JP2016128491A - 線維性癒着及び他の疾患の治療に用いる変性フカンを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2009年7月27日出願の米国仮特許願61/228,929に基づく優先権を主張する。これら及び本明細書で明らかにされた他の文献は参考として本明細書に組み込まれる。
下記は本願内容の一覧である。
・関連出願の説明
・内容の一覧
・発明の背景
・発明の概要
・詳細な説明
例示薬剤の概要
フカン類
膜形態物
ゲル形態物
点滴形態物
抗線維性癒着剤の量的効果の説明
他の例示的実施態様
・実施例
・請求の範囲
・要約
異なる。これには慢性的な痛みや腸閉塞が含まれ、心臓手術後には死亡の可能性が増大することもある(diZerega, G.S., Prog. Clin. Biol. Res. 381:1-18 (1993); diZerega, G.S., Fertil. Steril. 61:219-235 (1994); Dobell, A.R., Jain, A.K., Ann. Thorac. Surg. 37:237-278(1984) )。生殖可能年齢の女性においては、子宮、卵管または卵巣が
関与する線維性癒着は全不妊症の原因の約20%を占めると考えられている(Holtz, G.,
Fertil. Steril. 41:497-507(1984); Weibel, M.A.及びMajno, G. Am. J. Surg. 126:345-353(1973))。
線維素沈着及び隣接組織同士の結合、マクロファージ侵入、損傷部位内への線維芽細胞増殖、コラーゲン沈着、血管形成及び永続的線維性癒着組織の確立が含まれる。
る合成隔壁膜及び変性ヒアルロン酸/カルボキシメチルセルロース(HA/CMC)の組み合わせ物質(SeprafilmTM)で成る完全再吸収膜も動物並びに人間における手術後の癒
着形成を減らすために利用された(Burns, J.W., et al., Eur. J. Surg. Suppl. 577:40-48(1977); Burns, J.W., et al., Fertil. Steril. 66:814-821(1996); Becker, J.M., et al., J. Am. Coll. Surg. 183:297-306(1996))。これらHA/CMC膜の成功は、線維性癒着が形成される際の腹膜傷部修復プロセス中に組織を分離させる膜の能力によるものであろう。それらの膜は適用後3日から5日をかけて傷を受けた組織に透明粘性コーティングを形成することが観察された。この修復期間は手術後の癒着形成期間と合致する(Ellis, H., Br. J. Surg. 50:10-16(1963))。しかし残念なことに、これらの方法では限定的な成功を提供するのみであることが知られている。
症状が発症する。酒さの亜種には、赤斑脈管拡張性酒さ(erythematotelangiectatic rosacea)、丘疹濃疱性酒さ、腫瘤性酒さ、及び眼性酒さが含まれる。抗炎症剤及び抗生物質の使用を含んで、酒さを治療または防止するために様々な試みが実行されてきた。赤斑脈管拡張性酒さ、丘疹濃疱、及び眼性亜種等の酒さを抑制、治療及び/又は防止し、好適にはさらに効果的で副作用が少ない化合物、組成物、方法、等々(投与方法を含む)に対する需要が存在する。
を提供する。この医薬組成物は、線維性癒着を抑制するように選択された、ここで説明する薬学的有効量の変性フカンを含み、オプションで線維性癒着を抑制するように選択された治療有効量の少なくとも1種の治療有効薬剤を含み、少なくとも1種の薬剤的に利用可能な添加剤、賦形剤、基剤または希釈剤を含む。望むならこれら薬剤的に利用可能な添加剤、賦形剤、基剤または希釈剤はプルロニック、セルロース、アルギン酸塩、アクリル酸塩、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール及びキトサンで成る群から選択できる。
オリゴヌクレオチド(ASO)、抗SDF-1小型分子RNA、抗SDF-1siRNA、抗SDF-1リボザイム、抗SDF-1アプタマ、SDF-1の小型分子阻害剤等のSDF-阻害剤、抗hSDF-1/PBSF等の抗SDF-1抗体、ラパマイシン、ヒドロキシプロピルセルロース、ブスルファン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、ドセタキセル、硫酸ビンブラスチン、MG132、ニメスリド、ジクロフェナック、テノキシカム、インドメタシン、アセチルサルチル酸、ジフルシナル、ベータメタ
ゾン、デキサメタゾン、デフェロキサミン、メシレート、レチノイン酸、ヘパリン、ペントキシフィリン、ステプトキナーゼ、TGF-ベータ、TIMP-2、デキストロース、デキストランT70、スターチ、クエルセチン二水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、スタキオース、硫酸コンドロイチンA、等でよい。
抗凝血剤、プラスミノーゲン活性剤、サイトカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、テトラサイクリン、ACE阻害剤、デキストラン糖またはカラギーナン、アルキル化剤、抗代謝剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、細胞毒抗生物質、タキサン、ビンカルカロイドまたはプロテアーゼ阻害剤、COX-2阻害剤、フェナメート、オキシ
カン、アセチル酸誘導体、サリチル酸誘導体、またはコルチコステロイドでもよい。
例示薬剤の概要
幾つかの実施例では、本発明の組成物、方法等は、選択された変性フカンを利用して、手術による癒着を含む線維性癒着等の疾患または症状の治療、予防、抑制、等々を含む。この変性フカンは普通、約40%w/w以上の総炭水化物含有量、総炭水化物含有量の百分率として約40から100%のフコース含有量、総炭水化物含有量の百分率として約0から60%のガラクトース含有量、総炭水化物含有量の百分率として約0から20%のフコース及びガラクトースを含む糖含有量、約40%未満のアセチル基とフコースモノマーの割合、約0から5000g/molの変性フカンの部分が約30%w/w未満を含むような分子量分布、約5000から60000の変性フカンの部分が50%未満を含むような分子量分布、約60000から200000g/molの変性フカンの部分が約40%w/w未満を含むような分子量分布、200000から1600000g/molの変性フカンの部分が約50%w/w未満を含むような分子量分布、約1600000g/mol以上の変性フカンの部分が50%w/w未満を含むような分子量分布、約10から50%w/wの硫酸塩含有量、及び/又は約20%w/w未満の水含有量を含んだ成分の特定の組み合わせで成る。選択された変性フカンは、0.1%w/vまでの溶液では、約pH4から8の溶液となるような変性フカンを含むこともできる。本明細書で説明する組成物
、方法等は、関節炎、腹膜炎、虚血症、エンドトキシン血症、ケロイド形質/***傷跡、ケロイド(ケロイド傷跡)、皮膚炎(海綿状皮膚炎、脂漏性皮膚炎(頭垢)、発汗性皮膚炎(汗疱)、ジンマシン、小疱性皮膚炎(水疱性皮膚炎)及び丘疹ジンマシンを含む)、酒さ(例:赤斑脈管拡張性酒さ、丘疹濃疱酒さ、瘤腫症酒さ及び眼性酒さ)を含む炎症を治療する変性フカンをさらに含むことができる。
チルグルテリル-CoAリダクターゼ阻害剤、レチノイドと全トランスレチノイン酸を含
むレチノイド類似体、ヘパリンナトリウム及び低分子量ヘパリンを含んだ抗血栓剤、ペントキシフィリンを含む抗血液凝固剤、ストレプトキナーゼを含むプラスミノーゲン活性剤、トランスフォーミング成長因子-ベータ(TGF-β)を含むサイトカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、TIMP-2を含むマトリックスメタロプロテイナーゼ
(TIMP)の組織阻害剤、テトラサイクリン、ミノサイクリン及びドキシサイクリンを含むテトラサイクリン、カプトプリルを含むアンギオテンシン-変換酵素(ACE)及び
マレイン酸エナラプリルごとき塩を含むエナラプリルが含まれる。他の望ましい薬剤には、レフルノミド(アラバ)、エルトロマイシン、硫酸デキストラン、アルギン酸、デキストロース、デキストランT70、スターチ、二水クエルセチン、カフェイン、τ−カラギーナン、λ−カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロース、スタキオース、及び硫酸コンドロイチンが含まれる。これら副薬剤の説明は、例えばPCT公開番号WO2006032143において提供されている。
フカン(フコイダン及び変性フカンを含む)はワカメ(褐海草)から抽出される高分子の硫酸化多糖体(ポリサッカリド)であり(Percival, E., and McDowell, R.H., Chemistry and Enzymology of Marine Algae Polysaccharides, pp.157-175 (Academic Press, New York, 1967))、よく知られているようにヒバマタ目及びコンプ科(fucales and Laminariaceae)の分類ファミリーでのごとき他の抽出源、または他の海藻類及び海苔並びに
棘皮類、ナマコ、ウニ、または、合成抽出源を含む他の抽出源から抽出できる。フコイダン(またはフコイジン)はワカメまたは他の原料から誘導される変性フカンを含む。US特許願2003064958参照。フカンは単独でも混合でも利用できる。例えば、キシロース、ガラクトース、グルコース、及び/又はマンノースのごとき糖類の混合物形態でもよい。これら糖類は海藻類に含まれていることが知られており、変性フカンと共に抽出できる(Duarte, Maria ER., Cardoso, Marc A., Noseda, Miguel D., Cerezo, Alberto S., “Structural studies on fucoidans from the brown seaweed Sargassum stenophyllum”, Carbohydrate Research: 2001(333):281-29)。直鎖、枝鎖及び直鎖の硫酸化変性フカンは異なる抗凝固活性を有すると報告されている(Pereira, M.S., J. Bio. Chem. 12:7656-67(1999))。
る。これらの種は全て分類クラスの褐藻類に属し、これらの種の大部分はFucalesとLaminariceaeに属する。
ここで説明する薬剤は、線維性癒着の治療のためにヒトを含む動物の組織に直接的に適用するのに適した膜形態物として処方できる。膜形態物の望ましい特性は、それが薄くてフレキシブルであり、取り扱いが容易で組織に接着することができることである。それぞれの薬剤は膜形態物を製造するためにポリマーに組み込むことが可能である。ポリマー膜状処方物の特性は適した添加剤の追加によって強化される。1実施例においては、薬剤はヒアルロン酸ポリマーと組み合わされて膜形態物を造ることができる。添加可能な添加剤には1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDAC)及びグリセロールが含まれる。
本明細書で言及するそれぞれの薬剤は、ここではゲル形態物と呼称する粘性溶液内に溶解される。このゲル形態物はヒトを含む動物の体腔部に投与され、線維性癒着形成の抑制または防止に有効である。
る。
それぞれの組成物は液体中に溶解または縣濁することができる。この液体はヒトを含む動物の体腔部に投与でき、線維性癒着の増加した増殖部を含んだ癒着形成を抑制、治療、防止、等々の目的に使用できる。これら処方物はここでは点滴処方物と呼称される。これら処方物は、例えば手術後に患者の腹腔内に投与でき、手術後の癒着の形成を防止し、その他の所望の傷部、疾患部、等々の部位に投与できる。この液体は溶媒であってもよく、薬剤の溶液を提供することができる。さらに、薬剤を溶解させるのに使用される溶媒は水を主成分とした溶媒でよく、電解溶液でよい。
1実施例においては、手術性線維性癒着に対する所定の薬または薬調合物の効果は、所定の標準値に対する、その薬または薬調合物の平均全面癒着強度値(強度x面積;“TAV”)の低下で評価することができる。例えば、ラット網膜側壁モデルにおける薬含有ヒアルロン酸ナトリウム膜と偽薬膜すなわちヒアルロン酸ナトリウム単独との比較で評価できる。他の標準として活用できる物質には、別種の膜、溶液、等々が含まれ、ウサギ子宮角モデル等のモデルあるいはヒトにおける効果が考察できる。様々な実施態様では、手術性線維性癒着に対処する薬は、ラット盲腸側壁モデルを利用した、例えばヒアルロン酸塩膜においては、対照物の値の0.01%、1%、5%、10%、25%、50%または75%以下の平均TAVを有することができる。他の測定パラメータに関して、この薬は患者の全ての線維性癒着形成を実質的に抑制することができる。
実施例によっては、医薬組成物は溶液、ゲル、ゾル、または縣濁液でよく、0から10%w/vで、5%w/v、0.001w/v、1%w/v、0.05%w/v、0.03%w/vの組成物の全域w/vフカン濃度を有することができる。
75%w/w及び約55から75%w/wの総炭水化物含有量を有する変性フカンが含ま
れる。また変性フカンには、総炭水化物含有量の約20から100%w/w、約30から100%w/w、31から71%w/w、約40から100%w/w、約50から100
%w/w、約60から100%w/w、約70から100%w/w、約80から100%w/w、約90から100%w/w、約40から80%w/w、約50から70%w/w及び約51から71%w/wのフコース含有量を有する変性フカンが含まれる。
及び約20から40%w/wの硫酸化含有量を有する変性フカンが含まれる。また変性フカンには、約0から20%w/w、約0から15%w/w、14から40%w/w、また
は約0から10%w/wの水含有量を有する変性フカンが含まれる。また変性フカンには、約0から12%w/w、0から10%w/w、約0から5%w/w、及び約0から2%w/wのタンパク質含有量を有する変性フカンが含まれる。
フコイダン
フコイダンは褐海草Undaria ponnatifida(オーストラリア産)から抽出された。
フコイダンの外観を決定するために視覚検査が実行された。濃度3%のフコイダン溶液を使用し、USPCSA法<781>に従って旋光度による比施光度が決定された。USP CSA法に従って強熱残留物(硫酸化)が調べられた。ウベローデ粘度計を使用して
動粘性が決定された。個別の糖モノマー含有量及び総炭水化物含有量は誘導体化によって決定され、電子衝撃イオン化モードを利用して質量選択検出器とインターフェースするガスクロマトグラフィによって分析された。分子量分布はゲル透過クロマトグラフィによって決定された。フコイダンの硫酸含有量は誘導結合プラズマ分光分析によって決定された。乾燥による損失は約105℃にて決定された。濃度0.1%のフコイダン溶液のpHはUSPCSA法によって決定された。
12頭のウマが胃腸管または腹部とは無関係な理由により使用された。ウマは乱塊化され、それぞれ2種類の実験群の一方に振り分けられた。実験群(1)にはフコイダン溶液が投与され、実験群(2)には対照LRSが投与された(n=6頭/群)。フコイダン溶液と対照LRSは、2.5gのフコイダンを含有する50mLのフコイダン濃縮液または50mLのLRSを、LRSの5Lバッグ内でそれぞれ混合し、手術前にほぼ体温にまで暖めて準備された。
試験のために利用され、反口側部位は組織評価のために利用された。白線の縫合に先立って、5Lのフコイダン溶液または対照LRSが腹腔部に注入された。#2ポリグラクチン910を単純な連続パターンで使用して白線は接着された。白線縫合の頭方で連続パターンは8cmのところで遮断され、この部分は機械的試験のために使用された。尾方の12cmが組織評価のために使用された。皮下組織は2-0ポリグラクチン910を単純連続
パターンで使用して接着された。
フコイダンは次の特徴を備えていることが判明した。外見は白色からオフホワイトの間
であり、比旋光度は負の68.4°であり、強熱残分は約25.9%であり、動粘度は約2.05mm2/sであり、炭水化物含有量は約60.5%であり、総炭水化物含有量の百分率としてのフコース含有量は約52%であり、総炭水化物含有量の百分率としてのガラクトース含有量は約48%であり、総炭水化物の百分率としての残りの糖モノマー含有量(総糖モノマー含有量−フコース及びガラクトースの含有量)は約1%未満であり、分子量分布は約0から5000g/molの間では約8.4%であり、約5000から60000g/molの間では約13.4%であり、60000から200000g/molの間では約26.5%であり、200000から1600000g/molの間では約38.7%であり、約1600000g/mol以上では約13.2%であり、硫酸塩含有量は約30.6%であり、乾燥損失は約3.7%であり、0.1%溶液のpHは約6.9であった。
手術前または10日間の研究期間中、心拍数または肛門温度において実験群間では差異が見られなかった。仙痛発作の回数では実験群間に差異はなかった。手術後に還流があったのはフコイダン溶液群では2頭のウマで、LRS対照群では3頭のウマであった。術後還流量はLRS対照群のウマ(手術後の最初の24時間内の1頭では9.5L、手術後3日目の別の1頭では4L、手術後の最初の72時間内のさらに別の1頭では5L)と較べてフコイダン群のウマ(手術後の1日目から4日目の1頭では23L、手術後の2日目から5日目の別の1頭では139L)ではさらに多く、全部のウマは正常に回復した。死体解剖では手術後の還流の原因を示す徴候はなかった。還流と馬糞にはサルモネア種は存在しなかった。対照群の1頭は切開感染を発症したが、フコイダン群では切開感染を発症したウマはいなかた(治療群の間に統計的な差異はなかった)。全ウマに腹膜炎の徴候はなかった。フィブリノーゲン濃度、血小板算定、活性化部分トロンボプラスチン時間、γグルタミル基トランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはクレアチニン濃度に関しては実験群間に差異は観察されなかった。白血球数及び好中球数、アンチトロンビンIII、プロトロンビン時間、及びヘマトクリットにおける実験群間の相違は、数回調べられたが、それらの測定値は一般的に正常範囲内であった。フコイダンは硫酸化多糖体(例えばヘパリン)であったが、フコイダンでの治療は血液凝固パラメータに負の影響は及ぼさなかった。
フコダイン
フコイダン
された。
り麻酔された。無菌手術の準備に続き、正中線開腹手術が実行された。同母ウマ兄弟が肱置され、漿膜面の剥離によって点状出血するまで外傷化処理された。両子宮角の虚血症が側副血液供給の除去によって発症した。子宮角への残りの血液供給は子宮筋の子宮−膣動脈の上行枝への供給であった。その後に子宮角は通常の解剖学的部位に戻され、正中線は3-0バイクリル糸により縫合された。切開部が閉じられたとき、巾着縫合が切開部に置
かれたカテーテル周囲に施された。カテーテルを通じては何も投与されなかった(手術対照)(n=5)。あるいは45mLの対照乳酸加リンゲル液USP(対照LRS)(n=5)または0.03%w/vの乳酸加リンゲル液USP(フコイダン溶液)が腹部に投与された。その後に最終縫合により閉鎖された。
0=癒着無し
1=弱程度で容易に切除できる癒着
2=中程度で切除不能であるが器官は破損させない
3=強度の癒着で、切除不能であり、除去すると器官が損傷
フコイダン
フコイダン抽出物は褐色海草Laminaria japonica(マコンブ)(中国産)、Laminaria hyperborean(欧州産)及びUndaria pinnatifida(ワカメ)(韓国産)から準備された。以下で詳細に説明するように、3種全てのフコイダンが分析された。3種全てのフコイダンは溶液として準備され、ラビットに対して16.7及び50mg/kg体重が投与されて安全性が試験された。3種全てのフコイダンは溶液として準備され、ラビットに対して5mg/kg体重が投与され、効果及び安全性が試験された。1種のフコイダン(Laminaria hyperborean)は溶液(5mg/kg体重)として準備され、ラビットに対する効果
及び安全性を調べるためにゲルとして準備されたカルボキシメチルセルロースナトリウムと比較された。
フコイダンの外見を決定するために視覚的検査が行われた。硫酸塩含有量は誘導結合プラズマによって決定された。タンパク質含有量は紫外線−可視光線(UV−VIS)検出により決定された。フコース、ガラクトース及び他の糖モノマー含有量、並びに総炭水化物含有量はUV−VIS検出機能を備えた超高性能液体クロマトグラフィによって決定された。分子量分布は回折率検出機能を備えたゲル透過クロマトグラフィによって決定された。
乳酸加リンゲル液USP(LRS)内の種々フコイダンの有害性は、ニュージーランドホワイトラビットの1回の腹腔内注入に続く14日間の観察期間によって特徴付けられた。
この研究では死亡例がなかった。実験中、3種の異なるフコイダン試験物の投与(16.7または50mg/kg)に関連すると考えられる不都合な臨床徴候は存在しなかった。また、治療群と対照群との間で体重増加に目立った相違はなかった。時折見受けられた食欲不振は治療開始前に全部の被験動物に起きており、投与量には無関係であった。
与量での治療はラビットを死に至らしめず、治療に関係する変化も認められず、動物に対する試験物のいずれかの効果/影響を示すと考えられる目視による疾患の発見もなかった。
子宮角と腹腔側壁との間に癒着形成を発生させるためにニュージーランドホワイトラビットに対して手術が行われた。手術部位を閉じる前に16.7mL/kg体重の治療溶液が腹腔内に投与され、その後に手術部位及び切開部が縫合によって閉じられた。治療群に対する試験物は、乳酸加リンゲル液USP(LRS)内のLaminaria japonica、Laminaria hyperborean及びUndaria pinnatifidaから抽出されたkg体重あたり0.03%w/vのフコイダン(5mgフコイダン)と、LRS単独(対照)(n=4/実験群)であった。14日後に動物は安楽死処分され、標準等級化法に従って子宮角と腹腔側壁との間に形成された癒着(子宮癒着等級)及び腹腔の他の部位(腹腔癒着値)が評価された。治療の有害性は、動物の体重と切開幅を実験群間で比較し、血液学的、血液生化学的及び血液凝固パラメータ値を実験群間で手術前と手術後24時間及び7日目に比較し、有害性の明確な徴候を観測することで調べられた。
対照LRSと比較した子宮癒着値の低下がLaminaria japonica、Laminaria hyperborean及びUndaria pinnatifidaフコイダン溶液群(18.4±7.8に対して3.1±1.7、1.3±1.0及び2.3±0.5)で確認された。対照LRSと比較した腹腔癒着値の低下がLaminaria japonica、Laminaria hyperborean及びUndaria pinnatifidaフコイダン溶液群(2.5±1.0に対して0.9±0.3、0.8±0.3及び0.3±0.3)で確認された。死亡及び安楽死処分された動物は皆無であった。フコイダン溶液とLRSとの間で動物の体重または切開厚に相違はなかった。動物で目立つ有害性が観測されたものもなかった。どの時点においても実験群間で完全血液算定、血液特異性または血液凝固パラメータに相違は観察されなかった。対照LRSとUndaria pinnatifidaとの間でア
ラニントランスアミラーゼ(ALT)量の相違は23.0±1.8に対して16.8±1.0IU/Lであった。ALT量の相違は臨床学的には意味を有しなかった。実験群間で他の血液化学パラメータの相違はどの時点でも観察されなかった。結論すれば、Laminaria japonica、Laminaria hyperborean及びUndaria pinnatifidaから抽出して準備された16.7mLの0.03%w/vフコイダン溶液(5mgフコイダン)/kg体重は、手術性癒着のラビット子宮角モデルにおいて癒着の形成を防止するのに有効であった。また、有害性の徴候は皆無であった。
カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)溶液は粘性ゲルであり、ウマの腹腔手術時に獣医によっては腹腔壁を閉じる直前にSCMC溶液を腹腔内(IP)に点滴するか、手術時に腸内にSCMC溶液の一部を注入し、閉鎖の直前に残りのSCMC溶液を腹腔内に点滴し、手術後の癒着形成を低減させようとする。この研究の目的は、閉鎖する直前に試験物を腹腔内に投与し、または手術時に試験物の一部を子宮角に注入し、さらに閉鎖の直前に残りの試験物を腹腔内に投与し、またはこれら2つの試験物を組み合わせて投与した後で、SCMC溶液とフコイダン溶液の効果及び安全性を比較するために手術性癒着の生体内モデルを使用することであった。SCMC型7H35FPHがハーキュリーズ社から調達された。子宮角と腹腔側壁との間で癒着形成させるためにニュージーランドホワイトラビットに対して手術が行われた。それぞれの動物は全部で16.7mLの試験物/kg体重が与えられた。(試験物の組み合わせ物を受けた動物は全部で16.7mLの各試験物/kg体重を与えられた。)3種の異なる試験物がこの研究に使用された。すなわち、乳酸加リンゲル液USP(LRS)単独(対照溶液)と、167mgのSCMS
/kg体重(SCMC溶液)に均等であるUSPに対する1%w/vSCMC(水中)と、5mgフコイダン/kg体重(フコイダン溶液)に均等である0.03%w/vフコイダン(Laminaria hyperborean)(LRS内)とである。6つの治療群がこの研究に関与
した(n=6/治療群)。これら3治療群は、腹腔壁の閉鎖に先立って腹腔内に点滴されたLRS、フコイダンまたはSCMCであった。2つの治療群では、フコイダン溶液またはSCMC溶液が分割され、5mLの試験物が子宮角に与えられ、残りは閉鎖前に点滴された。1治療群では、SCMCとフコイダンの両方が投与され、5mLのSCMC溶液は子宮角に適用され、残りは閉鎖前にフコイダンと共に点滴された。14日後に動物は安楽死処分され、子宮角と腹腔側壁との間で形成された癒着(子宮癒着)または腹腔の他の場所の癒着(腹腔癒着)は標準等級法によって評価された。治療群間で手術前、手術後24時間時点及び7日後に、動物重量及び切開厚を比較し、血液学的に比較し、血液生化学的に比較し、血液凝固パラメータを比較し、有害性の明確な臨床徴候を観察することで治療の有害性が調べられた。
対照LRS及び両方のSCMC溶液(20.0±2.8、19.3±4.1及び17.3±5.0)での治療間の子宮癒着等級には相違が観察されなかった。SCMC溶液とフコイダン溶液の組み合わせによる治療は、対照LRS及び両方のSCMC溶液による治療と比較して、大きな子宮癒着等級(6.1±5.2)の低下をもたらした。両方のフコイダン溶液での治療は、全部の他の治療群と比較して大きな子宮癒着等級(2.4±1.1及び3.0±1.8)の低下をもたらした。対照LRSと、両方のSCMC溶液による治療と、SCMC溶液とフコイダン溶液の組み合わせによる治療(それぞれ2.6±2.4、2.4±1.4、2.3±1.3及び2.1±1.1)間で腹腔癒着等級に差異はなかった。両方のフコイダン溶液による治療は全部の他の治療群と比較して腹腔癒着等級(0.3±0.5及び0.2±0.4)に大きな低下があった。それら2つのフコイダン溶液による治療間では子宮癒着等級または腹腔癒着等級に差異はなかった。治療群と対照LRS治療群間で動物体重または切開厚に差異はなかった。また、動物での有害性の目立つ徴候はなかった。どの時点でも対照LRS群と治療群との間で完全血液算定、特異性及び血液化学パラメータに差異はなかった。
%の低下をもたらしたが、腹腔癒着値には低下効果はなく、ラビットの子宮角側壁の手術性癒着モデルにおいてはフコイダン(Laminaria hyperboreanから抽出)溶液による治療
は癒着形成に約90%の低下効果を発揮した。閉鎖直前のフコイダン溶液の腹腔点滴に効果の差異は観察されなかった。また、フコイダン溶液の一部を子宮角に使用し、閉鎖直前に残りを腹腔に投与することにも差異はなかった。フコイダン溶液の単独またはSCMCとの組み合わせに有害性の徴候はなかった。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によりそのフ
コイダンが以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によりそのフ
コイダンが以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によってその
フコイダンが以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によりそのフ
コイダンは以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によりそのフ
コイダンは以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によってその
フコイダンが以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によってその
フコイダンは以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によってその
フコイダンは以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によってフコ
イダンは以下の表で示す特徴を有することが確認された。
フコイダンは褐海草Undaria pinnatifidaから抽出され、前述の分析技術によってその
フコイダンは以下の表で示す特徴を有することが確認された。
Claims (27)
- 治療効果量のフカンを、少なくとも一種の薬学的に許容である添加剤、賦形剤、基剤または希釈剤と共に含んでおり、
前記フカンは約14〜40%w/wの硫酸塩を含有しており、総炭水化物含有量は約37〜75%w/wであり、分子量分布は、約0〜5000g/molの部分が約0〜25%w/w、約5000〜60000g/molの部分が約5〜38%w/w、約60000〜200000g/molの部分が約10〜30%w/w、約200000〜1600000g/molの部分が約8〜43%w/w、約1600000g/molを超える部分が約1〜33%w/wである医薬組成物。 - 前記フカンは、総炭水化物含有量の百分率で約31〜71%w/wのフコース含有量を有する請求項1記載の医薬組成物。
- 前記フカンは、総炭水化物含有量の百分率で約9〜46%w/wのガラクトース含有量を有する請求項1または2記載の医薬組成物。
- 前記フカンは、フコース及びガラクトースを除いて総炭水化物含有量の百分率で約0〜59%w/wの糖含有量を有する請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記フカンは、アセチル:フコースの比として約0〜36%のアセチル含有量を有する請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記フカンは、0.1%w/vの溶液として調製された場合のpHが約4〜8である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記フカンは、約0〜12%w/wのタンパク質含有量を有する請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記フカンの外見は、白色、オフホワイト、薄黄色、薄橙色または薄緑色である請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- フカン濃度が約0〜10%w/vの溶液形態、ゲル形態、ゾル形態、縣濁液形態である請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- フカン濃度が約5%w/vである請求項9記載の医薬組成物。
- フカン濃度が約0.001〜1%w/vである請求項9記載の医薬組成物。
- フカン濃度が約0.05%w/vである請求項11記載の医薬組成物。
- フカン濃度が約0.03%w/vである請求項11記載の医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、線維性癒着が疑われる部位に投与することを含む、動物の線維性癒着を抑制する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、腹膜炎が疑われる部位に投与することを含む、動物の腹膜炎を抑制する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、虚血症が疑われる
部位に投与することを含む、動物の虚血症を抑制する方法。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、再灌流傷害が疑われる部位に投与することを含む、動物の再灌流傷害を抑制する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、エンドトキシン血症が疑われる部位に投与することを含む、動物のエンドトキシン血症を抑制する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、ケロイド形質傷跡が疑われる部位に投与することを含む、動物のケロイド形質傷跡を抑制する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、ケロイドが疑われる部位に投与することを含む、動物のケロイドを抑制する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、皮膚炎が疑われる部位に投与することを含む、動物の皮膚炎を抑制する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を、酒さが疑われる部位に投与することを含む、動物の酒さを抑制する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療効果量を含む治療キットであって、動物に対して少なくとも1回分の医薬組成物を投与する形態の容器に入っており、本治療キットは投与のための指示文言を記載した少なくとも1枚のラベルをさらに含んでいる治療キット。
- 前記指示文言は、線維性癒着、腹膜炎、虚血症、再灌流傷害、エンドトキシン血症、ケロイド形質傷跡、ケロイド、皮膚炎及び酒さのうちの少なくとも一種の治療に向けられたものである請求項23記載の治療キット。
- ヒトの患者の増殖性または炎症性疾患の抑制、防止または治療のための医薬品の製造過程で利用するために単離あるいは純化されている請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、線維性癒着、腹膜炎、虚血症、再灌流傷害、エンドトキシン血症、ケロイド形質傷跡、ケロイド、皮膚炎及び酒さのうちの少なくとも一種である請求項25記載の医薬組成物。
- 溶液、ゲル、ゾル、縣濁液、スプレー液、ムース、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、泥漿、粒体、微小粒体、微小球体、膜体、平板体、包体、障壁体または埋込体である請求項25記載の医薬組成物。
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