CN106176798A - 用于治疗纤维性粘连和其它疾病的包含改性岩藻多糖的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包含岩藻多糖药物的组合物和所述组合物用于治疗、预防或抑制等纤维性粘连、腹膜炎、局部缺血、再灌注损伤、内毒素血症、瘢痕瘤和瘢痕瘤特征瘢痕、皮炎和红斑座疮的用途。优选的岩藻多糖的特征在于其分子量分布。

Description

用于治疗纤维性粘连和其它疾病的包含改性岩藻多糖的药物 组合物

本申请是分案申请，原申请的申请日为2010年7月27日，申请号为201080042840.4，发明名称为“用于治疗纤维性粘连和其它疾病的包含改性岩藻多糖的药物组合物”。

对相关申请的交叉参考

本申请要求于2009年7月27日提交的美国临时专利申请No.61/228,929的优先权。此处列出的该申请和所有其它文献通过引用的方式并入本说明书。

目录

以下是帮助审阅本申请的目录。

对相关申请的交叉参考

背景技术

发明内容

具体实施方式

示例性药物的一般讨论

岩藻多糖(fucan)

膜

凝胶

滴注剂

抗纤维性粘连剂的定量功效的讨论

其它示例性实施方案

实施例

权利要求书

摘要

背景技术

纤维性粘连是一种一般在外科手术后在身体的两个部分之间形成的瘢痕(手术粘连)。纤维性粘连可以引起严重的问题。例如，涉及雌性生殖器官(卵巢和输卵管)的纤维性粘连可以引起***、***困难和严重的骨盆痛。肠中发生的纤维性粘连可以引起肠梗阻或阻塞，且纤维性粘连还可以形成于其它地方，例如心脏和脊柱周围以及手部。除了外科手术之外，纤维性粘连也可以例如由子宫内膜异位、感染、化学疗法、辐射、外伤和癌症引起。

此文献中讨论了多种纤维性粘连。术语例如外科手术粘连、外科手术后粘连、术后粘连、由于***症性疾病引起的粘连、由于机械性损伤引起的粘连、由于辐射引起的粘连、由于辐照治疗引起的粘连、由于外伤引起的粘连和由于异物的存在引起的粘连均指的是由类似机理引起的组织的彼此粘连，并且均包括在术语纤维性粘连中。

纤维性粘连形成是一个复杂的过程，其中在身体中通常分离的组织彼此生长到一起。外科手术粘连(也称为外科手术后粘连)由组织对外伤的其它方面正常的伤口愈合反应形成，且据报道在超过三分之二的所有腹部外科手术患者中出现(Ellis,H.,Surg.Gynecol.Obstet.133:497(1971))。这些纤维性粘连的结果不同，且取决于所涉及的外科手术部位或其它部位(例如疾病部位)。问题可能包括慢性痛、肠梗阻和甚至心脏外科手术后死亡的风险增加(diZerega,G.S.,Prog.Clin.Biol.Res.381:1-18(1993)；diZerega,G.S.,Fertil.Steril.61:219-235(1994)；Dobell,A.R.,Jain,A.K.,Ann.Thorac.Surg.37:273-278(1984))。在生育年龄的女性中，估计涉及子宫、输卵管或卵巢的纤维性粘连占所有***情形中的约20％(Holtz,G.,Fertil.Steril.41:497-507(1984)；Weibel,M.A.and Majno,G.Am.J.Surg.126:345-353(1973))。

纤维性粘连形成的过程最初包括构建纤维蛋白框架和正常组织修复。正常修复过程使得纤维蛋白溶解和间皮修复。然而，在纤维性粘连形成过程中，纤维蛋白基质随着成纤维细胞增殖成网状结构而成熟，且出现血管生成，导致在约3～5天内形成组织化纤维性粘连(Buckman,R.F.,et al.,J.Surg.Res.21:67-76(1976)；Raferty,A.T.,J.Anat.129:659-664(1979))。炎症性过程包括受外伤组织中嗜中性粒细胞活化、纤维蛋白沉积和邻近组织的粘合、巨噬细胞侵入、成纤维细胞增殖成区域、胶原沉积、血管生成和永久纤维性粘连组织的形成。

已进行多种尝试来预防外科手术粘连。这些方法包括针对影响伴随外伤发生的生物化学和细胞性活动的药理学方法以及分离受影响的组织的屏障法。例如，已经尝试了使用腹腔灌洗、肝素化溶液和前凝血剂，改进外科手术技术(例如使用显微镜或腹腔镜外科手术技术)，从外科手术手套除掉滑石粉，使用较小的缝合和使用针对使浆膜表面的对合最小化的物理屏障(膜、凝胶或溶液)的所有方法。目前，预防性疗法还包括预防纤维蛋白沉积、减少炎症(甾体和非甾体抗炎药)和移除纤维蛋白沉积物。

预防外科手术后粘连形成的干预性尝试已经包括使用水化漂浮技术或屏障装置。水化漂浮技术包括向外科手术间隙中滴注大容量的聚合物溶液，例如葡聚糖(AdhesionStudy Group,Fertil Steal.40:612-619(1983))或羧甲基纤维素(Elkins,T.E.,et al.,Fertil Steril.41:926-928(1984))，力图使器官分离。由氧化再生纤维素(例如，Interceed^TM)和聚四氟乙烯(Gore-tex外科手术膜)制成的合成屏障膜以及由改性透明质酸/羧甲基纤维素(HA/CMC)组合物(Seprafilm^TM)制成的完全可吸收的膜也已经在动物和人中被用于减少外科手术后粘连形成(Burns,J.W.,et al.,Eur.J.Surg.Suppl.577:40-48(1997)；Burns,J.W.,et al.,Fertil.Steril.66:814-821(1996)；Becker,J.M.,et al.,J.Am.Coll.Surg.183:297-306(1996))。这些HA/CMC膜的成功来源于它们在腹膜创伤修复过程中当纤维性粘连形成时提供组织分离的能力。观察到上述膜在施用后在受损伤组织上形成透明的粘性覆盖层达3～5天，该时间段与外科手术后粘连形成的时程一致(Ellis,H.,Br.J.Surg.50:10-16(1963))。不幸的是，采用这些方法仅看到有限的成功。

腹膜炎涉及腹膜的炎症。腹膜炎可以引起严重问题。例如，腹部疼痛、腹部压痛和腹部紧张。腹膜炎可以包括自发性、解剖性和/或腹膜透析相关性炎症。腹膜炎可能涉及感染，例如空腔脏器的穿孔、腹膜破裂和特发性细菌性腹膜炎，且全身感染可以导致感染和腹膜炎。腹膜炎也可能不涉及感染，例如无菌体液渗漏到腹膜中，且无菌腹部外科手术可能导致腹膜炎。已经进行多种尝试以防止和/或治疗腹膜炎。例如，一般支持性措施(比如静脉液体补充)、抗生素和外科手术。对优选在几乎没有副作用的情况下更有效地抑制或治疗和/或预防腹膜炎的化合物、组合物和方法等(包括递送方法)存在尚未得到满足的需求。

局部贫血或局部缺血涉及血液供应受到限制，这可能包括适当组织功能所需的氧、葡萄糖和其它成分供应不足，导致组织损坏和/或机能障碍。局部缺血可以引起严重问题。例如，组织可以变得缺氧和坏死，且可以形成凝块。已经进行多种尝试以预防和/或治疗局部缺血。例如，血流恢复或再灌注。但是，血液恢复涉及再引入氧，这可能由于产生自由基而引起另外的损坏，导致再灌注损伤。再灌注损伤可以引起严重问题。对优选在几乎没有副作用的情况下更有效地抑制或治疗和/或预防局部缺血和/或再灌注损伤的化合物、组合物和方法等(包括递送方法)存在尚未得到满足的需求。

内毒素血症是血液中存在内毒素。内毒素血症可以引起严重问题。例如，内毒素血症可以导致败血症性休克。对优选在几乎没有副作用的情况下更有效地抑制或治疗和/或预防内毒素血症的化合物、组合物和方法等(包括递送方法)存在尚未得到满足的需求。

瘢痕瘤特征使伤口以凸起的瘢痕愈合。瘢痕瘤特征的凸起瘢痕涉及异常的纤维状瘢痕形成。瘢痕瘤特征引起严重问题。例如，疼痛和毁容。对优选在几乎没有副作用的情况下更有效地抑制或治疗和/或预防瘢痕瘤特征及其导致的凸起瘢痕的化合物、组合物和方法等(包括递送方法)存在尚未得到满足的需求。

瘢痕瘤(瘢痕疙瘩)是一种在生长过程中扩展到正常皮肤上面的瘢痕。瘢痕瘤涉及异常胶原生长，包括I型和Ⅲ型胶原异常生长。瘢痕瘤引起严重问题。例如，瘢痕瘤引起疼痛和痒，并且如果感染可能发生溃疡。已经进行多种尝试以治疗或预防瘢痕瘤，包括采用外科手术、敷料、甾体注射和激光治疗。对优选在几乎没有副作用的情况下更有效地抑制或治疗和/或预防瘢痕瘤的化合物、组合物和方法等(包括递送方法)存在尚未得到满足的需求。

皮炎包括皮肤的炎症，包括异位性皮炎和接触性皮炎。例如，接触性皮炎涉及皮肤与异物接触后局部皮疹和/或皮肤刺激。例如，异位性皮炎是慢性复发的瘙痒性皮肤病。异位性皮炎有时称为贝尼埃痒疹、神经性皮炎、内因性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、儿童湿疹和素质性痒疹(prurigo diathsique)。湿疹是皮炎形式的疾病。其它类型的皮炎包括棘细胞层水肿性皮炎、脂溢性皮炎(头皮屑)、出汗不良性皮炎(dyswhidrotic dermatitis)(汗疱疹)、荨麻疹、水疱皮炎(大疱性皮炎)和丘疹性荨麻疹(popular urticaria)。皮炎可以产生严重问题。例如，干性皮肤、皮疹、皮肤水肿、皮肤发红、皮肤发痒、皮肤结痂、开裂、发疱、渗液和出血。已经进行多种尝试以治疗或预防皮炎，包括使用皮质激素和煤焦油。对优选在几乎没有副作用的情况下更有效地抑制或治疗和/或预防皮炎(包括异位性皮炎、湿疹、接触性皮炎、棘细胞层水肿性皮炎、脂溢性皮炎、出汗不良性皮炎、荨麻疹、水疱皮炎和丘疹性荨麻疹)的化合物、组合物和方法等(包括递送方法)存在尚未得到满足的需求。

红斑座疮是典型特征为面部红斑的慢性疾病或病况。红斑座疮可以引起严重问题。例如，红斑座疮通常以前额、鼻子或面颊发红开始，并且也可以引起颈部、耳朵、头皮和胸部发红。例如，红斑座疮可以引起其它症状，包括毛细管扩张、丘疹、脓疱和疼痛感觉，且在晚期病例中可能发展成肥大性酒渣鼻(红色分叶鼻)。红斑座疮亚型包括红斑血管扩张型红斑座疮、丘疹脓疱型红斑座疮、赘疣型红斑座疮和眼红斑座疮。已经进行多种尝试以治疗或预防红斑座疮，包括使用抗炎药和抗生素。对优选在几乎没有副作用的情况下更有效地抑制或治疗和/或预防红斑座疮(包括其红斑血管扩张型、丘疹脓疱型、赘疣型和眼亚型)的化合物、组合物和方法等(包括递送方法)存在尚未得到满足的需求。

对优选在几乎没有副作用的情况下更有效地抑制或治疗和/或预防纤维性粘连形成和/或本说明书中讨论的其它疾病和/或病况以及相关疾病和/或病况的化合物、组合物和方法等(包括递送方法)存在尚未得到满足的需求。本发明的化合物、组合物和方法等提供一个或多个上述优点。

发明内容

本说明书中的本发明的组合物和方法等包括包含一种或多种对抗纤维性粘连或本说明书讨论的其它疾病的药物的组合物和方法等，该组合物和方法等用于治疗外科手术粘连或其它这样的疾病或病况。抗疾病药物对纤维性粘连或其它病况提供显著的治疗效果，同时通常还提供低的副作用。另外，因为讨论了多种不同的药物，所以可以根据需要选择药物的组合以在可能罹患其它疾病或病况的患者中减小副作用，和/或提供其它有益于健康的效果或治疗效果，例如不仅抑制纤维性粘连而且治疗癌症或关节炎或肿胀或多种其它疾病或病况(其也可以用本说明书中的一种或多种抗纤维性粘连剂治疗)中的任一种的组合物。本说明书中的组合物还可以用于治疗与纤维性粘连具有相似生物学的纤维生长和例如瘢痕瘤特征的病况，以及本说明书中讨论的其它疾病和病况。因此，本说明书中的讨论同样适用于这种纤维生长。

在一些实施方案中，本发明的组合物和方法等在本说明书中包括使用所选择的改性岩藻多糖(或岩藻多糖组合物)治疗、预防和抑制等，所述所选择的改性岩藻多糖(或岩藻多糖组合物)包含组分的特定组合，该特定组合一般包括：超过约40％w/w的总碳水化合物含量；以总碳水化合物含量的百分比计约40～100％的海藻糖含量；以总碳水化合物含量的百分比计约0～60％的半乳糖含量；以总碳水化合物含量的百分比计约0～20％的不包括(即除了)海藻糖和半乳糖的糖的含量；小于约40％的乙酰基与海藻糖单体比；使得约0～5,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约30％w/w的分子量分布；使得约5,000～60,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约50％w/w的分子量分布；使得约60,000～200,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约40％w/w的分子量分布；使得约200,000～1,600,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约50％w/w的分子量分布；使得大于约1,600,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约50％w/w的分子量分布；约10～50％w/w的硫酸酯含量；和/或小于约20％w/w的水含量。所选择的改性岩藻多糖还包括当制成0.1％w/v溶液时形成pH约为4～8的溶液的改性岩藻多糖。所述组合物通常包含至少一种可药用赋形剂、填充剂、载体或稀释剂。如果需要，所述可药用赋形剂、填充剂、载体或稀释剂可以选自普卢兰尼克(pluronic)、纤维素、藻酸盐、丙烯酸盐、透明质酸、聚乙二醇和脱乙酰壳多糖。

因此，所述组合物和方法等在本说明书中包含改性岩藻多糖用于治疗炎性疾病(包括关节炎)，用于治疗纤维性粘连(包括外科手术粘连)以及用于治疗腹膜炎、局部缺血、再灌注损伤、内毒素血症、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和红斑座疮。

因此，本发明的组合物和方法等在本说明书中提供被配制成抑制纤维性粘连的药物组合物，该组合物包含如本说明书所述选择用于抑制纤维性粘连的治疗有效量的改性岩藻多糖，可选择的本说明书中选择用于抑制纤维性粘连的治疗有效量的至少一种治疗有效剂，以及至少一种可药用赋形剂、填充剂、载体或稀释剂。如果需要，所述可药用赋形剂、填充剂、载体或稀释剂可以选自普卢兰尼克、纤维素、藻酸盐、丙烯酸盐、透明质酸、聚乙二醇和脱乙酰壳多糖。

本发明的组合物和方法等包含所选择的改性岩藻多糖用于治疗腹膜炎、局部缺血、再灌注损伤、内毒素血症、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和红斑座疮。改性岩藻多糖对腹膜炎、局部缺血、再灌注损伤、内毒素血症、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和红斑座疮提供明显疗效，同时一般还提供低的副作用。一个方面，所述组合物等提供在对象或患者中治疗或预防腹膜炎、局部缺血、再灌注损伤、内毒素血症、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和红斑座疮的方法，该方法包括给所述对象或患者施用治疗有效量的所选择的改性岩藻多糖。

在一些实施方案中，所述对象或患者是动物，例如人、狗、猫、马、牛、骆驼或其它哺乳动物，或鸟，爬行动物或其它动物。部位可以是作为整体的动物，或者是局部部位，例如腹内、肢、脊柱、头、生殖道、胃肠道、肺系、胸腔、心脏或血管***和泌尿***，或用于治疗腹膜炎、局部缺血和再灌注损伤的腹内部位，或用于治疗内毒素血症的脉管***，或者用于治疗瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和红斑座疮的疾病的局部部位或任何其它所需部位。部位可以是作为整体的动物，或者是腹内、肢、脊柱内、头、生殖道、胃肠道、肺系、胸腔、心脏或血管***、泌尿***、皮肤上或所需的任何其它***或位置的具体部位。治疗部位可以是外科手术部位、***部位、机械性损伤部位、辐射暴露部位、受到存在的异物损害的部位或任何其它所需部位。

所选择的改性岩藻多糖可以通过从聚合物剂型中控制释放而向疾病部位基本上连续给予。施用形式可以包括膜、滴注剂、贴片、糊剂、微球、植入剂、凝胶、喷雾或液体、溶液和混悬剂，所述混悬剂可以在乳酸盐林格氏注射液USP(Lactated Ringers InjectionUSP)中。所选择的改性岩藻多糖可以与第二种药物组合施用，所述第二种药物可以是本说明书的其它药物中的任何一种或多种或任何其它治疗剂。

所述组合物和方法等可以用于制备包括药物组合物或装置的药剂，该药剂用于在对象或患者中减轻与纤维性粘连、腹膜炎、局部缺血、再灌注损伤、内毒素血症、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和红斑座疮有关的症状。所述药剂可以通过组合药用有效量的改性岩藻多糖和可药用的赋形剂、稀释剂或缓冲剂来制备，并且可以包含另外的抗疾病药物。

本说明书中的改性岩藻多糖组合物可以与例如治疗有效量的一种或多种选自以下的第二种治疗剂组合使用：海藻酸、多西环素、可的松、雌莫西汀、松三糖、琥珀酸、甲氯胺苯酸钠(meclofenamate)、棕榈酸、硫酸葡聚糖、胶原、布***、依那普利(例如马来酸依那普利)、萘丁美酮、他汀(例如辛伐他汀)、卡托普利、脱乙酰壳多糖、米诺环素、甲氨蝶呤、顺铂、布洛芬、红霉素、四环素、SDF-1抑制剂(例如抗-SDF-1反义寡核苷酸(ASO)、抗-SDF-1小分子RNA、抗-SDF-1siRNA、抗-SDF-1核酶、抗-SDF-1适体、SDF-1的小分子抑制剂)、抗-SDF-1抗体(例如抗-hSDF-1/PBSF)、雷帕霉素、羟丙基纤维素、白消安、环磷酰胺、达卡巴嗪、羟基脲、米托坦、多西他赛、长春碱、MGl 32、尼美舒利、双氯芬酸、替诺昔康、吲哚美辛、乙酰水杨酸、二氟尼柳(diflusinal)、倍他米松、***、甲磺酸去铁胺、视黄酸、肝素、己酮可可碱、链激酶、TGF-β、TIMP-2、葡萄糖、葡聚糖T70、淀粉、二水槲皮素、咖啡因、来氟米特、角叉菜胶(例如ι-角叉菜胶或λ-角叉菜胶)、羟丙基纤维素、水苏糖和硫酸软骨素A。

所述治疗剂也可以是抗肿瘤药、抗炎药、铁螯合剂、三烯大环内酯类抗生素、3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂、类维生素A、抗血栓形成药、抗凝血剂、纤维蛋白溶酶原激活剂、细胞因子、基质金属蛋白酶抑制剂、四环素、ACE抑制剂、葡聚糖、或角叉菜胶、烷化剂、抗代谢药、核糖核苷酸还原酶抑制剂、细胞毒性抗生素、紫杉烷、长春花生物碱、或蛋白酶抑制剂、COX-2抑制剂、芬那酯、昔康、乙酰酸衍生物、水杨酸衍生物或皮质类固醇。

如别处所指出的，本说明书中的多个方面、实施方案和特征等可以以任何所需的方式混合和匹配以及组合和置换。因此，上下文中的具体药物和疾病目标等可以适当地组合等，尽管它们不在同一段落中一起出现。某些适合的第二种药物的一些讨论可以在例如2004年11月2日颁发的US专利No.6,812,220、2007年1月16日颁发的US专利No.7,163,930、US公开申请No.20080063682以及PCT公开No.WO2004105737和PCT公开No.WO2006032143中找到，上述所有专利和专利申请通过引用的方式并入本说明书。

在又另一个方面，本说明书中的本发明的组合物和方法等提供药盒。该药盒包括含有本说明书中的组合物的容器和包含该组合物用于抑制纤维性粘连的药物用途的说明的标签。所述标签可以是政府批准的标签，例如FDA批准的标签，比如2009年7月1日适当的FDA标准。所述容器可以是被构造成容纳滴注剂或本说明书中任何其它所需的组合物的小瓶。所述标签另外可以包含所述组合物用于治疗非纤维性粘连疾病或非纤维性粘连病况中的至少一种的药物用途的说明。

上述和其它方面、特征和实施方案阐述于本申请中，包括以下详细描述。

具体实施方式

示例性药物的一般讨论

在某些实施方案中，本说明书中的本发明的组合物和方法等包括使用所选择的改性岩藻多糖治疗、预防和抑制等例如纤维性粘连(例如外科手术粘连)的疾病或病况，所述所选择的改性岩藻多糖包括组分的特定组合，该特定组合一般包括：超过约40％w/w的总碳水化合物含量；以总碳水化合物含量的百分比计约40～100％的海藻糖含量；以总碳水化合物含量的百分比计约0～60％的半乳糖含量；以总碳水化合物含量的百分比计约0～20％的不包括海藻糖和半乳糖的糖的含量；小于约40％的乙酰基与海藻糖单体比；使得约0～5,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约30％w/w的分子量分布；使得约5,000～60,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约50％w/w的分子量分布；使得约60,000～200,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约40％w/w的分子量分布；使得约200,000～1,600,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约50％w/w的分子量分布；使得大于约1,600,000g/mol的改性岩藻多糖部分占小于约50％w/w的分子量分布；约10～50％w/w的硫酸酯含量；和/或小于约20％w/w的水含量。所选择的改性岩藻多糖还包括当制成0.1％w/v溶液时形成pH约为4～8的溶液的改性岩藻多糖。所述组合物和方法等在本明书中可以另外包含用于治疗如下疾病的改性岩藻多糖：炎性疾病(括关节炎和腹膜炎)、局部缺血、内毒素血症、瘢痕瘤特征/凸起的瘢痕、瘢痕瘤(瘢痕瘤瘢痕)、皮炎(包括棘细胞层水肿性皮炎、脂溢性皮炎(头皮屑)、出汗不良性皮炎(汗疱疹)、荨麻疹、水疱皮炎(大疱性皮炎)和丘疹性荨麻疹)、红斑座疮(例如红斑血管扩张型红斑座疮、丘疹脓疱型红斑座疮、赘疣型红斑座疮和眼红斑座疮)。

所述组合物可以是医疗组合物，其可以是药物或营养组合物。如本说明书中所用的，药物组合物是指药理学试剂(药物)以及由本说明书中的组合物组成或含有本说明书中的组合物的医疗装置。药物组合物不同于营养组合物，医疗组合物被认为是例如医疗食品的产品。

所述组合物还可以包含第二种药物，例如用于治疗、抑制或预防纤维性粘连的形成或本说明书中讨论的其它疾病。此种粘连可以在外科手术后、外伤后、或辐射或化学治疗后、或作为任何其它原因的结果而形成，可在怀疑发生纤维性粘连的部位，例如实际上患有纤维性粘连的部位、过度发生纤维性粘连的部位(例如由于暴露于辐射、外科手术、疾病或损伤)、以及在发生或扩大纤维性粘连的部位，向动物(包括人、狗、猫、马、牛或其它哺乳动物，或鸟，爬行动物或其它动物)的组织应用上述药物。除非另有清楚说明，否则所列出的各个第二种药物非排他地包括该药物和所有其衍生物、盐和类似物。第二种药物可以以不同制剂施用以抑制纤维性粘连。如果需要，为了减小可能与***递送一些所述化合物有关的毒性，这些组合物可以只在疾病部位释放有效量的第二种药物。这些组合物可以包含本说明书中第二种药物(包括其所有的衍生物、盐和类似物)的聚合物制剂，或如果需要其它制剂，其可以提供第二种药物在可能的纤维性粘连部位的缓慢释放。所述组合物可以直接、***或按照需要以其它方式施用给部位。在某些实施方案中，本说明书中的组合物不包含反义寡核苷酸或其它寡核苷酸药物(例如基因治疗核苷酸)。

本说明书中的实施方案可以包括识别纤维性或非纤维性粘连疾病或病况，然后选择和施用一种组合物，该组合物包括本说明书中的组合物。在一些实施方案中，所述组合物和方法还可以包括选择两种或多于两种本说明书中的药物，使得一种具有对抗疾病或病况的主要作用且另一种具有主要作用。示例性非纤维性粘连疾病或病况包括癌症、PID、辐射暴露、机械和其它损伤、关节炎、外科手术、局部病况、胃肠道的疾病和病况(例如那些具有重大阻塞风险或其它机械性破裂症状等)。

在某些实施方案中，所述抗纤维性粘连剂可以与其它化合物或组合物一起配制成例如软膏、溶液、乳膏、粉末洗剂(powder lotion)、凝胶、喷雾剂、慕斯(mousse)、包衣层(coating)、包覆物(wrap)、糊剂、阻挡层(barrier)、植入剂、微球、微粒、膜、颗粒、液体、植入膜、滴注剂等。施用的途径和部位包括经口、全身、眼内、皮下、腹膜内、肌内、关节内、病灶内、***内、经直肠或局部(例如以贴片的形式)。

本说明书中的组合物可以以适合的容器或器皿提供，该容器或器皿进而可以以药盒提供并且还可以具有标签，优选被适当的政府管理机构(例如美国食品药品管理局)批准的标签。该标签可以包含组合物的药物用途的说明。所述容器可以是例如小瓶，并且可以被构造以提供膜、凝胶、滴注剂或本说明书中讨论的其它形式或者另外所需的形式的组合物。

与抗纤维性粘连剂一起给予的化合物或组合物可以起到载体和/或物理屏障的作用，该化合物或组合物可以是聚合的或非聚合的。本说明书中讨论的组合物还单独或以水溶液、或非水溶液、或在介质或载体内以混悬剂分散的形式包含药物(或来自包括岩藻依聚糖(fucoidan)、改性岩藻多糖或其它改性岩藻多糖的本说明书中讨论的药物列举中的药物的任何组合)。聚合物载体、屏障和赋形剂的代表性实例包括脱乙酰壳多糖、聚四氟乙烯、聚(乳酸)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚(乙醇酸)、乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、甲氧基聚乙二醇、聚己内酯、乳酸与乙醇酸的共聚物、聚(乳酸)与聚(己内酯)的共聚物、明胶、胶原、纤维素、清蛋白、普卢兰尼克、聚(戊内酯)、聚(酐)、多糖、海藻酸(例如海藻酸盐)、透明质酸、可注射的赋形剂其它聚合物类介质和共聚物、其衍生物混合物和掺和物。其它适合的载体的代表性实例包括乙醇、二醇(包括乙二醇、丙二醇或)、乙醇和二醇的混合物、豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯、乙醇和豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯的混合物。上述聚合物本身可以在某些组合物中提供抗粘连活性。

示例性的第二种药物包括NSAID、COX-2抑制剂、尼美舒利、芬那酯(包括甲氯芬那酸、甲氯胺苯酸钠和双氯芬酸)、昔康(包括替诺昔康)、乙酰酸衍生物(包括吲哚美辛)、水杨酸衍生物(包括乙酰水杨酸和二氟尼柳)、吡唑啉酮(包括保泰松)、皮质类固醇(包括***)、烷化剂(包括白消安、环磷酰胺、雌莫司汀、顺铂和达卡巴嗪)、抗代谢物(包括甲氨蝶呤)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(包括羟基脲)、细胞毒性抗生素(包括米托坦)、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂(包括多西他赛)、长春花生物碱及类似物(包括长春碱)、蛋白酶体抑制剂(包括MGl 32)、铁螯合剂(包括甲磺酸去铁胺)、3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂(包括他汀和辛伐他汀)、类维生素A和类维生素A类似物(包括全反式维甲酸)、抗血栓药(肝素钠和低分子肝素)、抗凝血剂(包括己酮可可碱)、纤维蛋白溶酶原激活剂(包括链激酶)、细胞因子(包括转化生长因子-β(TGF-β))、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)(包括TIMP-2)、四环素(包括米诺环素和多西环素)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(包括卡托普利和依那普利，包括其盐，例如马来酸依那普利)。某些其它所需的药物包括：来氟米特(Arava)、红霉素、硫酸葡聚糖海藻酸、葡萄糖、葡聚糖T70、淀粉、二水槲皮素、咖啡因、ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、羟丙基纤维素、水苏糖和硫酸软骨素A。上述第二种药物的讨论可参见于例如PCT公开No.WO2006032143中。

岩藻多糖

岩藻多糖(包括岩藻依聚糖和改性岩藻多糖)是一种从褐藻中提取的高分子量硫酸化多糖，Percival,E.,and McDowell,R.H.,Chemistry and Enzymology of MarineAlgal Polysaccharides,pp.157-175(Academic Press,New York,1967)，并且如众所周知可以从其它来源发现，例如墨角藻目和海带科(Laminariaceae)的家族，或从其它海藻和海草以及棘皮动物、海参、海胆或包括合成来源的所需的其它来源。岩藻依聚糖(或墨角藻多糖(fucoidin))是指来源于海藻或其它来源的改性岩藻多糖。参见USPA 2003064958。岩藻多糖可以单独或以混合物的形式存在，例如，与比如木糖、半乳糖、葡萄糖和/或甘露糖等糖的混合物。已知上述糖含在海藻中且可以与改性岩藻多糖一起被提取。Duarte,Maria ER.,Cardoso,Marc A.,Noseda,Miguel D.,Cerezo,Alberto S.,“Structural studies onfucoidans from the brown seaweed Sargassum stenophyllum”.CarbohydrateResearch:2001(333):281-29。据报道包括直链、支链和直链硫酸化改性岩藻多糖的其它硫酸化改性岩藻多糖具有不同的抗凝血活性(Pereira,M.S.,J Biol.Chem.12:7656-67(1999))。

岩藻多糖(例如岩藻依聚糖)可以从多种褐藻物种获得，包括但不限于：褐藻(Adenocystis utricularis)、泡叶藻(Ascophyllum nodosum)、绳藻(Chorda filum)、岗村枝管藻(Cladosiphon okamuranus)、海囊链藻(Cystoseirabies marina)、褐藻门昆布(Ecklonia kurome)、枯墨角藻(Fucus evanescens)、墨角藻(Fucus vesiculosis)、羊栖菜(Hizikia fusiforme)、厚叶解曼藻(Kjellmaniella crassifolia)、巴西海带(Laminariabrasiliensis)、卷边海带(Laminaria cichorioides)、海带(Laminaria japonica)(通常称为昆布)、糖海带(Laminaria saccharina)、鹿角藻(Pelvetia fastigiata)、狭叶马尾藻(Sargassum stenophylum)、鼠尾藻(Sargassum thunbergii)和裙带菜(Undariapinnatifida)。上述物种均来自分类学类别褐藻纲，且上述物种中的大部分属于墨角藻目和海带科。

膜

本说明书中讨论的药物可以配制成适合于直接施用于动物(包括人)的组织以治疗纤维性粘连的膜。膜所需的性能包括薄、挠性、具有被处理的能力和能够贴在组织上。本说明书中讨论的各个药物也可以加入到聚合物中以形成膜。可以通过加入适合的赋形剂来增强聚合物膜制剂的性能。在一个实施方案中，所述药物可以与透明质酸聚合物组合来制备膜。可以加入的赋形剂包括l-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDAC)和丙三醇。

本说明书中的一个实施方案是加入所述药物以产生荷药(治疗剂)的膜，该膜包含0.001％-99％w/w药物、50％-99％w/w药物、0.001％-50％w/w药物、10％-50％w/w药物、30％-40％w/w药物、0.001％-10％w/w药物、1％-10％w/w药物、0.001％-1％w/w药物、1％-5％w/w药物、1％-2％w/w药物或本说明书中讨论的其它浓度。一个实施方案包括一起加入药物和透明质酸，产生5％w/w荷药膜，该膜的剩余部分是由约45:19:3比例的透明质酸、丙三醇和EDAC组成的。

凝胶

本说明书中讨论的各种药物可以加入到粘性溶液中，该粘性溶液在本说明书中称为凝胶。这种凝胶可以施用于动物(包括人)的体腔，并且对抑制或预防纤维性粘连形成有效。

凝胶所需的性能包括足够粘稠以应用于特定部位且保持附着于此处，因此该凝胶在其自身重量下不应该流动；以及通过使用注射器或经针注射该凝胶可以施用于优选的部位。在一个实施方案中，凝胶包含5.5％w/v透明质酸溶液，其中加入药物产生0.001％-1％w/v凝胶、1％-10％w/v凝胶或10％-50％w/v凝胶或所需的其它浓度。

滴注剂

本说明书中讨论的各种组合物也可以溶解或混悬在液体中，该液体可以施用于动物(包括人)的体腔，并且用于抑制、治疗或预防等纤维性粘连的形成(包括生长加速)。上述制剂在本说明书中称为滴注制剂。这些制剂可以例如在外科手术过程后腹内施用给患者与预防手术后粘连的形成，或者施用到任何所需的伤口或疾病等部位中/上。上述液体可以是溶剂且可以随后形成药物的溶液。另外，用于溶解药物的溶剂可以是基于水的，并且可以是电解液。

在一些实施方案中，所述滴注剂溶液基本上是非粘性液体，例如基于与水基本上类似或与生理盐水溶液基本上类似的粘度，该非粘性液体基本上能够到达其被引入的特定体腔的所有区域。所需的混合物可以在液体中加入至少一种本说明书中讨论的药物，以产生约0.0001％w/v至1％w/v、1％w/v至2％w/v、2％w/v至5％w/v、5％至10％w/v、10％w/v至25％w/v和25％w/v至50％w/v的浓度或所需的其它浓度的溶液。在一些实施方案中，所述滴注剂溶液可以首先制备成浓溶液(或混悬液或溶胶等)，然后再稀释(例如用市售盐水溶液或乳酸林格氏注射液USP或其它溶液)以形成基本上非粘性溶液。所述浓溶液(或混悬液或溶胶等)可以以约1％w/v至25％、1％w/v至20％w/v、1％w/v至15％w/v、1％w/v至10％w/v、5％w/v至10％w/v和5％w/v的浓度或所需的其它浓度来制备。

抗纤维性粘连剂的定量功效的讨论

在一个实施方案中，可以根据特定药物或组合物的平均总粘连值(强度x面积；“TAV”)相对于特定标准物的降低来评价该药物或药物组合的功效，例如在用于外科手术纤维性粘连的大鼠盲肠侧壁模型中荷药透明质酸钠膜相对于对照或单独透明质酸钠膜。其它标准物可以包括其它膜或溶液等，以及其它模型例如兔宫角模型或在人中的功效。在多个实施方案中，使用用于外科手术纤维性粘连的大鼠盲肠侧壁模型，所述药物的平均TAV可以小于或等于对照值(例如单独透明质酸盐膜)的0.01％、1％、5％、10％、25％、50％或75％。在其它测量参数中，所述药物可以在患者中基本上抑制所有纤维性粘连形成。其它示例性实施方案

在一些实施方案中，所述药物组合物可以是溶液、凝胶、溶胶或混悬剂，并且可以具有0至10％w/v、5％w/v、0.001至1％w/v、0.05％w/v或0.03％w/v的组合物的总w/v岩藻多糖浓度。

在某些实施方案中，本发明的组合物或方法等在本说明书中包括使用改性岩藻多糖(例如包括经定制的岩藻依聚糖(改性岩藻多糖)的改性岩藻多糖)治疗或抑制等，以在加工、制造、运输和/或给患者(包括人、动物、爬行动物和鸟)施用期间提供增强的功效和/或降低的毒性和/或改善的处理特性。改性岩藻多糖包括具有白色至灰白色、白色至淡黄色、白色至淡橙色、白色至淡绿色以及白色至淡棕色外观的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括总碳水化合物含量为约30～100％w/w、40～90％w/w、50～80％w/w、37～75％w/w以及约55～75％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括以总碳水化合物含量的百分比计海藻糖含量为约20～100％、约30～100％、31～71％w/w、约40～100％、约50～100％、约60～100％、约70～100％、约80～100％、约90～100％、约40～80％、约50～70％以及约51～71％的改性岩藻多糖。

改性岩藻多糖还包括以总碳水化合物含量的百分比计半乳糖含量为约0～70％、9～46％w/w、约10～60％、约20～50％、约25～45％以及约26～46％的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括以总碳水化合物含量的百分比计不包括海藻糖和半乳糖的糖的含量为约0～59％w/w、0～40％、0～30％、0～20％、0～15％、约0～10％、约0～6％以及约0～5％的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括以总碳水化合物含量的百分比计不包括海藻糖的糖的含量为约0～40％、0～30％、约0～20％约、0～15％、约0～10％、约0～6％以及约0～5％的改性岩藻多糖。

改性岩藻多糖还包括乙酰基含量为约0～100％w/w、0～70％w/w、0～40％w/w、0～36％w/w、0～30％w/w、约0～20％w/w、约0～10％w/w、约0～5％w/w以及约0～2％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括分子量分布使得约0～5,000g/mol部分占约0～50％w/w、约0～40％w/w、约0～30％w/w、约0～25％w/w以及约0～20％w/w的改性岩藻多糖。

改性岩藻多糖还包括分子量分布使得约0～5,000g/mol部分占小于约0～25％w/w或0～30％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括分子量分布使得约5,000～60,000g/mol部分占约0～55％w/w、约5～38％w/w、约10～45％w/w、约15～40％w/w以及约17.5～37.5％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括分子量分布使得约60,000～200,000g/mol部分占约0～60％w/w、约0～50％w/w、约0～40％w/w、约5～35％w/w以及约10～30％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括分子量分布使得约200,000～1,600,000g/mol部分占约0～60％w/w、约0～50％w/w、8～43％w/w以及约10～40％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括分子量分布使得约1,600,000g/mol和大于1,600,000g/mol部分占约0～60％w/w、约0～50％w/w、1～33％w/w以及约2.5～42.5％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括硫酸化含量为约0～60％w/w、约10～50％w/w以及约20～40％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括水含量为约0～20％w/w、约0～15％w/w、14～40％w/w或约0～10％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括蛋白质含量为约0～12％w/w、0～10％w/w、约0～5％w/w以及约0～2％w/w的改性岩藻多糖。改性岩藻多糖还包括当制成0.1％w/v溶液时形成pH为约4～8、约5.5～8、约6～8以及约6～7.5溶液的改性岩藻多糖。

实施例

实施例1：所选择的岩藻依聚糖以溶液制剂在经历剖腹术和空肠空肠吻合术的马中预防外科手术粘连的安全性和功效。

岩藻依聚糖

岩藻依聚糖是提取自褐藻裙带菜(源自澳大利亚)。

用于岩藻依聚糖分析的方法和材料

利用目测来确定岩藻依聚糖的外观。使用3％岩藻依聚糖溶液按照USP CSA法<781>通过旋光性测定比旋光度。按照USP CSA法测定炽灼残渣(硫酸化)。使用Ubbelodhe粘度计测定运动粘度。通过用连接有采用电子碰撞电离模式的质量选择性检测器的气相色谱法衍生化和分析来测定各个糖单体含量和总碳水化合物含量。利用凝胶渗透色谱法测定分子量分布。利用电感耦合等离子体光谱法测定岩藻依聚糖的硫酸酯含量。在约105摄氏度下测定干燥失重。按照USP CSA法测定0.1％岩藻依聚糖溶液的pH。

在马腹部外科手术期间用于岩藻依聚糖功效和安全性的方法和材料

使用因与胃肠道或腹部无关的原因而捐赠的十二匹马。将这些马随机分组并分配到2个实验组中的1组：(1)岩藻依聚糖溶液和(2)对照LRS(每组n＝6匹马)。通过将含有2.5g岩藻依聚糖的50mL岩藻依聚糖浓缩物或50mL LRS分别混合至5L LRS袋中来制备岩藻依聚糖溶液和对照LRS，且在外科手术之前加热至大约体温。

用氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)和抗微生物剂以围术期方式对马进行处理。通过20-cm腹中线腹壁切开进行简单的腹部探查。在朝向回肠的空肠段10和5弓形管口处，切除1-cm全厚周向楔形段，使用2-0聚乳酸羟基乙酸910(2-0polyglactin 910)以2层简单连续模式进行吻合。口吻合部位用于机械测试，反口部位用于组织学评价。在白线闭合之前，将5L岩藻依聚糖溶液或对照LRS注入到腹部中。使用#2聚乳酸羟基乙酸910以简单连续模式将白线并置。在白线闭合的前部，在8cm处中断连续模式且该段用于机械测试。尾部12cm用于组织学评价。使用2-0聚乳酸羟基乙酸910以简单连续模式将皮下组织并置。

手术后，经48小时逐渐再引入饲料。每12小时进行一次身体检查。监测马的绞痛征象且每8小时检查术后回流(定义为一次回流超过1L)。对于水肿、触诊时疼痛、排脓和开裂对切口进行主观分级。在手术前和手术后第1、2、6和10天对全血细胞计数、血浆化学(plasma chemistry)和凝血特征进行检查。在手术后第10天将马无痛致死。尸体剖检和病理学结果包括在随附的摘录中。

在手术后第10天将马无痛致死。进行尸体剖检以评价愈合和粘连或感染的征象。白线的前半部和口吻合部位包裹于无菌盐水中且冷藏用于紧接着的机械测试。白线的后半部分和反口吻合固定于10％中性缓冲***中用于组织学评价。

测试白线张力，记录断裂时的负载(牛顿，N)，然后校正白线长度(N/cm)。记录吻合迸裂压力(mmHg)并计算迸裂管壁张力(bursting wall tension)(dynes/cm)。用苏木精和曙红对吻合和切开进行染色，且对炎症进行分级。采用单向方差分析对连续数据进行分析。显著性水平取p<0.05。

岩藻依聚糖分析的结果

经测定岩藻依聚糖具有以下特性：外观为白色至灰白色粉末；比旋光度为负68.4度；炽灼残渣为约25.9％；运动粘度为约2.05mm^Λ2/s；碳水化合物含量为约60.5％；海藻糖含量以总碳水化合物含量的百分比计为约52％；半乳糖含量以总碳水化合物含量的百分比计为约48％；其余糖单体含量(所有糖单体含量之和减去海藻糖和半乳糖含量)以总碳水化合物含量的百分比计为约小于1％；约0至5,000g/mol的分子量分布为约8.4％，约5,000至60,000g/mol的分子量分布为约13.4％，60,000至200,000g/mol的分子量分布为约26.5％，200,000至1,600,000g/mol的分子量分布为约38.7％，以及大于约1,600,000g/mol的分子量分布为约13.2％；硫酸酯含量为约30.6％；干燥失重为约3.7％；0.1％溶液的pH为约6.9。

马腹部外科手术期间的岩藻依聚糖功效和安全性的结果

在手术前或10天的研究期间，对于心率或直肠温度在实验组之间没有观察到差异。在实验组之间没有观察到绞痛事件次数的差异。岩藻依聚糖溶液组中有2匹马以及在LRS对照组中有3匹马具有手术后回流(post-operative reflux)。岩藻依聚糖组中的马手术后回流的体积(第1天至第4天一只动物23L；以及第2天至第5天另一种动物139L)大于LRS对照组(在手术的最初24小时内一只动物9.5L；在手术后第3天第二只动物一次4L；以及在手术的最初72小时内第三只动物5L)且所有的马恢复正常。尸体剖检时没有征象表明手术后回流引起的病症。回流和粪便对沙门氏菌(Salmonella spp)呈阴性。对照组中一匹马发生切口感染，而岩藻依聚糖组中没有马具有切口感染(处理组之间没有统计学差异)。在任何一匹马中均没有腹膜炎的征象。对于纤维蛋白原浓度、血小板计数、活化部分凝血激酶时间、γ-谷氨酰转移酶、天冬氨酸转氨酶或肌氨酸酐浓度在实验组之间没有观察到差异。在几个时间点测定实验组之间白细胞和嗜中性粒细胞计数、抗凝血酶III、凝血酶原时间以及血细胞比容的差异；但是，值一般都在正常范围内。尽管岩藻依聚糖是硫酸化多糖(如同肝素)，但用岩藻依聚糖处理没有负面影响任何凝血参数。

对照LRS组中一匹马在脾脏和切口感染部位处的体壁之间具有粘连。没有其它的粘连(岩藻依聚糖组没有任何粘连)。基于总体的尸体剖检发现，在组之间吻合和切口愈合没有差异。岩藻依聚糖溶液组中的马与LRS对照组中的马相比具有明显更大的吻合迸裂压力(262±52对206±12mmHg,p＝0.03)，表明岩藻依聚糖可能提高吻合部位的愈合。岩藻依聚糖溶液组中的马相对于LRS对照组中的马具有更高的肠迸裂管壁张力的趋势(1,104,000±270,000对941,000±189,000dynes/cm)；但是，这没有达到统计学显著性(p＝0.29)。各组之间白线断裂时的张力负载没有差异(对于岩藻依聚糖溶液和LRS分别为67±15和64±21N/cm,p＝0.81)。基于我们的分析，吻合或白线切口处的炎症程度在组织学上没有差异。

岩藻依聚糖浓缩物和岩藻依聚糖溶液是简单的且易于用于临床环境。岩藻依聚糖将具有粘连的动物的数量从对照LRS中的约17％减少到岩藻依聚糖组中无具有粘连的动物。机械测试显示岩藻依聚糖溶液未削弱吻合或切口愈合，如果有什么区别的话，即第10天的吻合和切口的强度大于对照马的强度。在马的剖腹术和吻合术期间岩藻依聚糖溶液安全地向腹膜内施用；并且我们推测岩藻依聚糖溶液可能具有改善的吻合愈合。

实施例2：岩藻依聚糖溶液制剂在经受肠擦伤(intestinal abrasion)的矮种马中预防外科手术粘连的安全性和功效

岩藻依聚糖

岩藻依聚糖是提取自褐藻裙带菜(源自澳大利亚)。

用于岩藻依聚糖分析的方法和材料

利用目测来确定岩藻依聚糖的外观。通过用连接有采用电子碰撞电离模式的质量选择性检测器的气相色谱法衍生化和分析来测定各个糖单体含量和总碳水化合物含量。利用凝胶渗透色谱法测定分子量分布。利用电感耦合等离子体光谱法测定岩藻依聚糖的硫酸酯含量。利用IH NMR测定乙酰基含量(提供乙酰基的定量测定，对1.6和2.5ppm处的峰进行积分，且比率记录为乙酰化程度)。

在矮种马腹部外科手术期间用于岩藻依聚糖功效和安全性的方法和材料

采用浆膜擦伤法+在空肠上四个位置处的肠线缝合对新生矮种马进行外科手术以诱导粘连。在闭合手术部位之前，腹膜内施用600mL处理溶液并缝合手术部位和切口。处理组由对照林格式注射液USP(LRS)(n＝6)和溶解在LRS中的0.03％岩藻依聚糖(n＝6)组成。10天后进行腹腔镜二次检查，且对每匹矮种马粘连的数目和各粘连的特征(简单对复杂)进行评定。对粘连进行严重度评分，且确定各处理组的总严重度评分。通过比较两个处理组之间的动物体重和血液学参数(包括白细胞分化的全血细胞计数、凝血和纤维蛋白原)；以及通过观察毒性的征象(姿势、食欲、直肠温度和心率等)来研究处理的毒性。

岩藻依聚糖分析的结果

测得岩藻依聚糖总碳水化合物含量为岩藻依聚糖的51.1±5.6％w/w。测得岩藻依聚糖各个糖基含量为如下表所示：

糖单体	平均量(总碳水化合物的百分比)	标准偏差(总碳水化合物的百分比)
			海藻糖	48.9	2.2
半乳糖	47.1	2.3
			葡萄糖	1.4	0.4
甘露糖	1.1	0.3
			木糖	0.8	0.2
鼠李糖	0.6	0.1

测得岩藻依聚糖的分子量分布如下表所示：

分子量

岩藻依聚糖硫酸酯含量为约32.9±0.9％w/w。测得岩藻依聚糖乙酰基含量为使得乙酰基与海藻糖的比率经测定为0至0.3％。

在矮种马腹部外科手术期间的岩藻依聚糖功效和安全性的结果

岩藻依聚糖溶液是简单的且易于用于临床环境中。已进行外科手术且用600mL0.03％w/v岩藻依聚糖溶液处理的矮种马分别具有2.2±1.2和3.5±1.5的平均粘连数目和总严重度评分，该分数与对照LRS(分别为6.2±2.5和14.5±3.8)相比均显著降低。在岩藻依聚糖处理组中观察到的13个粘连均不复杂，而在对照处理组中观察到的37个粘连中20个是复杂的。未发现动物死亡或在濒死时被无痛致死。在任何动物中均没有观察到毒性的征象。除了被认为与临床无关的在正常范围内的几个小的统计学显著差异之外，处理组之间血液学参数没有差异。一匹用岩藻依聚糖溶液处理的矮种马在第4、6、8和10天时分叶核嗜中性粒细胞计数在正常范围以上。尽管对该动物没有得到0天时的分叶核嗜中性粒细胞值，但在该初始时间点带状核嗜中性粒细胞计数高于正常值，因此认为不是处理的结果。岩藻依聚糖溶液易于施用且在外科手术粘连的矮种马腹部浆膜擦伤模型中安全地预防粘连的形成。

实施例3：岩藻依聚糖溶液制剂在经受子宫角手术的兔中预防外科手术粘连的安全性和功效

岩藻依聚糖

由褐藻裙带菜(源自澳大利亚)制得几个岩藻依聚糖提取物。

用于岩藻依聚糖分析的方法和材料

利用目测来确定岩藻依聚糖的外观。利用凝胶渗透色谱法测定分子量分布。利用电感耦合等离子体光谱法测定岩藻依聚糖的硫酸酯含量。利用IH NMR测定乙酰基含量(提供乙酰基的定量测定，对1.6和2.5ppm处的峰进行积分，且比率记录为乙酰化程度)。

在兔腹部外科手术期间用于岩藻依聚糖功效和安全性的方法和材料

用55mg/kg盐酸***和5mg/kb甲苯噻嗪(Rompum)对兔进行肌内麻醉。在为无菌外科手术做准备之后，进行中线剖腹术。将子宫角从腹中取出，且通过擦伤浆膜表面直到形成点状出血而使其受伤。通过移除侧支供血而诱导两个子宫角的局部缺血。子宫角的其余血液供应为子宫肌层的子宫***动脉供应的升支。然后将子宫角返回到其正常解剖学位置并用3-0Vicryl缝合中线。当将切口闭合时，在置于切口中的导管周围进行荷包缝合。通过导管，不施用任何物质(手术对照)(n＝5)，或者将45mL乳酸林格式注射液USP(对照LRS)(n＝5)或乳酸林格式注射液USP中的0.03％w/v岩藻依聚糖(岩藻依聚糖溶液)(n＝5)置于腹部。然后闭合最后的缝线。

7天后，处死兔且测定与各个器官粘连的子宫角的面积百分比。此外，使用以下***对粘连的强度进行评分：

0＝无粘连

1＝轻度、易于解剖的粘连

2＝中等粘连；不可解剖，未撕裂器官

3＝致密粘连；不可解剖，移除时撕裂器官

此外，考虑上述所有信息对每只兔给出总评分。使用下列评分***：

由两个对先前的动物处理不知情的独立观察者对兔进行评分。如果对个别动物的评分存在不一致，则给出较高的评分。

通过等级次序分析和等级方差(variance on the ranks)分析对总评分进行分析。通过Student's t检验或单因素方差分析对粘连到多个器官的子宫角的面积百分比进行比较。

岩藻依聚糖分析的结果

岩藻依聚糖外观、硫酸酯含量和乙酰基含量分析的结果包括在下表中。

岩藻依聚糖分子量分布分析的结果包括在下表中。

在兔腹部外科手术期间岩藻依聚糖功效、安全性和易于使用的结果

岩藻依聚糖溶液是简单的且在外科手术期间易于使用。下表总结了各个岩藻依聚糖提取物相对于手术对照和对照LRS溶液的功效。

处理	总粘连评分	无粘连的部位(％)
			手术对照	3.1±0.4	5.0
对照LRS	2.8±0.3	10.0
			岩藻依聚糖提取物#AA	2.2±0.6	20.0
岩藻依聚糖提取物#B	1.5±0.4	32.5
			岩藻依聚糖提取物#C	1.4±0.8	40.0
岩藻依聚糖提取物#D	1.6±0.4	25.0
			岩藻依聚糖提取物#E	1.2±0.3	42.5
岩藻依聚糖提取物#F	2.0±0.6	17.5
			岩藻依聚糖提取物#G	1.3±1.4	37.5
岩藻依聚糖提取物#H	1.8±0.4	22.5
			岩藻依聚糖提取物#I	1.7±0.6	15.0

在任何一只岩藻依聚糖溶液处理的动物中均没有观察到毒性的征象。

实施例4：多种岩藻依聚糖：分析；在兔中的安全性；在经历手术的兔中的功效和安全性；在经历手术的兔中相对于羧甲基纤维素钠的功效和安全性

岩藻依聚糖

由褐藻海带(Laminaria japonica)(源自中国)、北方海带(Laminariahyperborean)(源自欧洲)和裙带菜(Undaria pinnatifida)(源自韩国)制得岩藻依聚糖的提取物。如下面详细描述的，对所有3种岩藻依聚糖进行了分析；所有3种岩藻依聚糖制备成溶液且以16.7和50mg/kg体重在兔中进行安全性试验；所有3种岩藻依聚糖制备成溶液且以5mg/kg体重在兔中进行功效和安全性试验；以及一种岩藻依聚糖(北方海带)制备成溶液(5mg/kg体重)且与制备成凝胶的羧甲基纤维素钠比较在兔中的的功效和安全性。

岩藻依聚糖分析-方法和材料

利用目测来确定岩藻依聚糖的外观。利用电感耦合等离子体测定硫酸酯含量。在约105摄氏度下测定干燥失重。按照USP CSA法测定0.1％岩藻依聚糖溶液的pH。利用紫外-可见光(UV-VIS)检测测定蛋白质含量。利用超高效液相色谱法以UV-VIS检测测定海藻糖、半乳糖和其它糖单体含量以及总碳水化合物含量。利用凝胶渗透色谱法以折射率检测测定分子量分布。

岩藻依聚糖分析-结果

岩藻依聚糖的外观、硫酸酯含量和蛋白质含量分析的结果包括在下表中。

岩藻依聚糖的总碳水化合物、海藻糖单体和半乳糖单体含量分析的结果包括在下表中。

岩藻依聚糖的分子量分布分析的结果包括在下表中。

兔中岩藻依聚糖安全性-方法和材料

在单次腹膜内注射至新西兰白兔之后的14天观察期后，对乳酸林格式注射液USP(LRS)中的各岩藻依聚糖的毒性进行表征。

用于研究的兔的组分配总结于下表中。

*应注意，2只雄性兔和2只雌性兔最初分配到第5组中。但是，由于逻辑原因(logistical reasons)，将2只雄性兔再分配到第1组和第3组，且将1只雌性兔再分配到第2组。

在研究期间，观察动物可能的死亡和临床征象。记录体重和食物消耗。收集血液样品用于临床病理学评价(血液学、临床化学和凝血)。储存为毒物代谢动力学而收集的血液样品用于可能的分析。在观察期后进行尸体剖检，且记录总体观察结果。

兔中岩藻依聚糖安全性-结果

在该研究中没有死亡。研究期间未记录到认为与施用3种不同岩藻依聚糖测试物品(16.7或50mg/kg)有关的不利临床征象，且在处理组和对照之间体重增加无明显差异。在处理开始之前在所有动物中均记录到食欲偶尔下降，因此与剂量无关。

在施用3种不同岩藻依聚糖测试物品(16.7或50mg/kg)之后，随食物消耗没有与测试物品有关的作用。

认为指示岩藻依聚糖测试物品作用的血液学参数没有变化，且细胞形态学检查未揭示任何具有毒理学显著性的发现。认为指示测试物品作用的凝血参数没有变化，且血清化学参数中记录的变化没有表明16.7或50mg/kg下的3种不同岩藻依聚糖测试物品的处理效果。

认为指示与处理有关的器官重量没有变化。

经处理动物中不存在认为指示用任一种岩藻依聚糖测试物品处理效果的总体病理学发现。

总之，在16.7和50mg/kg的剂量水平下用提取自海带、北方海带和裙带菜的3种不同岩藻依聚糖测试物品对兔组的处理没有导致死亡或处理相关性变化，并且动物中不存在认为指示任一种测试物品的作用的总体病理学发现。

在经历腹部外科手术的兔中岩藻依聚糖功效和安全性-方法和材料

对新西兰白兔进行外科手术，以在子宫角和腹部侧壁之间诱导粘连形成。在闭合手术部位之前，腹膜内施用16.7mL/kg体重的处理溶液，且缝合手术部位和切口。处理组由每kg体重乳酸林格式注射液USP(LRS)中0.03％w/v提取自海带、北方海带和裙带菜的岩藻依聚糖(5mg岩藻依聚糖)和单独LRS(对照)组成(每组n＝4)。14天后，将动物无痛致死，且根据标准评分法评价子宫角与侧壁之间形成的任何粘连(称为子宫粘连评分)或腹部中其它地方形成的任何粘连(称为腹部粘连值)。通过如下来研究处理的毒性：比较组之间的动物体重和切口厚度；比较手术前和手术后24小时和第7天的组之间血液生物化学和凝血参数的值；以及观察明显的毒性征象。

在经历腹部外科手术的兔中岩藻依聚糖功效和安全性-结果

相对于对照LRS，在海带、北方海带和裙带菜岩藻依聚糖溶液组中记录到子宫粘连值减小(分别为18.4±7.8对3.1±1.7、1.3±1.0和2.3±0.5)。相对于对照LRS，在海带、北方海带和裙带菜岩藻依聚糖溶液组中记录到腹部粘连值显著减小(分别为2.5±1.0对0.9±0.3、0.8±0.3和0.3±0.3)。未发现动物死亡或在濒死时被无痛致死。在岩藻依聚糖溶液和LRS之间没有观察到动物体重和切口厚度的差异，且在任何动物中均没有观察到任何明显的毒性征象。在任何时间点在组之间均没有观察到全血细胞计数、血液分化或凝血参数的差异。记录了对照LRS与裙带菜之间的丙氨酸转氨酶(ALT)水平差异(分别为23.0±1.8对16.8±1.0IU/L)。ALT的差异很可能是与临床无关的。在任何时间点在组之间均没有观察到任何其它血液化学参数的其它差异。总之，由海带、北方海带和裙带菜制得的每kg体重16.7mL 0.03％w/v岩藻依聚糖溶液在外科手术粘连的兔子宫角模型中预防粘连形成是有效的，并且没有显示毒性的征象。

岩藻依聚糖在经历腹部外科手术的兔中相对于羧甲基纤维素钠的功效和安全性-方法和材料

羧甲基纤维素钠(SCMC)溶液为粘性凝胶，且一些兽医外科医生在马腹部外科手术期间在即将闭合腹壁之前腹膜内(IP)滴注SCMC溶液，或在手术期间使用一部分SCMC溶液以“灌肠(run the intestine)”并在即将闭合之前IP滴注剩余的SCMC溶液，以尝试减少手术后粘连的形成。该研究的目的是使用外科手术粘连的体内模型，在即将闭合之前IP施用测试物品后，或在手术期间以一部分测试物品“灌子宫角”且在即将闭合之前IP施用测试物品的剩余部分后，或组合施用两种测试物品后，比较SCMC溶液与岩藻依聚糖溶液的功效和安全性。SCMC型7H35F PH获自Hercules Inc。对新西兰白兔进行外科手术，以在子宫角和腹部侧壁之间诱导粘连形成。每只动物接受每kg体重总计16.7mL测试物品(接受测试物品组合的动物每kg体重接受总计16.7mL各测试物品)。在该研究中使用三种不同的测试物品：单独乳酸林格式注射液USP(LRS)(对照溶液)；注射用水USP中1％w/v SCMC，相当于167mg SCMC/kg体重(SCMC溶液)；以及LRS中0.03％w/v岩藻依聚糖(来自北方海带)，相当于5mg岩藻依聚糖/kg体重(岩藻依聚糖溶液)。该研究中包括6个处理组(每组n＝6)。在闭合腹壁之前，腹膜内滴注由LRS、岩藻依聚糖或SCMC组成的三个组。在两个组中，对岩藻依聚糖溶液或SCMC进行分配，使得5mL测试物品应用到子宫角，而剩余部分在闭合之前滴注。在一个组中，施用SCMC和岩藻依聚糖二者，其中5mL SCMC溶液施用至子宫角，且剩余部分与岩藻依聚糖一起在闭合之前滴注。14天后，将动物无痛致死，且根据标准评分法评价子宫角与侧壁之间形成的任何粘连(称为子宫粘连值)或腹部中其它地方形成的任何粘连(称为腹部粘连值)。通过如下来研究处理的毒性：比较组之间的动物体重和切口厚度；比较手术前和手术后24小时和第7天的组之间血液生物化学和凝血参数的值；以及观察明显的毒性临床征象。

岩藻依聚糖在经历腹部外科手术的兔中相对于羧甲基纤维素钠的功效和安全性-结果

在对照LRS和两个SCMC溶液组处理之间未观察到子宫粘连评分的差异(分别为20.0±2.8、19.3±4.1和17.3±5.0)。SCMC溶液加上岩藻依聚糖溶液的组合处理组导致子宫粘连评分相对于对照LRS和两个SCMC溶液处理组明显减小(6.1±5.2)。两个岩藻依聚糖溶液处理组导致子宫粘连评分相对于所有其它处理组处理明显减小(2.4±1.1和3.0±1.8)。在对照LRS、两个SCMC溶液处理组和SCMC溶液加上岩藻依聚糖溶液组合处理组之间没有观察到腹部粘连评分的差异(分别为2.6±2.4、2.4±1.4、2.3±1.3和2.1±1.1)。两个岩藻依聚糖溶液处理组均导致腹部粘连评分相对于所有其它处理组明显减小(0.3±0.5和0.2±0.4)。在两个岩藻依聚糖溶液处理组之间子宫或腹部粘连没有差异。在然后处理组和对照LRS组之间没有观察到动物体重或切口厚度的差异，且在任何动物中均没有观察到任何明显的毒性征象。在任何时间点在对照LRS和处理组之间均没有观察到全血细胞计数、血液分化或血液化学参数的差异。

在对照LRS组、两个SCMC溶液处理组和SCMC溶液加上岩藻依聚糖溶液组合处理组内在手术前与24小时值之间观察到活化部分凝血激酶时间(APTT)增加，但在两个岩藻依聚糖组内没有观察到。综上所述，在兔子宫角侧壁外科手术粘连模型中，SCMC溶液处理对粘连没有作用；SCMC溶液加上岩藻依聚糖(来自北方海带)溶液组合处理导致子宫角粘连值减小约70％，但腹部粘连值没有作用；以及岩藻依聚糖(来自北方海带)溶液处理导致粘连形成减小约90％。在即将闭合之前IP滴注岩藻依聚糖溶液或者使用一部分岩藻依聚糖溶液以“灌子宫角”并在即将闭合之前IP施用剩余部分之间没有观察到功效的差异。单独或与SCMC组合的岩藻依聚糖溶液没有显示出毒性的征象。实施例5：所选岩藻依聚糖溶液制剂对患有腹膜炎的马的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过将5g岩藻依聚糖溶解在50mL乳酸林格式注射液USP中，采用热压灭菌以及使溶液冷却至环境温度来制得岩藻依聚糖溶液。通过30分钟静脉滴注对患有腹膜炎(包括腹膜炎的症状，例如腹部疼痛、腹部压痛和腹部紧张)的马静脉内注射岩藻依聚糖溶液。用岩藻依聚糖溶液处理之后，马的腹膜炎和腹膜炎症状减轻。

实施例6：岩藻依聚糖溶液制剂对患有腹膜炎的马的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过将5g岩藻依聚糖溶解在50mL乳酸林格式注射液USP中，采用热压灭菌以及使溶液冷却至环境温度来制得岩藻依聚糖溶液。通过腹内注射对患有腹膜炎(包括腹膜炎的症状，例如腹部疼痛、腹部压痛和腹部紧张)的马施用50mL岩藻依聚糖溶液。用岩藻依聚糖溶液处理之后，马的腹膜炎和腹膜炎症状减轻。

实施例7：岩藻依聚糖溶液制剂对患有局部缺血的马的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过将5g岩藻依聚糖溶解在50mL乳酸林格式注射液USP中，采用热压灭菌以及使溶液冷却至环境温度来制得岩藻依聚糖溶液。通过30分钟静脉内滴注对患有局部缺血的马静脉内注射50mL岩藻依聚糖溶液。用岩藻依聚糖溶液处理之后，马的局部缺血减轻。

实施例8：岩藻依聚糖溶液制剂对患有再灌注损伤的马的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过将5g岩藻依聚糖溶解在50mL乳酸林格式注射液USP中，采用热压灭菌以及使溶液冷却至环境温度来制得岩藻依聚糖溶液。在即将再灌注处理之前，通过30分钟静脉内滴注对要进行再灌注处理的患有局部缺血的马各静脉内注射50mL岩藻依聚糖溶液或对照乳酸林格式注射液USP。与接受对照乳酸林格式注射液USP的马相比，接受岩藻依聚糖溶液的马的再灌注损伤减轻。

实施例9：岩藻依聚糖溶液制剂对患有内毒素血症的马的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过将5g岩藻依聚糖溶解在50mL乳酸林格式注射液USP中，采用热压灭菌以及使溶液冷却至环境温度来制得岩藻依聚糖溶液。通过30分钟静脉内滴注对患有内毒素血症(包括内毒素血症的症状，例如败血性休克)的马静脉内注射50mL岩藻依聚糖溶液。用岩藻依聚糖溶液处理之后，马的内毒素血症和内毒素血症的症状减轻。

实施例10：岩藻依聚糖溶液制剂对患有瘢痕瘤特征的人的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过将5g岩藻依聚糖溶解在50mL乳酸林格式注射液USP中，采用热压灭菌以及使溶液冷却至环境温度来制得岩藻依聚糖溶液。对患有瘢痕瘤特征(包括瘢痕瘤特征的症状，例如凸起瘢痕)的人在凸起瘢痕的部位处局部皮下注射岩藻依聚糖溶液，每次皮下注射0.5mL岩藻依聚糖溶液。用岩藻依聚糖溶液处理之后，凸起瘢痕的严重度减轻。

实施例11：岩藻依聚糖溶液制剂对患有瘢痕瘤(瘢痕瘤瘢痕)的人的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过将5g岩藻依聚糖溶解在50mL乳酸林格式注射液USP中，采用热压灭菌以及使溶液冷却至环境温度来制得岩藻依聚糖溶液。对患有瘢痕瘤(瘢痕瘤瘢痕)的人在瘢痕瘤瘢痕的部位处局部皮下注射0.5mL岩藻依聚糖溶液，每次皮下注射0.5mL岩藻依聚糖溶液。用岩藻依聚糖溶液处理之后，瘢痕瘤瘢痕的严重度减轻。

实施例12：岩藻依聚糖溶液制剂对患有脂溢性皮炎(头皮屑)的人的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过将5g岩藻依聚糖溶解在50mL乳酸林格式注射液USP中，采用热压灭菌以及使溶液冷却至环境温度来制得岩藻依聚糖溶液。患有脂溢性皮炎(头皮屑)的人每天在脂溢性皮炎的部位处局部应用5mL岩藻依聚糖溶液，持续5天。用岩藻依聚糖溶液处理之后，脂溢性皮炎减轻。

实施例13：岩藻依聚糖溶液制剂对患有接触性皮炎的人的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过在50mL Dermabase乳膏中充分混合5g岩藻依聚糖制得岩藻依聚糖乳膏。患有接触性皮炎和发红、发痒皮肤症状的人每天在接触性皮炎的部位处局部应用5mL岩藻依聚糖乳膏，持续5天。用岩藻依聚糖乳膏处理之后，脂溢性皮炎(包括其症状)减轻。

实施例30：岩藻依聚糖溶液制剂对患有红斑座疮的人的功效

由褐藻裙带菜提取岩藻依聚糖，且使用上述实施例所述的分析技术测得岩藻依聚糖具有下表中给出的特性：

测试	结果
		外观	白色至灰白色粉末
总碳水化合物含量	61％w/w
		海藻糖含量	总碳水化合物的52％w/w
半乳糖含量	总碳水化合物的48％w/w
		其它糖单体	小于总碳水化合物的1％w/w
碳水化合物的分子量
		<5k g/mol	8％w/w
5k-20k g/mol	2％w/w
		20k-60k g/mol	11％w/w
60k-200k g/mol	27％w/w
		200k-1,100k g/mol	35％w/w
1,000k-1,600k g/mol	4％w/w
		>1,600k g/mol	13％w/w
硫酸酯含量	31％w/w
		乙酰基:海藻糖的比率(％)	小于2％
水含量	小于10％w/w
		0.1％w/v溶液的pH	7

通过在50mL Dermabase乳膏中充分混合5g岩藻依聚糖制得岩藻依聚糖乳膏。患有早期红斑座疮和发红、发痒皮肤症状的人每天在红斑座疮的部位处局部应用5mL岩藻依聚糖乳膏，持续5天。用岩藻依聚糖乳膏处理之后，红斑座疮(包括其症状)减轻。

除非另有确切说明或自上下文显而易见，否则所有实施方案、方面和特征等可以以任何所需的方式混合和匹配、组合和排列。除非另有说明，否则“或”的使用包括“和”，反之亦然，但在权利要求中除外。除非另有确切说明或上下文清楚地说明，否则非限制性术语不应该解释为限制性。(例如，“包括”、“具有”和“包含”通常指“没有限制地包括”)。除非另有确切说明或上下文清楚地说明，否则单数形式(包括权利要求中)，例如“一个”、“一种”或“所述”包括复数形式。

Claims (27)

1.一种药物组合物，包含治疗有效量的岩藻多糖和至少一种可药用的赋形剂、填充剂、载体或稀释剂，其中，所述岩藻多糖具有约14～40％w/w的硫酸酯含量；约37～75％w/w的总碳水化合物含量；使得约0～5,000g/mol的部分占约0～25％w/w，约5,000～60,000g/mol的部分占约5～38％w/w，约60,000～200,000g/mol的部分占约10～30％w/w，约200,000～1,600,000g/mol的部分占约8～43％w/w和大于约1,600,000g/mol的部分占约1～33％w/w的分子量分布。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述岩藻多糖具有以总碳水化合物含量的百分比计约31～71％w/w的海藻糖含量。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述岩藻多糖具有以总碳水化合物含量的百分比计约9～46％w/w的半乳糖含量。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，所述岩藻多糖具有以总碳水化合物含量的百分比计约0～59％w/w的不包括海藻糖和半乳糖的糖的含量。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，所述岩藻多糖具有以乙酰基:海藻糖的比率表示约0～36％的乙酰基含量。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，所述岩藻多糖当制成0.1％w/v溶液时pH为约4～8。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，所述岩藻多糖具有约0～12％w/w的蛋白质含量。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，所述岩藻多糖的外观为白色、灰白色、淡黄色、淡橙色或淡绿色。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物是具有约0～10％w/v岩藻多糖浓度的溶液、凝胶、溶胶或混悬剂。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述岩藻多糖浓度为约5％w/v。

11.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述岩藻多糖浓度为约0.001至1％w/v。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述岩藻多糖浓度为约0.05％w/v。

13.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述岩藻多糖浓度为约0.03％w/v。

14.一种抑制动物纤维性粘连的方法，该方法包括给怀疑罹患纤维性粘连的部位施用治疗有效量的权利要求1～8中任一项所述的组合物。

15.一种抑制动物腹膜炎的方法，该方法包括给怀疑罹患腹膜炎的部位施用治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物。

16.一种抑制动物局部缺血的方法，该方法包括给怀疑罹患局部缺血的部位施用治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物。

17.一种抑制动物再灌注损伤的方法，该方法包括给怀疑罹患再灌注损伤的部位施用治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物。

18.一种抑制动物内毒素血症的方法，该方法包括给怀疑罹患内毒素血症的部位施用治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物。

19.一种抑制动物瘢痕瘤特征瘢痕的方法，该方法包括给怀疑罹患瘢痕瘤特征瘢痕的部位施用治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物。

20.一种抑制动物瘢痕瘤的方法，该方法包括给怀疑罹患瘢痕瘤的部位施用治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物。

21.一种抑制动物皮炎的方法，该方法包括给怀疑罹患皮炎的部位施用治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物。

22.一种抑制动物红斑座疮的方法，该方法包括给怀疑罹患红斑座疮的部位施用治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物。

23.一种药盒，该药盒包括在容器中的治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的组合物，所述容器被构造成给动物施用至少一剂的所述组合物，所述药盒还包括至少一个包含给药说明的标签。

24.根据权利要求23所述的药盒，其中，所述说明指导纤维性粘连、腹膜炎、局部缺血、再灌注损伤、内毒素血症、瘢痕瘤特征瘢痕、瘢痕瘤、皮炎和红斑座疮中至少一种的治疗。

25.一种经分离和纯化的根据权利要求1～13中任一项所述的组合物，用于制备抑制、预防或治疗人患者增生性或炎性疾病的药剂。

26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述疾病是纤维性粘连、腹膜炎、局部缺血、再灌注损伤、内毒素血症、瘢痕瘤特征瘢痕、瘢痕瘤、皮炎和红斑座疮中的至少一种。

27.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物是溶液、凝胶、溶胶、混悬剂、喷雾剂、慕斯、洗剂、乳膏、软膏、糊剂、浆体、颗粒、微粒、微球、膜、片、包覆物、阻挡层或植入剂。