JP2015534979A - Rorγtのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ - Google Patents
Rorγtのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015534979A JP2015534979A JP2015537767A JP2015537767A JP2015534979A JP 2015534979 A JP2015534979 A JP 2015534979A JP 2015537767 A JP2015537767 A JP 2015537767A JP 2015537767 A JP2015537767 A JP 2015537767A JP 2015534979 A JP2015534979 A JP 2015534979A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- pyridyl
- och
- phenyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *[C@@]1*CCCC1 Chemical compound *[C@@]1*CCCC1 0.000 description 2
- COISJDNKYONDJM-UHFFFAOYSA-N CCN(c1ccccc1)c(c(Cl)nc(c1c2)ccc2Br)c1Cl Chemical compound CCN(c1ccccc1)c(c(Cl)nc(c1c2)ccc2Br)c1Cl COISJDNKYONDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFLLJWKYKAXTGP-UHFFFAOYSA-N CCOc(c1cc(C(c2cc(Cl)ccc2)(c2cnccc2)O)ccc1nc1OCC)c1N(C)c1ccccc1 Chemical compound CCOc(c1cc(C(c2cc(Cl)ccc2)(c2cnccc2)O)ccc1nc1OCC)c1N(C)c1ccccc1 KFLLJWKYKAXTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNDPOIIONPSFG-UHFFFAOYSA-N CCOc1nc2ccc(C(c3cc(Cl)ccc3)(c3cnccc3)O)cc2c(Cl)c1N(C)c1ccccc1 Chemical compound CCOc1nc2ccc(C(c3cc(Cl)ccc3)(c3cnccc3)O)cc2c(Cl)c1N(C)c1ccccc1 CZNDPOIIONPSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJECIUIYKHHUHM-UHFFFAOYSA-N CN(c1ccccc1)C(C(Nc(cc1)c2cc1Br)=O)=C2O Chemical compound CN(c1ccccc1)C(C(Nc(cc1)c2cc1Br)=O)=C2O LJECIUIYKHHUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXQIYKODEQYTFS-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc(cc1)Br)c1NC(COc(cc1)ccc1F)=O)=O Chemical compound COC(c(cc(cc1)Br)c1NC(COc(cc1)ccc1F)=O)=O VXQIYKODEQYTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJWLSDFUZNNSGX-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(C(c(cc2)cc(c(C(F)(F)F)c3Oc(cc4)ccc4Cl)c2nc3Cl)(c2cnc(C(F)(F)F)cc2)O)cnc1 Chemical compound C[n]1c(C(c(cc2)cc(c(C(F)(F)F)c3Oc(cc4)ccc4Cl)c2nc3Cl)(c2cnc(C(F)(F)F)cc2)O)cnc1 QJWLSDFUZNNSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSSLZNYKMSSGQ-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)ccc1Oc(c(Cl)nc(c1c2)ccc2Br)c1Cl Chemical compound N#Cc(cc1)ccc1Oc(c(Cl)nc(c1c2)ccc2Br)c1Cl HPSSLZNYKMSSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Description
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり、当該ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりC(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜2)アルキル、C(O)N(C(1〜2)アルキル)2、NHC(O)C(1〜4)アルキル、NHSO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、CF3、CH2CF3、Cl、F、−CN、OC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、−(CH2)3OCH3、SC(1〜4)アルキル、OH、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1〜2)アルキル、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、C(O)NHSO2CH3、又はOCH2OCH3で置換されており、場合によりCl、C(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、及びFからなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、当該チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキルで置換されており、当該ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりC(O)NHC(1〜2)アルキル、C(O)N(C(1〜2)アルキル)2、NHC(O)C(1〜4)アルキル、NHSO2C(1〜4)アルキル、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1〜2)アルキル、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜4)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3(−(CH2)3OCH3を含む)、SC(1〜4)アルキル、CF3、F、Cl、及びC(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、
R2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、当該イミダゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、F、及びClからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、当該ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、又はC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、当該チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキルで置換されており、当該ピラゾリルは、場合により最大で3個のCH3基で置換されており、
R3はH、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H、又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2、又は4−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピリミジニル、−NHピリミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピリミジニル、N(COCH3)ピリミジニル、−O−ピリダゾリル、−NHピリダゾリル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダゾリル、N(CO2C(CH3)3)ピリダゾリル、N(COCH3)ピリダゾリル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、当該ピリミジニル、ピリダゾリル、又はピラジニルは、場合によりCl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で置換されており、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合により、最大で2倍のOCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、又はOCH2CF3で置換されており、当該各任意置換基の選択は独立しており、当該ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりCH3で置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、C(1〜4)アルキルNA1A2(CH2NA1A2を含む)、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2〜3)アルキルNA1A2、CH2N(CH3)C(2〜3)アルキルNA1A2、NHC(2〜3)アルキルNA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、当該フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルは、場合によりF、Cl、CH3、CF3、及びOCH3からなる群から独立して選択される最大で3個の置換基で置換されており、
A1はH、又は−C(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、若しくはOC(1〜4)アルキルであり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3、又はOHであり、
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、
R8は、H、C(1〜3)アルキル(CH3を含む)、OC(1〜3)アルキル(OCH3を含む)、CF3、NH2、NHCH3、−CN、又はFであり、
R9は、H、又はFである。)の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
R2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、当該イミダゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、F、及びClからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、当該ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、又はC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、当該チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキルで置換されており、当該ピラゾリルは、場合により最大で3個のCH3基で置換されており、
R3はH、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H、又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2、又は4−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピリミジニル、−NHピリミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピリミジニル、N(COCH3)ピリミジニル、−O−ピリダゾリル、−NHピリダゾリル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダゾリル、N(CO2C(CH3)3)ピリダゾリル、N(COCH3)ピリダゾリル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、当該ピリミジニル、ピリダゾリル、又はピラジニルは、場合によりCl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で置換されており、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合により、最大で2倍のOCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、又はOCH2CF3で置換されており、当該各任意置換基の選択は独立しており、当該ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりCH3で置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、C(1〜4)アルキルNA1A2(CH2NA1A2を含む)、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2〜3)アルキルNA1A2、CH2N(CH3)C(2〜3)アルキルNA1A2、NHC(2〜3)アルキルNA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、当該フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルは、場合によりF、Cl、CH3、CF3、及びOCH3からなる群から独立して選択される最大で3個の置換基で置換されており、
A1はH、又は−C(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、若しくはOC(1〜4)アルキルであり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3、又はOHであり、
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、
R8は、H、C(1〜3)アルキル(CH3を含む)、OC(1〜3)アルキル(OCH3を含む)、CF3、NH2、NHCH3、−CN、又はFであり、
R9は、H、又はFである。)の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、当該ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、又はキノリニルは、場合によりC(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(1〜4)アルキル、CF3、CH2CF3、Cl、F、−CN、OC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、−(CH2)3OCH3、SC(1〜4)アルキル、OH、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、又はOCH2OCH3で置換されており、場合によりCl、C(1〜2)アルキル(CH3を含む)、SCH3、OC(1〜2)アルキル(OCH3を含む)、CF3、−CN、及びFからなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキル(CH3を含む)からなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、当該ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜4)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3(−(CH2)3OCH3を含む)、SC(1〜4)アルキル、CF3、F、Cl、及びC(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、
R2は、1−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜3)アルキル−ピペリジニル、(N−C(1〜2)アルキル−ピペリジニルを含む)、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、又は1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、当該1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキル(CH3を含む)、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、F、及びClからなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、当該ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル(OCH3を含む)、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキル(CH3を含む)からなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、当該チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキル(CH3を含む)からなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、当該1−メチルピラゾリルは場合により最大で2個の追加のCH3基で置換されており、
R3はH、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H、又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2、又は4−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピリミジニル、−NHピリミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピリミジニル、N(COCH3)ピリミジニル、−O−ピリダゾリル、−NHピリダゾリル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダゾリル、N(CO2C(CH3)3)ピリダゾリル、N(COCH3)ピリダゾリル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合によりOCF3、SO2C(1〜4)アルキル(SO2CH3を含む)、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル(CH3を含む)、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル(NHCOCH3を含む)、COC(1〜2)アルキル(C(O)CH3を含む)、又はSCH3で置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、当該イミダゾリル、又はピラゾリルは場合により1個のCH3基で置換されており、
A1はH、又はC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、若しくはOC(1〜4)アルキルであり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、又はOHであり、
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル(C(O)CH3を含む)、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり、
R9は、H、又はFであり、
かつその医薬的に許容され得る塩。
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、当該ピペリジニル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりC(O)C(1〜4)アルキル(C(O)CH3を含む)、C(O)NH2、C(1〜4)アルキル(CH3、及びCH2CH3を含む)、CF3、CH2CF3、Cl、F、−CN、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、N(C(1〜4)アルキル)2(N(CH3)2を含む)、−(CH2)3OCH3、SC(1〜4)アルキル(SCH3を含む)、OH、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル(CO2C(CH3)3を含む)、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、又はOCH2OCH3で置換されており、場合によりCl、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により1つ又は2つのCH3基で置換されており、
R2は、1−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、又は1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、当該1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により最大で2個の追加のCH3基、又はSCH3、及びClからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換されており、当該ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OCH3、CF3、Cl及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、当該チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により最大で2個のCH3基で置換されており、当該1−メチルピラゾリルは、場合により最大で2個の追加のCH3基で置換されており、
R3は、H、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H、又はFであり、
R5はH、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル(SCH3を含む)、OC(1〜4)アルキル(OC(1〜3)アルキルを含む)、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)(NH(C(1〜2)アルキル)を含む)、N(C(1〜4)アルキル)2(N(C(1〜2)アルキル)2を含む)、又は4−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピリミジニル、−NHピリミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピリミジニル、N(COCH3)ピリミジニル、−O−ピリダゾリル、−NHピリダゾリル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダゾリル、N(CO2C(CH3)3)ピリダゾリル、N(COCH3)ピリダゾリル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合によりOCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3、又はCOCH3で置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3(OCH2CF3を含む)、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル(OCH2CH2OCH3を含む)、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2(C(O)NHCH3を含む)、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2(N(CH3)CH2CH2NA1A2を含む)、OC(2〜4)アルキルNA1A2(OCH2CH2NA1A2を含む)、OC(1〜4)アルキル(OC(1〜3)アルキルを含む)、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、当該イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により1個のCH3基で置換されることができ、
A1はH、又はC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル(C(O)C(1〜2)アルキルを含む)、若しくはOC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)であり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、F、OC(1〜4)アルキル(OCH3を含む)、又はOHであり、
Rbは、C(1〜4)アルキル(CH3を含む)、C(O)CH3、又はフェニルであり、
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり、
R9は、H、又はFであり、
かつその医薬的に許容され得る塩。
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、当該ピペリジニル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりSO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、−CN、OCH3、N(CH3)2、−(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3、又はOCH2OCH3で置換されており、場合によりCl、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、当該トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により1個又は2個のCH3基で置換されており、
R2は、1−メチル−1,2,3−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチルピラゾール−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダゾリル、ピラジン−2−イル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−5−イル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾール−5−イル、又は1−C(1〜2)アルキルイミダゾール−5−イル(1−エチルイミダゾール−5−イル及び1−メチルイミダゾール−5−イルを含む)であり、当該1−C(1〜2)アルキルイミダゾール−5−イル(1−メチルイミダゾール−5−イルを含む)は、場合により最大で2個の追加のCH3基、あるいはSCH3、及びClからなる群から選択される1個の置換基で置換されており、当該ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合によりC(O)NH2、−CN、OCH3、CF3、Cl、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、当該チアゾール−5−イル、及び当該イソオキサゾリルは、場合により最大で2個のCH3基で置換されており、及び当該1−メチルピラゾール−4−イルは、場合により最大で2個の追加のCH3基で置換されており、
R3はH、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H、又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SCH3、OC(1〜3)アルキル(OC(1〜2)アルキルを含む)、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜2)アルキル)、N(C(1〜2)アルキル)2、又は4−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、又は−N(CO2C(CH3)3)ピリジルであり、当該フェニル又は当該ピリジルは、場合によりOCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、CH3、OCH3、Cl、F、又は−CNで置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル(C(1〜3)アルキルを含む)、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1〜3)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、フール−2−イル、ピラゾール−4−イル、ピリダ−3−イル、又はピリミジン−5−イルであり、当該イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により1個のCH3基で置換されており、
A1はH、又はC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜2)アルキル、若しくはOCH3であり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、F、OCH3、又はOHであり、
Rbは、CH3、又はフェニルであり、
R8は、H、CH3、OCH3、又はFであり、
R9は、H、又はFであり、
かつその医薬的に許容され得る塩。
R1は、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり、当該ピリジル及び当該フェニルは、場合によりCF3、Cl、又はOCH3で置換されており、
R2はピリダ−3−イル、又は1−メチルイミダゾール−5−イルであり、
R3はOHであり、
R4はHであり、
R5は、Cl、−CN、CF3、又はOC(1〜2)アルキルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、又は−N(CO2C(CH3)3)フェニルであり、当該−O−フェニルは場合によりCl、F、又は−CNで置換されており、
R7は、Cl、−CN、NA1A2、又はOC(1〜2)アルキルであり、
A1はC(1〜2)アルキルであり、
A2は、C(1〜2)アルキル、若しくはCH2CH2OCH3であり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Iの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載されているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防する、治療する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物、若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的治療レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
医薬的に許容され得る酸性/アニオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩(glyceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオダイドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸にはまた、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、式Iの化合物又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を、有効な量で、それらを必要とする被験者に投与することを含む、RORγtにより介在される炎症性症候群、障害又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させるための方法を対象とする。
更に、本発明の化合物は1種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合において、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
本発明における式Iの化合物は、当業者に公知の一般的な合成法にしたがって合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸クロリド
N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン
N−メトキシ−N−メチルチアゾール−5−カルボキサミド
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン
6−クロロピリジン−3−カルボニルクロリド
6−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
2−クロロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン
(6−メトキシピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
メチル5−ブロモ−2−(2−フェノキシアセトアミド)ベンゾエート
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−フェノキシキノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェノキシキノリン
6−ブロモ−4−クロロ−N,N−ジエチル−3−フェノキシキノリン−2−アミン
6−ブロモ−4−クロロ−N,N−ジメチル−3−フェノキシキノリン−2−アミン
メチル5−ブロモ−2−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ベンゾエート
6−ブロモ−3−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(4−フルオロフェノキシ)キノリン
6−ブロモ−4−クロロ−N,N−ジエチル−3−(4−フルオロフェノキシ)キノリン−2−アミン
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
6−ブロモ−3−(4−クロロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)キノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)キノリン
6−ブロモ−3−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジエチル−4−(トリフルオロメチル)キノリン−2−アミン
6−ブロモ−3−(4−クロロフェノキシ)−2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)キノリン
6−ブロモ−3−フェノキシ−4−(トリフルオロメチル)キノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2−クロロ−3−フェノキシ−4−(トリフルオロメチル)キノリン
6−ブロモ−N,N−ジエチル−3−フェノキシ−4−(トリフルオロメチル)キノリン−2−アミン
メチル5−ブロモ−2−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ベンゾエート
6−ブロモ−3−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(4−クロロフェノキシ)キノリン
2−(アゼチジン−1−イル)−6−ブロモ−4−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)キノリン
2−(4−シアノフェノキシ)塩化アセチル
メチル5−ブロモ−2−(2−(4−シアノフェノキシ)アセトアミド)ベンゾエート
4−((6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル
4−((6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル
4−((2−(アゼチジン−1−イル)−6−ブロモ−4−クロロキノリン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル
4−((6−ブロモ−4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル
6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)(フェニル)ヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−(フェニルアミノ)キノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−N−フェニルキノリン−3−アミン
tert−ブチル(6−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン−3−イル)(フェニル)カルバメート
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−(メチル(フェニル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−3−(エチル(フェニル)アミノ)−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−(イソプロピル(フェニル)アミノ)キノリン−2(1H)−オン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−N−メチル−N−フェニルキノリン−3−アミン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−N−エチル−N−フェニルキノリン−3−アミン
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−N−イソプロピル−N−フェニルキノリン−3−アミン
tert−ブチル(6−ブロモ−4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)キノリン−3−イル)(フェニル)カルバメート
(2,4−ジクロロ−3−(4−フルオロフェノキシ)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−(4−フルオロフェノキシ)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(2,4−ジクロロ−3−フェノキシキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
(2−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
ThermoFluor(登録商標)アッセイ
ThermoFluor(登録商標)は、リガンドによる、タンパク質の熱安定性に対する影響を測定することにより、リガンドの結合親和性を評価する、蛍光ベースのアッセイである(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.,and Salemme,F.R.(2001)High−density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6,429〜40,and Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258〜66)。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数(すなわち、KD)の定量化を介する理論的な解釈に基づく正確なものである。
ThermoFluor(登録商標)アッセイで使用するRORγt構築物に関し、ヌクレオチド配列の番号付けはヒトRORγtの参照配列、transcript variant2、NCBIアクセッション:NM_001001523.1(配列番号1)に基づいた。インフレームでN端末にHisタグを含有し、クローニングした挿入配列の上流にTurboTEVプロテアーゼ切断部位(ENLYFQG、配列番号3)を含有するpHIS1ベクター、改変pET大腸菌(E. coli)発現ベクター(Accelagen,San Diego)に野生型ヒトRORγtリガンド結合ドメイン(RORγt LBD)をコードするヌクレオチド850〜1635(配列番号2)をクローニングした。Thermofluorアッセイに使用したRORγt構築物のアミノ酸配列を配列番号4に示す。
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8−ANS
100mM Hepes(pH 7.0)
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002% Tween−20
参照RORγt Tm:47.8℃
ΔH(Tm)=115kcal/mol
ΔCp(Tm)=3kcal/mol
RORγtレポーターアッセイ
RORγt LBDにより転写活性を駆動するレポーターアッセイを使用して、RORγtモジュレータ化合物の機能性活性を試験した。アッセイに使用した細胞には2つの構築物を同時導入した。第1の構築物pBIND−RORγt LBDには、GAL4タンパク質のDNA結合ドメインに融合させた野生型ヒトRORγt LBDを含有させた。第2の構築物pGL4.31(Promegaカタログ番号C935A)には、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のGAL4応答性DNA要素を含有させた。バックグラウンド対照を生成するため、細胞には同様に2つの構築物を同時導入したが、第1の構築物においては、RORγt LBDにおけるAF2アミノ酸モチーフをLYKELF(配列番号5)からLFKELF(配列番号6)に変更した。AF2突然変異は、活性化補助因子のRORγt LBDへの結合の阻害を示し、ひいてはホタルルシフェラーゼの転写の阻害を示した。突然変異構築物をpBIND−RORγt−AF2と命名した。
Th17分化に望ましい条件下でCD4 T細胞により産生されるIL−17に対するRORγtモジュレータ化合物の効果を、ヒトTh17アッセイにより試験する。
ND−データなし
Claims (23)
- 式I:
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり、前記ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合によりC(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜2)アルキル、C(O)N(C(1〜2)アルキル)2、NHC(O)C(1〜4)アルキル、NHSO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、CF3、CH2CF3、Cl、F、−CN、OC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、−(CH2)3OCH3、SC(1〜4)アルキル、OH、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1〜2)アルキル、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、C(O)NHSO2CH3、又はOCH2OCH3で置換されており、場合によりCl、C(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、及びFからなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりC(O)NHC(1〜2)アルキル、C(O)N(C(1〜2)アルキル)2、NHC(O)C(1〜4)アルキル、NHSO2C(1〜4)アルキル、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1〜2)アルキル、SO2N(C(1〜2)アルキル)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜4)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SC(1〜4)アルキル、CF3、F、Cl、及びC(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、
R2は、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、F、及びClからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジニル、ピリダゾリル、及びピラジニルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、又はC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキルで置換されており、前記ピラゾリルは、場合により最大3個のCH3基で置換されており、
R3はH、OH、OCH3、又はNH2であり、
R4は、H、又はFであり、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SC(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜4)アルキル)、N(C(1〜4)アルキル)2、又は4−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピリミジニル、−NHピリミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピリミジニル、N(COCH3)ピリミジニル、−O−ピリダゾリル、−NHピリダゾリル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダゾリル、N(CO2C(CH3)3)ピリダゾリル、N(COCH3)ピリダゾリル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、前記ピリミジニル、ピリダゾリル、又はピラジニルは、場合によりCl、F、CH3、SCH3、OC(1〜4)アルキル、−CN、CONH2、SO2NH2、又はSO2CH3で置換されており、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合により、最大で2倍のOCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、SCH3、CO2C(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜2)アルキル、又はOCH2CF3で置換されており、前記各任意置換基の選択は独立しており、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合によりCH3で置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、C(1〜4)アルキルNA1A2、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2〜3)アルキルNA1A2、CH2N(CH3)C(2〜3)アルキルNA1A2、NHC(2〜3)アルキルNA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルは、場合によりF、Cl、CH3、CF3、及びOCH3からなる群から独立して選択される最大で3個の置換基で置換されており、
A1はH、又は−C(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、若しくはOC(1〜4)アルキルであり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3、又はOHであり、
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、
R8は、H、C(1〜3)アルキル、OC(1〜3)アルキル、CF3、NH2、NHCH3、−CN、又はFであり、
R9は、H、又はFである。)
の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。 - 前記式中、
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、又はキノリニルは、場合によりC(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(1〜4)アルキル、CF3、CH2CF3、Cl、F、−CN、OC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、−(CH2)3OCH3、SC(1〜4)アルキル、OH、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、又はOCH2OCH3で置換されており、場合によりCl、C(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、及びFからなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、前記ピリジル及びピリジル−N−オキシドは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜4)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SC(1〜4)アルキル、CF3、F、Cl、及びC(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、
R2は、1−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜3)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、ピラジニル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、又は1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合によりC(1〜2)アルキル、SCH3、OC(1〜2)アルキル、CF3、−CN、F、及びClからなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で3個の追加の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OC(1〜2)アルキル、(CH2)(2〜3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、及びC(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、前記1−メチルピラゾリルは、場合により最大で2個の追加のCH3基で置換されており、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピリミジニル、−NHピリミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピリミジニル、N(COCH3)ピリミジニル、−O−ピリダゾリル、−NHピリダゾリル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダゾリル、N(CO2C(CH3)3)ピリダゾリル、N(COCH3)ピリダゾリル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりOCF3、SO2C(1〜4)アルキル、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、C(1〜4)アルキル、C(3〜4)シクロアルキル、OC(1〜4)アルキル、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1〜2)アルキル、COC(1〜2)アルキル、又はSCH3で置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2〜3)アルキルNA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダゾリル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により1個のCH3基で置換されており、
A1はH、又は−C(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、若しくはOC(1〜4)アルキルであり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、OC(1〜4)アルキル、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、又はOHであり、
Rbは、H、CO2C(CH3)3、C(1〜4)アルキル、C(O)C(1〜4)アルキル、SO2C(1〜4)アルキル、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2−シクロプロピル、フェニル、CH2−フェニル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、
R8は、H、CH3、OCH3、又はFである、
請求項1に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。 - 前記式中、
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりC(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(1〜4)アルキル、CF3、CH2CF3、Cl、F、−CN、OC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、−(CH2)3OCH3、SC(1〜4)アルキル、OH、CO2H、CO2C(1〜4)アルキル、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、又はOCH2OCH3で置換されており、場合によりCl、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により1個又は2個のCH3基で置換されており、
R2は、1−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチルピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダゾリル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾリル、又は1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルであり、前記1−C(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により最大で2個の追加のCH3基、又はSCH3、及びClからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合によりSO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、−CN、OCH3、CF3、Cl、及び最大で2個のCH3基からなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、前記チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により最大で2個のCH3基で置換されており、1−メチルピラゾリルは、場合により最大で2個の追加のCH3基で置換されており、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、N(COCH3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、N(CO2C(CH3)3)ピリジル、N(COCH3)ピリジル、−O−ピリミジニル、−NHピリミジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリミジニル、N(CO2C(CH3)3)ピリミジニル、N(COCH3)ピリミジニル、−O−ピリダゾリル、−NHピリダゾリル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリダゾリル、N(CO2C(CH3)3)ピリダゾリル、N(COCH3)ピリダゾリル、−O−ピラジニル、−NHピラジニル、−N(C(1〜3)アルキル)ピラジニル、N(CO2C(CH3)3)ピラジニル、又はN(COCH3)ピラジニルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合によりOCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、−CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3、又はCOCH3で置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキルCF3、OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2〜4)アルキルNA1A2、OC(2〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により1個のCH3基で置換されており、
A1は、H、又は−C(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜4)アルキル、若しくはOC(1〜4)アルキルであり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、F、OC(1〜4)アルキル、又はOHであり、
Rbは、C(1〜4)アルキル、C(O)CH3、又はフェニルである、
請求項2に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。 - 前記式中、
R1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合によりSO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、−CN、OCH3、N(CH3)2、−(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3、又はOCH2OCH3で置換されており、場合によりCl、OCH3、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の追加の置換基で置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により1個又は2個のCH3基で置換されており、
R2は、1−メチル−1、2、3−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、1−メチルピラゾール−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダゾリル、ピラジン−2−イル、イソオキサゾリル、N−アセチルピペリジニル、1−H−ピペリジニル、N−Boc−ピペリジニル、N−C(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−5−イル、1−(3−メトキシプロピル)−イミダゾール−5−イル、又は1−C(1〜2)アルキルイミダゾール−5−イルであり、前記1−C(1〜2)アルキルイミダゾール−5−イルは、場合により最大で2個の追加のCH3基、又はSCH3、及びClからなる群から選択される1個の置換基で置換されており、前記ピリジル、及びピリジル−N−オキシドは、場合によりC(O)NH2、−CN、OCH3、CF3、Cl、及びCH3からなる群から独立して選択される最大で2個の置換基で置換されており、前記チアゾール−5−イル、及び前記イソオキサゾリルは、場合により、最大で2個のCH3基で置換されており、前記1−メチルピラゾール−4−イルは、場合により、最大で2個の追加のCH3基で置換されており、
R5は、H、Cl、−CN、CF3、SCH3、OC(1〜3)アルキル、OH、C(1〜4)アルキル、N(CH3)OCH3、NH(C(1〜2)アルキル)、N(C(1〜2)アルキル)2、又は4−ヒドロキシ−ピペリジニルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、−N(CO2C(CH3)3)フェニル、−O−ピリジル、−NHピリジル、−N(C(1〜3)アルキル)ピリジル、又は−N(CO2C(CH3)3)ピリジルであり、前記フェニル又は前記ピリジルは、場合により、OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、CH3、OCH3、Cl、F、又は−CNで置換されており、
R7は、H、Cl、−CN、C(1〜4)アルキル、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1〜3)アルキル、OCH2−(1−メチル)−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、フール−2−イル、ピラゾール−4−イル、ピリダ−3−イル、又はピリミジン−5−イルであり、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により1個のCH3基で置換されており、
A1は、H、又は−C(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、C(O)C(1〜2)アルキル、若しくはOCH3であり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
Raは、H、F、OCH3、又はOHであり、
Rbは、CH3、又はフェニルである、
請求項3に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。 - 前記式中、
R1は、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり、前記ピリジル及び前記フェニルは、場合によりCF3、Cl、又はOCH3で置換されており、
R2はピリダ−3−イル、又は1−メチルイミダゾール−5−イルであり、
R3はOHであり、
R4はHであり、
R5は、Cl、−CN、CF3、又はOC(1〜2)アルキルであり、
R6は、−O−フェニル、−NHフェニル、−N(C(1〜3)アルキル)フェニル、又は−N(CO2C(CH3)3)フェニルであり、前記−O−フェニルは場合によりCl、F、又は−CNで置換されており、
R7は、Cl、−CN、NA1A2、又はOC(1〜2)アルキルであり、
A1はC(1〜2)アルキルであり、
A2は、C(1〜2)アルキル、又はCH2CH2OCH3であり、又はA1及びA2は、それらが結合している窒素とともに、
R8はHであり、
R9はHである、
請求項4に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。 - 請求項1に記載の化合物、及び医薬的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容され得る担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容され得る担体とを混合することを含む医薬組成物を製造するプロセス。
- RORγtにより介在される炎症性症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させるための方法であって、前記治療又は寛解を必要とする被験者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項10の記載の方法。
- 前記疾患が乾癬である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が関節リウマチである、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患がクローン病である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が好中球性喘息である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患がステロイド耐性喘息である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患が慢性閉塞性肺障害である、請求項10に記載の方法。
- 1種以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤と組み合わせた治療において、請求項1に記載の化合物又はそれらの組成物若しくは薬剤を、有効量で、治療又は寛解を必要とする被験者に投与することを含む、当該被験者の症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される、前記方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261714368P | 2012-10-16 | 2012-10-16 | |
US61/714,368 | 2012-10-16 | ||
US201261725520P | 2012-11-13 | 2012-11-13 | |
US61/725,520 | 2012-11-13 | ||
PCT/US2013/065007 WO2014062655A1 (en) | 2012-10-16 | 2013-10-15 | HETEROARYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015534979A true JP2015534979A (ja) | 2015-12-07 |
JP6250686B2 JP6250686B2 (ja) | 2017-12-20 |
Family
ID=49486718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015537767A Expired - Fee Related JP6250686B2 (ja) | 2012-10-16 | 2013-10-15 | Rorγtのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9303015B2 (ja) |
EP (1) | EP2909189B8 (ja) |
JP (1) | JP6250686B2 (ja) |
KR (1) | KR20150070348A (ja) |
CN (1) | CN104884448A (ja) |
AU (1) | AU2013331493A1 (ja) |
BR (1) | BR112015008515A2 (ja) |
CA (1) | CA2888480C (ja) |
ES (1) | ES2619610T3 (ja) |
HK (1) | HK1213250A1 (ja) |
IL (1) | IL237868A0 (ja) |
WO (1) | WO2014062655A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016534998A (ja) * | 2013-10-15 | 2016-11-10 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのヘテロアリール結合キノリニルモジュレーター |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2742843T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-02-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t |
AU2014334619A1 (en) * | 2013-10-15 | 2016-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9328095B2 (en) * | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
LT3077372T (lt) * | 2013-12-05 | 2019-03-25 | Lead Pharma Holding B.V. | Ror gama (rory) moduliatoriai |
AU2015301891B2 (en) | 2014-08-11 | 2019-12-05 | Angion Biomedica Corporation | Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof |
AU2015374231B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-07-23 | Angion Biomedica Corp. | Methods and agents for treating disease |
WO2017178408A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal silicon containing aryl derivatives |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002519379A (ja) * | 1998-07-06 | 2002-07-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 関節症を治療するためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
WO2012064744A2 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3472859A (en) | 1966-11-01 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters |
JPS4826772U (ja) | 1971-08-02 | 1973-03-31 | ||
EP0062001B1 (de) | 1981-03-24 | 1987-05-27 | Ciba-Geigy Ag | Acyl-chinolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung |
US4656283A (en) | 1982-05-25 | 1987-04-07 | American Cyanamid Company | Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid |
US4910327A (en) | 1982-05-25 | 1990-03-20 | American Cyanamid Company | Alkyl esters of substituted 2-methyl-3-quinolinecarboxylic acid and quinoline-2,3-dicarboxylic acid: dialkyl 3-(substituted)phenylaminobut-2-ene-dioates and methods for the preparation thereof |
PT79699B (en) | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
FR2634483B2 (fr) | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
DK0584222T3 (da) | 1991-05-10 | 1998-02-23 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase |
US5478832A (en) | 1992-05-08 | 1995-12-26 | The Green Cross Corporation | Quinoline compounds |
JPH0826772A (ja) | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Sony Corp | 融着用ガラス、その製造方法及び製造装置、並びに磁気ヘッドの製造方法 |
EP0709377B1 (en) | 1994-10-27 | 1999-09-29 | Asahi Glass Company Ltd. | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds |
GB9523267D0 (en) | 1995-11-14 | 1996-01-17 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
SI1162201T1 (sl) | 1995-12-08 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze |
JP2000511532A (ja) | 1996-05-20 | 2000-09-05 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト |
JP4209472B2 (ja) * | 1997-06-02 | 2009-01-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての(イミダゾール−5−イル)メチル−2−キノリノン誘導体 |
PL341364A1 (en) | 1997-12-22 | 2001-04-09 | Upjohn Co | 4-hydroxyqinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents |
FR2776388B1 (fr) | 1998-03-20 | 2006-04-28 | Lipha | Utilisation de recepteurs de la famille ror pour le criblage de substances utiles pour le traitement de l'atherosclerose |
US6399629B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-06-04 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Efflux pump inhibitors |
CA2336624C (en) | 1998-07-06 | 2008-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
JP2000169451A (ja) | 1998-09-30 | 2000-06-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 6,7―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 |
IL143859A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2-annelated quinoline derivatives |
US6248736B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents |
US6248739B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinolinecarboxamides as antiviral agents |
EP1150973B1 (en) | 1999-02-11 | 2005-06-15 | Pfizer Products Inc. | Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
DE60008206T2 (de) | 1999-11-30 | 2004-12-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase |
EP1255537B1 (en) | 2000-02-04 | 2006-04-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer |
WO2001062234A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dosing regimen |
JP2003525238A (ja) | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
AU2001244166A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
EP1261348A2 (en) | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents |
JP2003525234A (ja) | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | カンプトテシン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
JP2003525245A (ja) | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
AU2001254672A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
CA2397690A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
WO2001064197A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
US20030027808A1 (en) | 2000-02-29 | 2003-02-06 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
WO2001064196A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
AU2001246478A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
US6844357B2 (en) | 2000-05-01 | 2005-01-18 | Pfizer Inc. | Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents |
US6525049B2 (en) | 2000-07-05 | 2003-02-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyrroloquinolones as antiviral agents |
US6624159B2 (en) | 2000-07-12 | 2003-09-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocycle carboxamides as antiviral agents |
PT1299395E (pt) | 2000-07-12 | 2005-01-31 | Upjohn Co | Oxazinoquinolonas uteis para o tratamento de infeccoes provocadas por virus |
US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
ATE409189T1 (de) | 2000-09-25 | 2008-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase-hemmende 6- heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate |
WO2002024682A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
DE60134762D1 (de) | 2000-10-02 | 2008-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten |
PT1339407E (pt) | 2000-11-28 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da proteina farnesil transferase para o tratamento de doenca inflamatoria do intestino |
US7129356B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
US20040110769A1 (en) | 2001-02-15 | 2004-06-10 | End David William | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents |
JP2004520424A (ja) | 2001-03-01 | 2004-07-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド |
WO2002085364A1 (en) | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia |
US6706699B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
JP2005530681A (ja) | 2001-12-20 | 2005-10-13 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | ピリドキノキサリン抗ウイルス剤 |
AU2002352882A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Pyridoquinoxaline antivirals |
US7517517B2 (en) | 2002-03-29 | 2009-04-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
ATE404537T1 (de) | 2002-08-13 | 2008-08-15 | Shionogi & Co | Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase- hemmender wirkung |
US20040186131A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-09-23 | Wathen Michael W | Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis |
GB0222516D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Karobio Ab | Novel compounds |
EP2287166A3 (en) | 2003-07-14 | 2011-06-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
WO2005054201A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
CN1890224B (zh) | 2003-12-05 | 2011-06-08 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
SG151250A1 (en) | 2003-12-10 | 2009-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
BRPI0417543A (pt) | 2003-12-12 | 2007-03-27 | Wyeth Corp | quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular |
DE602005016890D1 (de) | 2004-01-23 | 2009-11-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren |
EP1713776B1 (en) | 2004-01-29 | 2008-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors |
ATE498613T1 (de) | 2004-06-30 | 2011-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinonderivate als parp-hemmer |
WO2006013896A1 (ja) | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | キノリン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤 |
KR100686531B1 (ko) | 2004-08-31 | 2007-02-23 | 한국화학연구원 | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법 |
PT1815247E (pt) | 2004-11-05 | 2013-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo |
JO2952B1 (en) | 2005-08-03 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
JO2855B1 (en) | 2005-08-03 | 2015-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
JP5112083B2 (ja) | 2006-02-03 | 2013-01-09 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
US8389739B1 (en) | 2006-10-05 | 2013-03-05 | Orphagen Pharmaceuticals | Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma |
KR101083177B1 (ko) | 2006-10-23 | 2011-11-11 | 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제 |
JO3271B1 (ar) | 2006-12-06 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم |
AR065093A1 (es) | 2007-02-05 | 2009-05-13 | Merck Frosst Canada Ltd | Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos |
UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
EP2155197A4 (en) | 2007-03-09 | 2011-10-12 | Link Medicine Corp | TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES |
BRPI0812360A2 (pt) | 2007-05-21 | 2015-01-27 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Compostos moduladores de quinase heterocíclica e método de modulação da atividade de uma proteína tirosina quinase |
CN101143845B (zh) | 2007-10-15 | 2010-08-25 | 中国药科大学 | 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途 |
US8227499B2 (en) | 2008-01-18 | 2012-07-24 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
WO2009098576A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Pfizer Inc. | Pyridinyl amides for the treatment of cns and metabolic disorders |
US20090286829A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Allergan, Inc. | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents |
WO2010068296A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Stiefel Laboratories, Inc. | Piperazine carboxamidines as antimicrobial agents |
WO2010127208A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
CN101899011B (zh) | 2009-05-26 | 2013-01-16 | 北京大学 | 氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用 |
AR077004A1 (es) | 2009-06-09 | 2011-07-27 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos antivirales |
WO2010151740A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
EA201200318A1 (ru) | 2009-08-20 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические оксимы |
EP2368886A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-28 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease |
US9101600B2 (en) | 2010-03-11 | 2015-08-11 | New York University | Compounds as RORγt modulators and uses thereof |
AU2011239447B2 (en) | 2010-04-15 | 2016-03-17 | Chromocell Corporation | Compounds, compositions, and methods for reducing or eliminating bitter taste |
WO2012116137A2 (en) | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Emory University | Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto |
MX2013012542A (es) | 2011-04-28 | 2013-11-20 | Japan Tobacco Inc | Compuestos de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo. |
WO2012158784A2 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Theodore Mark Kamenecka | Modulators of the nuclear hormone receptor ror |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2013064231A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Phenex Pharmaceuticals Ag | SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3) |
JP5918859B2 (ja) | 2011-12-02 | 2016-05-18 | フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー | オーファン核内受容体RARに関連するオーファン受容体−ガンマ(RORγ、NR1F3)活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド |
-
2013
- 2013-10-15 KR KR1020157012846A patent/KR20150070348A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-15 EP EP13783196.2A patent/EP2909189B8/en active Active
- 2013-10-15 US US14/053,682 patent/US9303015B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-15 ES ES13783196.2T patent/ES2619610T3/es active Active
- 2013-10-15 CA CA2888480A patent/CA2888480C/en active Active
- 2013-10-15 WO PCT/US2013/065007 patent/WO2014062655A1/en active Application Filing
- 2013-10-15 BR BR112015008515A patent/BR112015008515A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-15 JP JP2015537767A patent/JP6250686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-15 CN CN201380054071.3A patent/CN104884448A/zh active Pending
- 2013-10-15 AU AU2013331493A patent/AU2013331493A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-03-22 IL IL237868A patent/IL237868A0/en unknown
-
2016
- 2016-02-01 HK HK16101103.4A patent/HK1213250A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002519379A (ja) * | 1998-07-06 | 2002-07-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 関節症を治療するためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
WO2012064744A2 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016534998A (ja) * | 2013-10-15 | 2016-11-10 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのヘテロアリール結合キノリニルモジュレーター |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104884448A (zh) | 2015-09-02 |
KR20150070348A (ko) | 2015-06-24 |
EP2909189A1 (en) | 2015-08-26 |
EP2909189B1 (en) | 2016-12-28 |
IL237868A0 (en) | 2015-05-31 |
US20140107096A1 (en) | 2014-04-17 |
CA2888480A1 (en) | 2014-04-24 |
AU2013331493A1 (en) | 2015-04-09 |
CA2888480C (en) | 2021-03-16 |
BR112015008515A2 (pt) | 2017-07-04 |
ES2619610T3 (es) | 2017-06-26 |
EP2909189B8 (en) | 2017-04-19 |
HK1213250A1 (zh) | 2016-06-30 |
WO2014062655A1 (en) | 2014-04-24 |
JP6250686B2 (ja) | 2017-12-20 |
US9303015B2 (en) | 2016-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6250686B2 (ja) | Rorγtのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ | |
US9221804B2 (en) | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt | |
US9290476B2 (en) | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt | |
US9309222B2 (en) | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt | |
US10369146B2 (en) | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt | |
US20160136149A1 (en) | HETEROARYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt | |
JP6391687B2 (ja) | Rorγtのヘテロアリール結合キノリニルモジュレーター | |
JP6423423B2 (ja) | Rorγtのアルキル結合キノリニルモジュレーター | |
JP6320523B2 (ja) | RORγTの第二級アルコールキノリニルモジュレータ | |
CA2927152C (en) | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161004 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170808 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171017 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171031 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6250686 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |