物与草酰氯在二氯甲烷中反应以提供式4的5-溴-2-氯苯甲酰氯化合物。
-步骤2：使式4的化合物与乙氧基苯在AlCl3存在下在二氯甲烷中反应，通过用晶种结晶将获得的化合物纯化以提供式5的(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮化合物。添加式4化合物期间的反应温度为-20℃至0℃。结晶溶剂为甲醇和乙酸乙酯的在甲醇/乙酸乙酯＝10:1至4:1的范围内的混合物。引晶温度为35℃至45℃。
-步骤3：使式5的化合物与AlCl3和NaBH4在THF中反应，使用乙醇用晶种将获得的化合物纯化以提供式6的4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯化合物。添加化合物AlCl3期间的反应温度为-10℃至5℃。添加AlCl3之后的反应温度为60℃至65℃。引晶温度为25℃至30℃。
-步骤4：使化合物(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(化合物7)与式6的化合物在正丁基锂的存在下在四氢呋喃和甲苯中反应，然后用甲醇中的甲磺酸处理，使用庚烷萃取将获得的化合物纯化以提供式8的3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇化合物。添加n-Buli期间的反应温度为-90℃至-65℃。添加化合物7期间的反应温度为-90℃至-70℃。
-步骤5：使式8的化合物原位与三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在二氯甲烷中反应以提供式2的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢2H-吡喃-3,4,5-三醇化合物。添加三氟化硼醚合物期间的反应温度为-50℃至-20℃。
-步骤6：使式2的化合物原位与乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应，通过用晶种从乙醇中结晶将获得的化合物纯化以提供式9的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯化合物。引晶温度为60℃至65℃。
-步骤7：用甲醇水溶液中的氢氧化钠处理式9化合物以提供化合物2。
-步骤8：根据如上公开的步骤i)至步骤v)制备固体无定形达格列净。
本发明的另一个实施方案是用于制备无定形达格列净的方法，其中起始达格列净可以具有高于0.02％的杂质IMP A的含量，这意指在达格列净的合成期间不需要控制杂质IMP A的含量。因此，本发明的另一个实施方案是用于制备无定形达格列净的方法，所述方法包括以下步骤：
i)将达格列净纯化，优选地通过酸碱萃取将达格列净纯化，更优选地通过经由添加碱性水溶液进行酸碱萃取并且用水进行另外的洗涤将达格列净纯化，
ii)将达格列净溶解在选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子溶剂和极性质子溶剂(及其混合物)的溶剂中，并过滤所获得的溶液，
iii)在0℃至25℃的温度下(在搅拌下)，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V(“功率数P/V”在本文中也称为“每(单位)体积的搅动功率P/V”)的范围内的搅拌速率下，将所述溶液与选自非水性和非质子溶剂(及其混合物)的抗溶剂组合，
iv)在0℃至25℃的结晶温度下，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，搅拌悬浮液，
v)(在搅拌下)冷却直至实现-15℃至15℃的温度，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，以及
vi)将产物分离，然后洗涤并干燥。
功率数P/V为普遍接受的放大参数，其取决于搅拌速率以及反应容器和搅拌器的几何形状。其由以下公式定义
其中ρ表示反应物料的密度，n表示搅拌器速度，d为搅拌器的直径，V为反应物料的体积。Np表示这样的功率数(“功率数Np”)：其可以通过计算流体动力学来计算或者由文献数据基于搅拌器形状和反应容器的几何形状经验地估计((Rushton,J.H.；Costich,E.W.；Everett,J.J."Power characteristics of mixing impellers Part 2."Chem.Eng.Prog.46(1950):467至476.)
在功率数P/V(“功率数P/V”在本文中也称为“每(单位)体积的搅动功率P/V”)范围内的搅拌速率下搅拌将功率(搅动功率)传递至每(单位)体积的搅拌流体(例如悬浮液或溶液)中。例如，在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下搅拌将功率(搅动功率)传递至经受在2W/m3至250W/m3范围内(每m3经受搅拌的混合物的体积2W至250W)的搅拌的混合物(例如，悬浮液或包含达格列净的溶液与抗溶剂的组合)。
特别地，在2W/m3至x W/m3(x W/m3可以为例如250W/m3或120W/m3或60W/m3)的功率数P/V的范围内的搅拌速率下搅拌可以将功率(搅动功率)传递至经受在每m3的经受搅拌的悬浮液2W至x W的范围内的搅拌的悬浮液(例如“方法(A)”的步骤iii)或iv)的悬浮液或者“方法(B)”的步骤iv)或v)的悬浮液)。特别地，在2W/m3至x W/m3(x W/m3可以为例如250W/m3或120W/m3或60W/m3)的功率数P/V的范围内的搅拌速率下搅拌可以将功率(搅动功率)传递至经受在每m3的经受搅拌的组合2W至x W的范围内的搅拌的包含达格列净的溶液与抗溶剂的组合(例如“方法(A)”的步骤ii)的组合或者“方法(B)”的步骤iii)的组合)。
可以通过搅拌装置(例如搅拌容器、搅拌反应器或任何其他搅拌装置)将功率(搅动功率)转移至搅拌的悬浮液或溶液中。用于确定转移至每(单位)体积的搅拌流体(例如悬浮液或溶液)的功率的最常用技术基于消耗的电力、量热法或搅拌器的扭矩。“搅动功率”可以特别地为“搅拌功率”。
在提供有搅拌器的搅拌装置(例如搅拌容器或搅拌反应器)的情况下，"功率数Np"可以特别地在(例如通过使用扭矩计)确定搅拌器的有效扭矩(Teff)之后计算，例如由S.C.Kaiser,S.Werner,V.Jossen,K.Blaschczok,D.Eibl的"Power Input Measurementsin Stirred Bioreactors at Laboratory Scale",J.Vis.Exp.(135)e56078,doi:10.3791/56078((五月)2018年)特别是在其引言中描述的。考虑到搅拌中发生的损失，有效扭矩(Teff)可以特别地确定为在充满液体(例如庚烷)的装置中测量的扭矩值(TL)与在空装置中测量的扭矩值(TD)之差(Teff＝TL-TD)。
步骤i)的酸碱萃取可以通过添加pH值为8至14，优选10至14，并且更优选12.5至13.5的碱性水溶液来进行，所述碱性水溶液可以选自NaOH、KOH或任何其他碱性物质。
步骤i)的酸碱萃取可以通过添加pH值为8至14，优选10至14，并且更优选12.5至13.5的碱性水溶液(其可以包含碱性物质，所述碱性物质选自NaOH、KOH、任何其他碱性物质、及其混合物)来进行。
术语“碱性水溶液”和“水性碱性溶液”在本文中可以互换使用。优选地，碱性水溶液包含选自NaOH、KOH及其混合物的碱性物质。
步骤i)的酸碱萃取可以包括：提供包含达格列净、水和任选的第一有机溶剂(例如甲醇)的混合物，
用第二有机溶剂(例如叔丁基甲基醚)萃取所述混合物以获得包含达格列净和所述第二有机溶剂的溶液，
任选地用水洗涤所述包含达格列净和所述第二有机溶剂的溶液，从所述包含达格列净和所述第二有机溶剂的(任选地经洗涤的)溶液中分离达格列净。所述第二有机溶剂可以为能够提供包含达格列净的溶液的溶剂，并且此外所述第二有机溶剂可以不与水混溶或不与水完全混溶。
步骤ii)中使用的溶剂可以选自芳族碳水化合物、酯、醚、醇、及其混合物；优选地，溶剂可以选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙醇，更优选地选自甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、及其混合物；以及甚至更优选地，步骤ii)中使用的溶剂可以为甲苯。
步骤iii)中使用的抗溶剂可以选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，步骤iii)中使用的抗溶剂可以为庚烷。
步骤ii)中使用的溶剂可以选自芳族碳水化合物、酯、醚、醇、及其混合物；步骤iii)中使用的抗溶剂可以选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，抗溶剂可以为庚烷。
步骤ii)中使用的溶剂可以选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙醇、及其混合物；更优选地，溶剂可以选自甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚；步骤iii)中使用的抗溶剂可以选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，抗溶剂可以为庚烷。
步骤ii)中使用的溶剂可以为甲苯；步骤iii)中使用的抗溶剂可以选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，抗溶剂可以为庚烷。
步骤iii)中使用的温度可以为0℃至25℃，优选5℃至20℃并且更优选10℃至15℃。
步骤iv)中使用的结晶温度可以为0℃至25℃，优选5℃至20℃并且更优选10℃至15℃。
步骤v)的冷却温度可以为-15℃至15℃，优选-10℃至10℃并且更优选-5℃至5℃。
步骤iii)、步骤iv)和步骤v)的搅拌速率可以在2W/m3至250W/m3，优选2W/m3至120W/m3并且更优选2W/m3至60W/m3的功率数P/V的范围内。
本发明的发明人出乎意料地发现，杂质IMP A很容易通过如以上步骤i)至vi)中限定的萃取过程纯化。达格列净在水中的溶解度差(<1mg/ml)，因此萃取由于高产率而是用于纯化的优异方法。除了高产率之外，萃取还具有此后所需要的非常好的纯化潜力。在无定形达格列净的分离期间，杂质IMP A未被纯化。此外，先前步骤中杂质IMP A的前体也具有差的纯化潜力。在最后一步用萃取进行纯化就纯化杂质而言是极其有效的程序，易于执行，而且具有时间效益，具有比通过例如标准结晶程序可以获得的产率的好得多的优异产率。
在以上公开的用于制备无定形达格列净的方法的步骤i)中使用的达格列净可以呈任何形式(如呈任何多晶形式或溶解在溶剂中的固体)，并且可以根据本领域已知的提供具有高于0.02％的杂质IMP A含量的达格列净的任何方法制备。
在本发明的一个实施方案中，在以上公开的用于制备无定形达格列净的方法的步骤i)中使用的达格列净通过以下方法制备(示意图图1)：
-步骤1：使式3的5-溴-2-氯苯甲酸化合物与草酰氯在二氯甲烷中反应以提供式4的5-溴-2-氯苯甲酰氯化合物。
-步骤2：使式4的化合物与乙氧基苯在AlCl3存在下在二氯甲烷中反应，通过用晶种结晶将获得的化合物纯化以提供式5的(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮化合物。添加式4化合物期间的反应温度为-20℃至10℃。用于纯化的溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物。引晶温度为20℃至50℃。
-步骤3：使式5的化合物与AlCl3和NaBH4在THF中反应，使用乙醇、乙醇/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物用晶种将获得的化合物纯化以提供式6的4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯化合物。添加AlCl3期间的反应温度为-20℃至30℃。添加AlCl3之后的反应温度为40℃至65℃。引晶温度为20℃至35℃。
-步骤4：使式7的化合物与式6的化合物在正丁基锂的存在下在THF和甲苯中反应，然后用甲醇中的甲磺酸处理，使用庚烷萃取将获得的化合物纯化以提供式8的3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇化合物。添加n-Buli(正丁基锂)期间的反应温度为-100℃至-60℃。添加化合物7期间的反应温度为-100℃至-60℃。
-步骤5：使式8的化合物原位与三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在二氯甲烷中反应以提供式2的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢2H-吡喃-3,4,5-三醇化合物。添加三氟化硼醚合物期间的反应温度为-60℃至0℃。
-步骤6：使式2的化合物原位与乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应，用晶种结晶将获得的化合物纯化以提供式9的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯化合物。用于纯化的溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或其混合物。引晶温度为50℃至70℃。
-步骤7：用甲醇水溶液中的氢氧化钠处理式9化合物以提供化合物2。
-步骤8：根据如上公开的步骤i)至步骤vi)制备固体无定形达格列净。
本发明的发明人发现，所有以上公开的反应步骤1至8均应在优选认真预先限定的反应参数例如反应温度、pH、引晶温度下进行，并且还应该认真选择用于过程的材料，例如用于中间体的结晶的溶剂。通过这样的完全的过程控制，可以确保获得的活性物质达到要求，其中杂质IMP A低于0.02％。
本发明的发明人出乎意料地发现用于化合物5的结晶的所使用的的溶剂对于合适的品质也是关键的。适当地限定两种溶剂之间的比率是重要的。在仅使用一种溶剂的情况下，经分离的式5化合物的品质低于使用两种溶剂的情况。除此之外，引晶温度对于合适的品质也是重要的。如果引晶温度低于以上规定的极限值，则快速成核，并且除产物之外，杂质也结晶。
在步骤3中，发明人发现添加AlCl3期间的反应温度对于实现合适的品质和产率是重要的。如果反应温度较高，则形成另外的杂质，这影响最终品质和产率。如果反应温度低于以上规定的极限值，则反应混合物变得粘稠，并且不太适合规模增大。除此之外，引晶温度对于合适的品质也是重要的。如果引晶温度低于以上规定的极限值，则快速成核，并且除产物之外，杂质也结晶。
在步骤4中，反应温度对最终品质和产率是关键的。如果温度高于以上规定的极限值，则形成另外的杂质。
在步骤5中，发明人发现添加三氟化硼醚合物期间的反应温度对于实现合适的品质和产率是重要的。如果反应温度较高，则形成另外的杂质。如果反应温度较低，则反应混合物变得非常粘稠，并且不太适合规模增大。
在步骤6中，引晶温度对于合适的品质是重要的。如果引晶温度低于以上规定的极限值，则成核是自发且快速的。悬浮液变得粘稠并且难以搅拌。通过引晶，我们实现了逐渐成核，这对杂质曲线具有良好的影响。
按照以上公开的用于合成达格列净的方法，可以确保制备具有极低的杂质IMP A含量的达格列净，这意味着可以确保最终的无定形达格列净不包含任何可检测水平的杂质IMP A。最后，当根据本发明的方法使达格列净转化为无定形形式时，其关于残留溶剂也将是纯的。
晶种可以从包含待结晶化合物的结晶溶剂混合物中获得，该结晶溶剂混合物在磁力搅拌下进行缓慢蒸发，或者接种材料可以为二氧化硅颗粒。二氧化硅颗粒可以特别地用于初始制备包含待通过结晶纯化的化合物的晶种或由待通过结晶纯化的化合物组成的晶种。
特别地，式5、式6和式9的晶种由结晶溶剂混合物(包含待结晶的化合物)通过在磁力搅拌下缓慢蒸发特别地后接冷却加热循环获得。溶液可以任选地通过二氧化硅颗粒接种以引发结晶。任选地，在制备第一晶种之前，可以将反应之后的油状残留物通过快速色谱法纯化。将如此获得的晶体用于在式5、6和9的结晶中接种以获得纯的接种材料。如通过常规结晶或制造获得的纯材料可以用于引晶。
在又一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含任选地与一种或更多种其他活性物质组合的根据本发明的方法制备的呈无定形形式的达格列净。根据本发明的药物组合物在共同未决的斯洛文尼亚专利申请P-202000042中公开。
以下实施例中描述了本发明的优选的具体实施方案。然而，应理解本发明不限于这些实施例。
实施例A：HPLC方法
达格列净的纯度通常可以用以下HPLC方法确定：柱：XBridge C18，150×4.6mm，3.5；流量：0.9ml/分钟；柱温：50℃，波长：UV 225nm；流动相：洗脱液A：0.1％ H3PO4，洗脱液B：甲醇；梯度：
样品制备：准确称取约40mg样品，并溶于50ml溶剂中。计算：使用面积百分比法。不对溶剂峰进行积分。
实施例1：制备5-溴-2-氯苯甲酰氯
使5-溴-2-氯苯甲酸(450g)悬浮在二氯甲烷(2.25L)和二甲基甲酰胺(0.74ml)中。在15℃至30℃下缓慢添加草酰氯(180.3ml)。在添加期间发生了HCl和CO2的气体放出。反应在20℃至30℃下进行。如果2-氯-5-溴苯甲酸低于1％(面积百分比纯度)，则认为反应完成。将混合物在升高的温度下浓缩直至获得油状残留物。
实施例2：制备(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮
将二氯甲烷(900ml)加入反应器中，然后添加氯化铝(267.6g)。将反应混合物冷却至低于5℃并缓慢添加乙氧基苯(256.1ml)。在添加完成之后，将混合物逐渐冷却至低于-5℃。在单独的反应器中，将5-溴-2-氯苯甲酰氯(485g)溶解在二氯甲烷(900ml)中。将该溶液以使得温度保持低于-5℃的速率缓慢添加至氯化铝和乙氧基苯的混合物中。添加完成之后，将混合物在低于-5℃下搅拌直至反应结束。如果甲基酯低于1％(在甲醇中对反应混合物进行取样)，则认为反应完成。在反应完成之后，将反应混合物缓慢添加至冷却的1M HCl溶液中并用二氯甲烷(450ml)冲洗。将有机相分离并再次用二氯甲烷洗涤水相。将有机相合并并用水和NaHCO3溶液洗涤。将如此获得的有机相浓缩成油状残留物并在回流温度下溶解在10:1比率的甲醇乙酸乙酯混合物中。将澄清溶液逐渐冷却至35℃至45℃，并用纯5-溴-2-氯苯基(4-乙氧基苯基)甲酮引晶。将反应物料逐渐冷却至0℃至10℃并在该温度下搅拌多达4小时。将沉淀物分离并用预冷却的甲醇洗涤。将产物干燥至最终LOD(Loss on drying，干燥失重)含量小于1.0％，其中产量为564g(87％质量产率)。
实施例3：制备4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯
将5-溴-2-氯苯基(4-乙氧基苯基)甲酮(400g)溶解在1.62L四氢呋喃中。向溶液中添加NaBH4(53.5g)。添加之后，将混合物在环境温度下搅拌30分钟至60分钟，然后将反应混合物冷却至低于-5℃。分批添加氯化铝(314g)并将反应混合物保持低于5℃。添加之后，将反应混合物逐渐加热至回流温度并搅拌直至反应完成。将反应混合物冷却至环境温度并将THF/水的混合物缓慢添加至反应混合物中，然后添加水并在环境温度下搅拌。收集有机相并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相浓缩成油状残留物并在升高的温度下溶解在乙醇(800ml)中。将溶液冷却至25℃至30℃并用纯4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯引晶。将反应物料逐渐冷却至-2℃至10℃并在该温度下搅拌。将产物分离并用预冷却的乙醇洗涤并干燥直至最终LOD(干燥失重)含量小于1.0％。产量为322g(89％)。
实施例4：制备3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
将4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(97.5g)和甲苯(1.46L)加入反应器中。将溶液加热至回流温度并蒸馏出约一半的溶剂。将四氢呋喃(195mL)加入溶液中并将混合物冷却低于-70℃。缓慢添加15％n-Buli在己烷(227.5ml)中的溶液并将温度保持低于-70℃。在添加完成之后，将溶液在低于-70℃的温度下搅拌以完成反应。在低于-70℃的温度下将2,3,4,6-四-O-三甲基甲硅烷基-D-葡糖酸内酯(182g)在甲苯(243mL)中的溶液添加至反应混合物中。在添加完成后，将混合物在低于-70℃下搅拌，温热至约-65℃，然后添加57.6g甲磺酸在488ml甲醇中的混合物。添加之后，将混合物逐渐温热至环境温度并搅拌直至反应完成。在反应结束之后，将反应混合物缓慢添加至饱和NaHCO3溶液(630ml)中并搅拌。向淬灭的混合物中添加975ml庚烷和585ml甲醇。将混合物搅拌另外的15分钟。将有机相用水/甲醇混合物洗涤数次。将水相合并并蒸馏以除去有机溶剂。向残留的水相中添加甲苯以进行萃取。将有机相合并并用水洗涤。将有机相在升高的温度下蒸馏直至获得油状残留物。
实施例5：制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢2H-吡喃-3,4,5-三醇—达格列净
将二氯甲烷(656mL)加入来自步骤4的油状残留物中并在环境温度下搅拌直至获得澄清溶液。将三乙基硅烷(122mL)添加至如此获得的溶液中。将反应混合物冷却至低于-30℃并在低于-30℃的温度下缓慢添加94.2mL三氟化硼醚合物。在添加完成之后，将混合物在低于-30℃下搅拌一小时并逐渐温热至-5℃至0℃直至反应完成。在反应结束之后，缓慢添加饱和NaHCO3溶液(468mL)。将反应混合物蒸馏以除去有机溶剂，然后将乙酸乙酯添加至残留物中。收集有机相并再次用饱和NaHCO3和水洗涤。将如此获得的有机相在升高的温度下蒸馏直至获得油状残留物。
实施例6：制备(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯.
将来自实施例5的油状残留物在环境温度下溶解在二氯甲烷(602mL)中，然后添加DMAP(6.22g)。将反应混合物冷却至0℃至10℃并在低于10℃的温度下添加144.3mL乙酸酐。将反应混合物逐渐温热至环境温度并搅拌直至反应完成。用水和饱和NaHCO3洗涤反应物料。收集有机相并将其浓缩成油状残留物，向其中加入乙醇(1.68L)并通过蒸馏除去约300ml乙醇。将澄清溶液逐渐冷却至60℃至65℃并引晶。将反应物料逐渐冷却至20℃至25℃并分离产物。将产物在50℃下在真空中干燥直至LOD(干燥失重)低于1.0％。获得123g产物，其中产率71％。HPLC纯度：99.97％。
实施例7：制备达格列净
将如根据实施例1至6中描述的方法制备的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(740g)在35℃至45℃下加入甲醇(2.27L)、水(0.74L)和NaOH(231g)的溶液中并在35℃至45℃下搅拌直至反应完成。在反应结束之后，缓慢添加1M HCl(1.63L)。将反应物料蒸馏以除去有机溶剂，并通过叔丁基甲基醚萃取产物。将合并的有机相用水洗涤并在升高的温度下浓缩直至获得油状残留物。杂质IMP A含量低于0.02％。
实施例7a：制备无定形达格列净.
将如根据实施例7制备的包含约262g达格列净的油状残留物在60℃至70℃温度下溶解在甲苯(2.5L)中。在10℃至15℃的温度和具有4W/m3的P/V的搅拌速率下，将达格列净在甲苯中的溶液缓慢添加至庚烷(5.3L)中。在添加完成之后，将悬浮液冷却至0℃并以不变的搅拌速率搅拌。将悬浮液分离并用预冷却的庚烷洗涤。过滤速率为14·10-4m/秒。将分离的产物在25℃至50℃温度下的真空干燥器中干燥。杂质IMP A含量低于0.02％，并且残留的庚烷和甲苯为1673ppm和低于89ppm。
实施例8：用酸/碱萃取制备无定形达格列净.
将通过现有技术中已知的方法获得的4种不同品质的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(30g)加入甲醇(90ml)、水(30ml)和NaOH(9.36g)的溶液中，并在35℃至45℃下搅拌直至反应完成并进行取样用于HPLC分析(样品1)。
在反应结束之后，缓慢添加1M HCl(66mL)。将反应物料蒸馏以除去有机溶剂，并通过叔丁基甲基醚萃取产物。向合并的有机相中添加68ml1M NaOH并将pH设定为12.5至13.5。使相分离，在没有pH校正的情况下将有机相再次用68ml水洗涤。对如此获得的有机相进行取样用于HPLC分析(样品2)并在升高的温度下浓缩直至获得油状残留物。
将包含约21g达格列净的油状残留物在60℃至70℃温度下溶解在甲苯(210mL)中。在10℃至15℃的温度和具有如表1中限定的P/V的搅拌速率下，将达格列净在甲苯中的溶液缓慢添加至庚烷(420mL)中。在添加完成之后，将悬浮液冷却至0℃并以不变的搅拌速率搅拌。将悬浮液分离并用预冷却的庚烷洗涤。过滤速率如表1中所限定。将分离的产物在25℃至50℃温度下的真空干燥器中干燥。对于每种情况，获得了具有如表1所示的杂质IMP A含量和如表1所示的残留庚烷和甲苯的无定形达格列净。
表1：用于制备四种不同起始材料(情况)的过程参数。
如从表2中明显的是，不管起始材料中存在的杂质IMP A的水平如何，通过根据本发明的萃取方法制备的最终无定形达格列净包含小于0.02％的杂质IMP A。
表2：在进行和不进行萃取的情况下获得的最终无定形达格列净中杂质IMP A的含量。
实施例9
将如通过实施例8情况1中描述的步骤获得的包含约2g达格列净的油状残留物在50℃至55℃温度下溶解在1.5ml乙酸异丙酯和6ml叔丁基甲基醚中。在0℃下将如此制备的溶液加入25mL庚烷中。在添加完成之后，将悬浮液在-10℃至0℃下搅拌。将悬浮液分离并在25℃至50℃的温度下用预冷却的庚烷洗涤。获得了1.5g达格列净，其中杂质IMP A含量低于0.02％。
实施例10
将如通过实施例8情况1中描述的步骤获得的包含约2g达格列净的油状残留物在50℃至55℃温度下溶解在1.5ml乙酸异丙酯和6ml叔丁基甲基醚中。在0℃下将如此制备的溶液加入40mL庚烷中。在添加完成之后，将悬浮液在-10℃至0℃下搅拌。将悬浮液分离并在25℃至50℃的温度下用预冷却的庚烷洗涤。获得了1.5g达格列净，其中杂质IMP A含量低于0.02％。
实施例11
将达格列净(30g)在60℃至70℃温度下溶解在甲苯(285mL)中。在5℃和具有16W/m3的P/V的搅拌速率下，将达格列净在甲苯中的溶液缓慢添加至庚烷(600mL)中。在添加完成之后，将悬浮液冷却至-10℃并以不变的搅拌速率搅拌。将悬浮液分离并用预冷却的庚烷洗涤。将分离的产物在25℃至50℃温度下的真空干燥器中干燥。残留的庚烷和甲苯的含量为1480ppm和732ppm。
实施例12
将达格列净(30g)在60℃至70℃温度下溶解在甲苯(285mL)中。在20℃和具有16W/m3的P/V的搅拌速率下，将达格列净在甲苯中的溶液缓慢添加至庚烷(600mL)中。在添加完成之后，将悬浮液冷却至5℃并以不变的搅拌速率搅拌。将悬浮液分离并用预冷却的庚烷洗涤。将分离的产物在25℃至50℃的温度下的真空干燥器中干燥。残留的庚烷和甲苯的含量为2873ppm和639ppm。
比较例1
将达格列净(30g)在60℃至70℃温度下溶解在甲苯(285mL)中。在-5℃和具有16W/m3的P/V的搅拌速率下，将达格列净在甲苯中的溶液缓慢添加至庚烷(600mL)中。在添加完成之后，将悬浮液冷却至-15℃并以不变的搅拌速率搅拌。将悬浮液分离并用预冷却的庚烷洗涤。将分离的产物在25℃至50℃的温度下的真空干燥器中干燥。残留的庚烷和甲苯的含量为1940ppm和1557ppm。
比较例2
将达格列净(30g)在60℃至70℃温度下溶解在甲苯(285mL)中。在25℃和具有16W/m3的P/V的搅拌速率下，将达格列净在甲苯中的溶液缓慢添加至庚烷(600mL)中。在添加完成之后，将悬浮液冷却至20℃并以不变的搅拌速率搅拌。将悬浮液分离并用预冷却的庚烷洗涤。将分离的产物在25℃至50℃的温度下的真空干燥器中干燥。残留的庚烷和甲苯的含量为3663ppm和2047ppm。
比较例3
将达格列净(30g)在60℃至70℃温度下溶解在甲苯(285mL)中。在30℃和具有16W/m3的P/V的搅拌速率下，将达格列净在甲苯中的溶液缓慢添加至庚烷(600mL)中。在添加完成之后，将悬浮液冷却至15℃并以不变的搅拌速率搅拌。将悬浮液分离并用预冷却的庚烷洗涤。将分离的产物在25℃至50℃的温度下的真空干燥器中干燥。残留的庚烷和甲苯的含量为2425ppm和1812ppm。
Claims (16)
1.一种用于制备无定形达格列净的方法，包括以下步骤：
i)将达格列净溶解在选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子或极性质子溶剂及其混合物的溶剂中，并过滤所获得的溶液，
ii)在0℃至25℃的温度下在搅拌下，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，将所述溶液与选自非水性和非质子溶剂及其混合物的抗溶剂组合，
iii)在0℃至25℃的结晶温度下，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，搅拌悬浮液，
iv)在搅拌下冷却直至实现-15℃至15℃的温度，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，以及
v)将产物分离，然后洗涤并干燥。
2.根据权利要求1所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤i)中使用的所述溶剂选自芳族碳水化合物、酯、醚、醇、及其混合物；优选地选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙醇、及其混合物；更优选地选自甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚；以及甚至更优选地，在步骤i)中使用的所述溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1或2所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中在步骤ii)中使用的所述抗溶剂选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地，在步骤ii)中使用的所述抗溶剂为庚烷。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤ii)中使用的温度为0℃至25℃，优选5℃至20℃，以及更优选10℃至15℃。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iii)中使用的结晶温度为0℃至25℃，优选5℃至20℃，以及更优选10℃至15℃。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iv)的冷却温度为-15℃至15℃，优选-10℃至10℃，以及更优选-5℃至5℃。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤ii)、步骤iii)和步骤iv)的搅拌速率在2W/m3至250W/m3，优选地2W/m3至120W/m3以及更优选地2W/m3至60W/m3的功率数P/V的范围内。
8.一种用于制备无定形达格列净的方法，包括以下步骤：
i)将达格列净纯化，优选地通过酸碱萃取将达格列净纯化，更优选地通过经由添加碱性水溶液进行酸碱萃取并且用水进行另外的洗涤将达格列净纯化，
ii)将达格列净溶解在选自非水性和非质子溶剂或者极性非质子溶剂和极性质子溶剂及其混合物的溶剂中，并过滤所获得的溶液，
iii)在0℃至25℃的温度下在搅拌下，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，将所述溶液与选自非水性和非质子溶剂及其混合物的抗溶剂组合，
iv)在0℃至25℃的结晶温度下，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，搅拌悬浮液，
v)在搅拌下冷却直至实现-15℃至15℃的温度，优选地在2W/m3至250W/m3的功率数P/V的范围内的搅拌速率下，以及
vi)将产物分离，然后洗涤并干燥。
9.根据权利要求8所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤i)的酸碱萃取通过添加pH值为8至14，优选为10至14，以及更优选为12.5至13.5的碱性水溶液进行，优选地碱性水溶液包含选自NaOH、KOH或任何其他碱性物质的碱性物质。
10.根据权利要求8或9所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤ii)中使用的所述溶剂选自芳族碳水化合物、酯、醚、醇、及其混合物；优选地选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、乙醇、及其混合物；更优选地选自甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚；以及甚至更优选地，在步骤ii)中使用的所述溶剂为甲苯。
11.根据前述权利要求8至10中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iii)中使用的所述抗溶剂选自链烷烃和环己烷、及其混合物；优选地选自庚烷和己烷及其混合物；以及更优选地为庚烷。
12.根据前述权利要求8至11中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iii)中使用的温度为0℃至25℃，优选5℃至20℃，以及更优选10℃至15℃。
13.根据前述权利要求8至12中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iv)中使用的结晶温度为0℃至25℃，优选5℃至20℃，以及更优选10℃至15℃。
14.根据前述权利要求8至13中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤v)的冷却温度为-15℃至15℃，优选-10℃至10℃，以及更优选-5℃至5℃。
15.根据前述权利要求8至14中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法，其中步骤iii)、步骤iv)和步骤v)的搅拌速率在2W/m3至250W/m3，优选地2W/m3至120W/m3以及更优选地2W/m3至60W/m3的功率数P/V的范围内。
16.一种用于制备达格列净的方法，任选地用于制备无定形达格列净的方法，所述方法包括以下步骤：
-使式3的5-溴-2-氯苯甲酸化合物与草酰氯在二氯甲烷中反应以提供5-溴-2-氯苯甲酰氯，
-使获得的化合物与乙氧基苯在AlCl3的存在下在二氯甲烷中反应，任选地通过用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，
-使获得的化合物与AlCl3和NaBH4在THF中反应，任选地使用乙醇用晶种将获得的化合物纯化，以提供4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯，
-使获得的化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮的化合物在正丁基锂的存在下在THF和甲苯中反应，然后用甲醇中的甲磺酸处理，任选地使用庚烷萃取将获得的化合物纯化，以提供3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，
-使获得的化合物原位与三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在二氯甲烷中反应以提供(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢2H-吡喃-3,4,5-三醇，
-使获得的化合物原位与乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应，任选地用晶种结晶将获得的化合物纯化，以提供(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢
-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯，
-用甲醇水溶液中的氢氧化钠处理所获得的化合物以提供达格列净，
-任选地使所述达格列净经受根据前述权利要求1至15中任一项所述的用于制备无定形达格列净的方法。
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