CN1935154A - 褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病，特别是缺血性心脑血管疾病的药物中的用途。其中，缺血性心脑血管疾病包括无症状型冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死、心律失常、猝死型冠心病以及脑出血、脑血栓、脑梗塞等。本发明中的褐藻多糖硫酸酯可以是从海带、墨角藻、泡叶藻、昆布或绳藻中提取得到的，分子量为10KD～1000KD。
Description
技术领域
本发明涉及褐藻多糖硫酸酯的制药用途，特别涉及褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病药物方面的用途。
背景技术
褐藻多糖硫酸酯是一类硫酸化多糖，存在于褐藻中，首先由Kylin在1913年用稀酸从掌状海带中提取出来。Kylin将提取物水解后分离出L-岩藻糖，他将这种多糖命名为fucoidin，现根据多糖的命名原则一般定名为fucoidan，中文名称为墨角藻多糖、岩藻多糖、岩藻聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、褐藻糖胶或褐藻多糖硫酸酯。现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解，它是一类化学组成和结构非常复杂的多糖，以岩藻糖和硫酸基为主，随着藻的种类不同还含有半乳糖、木糖、糖醛酸等其他成分。海带Fucoidan由岩藻糖、半乳糖、木糖、葡萄糖醛酸、***糖等单糖组成。以岩藻糖和半乳糖为主，岩藻糖与半乳糖大概在3∶1。
褐藻多糖硫酸酯化学结构非常复杂，不同褐藻中分离到的褐藻多糖硫酸酯其结构有很大差异。到目前为止，对来源于墨角藻(Fucus vesiculosus)和泡叶藻(Ascophyllum nodosum)的褐藻多糖硫酸酯的结构研究最多，墨角藻褐藻多糖硫酸酯主要以α(1→3)糖苷键连接，硫酸化主要发生在C4位。对泡叶藻褐藻多糖硫酸酯的多项研究都表明其中存在大量的α(1→3)和α(1→4)糖苷键。此外还有几种褐藻褐藻多糖硫酸酯的结构被报道。昆布(Ecklonia kurome)褐藻多糖硫酸酯主要为α(1→3)连接，硫酸化在C4位。来源于枝管藻(Cladosiphon okamuranus)和绳藻(Chorda filum)的褐藻多糖硫酸酯主链均为α(1→3)的岩藻糖，硫酸化在C4位，而且，二者均有少量的2-O-乙酰化。
墨角藻、泡叶藻褐藻多糖硫酸酯结构
昆布褐藻多糖硫酸酯结构
绳藻褐藻多糖硫酸酯结构
关于海带褐藻多糖硫酸酯的结构，多数的研究资料表明海带褐藻多糖硫酸酯主要是以α-(1→3)连接的L-岩藻糖组成，硫酸化发生在C4或C2位，而且部分研究显示存在部分(1→2)连接的L-岩藻糖作为侧链。与上图中绳藻褐藻多糖硫酸酯结构有相似之处。但绳藻中有部分乙酰基。而且不同取代基团所占的比例也不一样。当然分子中还存在半乳糖、木糖、鼠李糖等单糖，半乳糖可能参与了主链的组成，而木糖、鼠李糖等是以侧链的形式存在。
已有多篇文献公开了褐藻多糖硫酸酯的制备方法及其制药用途。日本专利昭46-2248采用十六烷氯化吡啶或十六烷三甲基溴化铵与褐藻多糖硫酸酯反应成季胺盐复合物，再利用该复合物对盐的溶解度差异，用乙醇、甲醇和离子交换树脂处理，纯化除去褐藻胶、中性多糖和其它杂质，而得到比较纯化的褐藻多糖硫酸酸酯。CN1129109A则公开了由干海带浸泡、数次过滤、二次乙醇提取、一次乙醇洗涤、配合调节PH范围等的碱凝析法。CN1344565A则公开了另一种制备方法，包括原料预处理、控温搅拌浸提、离心、浓缩、乙醇沉淀、无水乙醇脱水等步骤。CN1560086A则公开了一种高硫酸根含量岩藻聚糖硫酸酯的制备方法，用热水或酸水浸提褐藻，制得含褐藻聚糖硫酸酯的提取液，将该提取液浓缩至多糖的重量百分数为2-10％，调PH5-8，加入壳聚糖溶液搅拌，离心或过收集沉淀，将沉淀用于5-10倍盐溶液提取2-4次，离心或过滤收集清液，将该清液透析或超滤脱盐。另外，CN1670028A、CN1392160A、CN1197674A也分别公开了采用絮凝等方法制备海藻多糖。在本发明中，以上发明公开的内容均被全文引入本文作为参考。
此外，以上发明还公开了褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、提高免疫力、抗肿瘤、抗菌素病毒、降血糖、抗辐射、抑制腹水瘤等活性，CN1547478A则公开了其在治疗粘连、关节炎和牛皮癣中的用途。但尚未有文献表明褐藻多糖硫酸酯在治疗缺血性心脑血管疾病方面的用途。
发明内容
本发明的目的是提供褐藻多糖硫酸酯在治疗缺血性心脑血管疾病方面的用途。其中的缺血性心脑血管疾病包括但不限于冠心病和脑中风，其中的冠心病包括但不限于在临床上常见的无症状型冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死、心律失常、猝死型冠心病五型，脑中风包括但不限于在临床上常见的脑出血、脑血栓、脑梗塞等。
本发明所述的褐藻多糖硫酸酯可以来源于人工养殖的海带，也可以是野生褐藻马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布、泡叶藻或墨角藻。优选来源于海带。本发明中的褐藻多糖硫酸酯分子量范围为10KD～1000KD，优选是20KD～800KD，更优选是50KD～700KD，最佳为100KD～700KD。
另一方面，本发明提供了含褐藻多糖硫酸酯的药物组合物。所述组合物中包含治疗有效量的褐藻多糖硫酸酯和至少一种药学上可接受的辅料。该组合物的给药方式可以是但不限于经静脉注射、口服、肌肉、皮下、皮肤表面、直肠内、局部注射等方式给药，其剂型可以但不限于是注射液、冻干粉针剂、注射微球、脂质体、片剂、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、凝胶剂、贴片、膏剂等，其中优选注射液、冻干粉针剂、片剂和胶囊剂。本领域技术人员根据现有技术以及制剂领域的公知常识可以方便地制备出所需剂型。
本发明的组合物中，褐藻多糖硫酸酯的重量百分含量≥50％，优选为≥70％，更优选为≥90％，最佳是≥95％。单位制剂中褐藻多糖硫酸酯的含量可以是1mg～1000mg，优选10mg～800mg，更优选30mmg～500mg，最优选30mg～300mg，最佳是50mg～100mg。
本发明的褐藻多糖硫酸酯可以按以下方式提取和纯化、分级：
1.提取
褐藻多糖硫酸酯可以用水、稀酸或氯化钙溶液提取，然后向提取液中加入氢氧化铅、氢氧化铝、乙醇或季胺盐类阳离子表面活性剂，都可使褐藻多糖硫酸酯沉淀出来，为了减少色素、蛋白质等的溶出，提取之前可以先以高浓度醇类或甲醛溶液处理藻体。
近年来也陆续有人采用微波提取、超声波提取以及高分子絮凝沉淀提取等方法。
2纯化
乙醇重沉淀：西出英一(西出英一等，日本水產学会誌，1982，48(12)：1771)对热水提取的粗褐藻多糖硫酸酯水溶液在0.05M MgCl2存在时，以20％乙醇沉淀除去作为杂质的水溶性褐藻胶。王作芸、赵学武(王作芸.赵学武.铜藻的褐藻糖胶、褐藻淀粉和褐藻胶的分离及提纯.水产学报.1985；9(1)：71)在研究铜藻中褐藻多糖硫酸酯时，将制得的粗褐藻多糖硫酸酯溶于水后，先后以4M CaCl2和30％乙醇沉淀去除褐藻胶，然后用80％乙醇沉出纯化的褐藻多糖硫酸酯。
季胺盐类沉淀法：利用阳离子表面活性剂如十六烷基氯化吡啶(CPC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)能与高分子电解质产生沉淀的性质使褐藻多糖硫酸酯沉淀下来。
在提取和纯化过程中，为除去溶液中的离子和小分子物质一般都采用透析的方法。也有人采用超滤分离方法以排除分子量较小的物质。有时为除去混杂在提取液中的褐藻淀粉和蛋白质，可采取酶消化法。Feury等(Fleury N andLahaye M.Studies on by-products from the industrlal extration of alglnate2.Chemieal structure analysis of fucans from the leach-water.J Appl Phycol，1993，5：605-610)在研究法国褐藻胶工业的副产品时就采用葡聚糖酶和alcalase来清除其中的褐藻淀粉和蛋白质。分离褐藻淀粉和褐藻多糖硫酸酯还可以采用离子交换树脂法，因为前者是电中性的，而后者为多聚阴离子形式。
3分级
由于褐藻多糖硫酸酯化学组分相当复杂，对制备出的粗褐藻多糖硫酸酯的色谱和电泳检查一般都呈现不均一性，因此人们逐步使用分级方法将混杂的多糖分成不同级分以进行深入研究常用的分级方法有两种：一种是乙醇分级沉淀，即利用不同的乙醇浓度沉淀出不同的级分。另一种是层析法，利用凝胶过滤柱层析和离子交换层析进行分级。离子交换层析法能将多糖分成荷电性不同的级分，凝胶过滤层析法则将多糖按照分子量大小进行分级。
另外，本文中所引用专利公开的提取方法以及由这些方法制备的产品也可以被本领域技术人员任意地采用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。
实施例l 褐藻多糖硫酸酯的制备
将海藻粉碎后以3.7％甲醛溶液浸泡过夜，然后添加蒸馏水沸水提取，提取液以硅藻土助滤过滤，滤液先以自来水流水透析一天，然后以蒸馏水透析一天，将透析液浓缩，加乙醇至浓度为75％沉淀，沉淀干燥得粗褐藻多糖硫酸酯。将粗品重溶于水，在0.05mol/L MgCl2存在下20％乙醇沉淀除去水溶性褐藻胶，滤液透析、浓缩后75％乙醇沉淀，干燥后即得到纯化的褐藻多糖硫酸酯。按照上述方法制备四种海藻褐藻多糖硫酸酯，其化学组分分析如下表所示：
| 海藻 | 岩藻糖(％) | 硫酸根(％) | 分子量(kD) | 灰分(％) | 单糖摩尔比率 | |||
| 岩藻糖 | 半乳糖 | 木糖 | 葡萄糖 | |||||
| 海黍子 | 26.5 | 14.8 | 980 | 20.8 | 1.00 | 0.24 | 0.05 | 0.04 |
| 鼠尾藻 | 25.4 | 17.0 | 650 | 22.6 | 1.00 | 0.24 | 0.03 | |
| 冬青叶马尾藻 | 13.3 | 12.5 | 588 | 20.8 | 1.00 | 0.35 | 0.16 | 0.08 |
| 海带 | 28.8 | 30.2 | 350 | 31.2 | 1.00 | 0.36 | ||
实施例2 褐藻多糖硫酸酯注射剂的制备
取褐藻多糖硫酸酯50g，加入注射用水500ml，甘露醇50g，调PH值至7.0，分装，冷冻干燥。
实施例3 褐藻多糖硫酸酯片剂的制备
取褐藻多糖硫酸酯50g，加入微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，混合，加入适量水，制软材，制粒，干燥。粒子加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合，压片，每片含褐藻多糖硫酸酯100mg。
实施例4 褐藻多糖硫酸酯对心肌缺血的保护作用
对麻醉开胸犬血流动力学及心肌耗氧的影响
健康成年杂种犬若干只，体重12-20kg，雌雄兼用，分组，每组6只。对照组给予等容量0.9％NS，阳性药组给舒血宁4mg/kg，实验组褐藻多糖硫酸酯(分子量约700KD)设为4、16mg/kg二个剂量组，采用静脉注射给药。
以戊巴比妥钠30mg/kg i.V.麻醉，背位固定，颈部皮肤切开，气管插管，连接电动呼吸机，分离右颈动脉，连接AP-601G放大器，测定血压。分离股动脉，连接AP-601G放大器，进行心室内插管，测定左室内压，舒张期末压，并经微分处理器EQ-601G测定左室内压最大变化速率(±dP/dt max)。于左侧第四肋间施开胸术，暴露心脏，剪开心包，做心包术。分离冠状动脉左旋支和主动脉根部，放置电磁流量计探头，测定冠脉血流量和主动脉流量。四肢连接肢体导联，测定标准II导心电图，计算心率。分离股静脉，做静脉插管，以备给药。上述各指标同步记录于多导记录仪。术毕，稳定15min，记录给药前及药后3、5、10、15、20、30、45、60、90、120、150、180、240min诸指标。于给药前及药后45、60、90、120、180、240min取动脉、冠状静脉窦血，以血氧仪(康尼-158，美国生产)测定血氧含量。并根据公式，计算二级指标：平均动脉压、心脏指数、心搏指数、左室作功指数、总外周阻力、冠脉阻力、心肌耗氧量、心肌耗氧指数、心肌氧摄取率、心肌血流量等。实验数据实测值和变化百分率值与对照组比较，进行组间t检验统计分析。
对实验性心肌梗塞犬的影响
杂种犬若干只，同上随机分组，每组6只，以戊巴比妥30mg/kg iv麻醉。背位固定，颈部皮肤切开，气管插管，连接SC-3型人工呼吸机，分离冠状动脉左前降支下1/3处，穿线以备结扎，造成心肌梗塞，用多点湿布式吸附法标测EECG，标测点32个，分正常区(对照点)，梗塞边缘区和梗塞中心区，术毕，稳定15min。同时自股静脉取血，测心肌三酶AST，CPK和LDH值，做为给药前值，结扎冠状动脉15min后，待ST段明显升高，既为模型成立。经股静脉给药，对照组给予等容量0.9％NS，阳性药组对照组给予舒血宁4mg/kg，实验组分别给予试药二个剂量组，记录正常、结扎和给药后3、5、10、15、20、30、45、60、90、120、150、180、240、300、360min EECG，以ST段升高总mV数表示Σ-ST，以ST段升高＞2mV的导联数为N-ST。记录360min后，第二次取血测心肌三酶。实验结束后，取下心脏，称全心重，沿***剪去大血管根部和心房，称左心室重。将左心室均匀地横断切成5～6片，置于硝基四氮唑兰(N-BT)染液中，在37℃恒温水浴箱中染色15min。梗死区不着色，非梗死区被NBT染为蓝色。剪去各心肌片被染色非梗死区心肌，把未染色的梗死心肌称重，除以全心重和心室重分别得到梗死范围占全心重和心室重的％。所有实验数据以均值±标准差
表示，应用t检验判断组间均数差异显著性。
实验结果
对于褐藻多糖硫酸酯，注射给药后16mg/kg剂量组从10-240min对犬缺血程度测定值，与空白对照组比较有显著性差异，并且变化率有显著的抑制作用。
对于褐藻多糖硫酸酯，注射给药后16mg/kg剂量组从10-240min对犬缺血范围测定值，与空白对照组比较有显著性差异，相应的变化率从10-45min有显著的抑制作用。
具体结果见表1～3。
表1褐藻多糖硫酸酯对心肌梗死犬缺血程度的影响(Σ-ST，Mv)(X±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药后(min) | |||||||
| 结扎 | 3 | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 | ||
| 对照组％舒血宁％褐藻多糖硫酸酯％褐藻多糖硫酸酯％ | -4.04.016.0 | 186.00±63.60195.83±55.89186.00±53.94174.67±49.85 | 182.50±47.626.44±43.27189.83±92.59-6.98±20.97167.50±56.01-10.98±10.15147.50±57.42-16.63±21.55 | 167.33±40.71-2.43±36.90182.17±78.42-8.66±30.77157.33±79.98-17.65±27.06131.33±59.03-25.65±26.24 | 186.50±45.725.03±25.18146.33±48.13-24.36±22.46156.17±68.02-17.19±21.39108.83±47.60*-37.76±21.69# | 180.17±58.451.14±31.98115.67±23.31*-36.33±20.69#152.33±56.38-18.48±17.07112.00±30.66*-34.14±13.10# | 173.67±51.72-0.82±36.50113.17±15.74*-39.56±12.95#147.17±40.33-20.39±6.33111.00±35.56*-35.61±13.28 | 172.50±52.51-1.02±34.4597.50±23.17**-47.91±14.66#141.33±46.11-24.16±10.88101.33±49.02*-39.86±27.26 | 160.67±35.97-7.21±29.0985.00±15.88***-54.15±12.07##135.00±44.34-27.66±10.78108.00±42.69*-34.69±29.89 |
| 给药后(min) | |||||||||
| 60 | 90 | 120 | 150 | 180 | 240 | 300 | 360 | ||
| 175.00±55.682.40±48.2489.67±29.06**-53.33±11.82#122.33±34.43-33.27±10.06106.67±50.27*-38.29±23.37 | 171.67±75.79-0.90±46.9190.67±23.24*-50.98±15.48#135.67±41.34-26.81±9.7592.83±40.71*-48.20±16.73# | 170.83±60.97-1.75±41.9578.50±17.06**-56.13±19.53#133.83±32.90-26.88±8.0797.17±38.84*-43.84±14.74# | 163.50±49.94-5.29±39.2979.33±20.61**-54.67±23.30#136.67±27.35-24.38±10.9192.17±30.97*-45.84±13.83# | 160.67±48.39-5.46±42.5794.00±34.05*-45.77±32.33130.67±36.36-29.13±10.1294.67±27.08*-42.39±22.30 | 171.33±70.57-0.37±47.7697.17±36.90*-43.64±36.39139.17±39.75-22.04±27.3496.50±40.11*-46.86±9.73# | 166.17±64.44-1.24±49.80100.33±34.48-44.08±31.33126.50±39.92-31.40±15.10110.17±45.58-37.53±19.14 | 164.83±57.85-3.96±40.74103.33±37.66-41.78±35.48144.50±49.33-23.22±11.74111.17±48.35-37.49±21.21 | ||
与生理盐水组比较，*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001，与生理盐水组变化百分率比较#P＜0.05，##P＜0.01
表2褐藻多糖硫酸酯对心肌梗死犬缺血范围的影响(N-ST，点)(X±s，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药后(min) | ||||||||||||
| 结扎 | 3 | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 | |||||||
| 对照组％舒血宁％褐藻多糖硫酸酯％褐藻多糖硫酸酯％ | -4.04.016.0 | 21.50±2.9519.50±2.1719.83±3.6619.50±2.17 | 21.50±3.21-0.13±3.2719.50±2.070.55±11.9719.50±3.83-1.39±13.3718.17±2.71-6.92±9.56 | 20.83±3.25-3.24±5.1016.50±4.14-15.77±17.8418.50±3.56-5.42±18.9216.67±3.56-14.94±14.27 | 20.17±3.13-5.89±9.7016.50±2.88-14.44±18.4718.00±4.90-8.95±21.1913.67±4.27*-29.35±21.80# | 20.17±2.86-5.59±12.0716.67±3.27-13.39±22.2519.83±3.761.29±17.8014.00±1.55***-27.20±13.32# | 19.83±2.64-7.47±6.5215.83±2.48*-17.63±18.4819.17±3.60-2.44±16.4813.33±2.07***-30.71±14.62## | 20.83±2.64-2.91±4.6215.17±2.71**-21.21±16.75#17.83±2.93-8.36±18.2614.00±2.61**-27.71±14.38## | 19.83±3.97-8.13±11.1712.83±3.55**-34.13±17.12#17.00±2.10-13.76±9.8514.17±2.04*-27.33±7.29## | |||||
| 给药后(min) | ||||||||||||||
| 60 | 90 | 120 | 150 | 180 | 240 | 300 | 360 | |||||||
| 21.33±2.250.33±14.6112.83±3.60***-33.53±19.03##16.00±2.83**-18.14±13.25#16.17±3.06**-16.45±16.29 | 20.83±1.94-1.39±18.3812.67±3.83***-35.08±18.85#17.17±3.37*-12.36±15.1915.67±2.88**-19.85±11.58 | 20.00±2.90-5.22±21.4913.33±3.72**-32.12±15.12#18.50±3.73-6.41±10.3215.00±2.10**-22.99±8.50 | 19.83±2.04-6.71±13.2513.00±2.90***-33.62±10.78##19.00±4.00-4.33±9.9715.17±2.79**-21.89±14.01 | 19.83±2.79-6.71±15.4314.50±2.35**-25.79±6.94#18.83±4.36-5.42±12.7113.67±3.39**-28.74±20.10 | 19.33±2.25-8.83±14.5915.00±3.10*-22.89±15.1318.33±4.03-7.79±8.6514.83±3.25*-23.34±17.14 | 17.83±2.48-15.51±17.0414.33±3.08-25.76±19.4218.50±4.32-7.24±10.6715.33±1.86-20.64±12.48 | 18.17±3.19-14.35±16.8714.00±4.52-26.96±28.3518.50±4.68-7.21±13.9015.17±2.64-21.96±11.91 | |||||||
表3褐藻多糖硫酸酯对心肌梗死犬心肌梗死面积的影响(X±s，n＝6)
| 组别 | 剂量 | 梗死/全心(％) | 梗死/左心(％) |
| 生理盐水组舒血宁褐藻多糖硫酸酯褐藻多糖硫酸酯 | ----4.0mg/kg4.0mg/kg16.0mg/kg | 14.75＝1.7311.74＝1.66*12.56＝1.46*11.84＝1.06** | 21.67＝2.4217.43＝2.28*18.56＝1.81*17.46＝2.14** |
实施例5褐藻多糖硫酸酯对实验性脑缺血的保护作用
实验方法
对小鼠断头张口呼吸时间、呼吸次数及脑水含量的影响
ICR小鼠120，雌雄各半，随机分为5组，分别为空白对照组、阳性对照组、褐藻多糖硫酸酯样品200、100、50 mg·kg-1剂量组，给药组小鼠分别经尾静脉10ml·kg-1给药，阳性对照组尾静脉注射尼莫地平2mg·kg-1，模型组给以生理盐水，药后15min，用大剪刀断头，记录小鼠张口喘气时间、呼吸次数及脑水含量，进行组间比较。
脑含水量测定：取全脑，称其湿重后在100℃烤箱中烤干24h，取其平均值计算脑含水量：脑含水量(％)＝(湿重-干重湿重)×100％，脑指数：脑指数＝脑湿重(g)/体重(g)×100％。
对颈总动脉结扎再灌注引起的小鼠脑缺血的影响
实验分组：实验共分6组：假手术组和模型组(分别给予等体积的生理盐水)，阳性对照组(尼莫地平2mg·kg-1)， 褐藻多糖硫酸酯样品组(200、100、50mg·kg-1)，给药容积为10ml/kg。
动物模型建立：将分好组的小鼠，分别尾静脉注射受试物、尼莫地平或生理盐水15min后，3.5％水合氯醛麻醉，将小鼠仰位固定，分离左右两侧颈总动脉，分离迷走神经，于双侧颈总动脉下穿入4号手术线，拉紧丝线固定，使得血流阻断约5min，5min后松开丝线，使血流复灌10min，如此反复3次，制成小鼠缺血再灌注模型，于最后一次复灌后，将小鼠处死，取脑。假手术组只分离两侧颈总动脉，不牵拉丝线。
实验结果
对小鼠断头张口呼吸时间、呼吸次数、脑指数和脑水含量的影响
对小鼠断头后呼吸时间和呼吸次数的影响：褐藻多糖硫酸酯在200mg/kg剂量时与空白对照组比较，能显著延长呼吸时间(P＜0.05)，并能显著增加断头后小鼠的呼吸次数(P＜0.05)，结果见表4。
对脑指数和脑水含量的影响：本次试验中，褐藻多糖硫酸酯200mg/kg脑指数和脑水含量均降低，与空白对照组比较产生显著差异(P＜0.05或P＜0.01)，褐藻多糖硫酸酯可显著降低脑水含量(P＜0.01)，说明褐藻多糖硫酸酯可以减轻缺血再灌后的脑水肿，降低颅内压，改善脑部微循环，结果见表5。
在同等实验条件下阳性药尼莫地平(2mg/kg)即能延长断头后小鼠呼吸时间，增加小鼠的呼吸次数，又能降低脑指数和脑水含量(P＜0.01)。
对颈总动脉结扎再灌注引起的小鼠脑缺血的影响
本次实验中，模型组的LDH水平较假手术组有显著性升高，SOD水平显著下降(P＜0.01)，表明造模后出现了脑细胞死亡的缺血症状，尼莫地平能使SOD生成增加，同时使LDH的活力降低，褐藻多糖硫酸酯200mg/kg能使SOD的生成增加，并同时降低LDH的活力(P＜0.05或P＜0.01)，褐藻多糖硫酸酯100mg/kg能显著降低LDH的活力(P＜0.05)。结果见表6。
表4褐藻多糖硫酸酯对断头小鼠呼吸时间和呼吸次数的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 呼吸时间(s) | 呼吸次数(次) |
| 空白对照尼莫地平 | -2 | 1010 | 15.9±2.623.8±3.2** | 11.9±3.117.0±3.2** |
| 褐藻多糖硫酸酯 | 20010050 | 101010 | 15.6±1.317.9±3.216.0±2.4 | 14.8±2.1*14.2±3.012.9±3.1 |
表5褐藻多糖硫酸酯对断头小鼠脑水含量的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 脑指数(％) | 脑水含量(％) |
| 空白对照尼莫地平 | -2 | 1010 | 1.59±0.121.40±0.14** | 80.6±2.475.8±1.0** |
| 褐藻多糖硫酸酯 | 20010050 | 101010 | 1.55±0.111.58±0.161.56±0.10 | 78.4±1.2*78.1±0.8**79.0±1.5 |
表6褐藻多糖硫酸酯对缺血小鼠脑LDH和SOD含量的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | LDH(U/mg) | SOD(U/mg) |
| 空白对照模型对照 | -- | 1010 | 10.3±1.732.1±8.7## | 163.87±13.08123.37±12.96## |
| 尼莫地平 | 2 | 10 | 11.3±6.6** | 144.77±21.61* |
| 褐藻多糖硫酸酯 | 20010050 | 101010 | 31.2±13.730.4±12.530.5±16.2 | 139.22±16.18*130.48±18.38134.05±16.56 |
Claims (10)
1.褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的心脑血管疾病为缺血性心脑血管疾病。
3.根据权利要求2的用途，其中所述的疾病为冠心病、脑中风。
4.根据权利要求3的用途，其中所述的冠心病为无症状型冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死、心律失常、猝死型冠心病中的一种或几种。
5.根据权利要求3的用途，其中所述的脑中风为脑出血、脑血栓、脑梗塞中的一种或几种。
6.根据权利要求1～5中任一项权利要求的用途，其中的褐藻多糖硫酸酯分子量为10KD～1000KD。
7.根据权利要求6的用途，其中的褐藻多糖硫酸酯分子量为20KD～800KD。
8.根据权利要求6的用途，其中的褐藻多糖硫酸酯分子量为100KD～700KD。
9.根据权利要求6的用途，其中的褐藻多糖硫酸酯来源于海带、野生褐藻马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布、泡叶藻或墨角藻一种或几种。
10.根据权利要求1的用途，其中的褐藻多糖硫酸酯的剂型为注射剂、口服制剂、局部给药制剂或鼻腔给药制剂。
Priority Applications (4)
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-
2006
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