JP2015530413A - 改良されたワクチン組成物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントがカチオン性脂質であるワクチン組成物を提供する。また、この開示は、ワクチン組成物を使用して、哺乳動物において疾患を治療する方法、哺乳動物において疾患を予防する方法、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法も提供する。さまざまな抗原の交叉提示は、アジュバント特性を有するカチオン性脂質と一緒に特定の抗原を調製することによって達成可能である。
Description
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、米国特許法第119条(e)により、2012年9月21日にファイルされた米国仮特許出願第61/703,814号の優先権の利益を主張し、その開示内容全体を本明細書に援用する。
本出願は、米国特許法第119条(e)により、2012年9月21日にファイルされた米国仮特許出願第61/703,814号の優先権の利益を主張し、その開示内容全体を本明細書に援用する。
免疫学の分野に対する関心が高まり、研究調査が重ねられているにもかかわらず、現在、マラリア、HIV、C型肝炎、インフルエンザ、結核などの感染性のさまざまな病原体または疾患に対して適切な効果を発揮するワクチンが欠如している。たとえば、現在のインフルエンザワクチンは、ウイルス由来の2種類の表面タンパク質であるヘマグルチニンとノイラミニダーゼに対する抗体を誘導する。このため、現在のインフルエンザワクチンは、ワクチンに存在するこれらのタンパク質の複数の形態を発現するウイルス株による感染を効果的に予防するだけである。しかしながら、これら2種類の表面タンパク質は、変異や再集合の結果として頻繁に変化する。よって、新たに形成されるウイルス株のヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼ表面タンパク質を含むよう、毎年、インフルエンザワクチンを調製しなおさなければならない。
さらに、インフルエンザウイルスへの感染、特にH1N1やH5N1などの流行株は、健康上の世界的なリスクが増え続けていることを象徴している。このリスクは、高齢者ならびに慢性疾患を抱える人々で有意に高くなり、これらの患者集団で死亡率の上昇につながることも多い。ワクチン接種は、疾患の制御が成功してきた手段のひとつである。しかしながら、流行病の場合に現状では製造方法が原因でワクチンの入手に限界が生じる可能性があり、高齢者では効力にも限度があることから、一層効率的な製造方法のみならず、一層効果的なインフルエンザワクチンが求められている。複数の病原体株に対して効果が発揮される、感染性の病原体に対するインフルエンザワクチンなどのワクチンが、さかんに求められている(これらのワクチンは、「万能ワクチン」と呼ばれている)。さらに、現在のインフルエンザワクチンの効力には、大きなばらつきがある。特にインフルエンザの流行株に関わる健康上のリスクがゆえに、インフルエンザ抗原に適合可能で現在の抗原系統の投与量を低減できる安全かつ効果的なアジュバントも、さかんに求められている。
マラリア、HIV、C型肝炎、結核などの病原体は細胞内に入り込むため、感染細胞の除去には強い細胞免疫(細胞障害応答(CTL)を含む)の誘導が必要になる。ミョウバンおよびフロイントアジュバントなどの従来のアジュバントで抗体応答の発生を刺激できることは、十分に立証されている。また、いくつかのアジュバントは、T細胞エピトープペプチドと一緒に調製されるとT細胞応答を誘発できることも、十分に立証されている。しかしながら、現在のアジュバントのほとんどは、タンパク質全体またはウイルスのサブユニットワクチンまたは細菌のサブユニットワクチン(のみならず、ウイルスの生ワクチンや弱毒化ワクチン)と一緒に調製されると、細胞性免疫応答と抗体混合免疫応答の両方を誘導するためのMHCクラスIおよびクラスIIの両方を介した提示用に抗原を内在化して処理する能力を欠いている。現在、多くのワクチンで、液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方を適切な効果のものとするよう刺激が必要になることが理解されている。現在、MHCクラスI拘束性CD8+T細胞の同時生成は、ウイルスおよび他の細胞内感染向けのワクチンにとって不可欠であることが知られている。このため、組換え抗原を含む生きていないベクターや弱毒病原体をベースにしたワクチンの開発には、障害が存在する。なぜなら、このような作用物質が抗原処理のMHCクラスIとクラスIIの両方の拘束性経路にアクセスする必要があるからである。
特に、クラスIとクラスIIの処理経路による外来性タンパク質の処理を伴う「交叉提示」を可能にすることで、さまざまな細菌およびウイルス病原体に対するサブユニットや生きた病原体のワクチンの保護力を改善するための方法が、極めて望ましい。クラスIとクラスIIの処理経理による「交叉提示」を可能にすると、抗体応答とT細胞応答の両方を生じる。
上述したように、トリインフルエンザを引き起こすH5N1ウイルス株など、インフルエンザのエマージング株に見られるタンパク質に対する免疫の誘導は困難であった。一般に、問題が発生するのは、季節性ではあるが新しくはないウイルス株を認識できるメモリー細胞の存在がゆえの側面もあると考えられている。しかしながら、新たなエマージングウイルス株は季節性のインフルエンザ株とは抗原的に一層異なるため、このような株から保護するには、一次応答が必要である。こうした一次応答には通常、アジュバントの追加が必要となる。
インフルエンザワクチンにアジュバント(たとえば、MF59、ASO3またはアルミニウム塩)を追加すると、抗体価と抗体の持続性が高くなる。しかしながら、これらの手法は、ウイルスの別個のサブタイプに対する交叉反応性を与えるものではない。一方、CD8+T細胞であれば、ウイルスの変化が乏しい部分を認識するため、新たなワクチンによって誘導し得る、より多くの交叉反応的な応答を与えられるであろう。
インフルエンザワクチン開発ならびに他の病原体に対するワクチンの焦点が、最近になって、より多くの交叉反応的な保護を与えることができるかもしれないメモリーCD8+T細胞の作製に向いてきている。上述したように、CD8+T細胞が認識する抗原はウイルスの変化の乏しい部分に認められる。従来、いくつかの手法が試みられてきた。たとえば、CD8+T細胞によって認識されるペプチドを、DCのTLRを活性化する脂質部分であるPam−2−Cysと組み合わせ、保護性のCD8+T細胞をプライムすることがなされてきた。このワクチンは、経鼻経路で投与されると、肺に移行する保護性のCD8+T細胞を生成する。
CD8+T細胞は、細胞質に入り込むウイルスなどの因子の検出に特異的であり、CD8+T細胞に対する抗原提示に必要な条件は、CD4ヘルパーT細胞の場合とは異なる。抗原は、MHCでコードされる分子によって細胞表面に輸送される。内在化された抗原はMHCクラスIIによって細胞表面まで運ばれ、これによってCD4+T細胞の活性化が促進される。対照的に、内在性の抗原はMHCクラスIによって細胞表面に到達し、これによってCD8+T細胞が活性化される。細胞障害性T細胞(CD8+)を活性化するには、DCによって内在化される抗原が細胞表面に再び表れる前にMHCクラスI経路と交叉する、すなわち交叉提示と呼ばれる過程が必要であり、そのためにDCの特定のサブセットが特殊化されている。抗原の交叉提示を活性化できるアジュバント系が、さかんに求められており、新世代のワクチンの開発には必須である。
たとえば肝炎、HIV、マラリアなど、抗体では十分な保護が得られない他の感染もいくつか存在する。これらの事例では、効果的に保護するには、抗体による液性免疫と、サイトカインによって免疫細胞を活性化する細胞障害性T細胞またはT細胞に依存する細胞性の免疫の両方が必要になる場合もある。
樹状細胞(DC)は、T細胞応答の開始における一次抗原提示細胞であるため、アジュバント利用時の主な標的とされている。感染が存在すると、微生物成分に対しては、シグナルはパターン認識受容体(PRR)によって直接DCに送られ、微生物成分を認識する他の自然免疫細胞によって放出される炎症性サイトカインによって間接的に送られる。これらのシグナルは、DCの成熟とその二次リンパ臓器への移行を誘導し、この臓器でDCはナイーブT細胞と相互作用してこれを活性化する。DCの成熟には、細菌タンパク質の処理の増加と主要組織適合抗原(MHC)分子上のT細胞に対する細菌タンパク質の提示が必要である。
いくつかのアジュバントは、エフェクター部位で抗菌作用を活性化するIFNγ−生成Tヘルパー細胞によって特徴付けられる、Tヘルパー細胞(TH1)応答を誘導するシグナルを活性化することが示されている。サポニンなどのアジュバントは、TH1応答をドライブし、DCにおけるIL−12を誘導することによって働くと考えられている。しかしながら、アルミニウム塩は、TLRによるシグナル伝達を直接的には誘導せず、DCによるIL−12の生成を刺激もしない。むしろ、アルミニウムベースのアジュバントは、TH2応答をドライブすることが見いだされている。
アジュバントは、さまざまな機序によって作用し、交叉提示を引き起こす能力は、最終的にはアジュバントの機序に依存する。アジュバントの作用を達成する機序には、徐放デポー作用を生むための注射部位での局所的な抗原保持も含まれ、こうして抗原提示細胞に対する抗原の放出を遅らせることができる。また、アジュバントは、免疫系の細胞を抗原デポーに引きつける化学誘因物質として作用(at)でき、その後、このような細胞を刺激して免疫応答を引き出すことができる。今まで最もよく用いられているアジュバントは、ミョウバン(水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウム)であった。ミョウバンを含むほとんどのアジュバントが、抗原に対する抗体応答を強めることについてのみ効果的である。MPLなどのアジュバントは、抗体応答を活性化でき、T細胞エピトープペプチドと一緒に調製されると、CTL応答を引き出すことが示されてきた。
上述したように、カチオン性脂質およびMPLなどのいくつかのアジュバントは、ペプチドと一緒に調製されるとT細胞応答を引き出すことができるが、個体が異なればそのT細胞によって認識されるペプチド断片も異なるため、抗原全体ではなくペプチド断片だということは、重大な制約である。結果的に、極めて多数の異なる断片を同定し、このようなワクチンの中に含めなければならなくなるであろう。また、ペプチドが保護的な抗体応答を引き出す能力は弱く、いくつかのペプチドには存在しないことが知られている。
将来有望な手法のひとつに、異なるウイルス間で高度に保存されるNPなどの内在性タンパク質に対するCTLを誘導することがある。ヘマグルチニン(HA)T細胞エピトープも、抗体エピトープよりはバリエーションが少ない。しかしながら、Fluzoneなどの既存の不活性化ワクチンは、ほとんどがHAタンパク質からなり、依然として有意なCD8 T細胞応答を生じることはない。
細胞内病原体による感染をなくす上で、CTLおよびTH1細胞の両方による感染細胞の死滅が有効であると報告されている。しかしながら、特定の事例(たとえば、B型肝炎ウイルスによる肝臓の感染など)では、IFNγ−生成CD8+T細胞が一層効果的な保護を与える。なぜなら、最小限の宿主細胞死でウイルスを排除できるからである。同様に、IFNγ−生成CD8+T細胞は、RTSすなわち、Sマラリアワクチンを接種した個体における保護と関連があることが知られている。このワクチンは、B型肝炎ウイルス由来の表面タンパク質に融合した寄生生物由来のタンパク質を含む。マラリア感染から保護するには、寄生生物のライフサイクルの異なる段階で発現される複数の抗原を標的にした液性免疫と細胞性免疫の両方が必要であることが報告されている。成功しているほとんどのマラリアlワクチンに用いられているアジュバント系は、AS02すなわち、特定の系に調製されたサポニンアジュバント成分とTLRアゴニストMPLの両方を含むコンビネーションアジュバント調製物である。特に、交叉提示を誘導し、よって免疫した個体で適度なレベルの保護を誘導するためには、サポニンおよびMPLアジュバントを両方一緒にする必要がある。しかしながら、これとは対照的に、水酸化アルミニウムおよびMPL(AS04)と一緒に、あるいは水中油滴型エマルション(AS03)で同じ抗原を使用したワクチンは、高いレベルで抗体を誘導したが、感染から保護することはできなかった。
生きた弱毒ウイルスおよび細菌のワクチンは、免疫系のすべてのアームを活性化できるが、アジュバントは、今のところこのゴールには到達していない。アルミニウム塩などのアジュバントをMPLと組み合わせるか、あるいはDNAで初回免疫した後にウイルスまたは細菌ベクターで追加免疫するプライムブースト戦略を使用することで、液性応答と細胞性応答の両方を活性化できる可能性がある。しかしながら、このような複数のアジュバントからなる系は複雑で、調製や安全上の障害を生じる可能性がある。
このため、インフルエンザウイルスなどの病原体の異なるサブタイプに対して広い交叉保護免疫を効果的に誘導する新たなワクチン組成物に需要がある。また、細菌、ウイルス、真菌によって生じるものなどの疾患を治療および予防する効果的で新規な方法も、非常に望ましい。したがって、本開示は、望ましい特性を呈し、1種類以上の抗原の交叉提示に対する、関連のある利点を提供し、液性および/または細胞性免疫応答が達成されるワクチン組成物および当該組成物を使用する方法を提供する。
本開示は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、ワクチン組成物を提供する。また、この開示は、ワクチン組成物を使用して、哺乳動物において疾患を治療する方法、哺乳動物において疾患を予防する方法、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法も提供する。さまざまな抗原の交叉提示は、アジュバント特性を有するカチオン性脂質と一緒に特定の抗原を調製することによって達成可能である。
本開示によるワクチン組成物および方法は、従来技術における他の組成物および方法に比して、いくつかの利点を提供する。第1に、このワクチン組成物は、インフルエンザの異なるサブタイプに対する広い交叉保護免疫のみならず、複数のインフルエンザ株に対する保護を与えることのできる万能インフルエンザワクチンの開発を誘導できる。
第2に、このワクチン組成物は、液性応答と細胞性応答の両方の強い増加を示し、アジュバントの組み合わせまたはウイルスベクターを必要としない新世代の単純なワクチンを開発するための単純なアジュバントプラットホームを提供できる。この抗ウイルスおよび抗細菌ワクチンの開発にあたって「交叉提示」を引き出す手法は、さまざまな疾患からの保護とその治癒の点で改善されたワクチン開発に向けた新規かつコスト効率の良い手法を提供できるであろう。
第3に、このインフルエンザワクチン組成物は、HAタンパク質に対する増強された細胞性CD8+T細胞応答がゆえに複数のT細胞エピトープペプチドを使用する必要性なく万能インフルエンザワクチンを開発する新たな手法ならびに、これによって生じる、CD8 T細胞エピトープが保存されることがわかっている株間の「交叉反応性」を提供できる。
番号を付与した以下の実施形態が企図されるが、これらは限定的なものではない。
1.少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、ワクチン組成物。
2.カチオン性脂質は、非ステロイド系のカチオン性脂質である、項1に記載のワクチン組成物。
3.カチオン性脂質は、DOTAP、DOTMA、DOEPC、それらの組み合わせからなる群から選択される、項1または項2に記載のワクチン組成物。
4.カチオン性脂質は、DOTAPである、項1から項3のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
5.カチオン性脂質は、DOTMAである、項1から項3のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
6.カチオン性脂質は、DOEPCである、項1から項3のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
7.アジュバントは、上記カチオン性脂質のエナンチオマーである、項1から項6のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
8.エナンチオマーは精製されている、項7に記載のワクチン組成物。
9.エナンチオマーはR−DOTAPまたはS−DOTAPである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
10.エナンチオマーはR−DOTAPである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
11.エナンチオマーはS−DOTAPである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
12.エナンチオマーはR−DOTMAまたはS−DOTMAである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
13.エナンチオマーはR−DOTMAである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
14.エナンチオマーはS−DOTMAである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
15.エナンチオマーはR−DOEPCまたはS−DOEPCである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
16.エナンチオマーはR−DOEPCである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
17.エナンチオマーはS−DOEPCである、項7または項8に記載のワクチン組成物。
18.1種類以上の抗原はタンパク質系抗原である、項1から項17のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
19.1種類以上の抗原はペプチド系抗原である、項1から項17のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
20.1種類以上の抗原はウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、病原性抗原からなる群から選択される、項1から項19のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
21.1種類以上の抗原はウイルス抗原である、項1から項19のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
22.1種類以上の抗原は真菌抗原である、項1から項19のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
23.1種類以上の抗原は細菌抗原である、項1から項19のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
24.1種類以上の抗原は病原性抗原である、項1から項19のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
25.少なくとも1種類の抗原は病原体の保存領域由来の抗原である、項1から項24のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
26.病原性抗原は合成抗原または組換え抗原である、項24に記載のワクチン組成物。
27.少なくとも1種類の抗原は、RAHYNIVTF(配列番号1)、GQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)、YMLDLQPETT(配列番号4)、KSSYMLDLQPETT(配列番号5)、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)、KVPRNQDWL(配列番号8)、SYVDFFVWL(配列番号9)、KYICNSSCM(配列番号10)、及びKSSKVPRNQDWL(配列番号11)からなる群から選択される、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
28.少なくとも1種類の抗原は、gp100(KVPRNQDWL[配列番号8])、TRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])、p53(KYICNSSCM[配列番号10])、及びそれらの組み合わせで構成される群から選択される、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
29.抗原はgp100(KVPRNQDWL[配列番号8])およびTRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
30.抗原はRAHYNIVTF(配列番号1)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
31.抗原はGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
32.抗原はKSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
33.抗原はYMLDLQPETT(配列番号4)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
34.抗原はKSSYMLDLQPETT(配列番号5)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
35.抗原はKSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
36.抗原はKSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
37.抗原はKVPRNQDWL(配列番号8)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
38.抗原はSYVDFFVWL(配列番号9)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
39.抗原はKYICNSSCM(配列番号10)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
40.抗原はKSSKVPRNQDWL(配列番号11)である、項1から項20のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
41.少なくとも1種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたか、または疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される、項1から項40のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
42.1種類以上の抗原は、脂質付加抗原あるいは、当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である、項1から項41のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
43.少なくとも1種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである、項1から項42のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
44.修飾されたタンパク質またはペプチドは疎水基に結合されている、項1から項43のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
45.疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む、項1から項44のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
46.疎水基はパルミトイル基である、項45に記載のワクチン組成物。
47.少なくとも1種類の抗原は修飾されていないタンパク質またはペプチドである、項1から項46のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
48.ワクチン組成物は万能ワクチンである、項1から項47のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
49.ワクチン組成物は抗ウイルスワクチンである、項1から項48のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
50.ワクチン組成物は抗真菌ワクチンである、項1から項48のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
51.ワクチン組成物は抗細菌ワクチンである、項1から項48のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
52.ワクチン組成物はインフルエンザワクチンである、項1から項48のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
53.インフルエンザワクチンは万能インフルエンザワクチンである、項52に記載のワクチン組成物。
54.インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、項52または項53に記載のワクチン組成物。
55.抗原はヘマグルチニン抗原である、項54に記載のワクチン組成物。
56.ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域HA518〜526を含む、項55に記載のワクチン組成物。
57.インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、項55に記載のワクチン組成物。
58.インフルエンザワクチンはH3N2ワクチンである、項52から項57のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
59.インフルエンザワクチンはN1N1ワクチンである、項52から項57のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
60.インフルエンザワクチンはブリスベンワクチンである、項52から項57のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
61.インフルエンザワクチンはH1N1ワクチンである、項52から項57のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
62.インフルエンザワクチンは1種類以上のインフルエンザウイルス由来の1種類以上のタンパク質抗原を含む、項52から項61のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
63.インフルエンザワクチンは不活性化ウイルス(たとえば、不活性化全粒子ウイルス)を含む、項52から項62のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
64.インフルエンザワクチンは弱毒ウイルスを含む、項52から項61のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
65.インフルエンザワクチンは破壊されたウイルスを含む、項52から項61のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
66.インフルエンザワクチンは組換えウイルスを含む、項52から項61のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
67.ワクチン組成物は液性免疫応答を誘導できる、項1から項67のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
68.液性免疫応答は抗体応答である、項67に記載のワクチン組成物。
69.ワクチン組成物は病原体の保存領域に対する液性免疫応答を誘導できる、項1から項68のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
70.ワクチン組成物は細胞性免疫応答を誘導できる、項1から項69のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
71.細胞性免疫応答はT細胞応答である、項70に記載のワクチン組成物。
72.T細胞応答はCD8+T細胞応答である、項71に記載のワクチン組成物。
73.ワクチン組成物は病原体の保存領域に対する細胞性免疫応答を誘導できる、項1から項72のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
74.ワクチン組成物は患者において液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導できる、項1から項73のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
75.ワクチン組成物は1種類以上の抗原を交叉提示できる、項1から項74のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
76.ワクチン組成物は液性免疫応答および細胞性免疫応答を生じる、項1から項75のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
77.ワクチン組成物は、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって、哺乳動物において免疫応答を誘導する、項1から項76のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
78.MAPキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ(「ERK」)−1、ERK−2、p38のうちの少なくとも1つを刺激することによって活性化される、項77に記載のワクチン組成物。
79.ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的CD8+Tリンパ球応答を増強する、項1から項78のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
80.哺乳動物はヒトである、項79に記載のワクチン組成物。
81.有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において疾患を治療する方法であって、ワクチン組成物は少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、方法。
82.疾患は病原性疾患である、項81に記載の方法。
83.疾患は、ある病原体の複数の株によって引き起こされる、項81または項82に記載の方法。
84.疾患はインフルエンザである、項81から項83のいずれか1項に記載の方法。
85.哺乳動物において液性免疫応答を誘導する、項81から項84のいずれか1項に記載の方法。
86.液性免疫応答は抗体応答である、項85に記載の方法。
87.液性免疫応答は病原体の保存領域に対するものである、項85または項86に記載の方法。
88.哺乳動物において細胞性免疫応答を誘導する、項81から項87のいずれか1項に記載の方法。
89.細胞性免疫応答はT細胞応答である、項88に記載の方法。
90.T細胞応答はCD8+T細胞応答である、項89に記載の方法。
91.細胞性免疫応答は病原体の保存領域に対するものである、項88から項90のいずれか1項に記載の方法。
92.哺乳動物において液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する、項88から項91のいずれか1項に記載の方法。
93.カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である、項88から項92のいずれか1項に記載の方法。
94.カチオン性脂質はDOTAP、DOTMA、DOEPC、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項88から項93のいずれか1項に記載の方法。
95.カチオン性脂質はDOTAPである、項88から項94のいずれか1項に記載の方法。
96.カチオン性脂質、DOTMAである、項88から項94のいずれか1項に記載の方法。
97.カチオン性脂質はDOEPCである、項88から項94のいずれか1項に記載の方法。
98.アジュバントはカチオン性脂質のエナンチオマーである、項88から項97のいずれか1項に記載の方法。
99.エナンチオマーは精製されている、項98に記載の方法。
100.エナンチオマーはR−DOTAPまたはS−DOTAPである、項98または項99に記載の方法。
101.エナンチオマーはR−DOTAPである、項98または項99に記載の方法。
102.エナンチオマーはS−DOTAPである、項98または項99に記載の方法。
103.エナンチオマーはR−DOTMAまたはS−DOTMAである、項98または項99に記載の方法。
104.エナンチオマーはR−DOTMAである、項98または項99に記載の方法。
105.エナンチオマーはS−DOTMAである、項98または項99に記載の方法。
106.エナンチオマーはR−DOEPCまたはS−DOEPCである、項98または項99に記載の方法。
107.エナンチオマーはR−DOEPCである、項98または項99に記載の方法。
108.エナンチオマーはS−DOEPCである、項98または項99に記載の方法。
109.1種類以上の抗原はタンパク質系抗原である、項81から項109のいずれか1項に記載の方法。
110.1種類以上の抗原はペプチド系抗原である、項81から項109のいずれか1項に記載の方法。
111.1種類以上の抗原は、ウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、及び病原性抗原からなる群から選択される、項81から項110のいずれか1項に記載の方法。
112.1種類以上の抗原はウイルス抗原である、項81から項110のいずれか1項に記載の方法。
113.1種類以上の抗原は真菌抗原である、項81から項110のいずれか1項に記載の方法。
114.1種類以上の抗原は細菌抗原である、項81から項110のいずれか1項に記載の方法。
115.1種類以上の抗原は病原性抗原である、項81から項110のいずれか1項に記載の方法。
116.少なくとも1種類の抗原は病原体の保存領域由来の抗原である、項81から項115のいずれか1項に記載の方法。
117.病原性抗原は合成抗原または組換え抗原である、項115または項116に記載の方法。
118.少なくとも1種類の抗原は、RAHYNIVTF(配列番号1)、GQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)、YMLDLQPETT(配列番号4)、KSSYMLDLQPETT(配列番号5)、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)、KVPRNQDWL(配列番号8)、SYVDFFVWL(配列番号9)、KYICNSSCM(配列番号10)、及びKSSKVPRNQDWL(配列番号11)からなる群から選択される、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
119.少なくとも1種類の抗原は、gp100(KVPRNQDWL[配列番号8])、TRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])、p53(KYICNSSCM[配列番号10])、及びそれらの組み合わせで構成される群から選択される、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
120.抗原はgp100(KVPRNQDWL[配列番号8])およびTRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
121.抗原はRAHYNIVTF(配列番号1)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
122.抗原はGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
123.抗原はKSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
124.抗原はYMLDLQPETT(配列番号4)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
125.抗原はKSSYMLDLQPETT(配列番号5)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
126.抗原はKSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
127.抗原はKSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
128.抗原はKVPRNQDWL(配列番号8)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
129.抗原はSYVDFFVWL(配列番号9)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
130.抗原はKYICNSSCM(配列番号10)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
131.抗原はKSSKVPRNQDWL(配列番号11)である、項81から項117のいずれか1項に記載の方法。
132.少なくとも1種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたまたは疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される、項81から項131のいずれか1項に記載の方法。
133.1種類以上の抗原は、脂質付加抗原、または当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である、項81から項132のいずれか1項に記載の方法。
134.少なくとも1種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである、項81から項133のいずれか1項に記載の方法。
135.修飾されたタンパク質またはペプチドは、疎水基に結合されている、項134に記載の方法。
136.疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは、抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む、項134または項135に記載の方法。
137.疎水基はパルミトイル基である、項136に記載の方法。
138.少なくとも1種類の抗原は、修飾されていないタンパク質またはペプチドである、項81から項137のいずれか1項に記載の方法。
139.ワクチン組成物は万能ワクチンである、項81から項138のいずれか1項に記載の方法。
140.ワクチン組成物は抗ウイルスワクチンである、項81から項138のいずれか1項に記載の方法。
141.ワクチン組成物は抗真菌ワクチンである、項81から項138のいずれか1項に記載の方法。
142.ワクチン組成物は抗細菌ワクチンである、項81から項138のいずれか1項に記載の方法。
143.ワクチン組成物はインフルエンザワクチンである、項81から項138のいずれか1項に記載の方法。
144.インフルエンザワクチンは万能インフルエンザワクチンである、項81から項138のいずれか1項に記載の方法。
145.インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、項143または項144に記載の方法。
146.抗原はヘマグルチニン抗原である、項145に記載の方法。
147.ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域HA518〜526を含む、項146に記載の方法。
148.インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、項143または項144に記載の方法。
149.インフルエンザワクチンはH3N2ワクチンである、項143から項148のいずれか1項に記載の方法。
150.インフルエンザワクチンはN1N1ワクチンである、項143から項148のいずれか1項に記載の方法。
151.インフルエンザワクチンはブリスベンワクチンである、項143から項148のいずれか1項に記載の方法。
152.インフルエンザワクチンはH1N1ワクチンである、項143から項148のいずれか1項に記載の方法。
153.インフルエンザワクチンは1種類以上のインフルエンザウイルス由来の1種類以上のタンパク質抗原を含む、項143から項152のいずれか1項に記載の方法。
154.インフルエンザワクチンは不活性化ウイルス(たとえば、不活性化全粒子ウイルス)を含む、項143から項153のいずれか1項に記載の方法。
155.インフルエンザワクチンは弱毒ウイルスを含む、項143から項152のいずれか1項に記載の方法。
156.インフルエンザワクチンは破壊されたウイルスを含む、項143から項152のいずれか1項に記載の方法。
157.インフルエンザワクチンは組換えウイルスを含む、項143から項152のいずれか1項に記載の方法。
158.ワクチン組成物はマイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって、哺乳動物において免疫応答を誘導する、項81から項157のいずれか1項に記載の方法。
159.MAPキナーゼシグナル伝達経路は細胞外シグナル制御キナーゼ(「ERK」)−1、ERK−2、p38のうちの少なくとも1つを刺激することによって活性化される、項158に記載の方法。
160.ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的CD8+Tリンパ球応答を増強する、項143から項159のいずれか1項に記載の方法。
161.哺乳動物はヒトである、項81から項138のいずれか1項に記載の方法。
162.有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において疾患を予防する方法であって、ワクチン組成物は少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、方法。
163.疾患は病原性疾患である、項162に記載の方法。
164.疾患はある病原体の複数の株によって引き起こされる、項162または項163に記載の方法。
165.疾患はインフルエンザである、項162から項164のいずれか1項に記載の方法。
166.哺乳動物において液性免疫応答を誘導する、項162から項165のいずれか1項に記載の方法。
167.液性免疫応答は抗体応答である、項166に記載の方法。
168.液性免疫応答は病原体の保存領域に対するものである、項166または項167に記載の方法。
169.哺乳動物において細胞性免疫応答を誘導する、項162から項168のいずれか1項に記載の方法。
170.細胞性免疫応答はT細胞応答である、項169に記載の方法。
171.T細胞応答はCD8+T細胞応答である、項170に記載の方法。
172.細胞性免疫応答は病原体の保存領域に対するものである、項169から項171のいずれか1項に記載の方法。
173.哺乳動物において液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する、項162から項172のいずれか1項に記載の方法。
174.カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である、項162から項173のいずれか1項に記載の方法。
175.カチオン性脂質は、DOTAP、DOTMA、DOEPC、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項162から項174のいずれか1項に記載の方法。
176.カチオン性脂質はDOTAPである、項162から項175のいずれか1項に記載の方法。
177.カチオン性脂質はDOTMAである、項162から項175のいずれか1項に記載の方法。
178.カチオン性脂質はDOEPCである、項162から項175のいずれか1項に記載の方法。
179.アジュバントはカチオン性脂質のエナンチオマーである、項162から項178のいずれか1項に記載の方法。
180.エナンチオマーは精製されている、項179に記載の方法。
181.エナンチオマーはR−DOTAPまたはS−DOTAPである、項179または項180に記載の方法。
182.エナンチオマーはR−DOTAPである、項179または項180に記載の方法。
183.エナンチオマーはS−DOTAPである、項179または項180に記載の方法。
184.エナンチオマーはR−DOTMAまたはS−DOTMAである、項179または項180に記載の方法。
185.エナンチオマーはR−DOTMAである、項179または項180に記載の方法。
186.エナンチオマーはS−DOTMAである、項179または項180に記載の方法。
187.エナンチオマーはR−DOEPCまたはS−DOEPCである、項179または項180に記載の方法。
188.エナンチオマーはR−DOEPCである、項179または項180に記載の方法。
189.エナンチオマーは、S−DOEPCである、項179または項180に記載の方法。
190.1種類以上の抗原はタンパク質系抗原である、項162から項189のいずれか1項に記載の方法。
191.1種類以上の抗原はペプチド系抗原である、項162から項190のいずれか1項に記載の方法。
192.1種類以上の抗原は、ウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、及び病原性抗原からなる群から選択される、項162から項191のいずれか1項に記載の方法。
193.1種類以上の抗原はウイルス抗原である、項162から項191のいずれか1項に記載の方法。
194.1種類以上の抗原は真菌抗原である、項162から項191のいずれか1項に記載の方法。
195.1種類以上の抗原は細菌抗原である、項162から項191のいずれか1項に記載の方法。
196.1種類以上の抗原は病原性抗原である、項162から項191のいずれか1項に記載の方法。
197.少なくとも1種類の抗原は病原体の保存領域由来の抗原である、項162から項196のいずれか1項に記載の方法。
198.病原性抗原は合成抗原または組換え抗原である、項162から項197のいずれか1項に記載の方法。
199.少なくとも1種類の抗原は、RAHYNIVTF(配列番号1)、GQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)、YMLDLQPETT(配列番号4)、KSSYMLDLQPETT(配列番号5)、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)、KVPRNQDWL(配列番号8)、SYVDFFVWL(配列番号9)、KYICNSSCM(配列番号10)、及びKSSKVPRNQDWL(配列番号11)からなる群から選択される、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
200.少なくとも1種類の抗原は、gp100(KVPRNQDWL[配列番号8])、TRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])、p53(KYICNSSCM[配列番号10])、及びそれらの組み合わせで構成される群から選択される、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
201.抗原は、gp100(KVPRNQDWL[配列番号8])およびTRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
202.抗原はRAHYNIVTF(配列番号1)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
203.抗原はGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
204.抗原はKSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
205.抗原はYMLDLQPETT(配列番号4)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
206.抗原はKSSYMLDLQPETT(配列番号5)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
207.抗原はKSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
208.抗原はKSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
209.抗原はKVPRNQDWL(配列番号8)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
210.抗原はSYVDFFVWL(配列番号9)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
211.抗原はKYICNSSCM(配列番号10)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
212.抗原はKSSKVPRNQDWL(配列番号11)である、項162から項198のいずれか1項に記載の方法。
213.少なくとも1種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたまたは疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される、項162から項212のいずれか1項に記載の方法。
214.1種類以上の抗原は、脂質付加抗原、あるいは当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である、項162から項213のいずれか1項に記載の方法。
215.少なくとも1種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである、項162から項213のいずれか1項に記載の方法。
216.修飾されたタンパク質またはペプチドは疎水基に結合されている、項215に記載の方法。
217.疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは、抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む、項215または項216に記載の方法。
218.疎水基はパルミトイル基である、項217に記載の方法。
219.少なくとも1種類の抗原は修飾されていないタンパク質またはペプチドである、項162から項218のいずれか1項に記載の方法。
220.ワクチン組成物は万能ワクチンである、項162から項219のいずれか1項に記載の方法。
221.ワクチン組成物は抗ウイルスワクチンである、項162から項220のいずれか1項に記載の方法。
222.ワクチン組成物は抗真菌ワクチンである、項162から項219のいずれか1項に記載の方法。
223.ワクチン組成物は抗細菌ワクチンである、項162から項219のいずれか1項に記載の方法。
224.ワクチン組成物はインフルエンザワクチンである、項162から項219のいずれか1項に記載の方法。
225.インフルエンザワクチンは万能インフルエンザワクチンである、項224に記載の方法。
226.インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、項224または項225に記載の方法。
227.抗原はヘマグルチニン抗原である、項226に記載の方法。
228.ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域HA518〜526を含む、項227に記載の方法。
229.インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、項224から項228のいずれか1項に記載の方法。
230.インフルエンザワクチンはH3N2ワクチンである、項224から項229のいずれか1項に記載の方法。
231.インフルエンザワクチンはN1N1ワクチンである、項224から項229のいずれか1項に記載の方法。
232.インフルエンザワクチンはブリスベンワクチンである、項224から項229のいずれか1項に記載の方法。
233.インフルエンザワクチンはH1N1ワクチンである、項224から項229のいずれか1項に記載の方法。
234.インフルエンザワクチンは1種類以上のインフルエンザウイルス由来の1種類以上のタンパク質抗原を含む、項224から項233のいずれか1項に記載の方法。
235.インフルエンザワクチンは不活性化ウイルス(たとえば、不活性化全粒子ウイルス)を含む、項224から項234のいずれか1項に記載の方法。
236.インフルエンザワクチンは弱毒ウイルスを含む、項224から項233のいずれか1項に記載の方法。
237.インフルエンザワクチンは破壊されたウイルスを含む、項224から項233のいずれか1項に記載の方法。
238.インフルエンザワクチンは組換えウイルスを含む、項224から項233のいずれか1項に記載の方法。
239.ワクチン組成物は、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって、哺乳動物において免疫応答を誘導する、項162から項238のいずれか1項に記載の方法。
240.MAPキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ(「ERK」)−1、ERK−2、p38のうちの少なくとも1つを刺激することによって活性化される、項240に記載の方法。
241.ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的CD8+Tリンパ球応答を増強する.項162から項240のいずれか1項に記載の方法。
242.哺乳動物はヒトである、項162から項241のいずれか1項に記載の方法。
243.有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、ワクチン組成物は少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントはカチオン性脂質である、方法。
244.液性免疫応答は抗体応答である、項243に記載の方法。
245.液性免疫応答は、病原体の保存領域に対するものである、項243または項244に記載の方法。
246.細胞性免疫応答はT細胞応答である、項243から項245のいずれか1項に記載の方法。
247.T細胞応答はCD8+T細胞応答である、項246に記載の方法。
248.細胞性免疫応答は、病原体の保存領域に対するものである、項243から項247のいずれか1項に記載の方法。
249.カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である、項243から項248のいずれか1項に記載の方法。
250.カチオン性脂質は、DOTAP、DOTMA、DOEPC、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項243から項249のいずれか1項に記載の方法。
251.カチオン性脂質はDOTAPである、項243から項250のいずれか1項に記載の方法。
252.カチオン性脂質はDOTMAである、項243から項250のいずれか1項に記載の方法。
253.カチオン性脂質はDOEPCである、項243から項250のいずれか1項に記載の方法。
254.アジュバントはカチオン性脂質のエナンチオマーである、項243から項249のいずれか1項に記載の方法。
255.エナンチオマーは精製されている、項254に記載の方法。
256.エナンチオマーはR−DOTAPまたはS−DOTAPである、項254または項255に記載の方法。
257.エナンチオマーはR−DOTAPである、項254または項255に記載の方法。
258.エナンチオマーはS−DOTAPである、項254または項255に記載の方法。
259.エナンチオマーはR−DOTMAまたはS−DOTMAである、項254または項255に記載の方法。
260.エナンチオマーはR−DOTMAである、項254または項255に記載の方法。
261.エナンチオマーはS−DOTMAである、項254または項255に記載の方法。
262.エナンチオマーはR−DOEPCまたはS−DOEPCである、項254または項255に記載の方法。
263.エナンチオマーはR−DOEPCである、項254または項255に記載の方法。
264.エナンチオマーはS−DOEPCである、項254または項255に記載の方法。
265.1種類以上の抗原はタンパク質系抗原である、項243から項264のいずれか1項に記載の方法。
266.1種類以上の抗原はペプチド系抗原である、項243から項264のいずれか1項に記載の方法。
267.1種類以上の抗原は、ウイルス抗原、真菌抗原、細菌抗原、及び病原性抗原からなる群から選択される、項243から項266のいずれか1項に記載の方法。
268.1種類以上の抗原はウイルス抗原である、項243から項266のいずれか1項に記載の方法。
269.1種類以上の抗原は真菌抗原である、項243から項266のいずれか1項に記載の方法。
270.1種類以上の抗原は細菌抗原である、項243から項266のいずれか1項に記載の方法。
271.1種類以上の抗原は病原性抗原である、項243から項266のいずれか1項に記載の方法。
272.少なくとも1種類の抗原は、病原体の保存領域由来の抗原である、項243から項271のいずれか1項に記載の方法。
273.病原性抗原は、合成抗原または組換え抗原である、項271または項272に記載の方法。
274.少なくとも1種類の抗原は、RAHYNIVTF(配列番号1)、GQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)、YMLDLQPETT(配列番号4)、KSSYMLDLQPETT(配列番号5)、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)、KVPRNQDWL(配列番号8)、SYVDFFVWL(配列番号9)、KYICNSSCM(配列番号10)、及びKSSKVPRNQDWL(配列番号11)からなる群から選択される、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
275.少なくとも1種類の抗原は、gp100(KVPRNQDWL[配列番号8])、TRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])、p53(KYICNSSCM[配列番号10])、及びそれらの組み合わせで構成される群から選択される、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
276.抗原は、gp100(KVPRNQDWL[配列番号8])およびTRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
277.抗原はRAHYNIVTF(配列番号1)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
278.抗原はGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
279.抗原はKSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
280.抗原はYMLDLQPETT(配列番号4)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
281.抗原はKSSYMLDLQPETT(配列番号5)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
282.抗原はKSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
283.抗原はKSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
284.抗原はKVPRNQDWL(配列番号8)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
285.抗原はSYVDFFVWL(配列番号9)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
286.抗原はKYICNSSCM(配列番号10)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
287.抗原はKSSKVPRNQDWL(配列番号11)である、項243から項273のいずれか1項に記載の方法。
288.少なくとも1種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたまたは疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される、項243から項287のいずれか1項に記載の方法。
289.1種類以上の抗原は、脂質付加抗原、あるいは当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である、項243から項288のいずれか1項に記載の方法。
290.少なくとも1種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである、項243から項289のいずれか1項に記載の方法。
291.修飾されたタンパク質またはペプチドは疎水基に結合されている、項290に記載の方法。
292.疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは、抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む、項290または項291に記載の方法。
293.疎水基は、パルミトイル基である、項292に記載の方法。
294.少なくとも1種類の抗原は、修飾されていないタンパク質またはペプチドである、項243から項293のいずれか1項に記載の方法。
295.ワクチン組成物は万能ワクチンである、項243から項294のいずれか1項に記載の方法。
296.ワクチン組成物は抗ウイルスワクチンである、項243から項295のいずれか1項に記載の方法。
297.ワクチン組成物は抗真菌ワクチンである、項243から項295のいずれか1項に記載の方法。
298.ワクチン組成物は抗細菌ワクチンである、項243から項295のいずれか1項に記載の方法。
299.ワクチン組成物はインフルエンザワクチンである、項243から項295のいずれか1項に記載の方法。
300.インフルエンザワクチンは万能インフルエンザワクチンである、項299に記載の方法。
301.インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、項299または項300に記載の方法。
302.抗原はヘマグルチニン抗原である、項301に記載の方法。
303.ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域HA518〜526を含む、項302に記載の方法。
304.インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、項299から項303のいずれか1項に記載の方法。
305.インフルエンザワクチンはH3N2ワクチンである、項299から項304のいずれか1項に記載の方法。
306.インフルエンザワクチンはN1N1ワクチンである、項299から項304のいずれか1項に記載の方法。
307.インフルエンザワクチンはブリスベンワクチンである、項299から項304のいずれか1項に記載の方法。
308.インフルエンザワクチンはH1N1ワクチンである、項299から項304のいずれか1項に記載の方法。
309.インフルエンザワクチンは、1種類以上のインフルエンザウイルス由来の1種類以上のタンパク質抗原を含む、項299から項308のいずれか1項に記載の方法。
310.インフルエンザワクチンは不活性化ウイルス(たとえば、不活性化全粒子ウイルス)を含む、項299から項309のいずれか1項に記載の方法。
311.インフルエンザワクチンは弱毒ウイルスを含む、項299から項308のいずれか1項に記載の方法。
312.インフルエンザワクチンは破壊されたウイルスを含む、項299から項308のいずれか1項に記載の方法。
313.インフルエンザワクチンは組換えウイルスを含む、項299から項308のいずれか1項に記載の方法。
314.ワクチン組成物は、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって哺乳動物において免疫応答を誘導する、項243から項313のいずれか1項に記載の方法。
315.MAPキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ(「ERK」)−1、ERK−2、p38のうちの少なくとも1つを刺激することによって活性化される、項314に記載の方法。
316.ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的CD8+Tリンパ球応答を増強する、項243から項315のいずれか1項に記載の方法。
317.哺乳動物はヒトである、項243から項316のいずれか1項に記載の方法。
本発明のさまざまな実施形態を、本明細書にて以下のとおり説明する。本明細書に記載の一実施形態では、ワクチン組成物が提供される。このワクチン組成物は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。
もうひとつの実施形態では、哺乳動物において疾患を治療する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において疾患を予防する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。
さらに別の実施形態では、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。
さまざまな実施形態では、ワクチン組成物は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。本明細書で使用する場合、「アジュバント」という用語は、抗原に対する哺乳動物の免疫応答を増強する、増すおよび/または強める物質をいう。アジュバントの投与量は当業者に知られているだけでなく、PCT/US2008/057678(Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids(カチオン性脂質による免疫応答の刺激))、PCT/US2009/040500(Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids(カチオン性脂質のエナンチオマーによる免疫応答の刺激))(いずれもその内容全体を本明細書に援用する)に例示されている。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、アジュバントは、免疫調節物質である。本明細書で使用する場合、「免疫調節物質」という用語は、哺乳動物において免疫応答を増強する、指向するおよび/または促進する免疫修飾因子をいう。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、アジュバントは、ナノ粒子である。本明細書で使用する場合、「ナノ粒子」という用語は、大きさがナノメートル規模で測定される粒子をいう。本明細書で使用する場合、「ナノ粒子」とは、大きさが約1,000ナノメートル未満の大きさの有する構造をもった粒子をいう。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、リポソームである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、アジュバントは、カチオン性脂質である。本明細書で使用する場合、「カチオン性脂質」という用語は、生理学的pHで正味の正電荷を持つか、あるいは、プロトン化可能な基を有し、かつpKa未満のpHで正に荷電する複数の脂質種のうちの任意のものをいう。
カチオン性脂質ベースのナノ粒子は、PCT/US2008/057678(Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids(カチオン性脂質による免疫応答の刺激))、PCT/US2009/040500(Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids(カチオン性脂質のエナンチオマーによる免疫応答の刺激))(いずれもその内容全体を本明細書に援用する)に示されているように、効果的な送達系として作用する能力に加えて、強力な免疫調節アジュバントであることがわかっている。想定されたようなT細胞の長短のエピトープペプチドを含有するワクチン調製物中のカチオン性脂質アジュバントは、抗体免疫応答なしで優れたT細胞免疫応答を引き出すことが示された。
本開示による好適なカチオン性脂質としては、3−β[4N−(1N,8−ジグアニジノスペルミジン)−カルバモイル]コレステロール(BGSC);3−β[N,N−ジグアニジノエチル−アミノエタン)−カルバモイル]コレステロール(BGTC);N,N1,N2,N3テトラ−メチルテトラパルミチルスペルミン(セルフェクチン);N−t−ブチル−N’−テトラデシル−3−テトラデシル−アミノプロピオン−アミジン(CLONfectin);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);1,2−ジミリスチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);2,3−ジオレオイルオキシ−N−[2(スペルミンカルボキサミド)エチル]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート)(DOSPA);1,3−ジオレオイルオキシ−2−(6−カルボキシスペルミル)−プロピルアミド(DOSPER);4−(2,3−ビス−パルミトイルオキシ−プロピル)−1−メチル−1H−イミダゾール(DPIM)N,N,N’,N’−テトラメチル−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジオレオイルオキシ−1,4−ブタン−ジアンモニウムヨージド)(Tfx−50);N−1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)または他のN−(N,N−1−ジアルコキシ)−アルキル−N,N,N−三置換アンモニウムサーファクタント;トリメチルアンモニウム基がブタノールスペーサーアームを介して二重鎖(DOTBの場合)またはコレステリル基(ChOTBの場合)に結合している1,2ジオレオイル−3−(4’−トリメチルアンモニオ)ブタノール−sn−グリセロール(DOBT)またはコレステリル(4’トリメチルアンモニア)ブタノエート(ChOTB);DORI(DL−1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム)またはDORIE(DL−1,2−O−ジオレオイル−3−ジメチルアミノプロピル−β−ヒドロキシエチルアンモニウム)(DORIE)あるいはその類似体(WO93/03709に開示されているものなど);1,2−ジオレオイル−3−スクシニル−sn−グリセロールコリンエステル(DOSC);コレステリルヘミスクシネートエステル(ChOSC);ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)およびジパルミトイルホスファチジルエタノールアミルスペルミン(DPPES)、コレステリル−3β−カルボキシル−アミド−エチレントリメチルアンモニウムヨージド、1−ジメチルアミノ−3−トリメチルアンモニオ−DL−2−プロピル−コレステリルカルボキシレートヨージド、コレステリル−3−O−カルボキシアミドエチレンアミン、コレステリル−3−β−オキシスクシンアミド−エチレントリメチルアンモニウムヨージド、1−ジメチルアミノ−3−トリメチルアンモニオ−DL−2−プロピル−コレステリル−3−β−オキシスクシネートヨージド、2−(2−トリメチルアンモニオ)−エチルメチルアミノエチル−コレステリル−3−β−オキシスクシネートヨージド、3−β−N−(N’,N’−ジメチルアミノエタン)カルバモイルコレステロール(DC−chol)、3−β−N−(ポリエチレンイミン)−カルバモイルコレステロールなどのリポポリアミン;O,O’−ジミリスチル−N−リジルアスパルテート(DMKE);O,O’−ジミリスチル−N−リジル−グルタメート(DMKD);1,2−ジミリスチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DLEPC);1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DMEPC);1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DOEPC);1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DPEPC);1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DSEPC);1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP);ジオレオイルジメチルアミノプロパン(DODAP);1,2−パルミトイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DPTAP);1,2−ジステアロイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DSTAP)、1,2−ミリストイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DMTAP);ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)があげられるが、これらに限定されるものではない。さらに、上述したカチオン性脂質のいずれかの構造的な変異体および誘導体も、企図される。
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、DOTAP、DOTMA、DOEPC、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、カチオン性脂質は、DOTAPである。さらに他の実施形態では、カチオン性脂質は、DOTMAである。他の実施形態では、カチオン性脂質は、DOEPCである。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、精製されている。他の実施形態では、カチオン性脂質は、非ステロイド系のカチオン性脂質である。
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質のエナンチオマーである。「エナンチオマー」という用語は、たとえばRエナンチオマーとSエナンチオマーなど、対になる立体異性体の重ねることのできない鏡像である、カチオン性脂質の立体異性体をいう。さまざまな例において、エナンチオマーは、R−DOTAPまたはS−DOTAPである。一例では、エナンチオマーは、R−DOTAPである。もうひとつの例では、エナンチオマーは、S−DOTAPである。いくつかの実施形態では、エナンチオマーは、精製されている。さまざまな例において、エナンチオマーは、R−DOTMAまたはS−DOTMAである。一例では、エナンチオマーは、R−DOTMAである。もうひとつの例では、エナンチオマーは、S−DOTMAである。いくつかの実施形態では、エナンチオマーは、精製されている。さまざまな例において、エナンチオマーは、R−DOPECまたはS−DOPECである。一例では、エナンチオマーは、R−DOPECである。もうひとつの例では、エナンチオマーは、S−DOPECである。いくつかの実施形態では、エナンチオマーは、精製されている。
本明細書に記載のさまざまな実施形態では、上記組成物は、1種類以上の抗原をさらに含む。本明細書で使用する場合、「抗原」という用語は、免疫系を有する哺乳動物に(直接的に、あるいは、たとえばDNAワクチン中に含める形で発現時に)導入されると、この哺乳動物の免疫系によって認識され、免疫応答を誘発できる任意の作用物質(たとえば、タンパク質、ペプチド、多糖、糖タンパク質、糖脂質、核酸、またはこれらの組み合わせ)をいう。本明細書で定義するように、抗原誘導免疫応答は、液性であっても細胞性であってもよく、その両方であってもよい。作用物質は、免疫グロブリン(抗体)またはT細胞抗原レセプター(TCR)など、免疫系の抗原認識分子と特異的に相互作用できる場合に、「抗原性」であるとされる。
いくつかの実施形態では、1種類以上の抗原は、タンパク質系抗原である。他の実施形態では、1種類以上の抗原は、ペプチド系抗原である。さまざまな実施形態において、1種類以上の抗原は、ウイルス抗原、細菌抗原、及び病原性抗原からなる群から選択される。「微生物抗原」とは、本明細書で使用する場合、微生物の抗原であり、感染性ウイルス、感染性細菌、感染性寄生生物、感染性真菌を含むがこれらに限定されるものではない。微生物抗原は、インタクトな微生物ならびに、その天然からの単離物、断片、またはそれらの誘導体、さらには、天然に生じる微生物抗原と同一または類似の合成化合物であってもよく、好ましくは、(天然に生じる微生物抗原の起源である)対応の微生物に対する免疫応答を誘導する。一実施形態では、抗原は、がん抗原である。一実施形態では、抗原は、ウイルス抗原である。もうひとつの実施形態では、抗原は、真菌抗原である。もうひとつの実施形態では、抗原は、細菌抗原である。さまざまな実施形態において、抗原は、病原性抗原である。いくつかの実施形態では、病原性抗原は、合成抗原または組換え抗原である。
本開示のいくつかの実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、RAHYNIVTF(配列番号1)、GQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)、YMLDLQPETT(配列番号4)、KSSYMLDLQPETT(配列番号5)、MHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)、LLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)、KVPRNQDWL(配列番号8)、SYVDFFVWL(配列番号9)、KYICNSSCM(配列番号10)、及びKSSKVPRNQDWL(配列番号11)からなる群から選択される配列を含む。一実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列RAHYNIVTF(配列番号1)を含む。もうひとつの実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列GQAEPDRAHYNIVTF(配列番号2)を含む。さらに別の実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列KSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)を含む。いくつかの実施形態では、KSSGQAEPDRAHYNIVTF(配列番号3)は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
他の実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列YMLDLQPETT(配列番号4)を含む。もうひとつの実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列KSSYMLDLQPETT(配列番号5)を含む。さらに別の実施形態では、KSSYMLDLQPETT(配列番号5)は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
他の実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)を含む。もうひとつの実施形態では、KSSMHGDTPTLHEYMLDLQPETT(配列番号6)は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
他の実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)を含む。いくつかの実施形態では、KSSLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号7)は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列KVPRNQDWL(配列番号8)を含む。他の実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列SYVDFFVWL(配列番号9)を含む。さらに他の実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列KYICNSSCM(配列番号10)を含む。もうひとつの実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、配列KSSKVPRNQDWL(配列番号11)を含む。いくつかの実施形態では、KSSKVPRNQDWL(配列番号11)は、疎水基をさらに含むよう修飾される。一実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。
一実施形態では、抗原は、gp100(KVPRNQDWL[配列番号8])、TRP2(SYVDFFVWL[配列番号9])、p53(KYICNSSCM[配列番号10])、それらの組み合わせで構成される群から選択される配列を含む。
一実施形態では、抗原は、gp100配列0(KVPRNQDWL[配列番号8])またはTRP2配列(SYVDFFVWL[配列番号9])を含む。
さまざまな実施形態において、少なくとも1種類の抗原は、リポタンパク質、リポペプチド、及び疎水性が高められたまたは疎水性が低減されたアミノ酸配列で修飾されたタンパク質またはペプチドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、1種類以上の抗原は、当該抗原の疎水性を高めるよう修飾された抗原である。一実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、修飾されたタンパク質またはペプチドである。いくつかの実施形態では、修飾されたタンパク質またはペプチドは、疎水基に結合されている。他の実施形態では、疎水基に結合されている修飾されたタンパク質またはペプチドは、抗原と疎水基との間のリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、疎水基は、パルミトイル基である。さらに他の実施形態では、少なくとも1種類の抗原は、未修飾のタンパク質またはペプチドである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、万能ワクチンである。本明細書で使用する場合、「万能」ワクチンは、広範囲にわたる病原体、たとえば広範囲にわたるインフルエンザウイルスから哺乳動物を保護することが可能であり、ある病原体の複数の株にわたって有効である。万能インフルエンザワクチンの開発に成功すると、ごくわずかではなく非常に多岐にわたる関連の病原体から哺乳動物を保護できよう。万能ワクチンは、潜在的には「いつでも使える」ようにでき、新たに出現する病原体に対してもいくらかの保護を達成することができよう。たとえば、万能インフルエンザワクチンのインフルエンザウイルスは、これらのウイルスの世界的なサーベイランスの際に専門家が特定していなかった新たに出現するウイルスに対して、いくらかの保護を達成することができよう。万能ワクチンは、その病原体向けのワクチンが利用可能になるまでの間、疾患の重篤度を下げ、身体が自ら病原体を排除する能力を加速し、感染の死亡率を低下させることができよう。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、抗ウイルスワクチンである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、抗真菌ワクチンである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、抗細菌ワクチンである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、インフルエンザワクチンである。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、万能インフルエンザワクチンである。本開示では、カチオン性脂質は、インフルエンザウイルスの不活性化したH3N2、N1N1、ブリスベン株と一緒に調製すると、有意に増強された抗体保護を誘導することが証明されている。ウイルス(H1N1)のマウス馴化PR8株由来のヘマグルチニン(HA)には、十分に確立されたCD8 T細胞エピトープすなわちKd拘束性HA518〜526、IYSTVASSLがある。このエピトープを用いたワクチン接種は、マウスを致死的な感染から保護することが示されている。また、このエピトープは、全長ヘマグルチニンを含むH5N1ウイルスA/Vietnam/2004にも共通である。H5での免疫は、マウスにおいてH1N1での交叉保護CD8免疫を誘導可能であり、よって、交叉保護性の免疫の良いモデルであるとみなされる。カチオン性脂質と一緒に調製された場合の不活性化されたH5N1ワクチンの効果的な交叉提示は、CD8エピトープIYSTVASSLに対する有意に増強されたCTLにつながることが示されている。カチオン性脂質が不活性化ウイルス由来の外因性HAタンパク質の内在化を引き起こし、これを処理し、このタンパク質をMHCクラスII経路で提示するだけでなくMHC−クラスI経路を介してペプチドとして提示させる能力は、組換えHAタンパク質または生きた弱毒ウイルスおよび不活性化ウイルスベースで効果的な万能インフルエンザワクチンを開発するための新規な手法を提供する。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、インフルエンザワクチンは、インフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む。一実施形態では、抗原は、ヘマグルチニン抗原である。他の実施形態では、ヘマグルチニン抗原は、エピトープ領域HA518〜526を含む。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、インフルエンザワクチンは、ノイラミニダーゼサブユニットワクチンである。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、H3N2ワクチンである。本明細書に記載のさらに他の実施形態において、インフルエンザワクチンは、N1N1ワクチンである。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、ブリスベンワクチンである。本明細書に記載のさらに他の実施形態において、インフルエンザワクチンは、H1N1ワクチンである。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、インフルエンザワクチンは、1種類以上のインフルエンザウイルス由来の1種類以上のタンパク質抗原を含む。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、不活性化ウイルス(たとえば、不活性化全粒子ウイルス)を含む。本明細書に記載のさらに他の実施形態において、インフルエンザワクチンは、弱毒ウイルスを含む。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、インフルエンザワクチンは、破壊されたウイルスを含む。本明細書に記載の他の実施形態では、インフルエンザワクチンは、組換えウイルスを含む。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、液性免疫応答を誘導できる。本明細書で使用する場合、「液性免疫応答」という用語は、分泌された抗体、補体タンパク質、特定の抗菌ペプチドなどの細胞外液に見られる巨大分子によって媒介される免疫の態様と関連している。いくつかの実施形態では、液性免疫応答は抗体応答である。さまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、病原体の保存領域に対する液性免疫応答を誘導できる。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、細胞性免疫応答を誘導できる。本明細書で使用する場合、「細胞性免疫応答」という用語は、貪食細胞の活性化、抗原特異的細胞障害性Tリンパ球、抗原に応答したさまざまなサイトカインの放出などと関連している。いくつかの実施形態では、細胞性免疫応答は、T細胞応答である。特定の実施形態では、T細胞応答は、CD8+T細胞応答である。さまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、病原体の保存領域に対する細胞性免疫応答を誘導できる。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、患者において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導できる。特定の実施形態では、ワクチン組成物は、1種類以上の抗原を交叉提示できる。他の実施形態では、ワクチン組成物は、液性免疫応答および細胞性免疫応答を生じる。
本明細書に記載のさまざまな実施形態において、ワクチン組成物は、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼシグナル伝達経路を活性化することによって、哺乳動物において免疫応答を誘導する。カチオン性脂質などのアジュバントによる免疫応答の誘導については、たとえば、PCT/US2008/057678(WO/2008/116078;「Stimulation of an Immune Response by Cationic Lipids(カチオン性脂質による免疫応答の刺激)」)、PCT/US2009/040500(WO/2009/129227;「Stimulation of an Immune Response by Enantiomers of Cationic Lipids(カチオン性脂質のエナンチオマーによる免疫応答の刺激)」)に記載されており、両者の開示内容全体を本明細書に援用する。いくつかの実施形態では、MAPキナーゼシグナル伝達経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ(「ERK」)−1、ERK−2、p38のうちの少なくとも1つを刺激することで、活性化される。他の実施形態では、この組成物は、機能的な抗原特異的CD8+Tリンパ球応答を増強する。「哺乳動物」という用語は、当業者間で良く知られている。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書に記載の一実施形態では、哺乳動物において疾患を治療する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。このワクチン組成物の上述した実施形態は、本明細書に記載の哺乳動物において疾患を治療する方法に適用可能である。
いくつかの実施形態では、感染性の病原体との兼ね合いで本明細書にて使用する場合、「治療」、「治療する」、「治療して」とは、病原体の感染に対する被検体の耐性を高めるあるいは、被検体が病原体に感染してしまう尤度を下げる予防的な治療および/または感染と闘う(たとえば、感染を低減または排除する、あるいは、感染が悪化するのを防ぐ)ために行われる、被検体が感染したあとの治療をいう。一実施形態では、この方法は、予防的な治療である。
いくつかの実施形態では、疾患は、病原性疾患である。他の実施形態では、疾患は、ある病原体の複数の株によって引き起こされる。特定の実施形態では、疾患は、インフルエンザである。
さまざまな実施形態において、この方法は、哺乳動物において液性免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、液性免疫応答は、抗体応答である。他の実施形態では、液性免疫応答は、病原体の保存領域に対するものである。
さまざまな実施形態において、この方法は、哺乳動物において細胞性免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、細胞性免疫応答は、T細胞応答である。他の実施形態では、T細胞応答は、CD8+T細胞応答である。特定の実施形態では、細胞性免疫応答は、病原体の保存領域に対するものである。他の実施形態では、この方法は、哺乳動物において液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する。
さまざまな実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、投与すると、哺乳動物の免疫系の細胞において、MAPキナーゼシグナル伝達経路を介して免疫応答が活性化される。さまざまな実施形態において、MAPキナーゼシグナル伝達経路は、ERK−1、ERK−2、p38のうちの少なくとも1つを刺激することで、活性化される。
他の実施形態では、免疫応答は、哺乳動物において細胞障害性Tリンパ球を活性化する。一実施形態では、細胞障害性Tリンパ球は、CD8+T細胞である。もうひとつの実施形態では、投与すると、機能性抗原特異的CD8+Tリンパ球応答が増強される。さらに別の実施形態では、免疫応答は、哺乳動物において抗体応答を活性化する。他の実施形態では、免疫応答は、哺乳動物においてインターフェロン−γ(IFN−α)を活性化する。
本明細書に記載の一実施形態では、哺乳動物において疾患を予防する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。ワクチン組成物および哺乳動物において疾患を治療する方法の上述した実施形態は、本明細書に記載の哺乳動物において疾患を予防する方法に適用可能である。
本明細書に記載の一実施形態では、哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法が提供される。この方法は、有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含み、ワクチン組成物は、少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、アジュバントは、カチオン性脂質である。ワクチン組成物、哺乳動物において疾患を治療する方法、哺乳動物において疾患を予防する方法の上述した実施形態は、本明細書に記載の哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法に適用可能である。
実施例1 インフルエンザワクチンの調製
すべてのリポソーム調製手順で注射用滅菌水(WFI)または緩衝液を使用した。本実施例では、カチオン性脂質の例としてR−DOTAPを用いた。これらの研究で使用したリポソームは、脂質膜を用いて作製した。脂質膜は、(1)クロロホルムなどの有機溶媒に脂質を溶解させ、(2)ドライ窒素ガスの安定した流れの下でクロロホルム溶液を蒸発させることによって、ガラスバイアル内で形成した。残った有機溶媒は、膜を真空下で一晩保持することで除去した。その後、必要量のWFIまたは緩衝液を加えることで脂質膜を水和させ、最終濃度をR−DOTAPカチオン性脂質4mMまたは8mMとした。次に、懸濁液を200nmの大きさに押し出し、4℃で保管した。当業者に周知の一般的なリポソーム調製物に用いられる他のカチオン性脂質および方法を使用してもよい。
すべてのリポソーム調製手順で注射用滅菌水(WFI)または緩衝液を使用した。本実施例では、カチオン性脂質の例としてR−DOTAPを用いた。これらの研究で使用したリポソームは、脂質膜を用いて作製した。脂質膜は、(1)クロロホルムなどの有機溶媒に脂質を溶解させ、(2)ドライ窒素ガスの安定した流れの下でクロロホルム溶液を蒸発させることによって、ガラスバイアル内で形成した。残った有機溶媒は、膜を真空下で一晩保持することで除去した。その後、必要量のWFIまたは緩衝液を加えることで脂質膜を水和させ、最終濃度をR−DOTAPカチオン性脂質4mMまたは8mMとした。次に、懸濁液を200nmの大きさに押し出し、4℃で保管した。当業者に周知の一般的なリポソーム調製物に用いられる他のカチオン性脂質および方法を使用してもよい。
3種類のインフルエンザ抗原Bブリスベン、A/California/07/2009(H1N1)A/Perth/16/2009(H3N2)を含有する市販のインフルエンザワクチン調製物をPBSで60μg/mlまたは12μg/mlに希釈した後、1:1(v/v)で8mMまたは4mMのR−DOTAPまたはPBSと混合して、4mMのDOTAPまたは2mMのDOTAPまたはPBSと一緒に、PBS中30および6μg/mlとした。混合は、ピペッティングで上下させて行った。エマルションは生成されなかった。この溶液は、わずかに濁っていたが透明で、DOTAP調製物に典型的なものであった。沈殿物は目視確認できなかった。
実施例2 カチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンの保護活性の評価:A/Perth/16/2009(H3N2)に対する保護的赤血球凝集抑制試験
PBS、4mMのR−DOTAPまたは2mMのR−DOTAPのいずれかで最終用量3μgまたは0.6μgの抗原を送達するのに、C57BL/6Jマウスの剃毛した側腹部に100μlを皮下注射した。0日目にマウスに注射した後、同じ調製物を21日目に再び注射した。14日目および35日目に、尾静脈採血を行った。
PBS、4mMのR−DOTAPまたは2mMのR−DOTAPのいずれかで最終用量3μgまたは0.6μgの抗原を送達するのに、C57BL/6Jマウスの剃毛した側腹部に100μlを皮下注射した。0日目にマウスに注射した後、同じ調製物を21日目に再び注射した。14日目および35日目に、尾静脈採血を行った。
試験前、血清は−80℃で冷凍保存された。試料には治療群について符号を付けた。ウイルスA/Perth/16/2009(H3N2)に対する赤血球凝集抑制試験を行い、抗インフルエンザ抗体誘導と、結果として生じるワクチンの保護効力を定量化した。
1群あたり4匹のマウスを試験した。
1.ナイーブ
2.3ug+PBS
3.3ug+4mMのR−DOTAP
4.3ug+2mMのR−DOTAP
5.0.6ug+PBS
6.0.6ug+4mMのR−DOTAP
7.0.6ug+2mMのR−DOTAP
結果を図1に示す。最初の注射後(14日目に採血)、市販のワクチンでは、H3N2ウイルスに対する保護抗体産生が認められなかった。しかしながら、これとは対照的にカチオン性脂質ベースのワクチンは、HAI力価の有意な増加を示した。2回目の注射後(35日目に採血)、高抗原量のワクチンでは、高量または低量のR−DOTAPを用いると抗体誘導活性に約8〜10倍の増加が認められる。2回目の注射後(35日目に採血)、低抗原量のワクチンでは、高量または低量のR−DOTAPのいずれかのワクチン調製物を用いると、抗体誘導活性に約40倍の増加が認められた。R−DOTAPを用いた低量抗原ワクチンでは、高抗原量の市販のワクチンと比較して、活性が約8倍に増加した。
2.3ug+PBS
3.3ug+4mMのR−DOTAP
4.3ug+2mMのR−DOTAP
5.0.6ug+PBS
6.0.6ug+4mMのR−DOTAP
7.0.6ug+2mMのR−DOTAP
結果を図1に示す。最初の注射後(14日目に採血)、市販のワクチンでは、H3N2ウイルスに対する保護抗体産生が認められなかった。しかしながら、これとは対照的にカチオン性脂質ベースのワクチンは、HAI力価の有意な増加を示した。2回目の注射後(35日目に採血)、高抗原量のワクチンでは、高量または低量のR−DOTAPを用いると抗体誘導活性に約8〜10倍の増加が認められる。2回目の注射後(35日目に採血)、低抗原量のワクチンでは、高量または低量のR−DOTAPのいずれかのワクチン調製物を用いると、抗体誘導活性に約40倍の増加が認められた。R−DOTAPを用いた低量抗原ワクチンでは、高抗原量の市販のワクチンと比較して、活性が約8倍に増加した。
実施例3 カチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンの保護活性の評価:パンデミックインフルエンザ株A/California/07/2009(H1N1)に対する保護的赤血球凝集抑制試験
PBS、4mMのR−DOTAPまたは2mMのR−DOTAPのいずれかで最終用量3μgまたは0.6μgの抗原を送達するのに、C57BL/6Jマウスの剃毛した側腹部に100μlを皮下注射した。0日目にマウスに注射した後、同じ調製物を21日目に再び注射した。14日目および35日目に、尾静脈採血を行った。
PBS、4mMのR−DOTAPまたは2mMのR−DOTAPのいずれかで最終用量3μgまたは0.6μgの抗原を送達するのに、C57BL/6Jマウスの剃毛した側腹部に100μlを皮下注射した。0日目にマウスに注射した後、同じ調製物を21日目に再び注射した。14日目および35日目に、尾静脈採血を行った。
試験前、血清は−80℃で冷凍保存された。試料には治療群について符号を付けた。ウイルスA/California/07/2009(H1N1)に対する赤血球凝集抑制試験を行い、抗体誘導とワクチンの保護効力を定量化した。
1群あたり4匹のマウスを試験した。
1.ナイーブ
2.3ug+PBS
3.3ug+4mMのR−DOTAP
4.3ug+2mMのR−DOTAP
5.0.6ug+PBS
6.0.6ug+4mMのR−DOTAP
7.0.6ug+2mMのR−DOTAP
結果を図2に示す。最初の注射後(14日目に採血)、カチオン性脂質ベースのワクチンでは、HAI力価の優れた上昇が認められた。2回目の注射後(35日目に採血)、R−DOTAPベースのワクチンで、抗原とカチオン性脂質の用量次第で抗体誘導活性の2〜8倍の増加が認められた。2回目の注射後(35日目に採血)、R−DOTAPを用いた低抗原量のワクチンは、5倍高い抗原量の高抗原量の市販のワクチンと比較して、少なくとも同程度の活性である。
2.3ug+PBS
3.3ug+4mMのR−DOTAP
4.3ug+2mMのR−DOTAP
5.0.6ug+PBS
6.0.6ug+4mMのR−DOTAP
7.0.6ug+2mMのR−DOTAP
結果を図2に示す。最初の注射後(14日目に採血)、カチオン性脂質ベースのワクチンでは、HAI力価の優れた上昇が認められた。2回目の注射後(35日目に採血)、R−DOTAPベースのワクチンで、抗原とカチオン性脂質の用量次第で抗体誘導活性の2〜8倍の増加が認められた。2回目の注射後(35日目に採血)、R−DOTAPを用いた低抗原量のワクチンは、5倍高い抗原量の高抗原量の市販のワクチンと比較して、少なくとも同程度の活性である。
実施例4 カチオン性脂質ベースのインフルエンザワクチンの保護活性の評価:インフルエンザ株Bブリスベンに対する保護的赤血球凝集抑制試験
PBS、4mMのR−DOTAPまたは2mMのR−DOTAPのいずれかで最終用量3μgまたは0.6μgの抗原を送達するのに、C57BL/6Jマウスの剃毛した側腹部に、100μlを皮下注射した。0日目にマウスに注射した後、同じ調製物を21日目に再び注射した。14日目および35日目に、尾静脈採血を行った。
PBS、4mMのR−DOTAPまたは2mMのR−DOTAPのいずれかで最終用量3μgまたは0.6μgの抗原を送達するのに、C57BL/6Jマウスの剃毛した側腹部に、100μlを皮下注射した。0日目にマウスに注射した後、同じ調製物を21日目に再び注射した。14日目および35日目に、尾静脈採血を行った。
試験前、血清は−80℃で冷凍保存された。試料には治療群について符号を付けた。ウイルスBブリスベンに対する赤血球凝集抑制試験を行い、抗体誘導とワクチンの保護効力を定量化した。
1群あたり4匹のマウスを試験した。
1.ナイーブ
2.3ug+PBS
3.3ug+4mMのR−DOTAP
4.3ug+2mMのR−DOTAP
5.0.6ug+PBS
6.0.6ug+4mMのR−DOTAP
7.0.6ug+2mMのR−DOTAP
結果を図3に示す。最初の注射後(14日目に採血)、ワクチン間にわずかな差が観察されたが、有意な力価の得られるワクチンはなかった。2回目の注射後(35日目に採血)、R−DOTAPベースのワクチンで、抗原とカチオン性脂質の用量次第で活性の4〜35倍の増加が認められた。2回目の注射後(35日目に採血)、R−DOTAP濃度に依存する低抗原量のワクチンは、5倍高い抗原量の高抗原量の市販のワクチンより4〜8倍の活性がある。
2.3ug+PBS
3.3ug+4mMのR−DOTAP
4.3ug+2mMのR−DOTAP
5.0.6ug+PBS
6.0.6ug+4mMのR−DOTAP
7.0.6ug+2mMのR−DOTAP
結果を図3に示す。最初の注射後(14日目に採血)、ワクチン間にわずかな差が観察されたが、有意な力価の得られるワクチンはなかった。2回目の注射後(35日目に採血)、R−DOTAPベースのワクチンで、抗原とカチオン性脂質の用量次第で活性の4〜35倍の増加が認められた。2回目の注射後(35日目に採血)、R−DOTAP濃度に依存する低抗原量のワクチンは、5倍高い抗原量の高抗原量の市販のワクチンより4〜8倍の活性がある。
実施例5 R−DOTAP H5N1インフルエンザワクチン接種後のCD8 T細胞応答の誘導
インフルエンザの異なるサブタイプに対する広い交叉保護免疫を誘導するためにインフルエンザワクチンを開発することには、かなり関心が持たれている。Fluzoneのような既存のTIVワクチンは、ほとんどがHAタンパク質からなり、有意なCD8 T細胞応答を生じない。実施例2〜4は、R−DOTAPがFluzoneワクチン接種後にHAに対する抗体応答を大幅に増強できることを示している。
インフルエンザの異なるサブタイプに対する広い交叉保護免疫を誘導するためにインフルエンザワクチンを開発することには、かなり関心が持たれている。Fluzoneのような既存のTIVワクチンは、ほとんどがHAタンパク質からなり、有意なCD8 T細胞応答を生じない。実施例2〜4は、R−DOTAPがFluzoneワクチン接種後にHAに対する抗体応答を大幅に増強できることを示している。
ウイルス(H1N1)のマウス馴化PR8株由来のヘマグルチニン内の十分に確立されたCD8 T細胞エピトープすなわちKd拘束性HA518〜526、IYSTVASSLがある。CD8応答を評価するために、無関係のペプチドと一緒に、IFNγ ELISPOTアッセイでペプチドIYSTVASSLを使用する。
方法:
フロイント完全アジュバント(CFA)は、抗原の交叉提示を呈することが知られており、全オボアルブミンに対するCD8 T細胞応答も刺激することになるため、陽性対照としてCFAを使用した。CFAは、重篤で致死的となり得る炎症性の応答を誘導するため、ワクチンでは使用できない。
フロイント完全アジュバント(CFA)は、抗原の交叉提示を呈することが知られており、全オボアルブミンに対するCD8 T細胞応答も刺激することになるため、陽性対照としてCFAを使用した。CFAは、重篤で致死的となり得る炎症性の応答を誘導するため、ワクチンでは使用できない。
BALB/cマウス、マウス5匹/群
0日目にワクチン接種、7日目にブースト、14日目にELISPOTを実施
A.ネイティブ
B.CFAのみ
C.H5N1ワクチン、3ug/マウス
D.H5N1ワクチン、3ug/マウス+CFA
E.H5N1ワクチン、3ug/マウス+R−DOTAP 4mM
F.R−DOTAPのみ(4mM)
14日目:
屠殺し、脾臓を摘出し、HA518〜526ペプチドおよび関係のないペプチドを用いてELISPOTを行う。
0日目にワクチン接種、7日目にブースト、14日目にELISPOTを実施
A.ネイティブ
B.CFAのみ
C.H5N1ワクチン、3ug/マウス
D.H5N1ワクチン、3ug/マウス+CFA
E.H5N1ワクチン、3ug/マウス+R−DOTAP 4mM
F.R−DOTAPのみ(4mM)
14日目:
屠殺し、脾臓を摘出し、HA518〜526ペプチドおよび関係のないペプチドを用いてELISPOTを行う。
ELISPOTアッセイ
IFN−γ ELISPOTプレート;脾細胞2.5×105個/ウェル、刺激ペプチド:HA518〜526およびHPV E629〜38(無関係のペプチド)、両方とも10mM。ELISPOTプレートを現像し、プレートをスキャンして、IFN−γスポットをカウントした。
IFN−γ ELISPOTプレート;脾細胞2.5×105個/ウェル、刺激ペプチド:HA518〜526およびHPV E629〜38(無関係のペプチド)、両方とも10mM。ELISPOTプレートを現像し、プレートをスキャンして、IFN−γスポットをカウントした。
結論:
H5N1単独のワクチン接種後に、HA518〜526エピトープに対する特異的なELISPOTSが得られ、CFAまたはR−DOTAPをアジュバントとして加えた後、これより多数のスポットが得られた(図4)。CFAはH5N1スポットを適度に増強したのに対し、R−DOTAPは、応答の2倍増を刺激した。この応答は特異的で、ペプチドのないウェルや無関係のペプチドに対する応答では、極めて少数のスポットであった。しかしながら、CFAワクチン接種したマウスからのウェルには、有意な「バックグラウンド」スポットがあった(最大25スポット)。これは、CFA免疫後の高いレベルの非特異的免疫活性化と一致している。
H5N1単独のワクチン接種後に、HA518〜526エピトープに対する特異的なELISPOTSが得られ、CFAまたはR−DOTAPをアジュバントとして加えた後、これより多数のスポットが得られた(図4)。CFAはH5N1スポットを適度に増強したのに対し、R−DOTAPは、応答の2倍増を刺激した。この応答は特異的で、ペプチドのないウェルや無関係のペプチドに対する応答では、極めて少数のスポットであった。しかしながら、CFAワクチン接種したマウスからのウェルには、有意な「バックグラウンド」スポットがあった(最大25スポット)。これは、CFA免疫後の高いレベルの非特異的免疫活性化と一致している。
全長ヘマグルチニンを含む不活性化H5N1ワクチンを用いてワクチン接種を行い、内部のクラスI拘束性ペプチドエピトープに対するT細胞応答についてアッセイしたため、これは、クラスI処理経路による外来性タンパク質の処理を伴う「交叉提示」の指標である。よって、R−DOTAPは、マウスの実験で交叉保護性であることが知られている内部のHAエピトープの交叉提示を有意に増強することが証明される。
実施例6 R−DOTAPと一緒に調製されたマルチエピトープペプチドに対する抗体応答の評価
HLA−A2マウスに、HPV−16 E7ペプチド(aa43−57)と一緒に調製したR−DOTAPを皮下注射した。マウスには、1日目、21日目、42日目にワクチン接種し、57日目に採血し、ペプチドワクチンに対するIgG抗体およびIgM抗体の誘導をELISAで評価した。
HLA−A2マウスに、HPV−16 E7ペプチド(aa43−57)と一緒に調製したR−DOTAPを皮下注射した。マウスには、1日目、21日目、42日目にワクチン接種し、57日目に採血し、ペプチドワクチンに対するIgG抗体およびIgM抗体の誘導をELISAで評価した。
結果:
実施例7 カチオン性脂質およびアジュバント化ワクチン調製物における免疫応答の比較
カチオン性脂質ナノ粒子を変更することおよび抗原集合体を変更することを含んだワクチン調製を用いて、T細胞免疫応答をELISPOTで評価した。この実施例では、さまざまなカチオン性脂質ナノ粒子DOEPCおよびDOTMAを用いてワクチン調製物を調製し、エマルションアジュバントMontanide(商標)と比較した。
カチオン性脂質ナノ粒子を変更することおよび抗原集合体を変更することを含んだワクチン調製を用いて、T細胞免疫応答をELISPOTで評価した。この実施例では、さまざまなカチオン性脂質ナノ粒子DOEPCおよびDOTMAを用いてワクチン調製物を調製し、エマルションアジュバントMontanide(商標)と比較した。
本実施例では、さまざまな異なるワクチン調製物を評価した。第1の調製物では、抗原は、ペプチド抗原パルミトイ−KSSGQAEPDRAHYNIVTF[配列番号3](0.11mM)と、カチオン性脂質DOEPC(1mM)とを含んでいた。第2の調製物では、抗原は、ペプチド抗原パルミトイ−KSSGQAEPDRAHYNIVTF[配列番号3](0.11mM)と、カチオン性脂質DOTMA(1mM)とを含んでいた。第3の調製物では、抗原集合体は、修飾されたペプチド抗原[配列番号3](0.11mM)と、エマルションアジュバントMontanide(商標)とを含んでいた。
ELISPOTによって、T細胞エピトープペプチドHPV−16 E749〜57RAHYNIVTF[配列番号2]に対する抗原特異的免疫応答を決定することによって、さまざまなワクチン調製物のT細胞活性を評価した。
結論:
各々SEQ1と一緒に調製したDOTMA、DOEPC、Montanide(商標)のワクチン接種後に、E749〜57エピトープに対する特異的なELISPOTSが得られた。Montanide(商標)アジュバントの場合と比較して、カチオン性脂質DOTMAまたはDOEPCと一緒に調製すると、これより多数のスポットが得られた(図5参照)。この実施例は、カチオン性脂質が強力な免疫調節物質アジュバントとして作用し、エマルションアジュバントMontanide(商標)と比較して優れたCD8+T細胞免疫応答を誘導することを示している。
各々SEQ1と一緒に調製したDOTMA、DOEPC、Montanide(商標)のワクチン接種後に、E749〜57エピトープに対する特異的なELISPOTSが得られた。Montanide(商標)アジュバントの場合と比較して、カチオン性脂質DOTMAまたはDOEPCと一緒に調製すると、これより多数のスポットが得られた(図5参照)。この実施例は、カチオン性脂質が強力な免疫調節物質アジュバントとして作用し、エマルションアジュバントMontanide(商標)と比較して優れたCD8+T細胞免疫応答を誘導することを示している。
実施例8 DOTMAまたはDOEPC H5N1インフルエンザワクチン接種後のCD8 T細胞応答の誘導
ウイルス(H1N1)のマウス馴化PR8株由来のヘマグルチニン内の十分に確立されたCD8 T細胞エピトープすなわちKd拘束性HA518〜526、IYSTVASSLがある。CD8応答を評価するために、無関係のペプチドとともに、IFNγ ELISPOTアッセイでペプチドIYSTVASSLを使用する。本実施例では、例示的なカチオン性脂質としてDOTMAまたはDOEPC(各々のエナンチオマーを含む)を使用してもよい。
ウイルス(H1N1)のマウス馴化PR8株由来のヘマグルチニン内の十分に確立されたCD8 T細胞エピトープすなわちKd拘束性HA518〜526、IYSTVASSLがある。CD8応答を評価するために、無関係のペプチドとともに、IFNγ ELISPOTアッセイでペプチドIYSTVASSLを使用する。本実施例では、例示的なカチオン性脂質としてDOTMAまたはDOEPC(各々のエナンチオマーを含む)を使用してもよい。
方法:
フロイント完全アジュバント(CFA)は、抗原の交叉提示を呈することが知られており、全オボアルブミンに対するCD8 T細胞応答も刺激することになるため、陽性対照としてCFAを使用することが可能である。CFAは、重篤で致死的となり得る炎症性の応答を誘導するため、ワクチンでは使用できない。
フロイント完全アジュバント(CFA)は、抗原の交叉提示を呈することが知られており、全オボアルブミンに対するCD8 T細胞応答も刺激することになるため、陽性対照としてCFAを使用することが可能である。CFAは、重篤で致死的となり得る炎症性の応答を誘導するため、ワクチンでは使用できない。
BALB/cマウス、マウス5匹/群を評価可能である
0日目にワクチン接種、7日目にブースト、14日目にELISPOTを実施
A.ネイティブ
B.CFAのみ
C.H5N1ワクチン、3ug/マウス
D.H5N1ワクチン、3ug/マウス+CFA
E.H5N1ワクチン、3ug/マウス+R−DOTAP 4mM
F.R−DOTAPのみ(4mM)
14日目:
屠殺し、脾臓を摘出し、HA518〜526ペプチドおよび関係のないペプチドを用いてELISPOTを行う。
0日目にワクチン接種、7日目にブースト、14日目にELISPOTを実施
A.ネイティブ
B.CFAのみ
C.H5N1ワクチン、3ug/マウス
D.H5N1ワクチン、3ug/マウス+CFA
E.H5N1ワクチン、3ug/マウス+R−DOTAP 4mM
F.R−DOTAPのみ(4mM)
14日目:
屠殺し、脾臓を摘出し、HA518〜526ペプチドおよび関係のないペプチドを用いてELISPOTを行う。
ELISPOTアッセイ
IFN−γ ELISPOTプレート;脾細胞2.5×105個/ウェル、刺激ペプチド:HA518〜526およびHPV E629〜38(無関係のペプチド)、両方とも10mM。ELISPOTプレートを現像可能であり、プレートをスキャン可能であり、IFN−γスポットをカウント可能である。
IFN−γ ELISPOTプレート;脾細胞2.5×105個/ウェル、刺激ペプチド:HA518〜526およびHPV E629〜38(無関係のペプチド)、両方とも10mM。ELISPOTプレートを現像可能であり、プレートをスキャン可能であり、IFN−γスポットをカウント可能である。
Claims (30)
- 少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の病原性抗原とを含み、前記アジュバントはカチオン性脂質である、ワクチン組成物。
- 前記カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である.請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記カチオン性脂質は、DOTAP、DOTMA、DOEPC、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントは前記カチオン性脂質のエナンチオマーである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記エナンチオマーはR−DOTAPまたはS−DOTAPである、請求項4に記載のワクチン組成物。
- 1種類以上の抗原はウイルス抗原である、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 1種類以上の抗原は細菌抗原または真菌抗原である、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 少なくとも1種類の抗原は病原体の保存領域由来の抗原である、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物は万能ワクチンである、請求項8に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物はインフルエンザワクチンであり、前記インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、請求項7に記載のワクチン組成物。
- 前記抗原はヘマグルチニン抗原である、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域HA518〜526を含む、請求項11に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物において抗原の交叉提示を引き起こして液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、前記ワクチン組成物は少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、前記アジュバントはカチオン性脂質である、方法。
- 前記液性免疫応答は抗体応答である、請求項14に記載の方法。
- 前記細胞性免疫応答はT細胞応答である、請求項14に記載の方法。
- 前記T細胞応答はCD8+T細胞応答である、請求項16に記載の方法。
- 前記カチオン性脂質は非ステロイド系のカチオン性脂質である、請求項14に記載の方法。
- 前記カチオン性脂質は、DOTAP、DOTMA、DOEPC、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記アジュバントはカチオン性脂質のエナンチオマーである、請求項14に記載の方法。
- 前記エナンチオマーはR−DOTAPまたはS−DOTAPである、請求項20に記載の方法。
- 1種類以上の抗原はウイルス抗原である、請求項14に記載の方法。
- 前記ワクチン組成物は、病原体の複数の株にわたって有効である、請求項14に記載の方法。
- 前記ワクチン組成物はインフルエンザワクチンであり、前記インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスの表面に見いだされる糖タンパク質抗原を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ワクチン組成物はインフルエンザワクチンであり、前記インフルエンザワクチンは1種類以上のインフルエンザウイルス由来の1種類以上のタンパク質抗原を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記抗原はヘマグルチニン抗原である、請求項24に記載の方法。
- 前記ヘマグルチニン抗原はエピトープ領域HA518〜526を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記インフルエンザワクチンはノイラミニダーゼサブユニットワクチンである、請求項24に記載の方法。
- 前記ワクチン組成物は、哺乳動物において機能性抗原特異的CD8+Tリンパ球応答を増強する、請求項14に記載の方法。
- 有効量のワクチン組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物において疾患を予防または治療する方法であって、前記ワクチン組成物は少なくとも1種類のアジュバントと少なくとも1種類の抗原とを含み、前記アジュバントはカチオン性脂質であり、前記方法は、前記哺乳動物において液性免疫応答を誘導する、方法。
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