JP2015513559A - 置換イミダゾピリダジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Mps−1(単極性紡錘体1)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られる)を阻害する化合物に関する。Mps−1は二重特異性Ser/Thrキナーゼであり、有糸***チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)の活性化において重要な役割を有し、これにより有糸***中の適切な染色体分離を確実にする[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。全ての***細胞は2個の娘細胞への複製染色体の等しい分離を確実にしなければならない。有糸***に入ることにより、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸***チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸***細胞が***後期に入り、これにより未結合染色体が有るにもかかわらず細胞***を終了させることを阻止する監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。全動原体が正しい両性(amphitelic)、即ち双極性形態で紡錘体と結合したら、チェックポイントを満足し、細胞は***後期に入り、有糸***を進める。有糸***チェックポイントはMAD(有糸***停止不完全、MAD1〜3)およびBub(ベンズイミダゾールによって発芽が停止されない、Bub1〜3)ファミリーのメンバー、モータータンパク質CENP−E、Mps−1キナーゼならびに他の要素を含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークから成り、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織において過発現している[Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸***チェックポイントシグナリングにおけるMps−1キナーゼ活性の必須の役割はshRNAサイレンシング、化学遺伝学ならびにMps−1キナーゼの化学阻害剤によって示されている[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
対照的に、Mps−1阻害剤は、有糸***を介する細胞の進行を加速させるSAC不活性化を誘発し、重篤な染色体不分離および最終的には細胞死に至る。
従って、Mps−1阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との組み合わせで治療選択肢を補完する価値ある化合物となる。
WO 2007/038314 A2は、MK2調節を含むキナーゼモジュレーターとして有用な縮合ヘテロ環化合物に関する。特に、WO 2007/038314 A2は、イミダゾ[1,2−b]ピリダジンに関する。
WO 1998/08847 A1は、コルチコトロピン放出因子(ホルモン)CRF(CRH)アンタゴニストとして有用なヘテロ環化合物に関する。特に、WO 1998/08847 A1は、とりわけイミダゾ[1,2−b]ピリダジンに関する。
(X、Y、V、W)は、(−N=、=CR1−、=N−、−CR7=)、(−CR2=、=N−、=N−、−CR7=)、(−N=、=CR1−、=N−、−N=)または(−N=、=CR1−、−O−、−N=)であり;
R8は、置換または非置換シクロアルキルであり;
Zは、式:−NR3R4によって表される基であるか、または、式:−OR5によって表される基であり;
Aは、置換または非置換芳香族炭化水素環、置換または非置換芳香族ヘテロ環式環、置換または非置換非芳香族炭化水素環、または、置換または非置換非芳香族ヘテロ環式環であり;
R1、R3、R4、R5およびR6は、多様な置換基を表す(WO 2011/013729A1の請求項1などを参照のこと)。]
の化合物を開示する。
しかし、WO 2011/013729A1は、何れの本発明の化合物も具体的に開示していない。
本発明は、一般式I:
Aは、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2は、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し;
ここで、当該メチル−またはエチル−基は、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルコキシ−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
ここで、当該シクロプロピル−基は、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、HO−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
あるいは、R3は、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、HO−C1−C3−アルキル−、C2−C4−アルケニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し、ただし、R3aおよびR3bは同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか、
あるいは、R3a、R3bは、一体となって、=Oまたは=C(R3d)(R3e)を表すか;
あるいは、R3a、R3bは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し;
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、所望により1個または2個の同一または異なるR3d基で置換されており;
R3cは、アリール−またはヘテロアリール−基を表し;
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、1個、2個、3個または4個の同一または異なるR7基で置換されており;
R3d、R3eは、互いに独立して、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し;
R5は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、−(CH2)n−C2−C6−アルケニル、−(CH2)n−C2−C6−アルキニル、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し;
ここで、当該C1−C6−アルキル−、−(CH2)n−C2−C6−アルケニル、−(CH2)n−C2−C6−アルキニル、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により1個、2個、3個、4個または5個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bは、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R8は、水素原子またはハロゲン原子、または、−CN、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6a、−C(=O)N(R6a)R6b、−C(=O)O−R6、−N(R6a)R6b、−NO2、−N(H)C(=O)R6、−N(R6c)C(=O)R6、−N(H)C(=O)N(R6a)R6b、−N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、−N(H)C(=O)OR6、−N(R6c)C(=O)OR6、−N(H)S(=O)R6、−N(R6c)S(=O)R6、−N(H)S(=O)2R6、−N(R6c)S(=O)2R6、−N=S(=O)(R6a)R6b、−OR6、−O(C=O)R6、−O(C=O)N(R6a)R6b、−O(C=O)OR6、−SR6、−S(=O)R6、−S(=O)N(H)R6、−S(=O)N(R6a)R6b、−S(=O)2R6、−S(=O)2N(H)R6、−S(=O)2N(R6a)R6b、−S(=O)(=NR6c)R6または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mは、整数0、1または2であり;
nは、整数0、1または2である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。
本明細書に記載される用語は、好ましくは、次の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ−”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
用語“C1−C6−アルキル”は、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、ネオペンチル、1,1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチルまたは1,2−ジメチルブチル基、またはそれらの異性体である。特に、当該基は、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有し(“C1−C4−アルキル”)、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より具体的には1個、2個または3個の炭素原子を有し(“C1−C3−アルキル”)、例えばメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基である。
Aは、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2は、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し;
ここで、当該メチル−またはエチル−基は、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルコキシ−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
ここで、当該シクロプロピル−基は、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、HO−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
R3は、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表すか;
あるいは、R3は、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、HO−C1−C3−アルキル−、C2−C4−アルケニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bは、一体となって、=Oまたは=C(R3d)(R3e)を表すか;
あるいは、R3a、R3bは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し;
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、1個または2個の同一または異なるR3d基で置換されており;
R3cは、アリール−またはヘテロアリール−基を表し;
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、1個、2個、3個または4個の同一または異なるR7基で置換されており;
R3d、R3eは、互いに独立して、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し;
R5は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、−(CH2)n−C2−C6−アルケニル、−(CH2)n−C2−C6−アルキニル、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し;
ここで、当該C1−C6−アルキル−、−(CH2)n−C2−C6−アルケニル、−(CH2)n−C2−C6−アルキニル、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により1個、2個、3個、4個または5個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bは、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R8は、水素またはハロゲン原子、または、−CN、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6a、−C(=O)N(R6a)R6b、−C(=O)O−R6、−N(R6a)R6b、−NO2、−N(H)C(=O)R6、−N(R6c)C(=O)R6、−N(H)C(=O)N(R6a)R6b、−N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、−N(H)C(=O)OR6、−N(R6c)C(=O)OR6、−N(H)S(=O)R6、−N(R6c)S(=O)R6、−N(H)S(=O)2R6、−N(R6c)S(=O)2R6、−N=S(=O)(R6a)R6b、−OR6、−O(C=O)R6、−O(C=O)N(R6a)R6b、−O(C=O)OR6、−SR6、−S(=O)R6、−S(=O)N(H)R6、−S(=O)N(R6a)R6b、−S(=O)2R6、−S(=O)2N(H)R6、−S(=O)2N(R6a)R6b、−S(=O)(=NR6c)R6または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mは、整数0、1または2であり;
nは、整数0、1または2である。]
の化合物を目的とする。
他の好ましい態様において、本発明は、R2がメチル−またはエチル−基を表す、上記式Iの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、R2がシクロプロピル−基を表す、上記式Iの化合物に関する。
*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eは、上または下で定義された通りである。)
を表す、上記式Iの化合物に関する。
*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3c、R3dおよびR3eは、上または下で定義された通りである。)
から選択される基を表す、上記式Iの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−またはC1−C3−アルキル−基を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはなく、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか;あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=CH2を表す、上記式Iの化合物に関する。
*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
R7は、上または下で定義された通りであり、
pは、1または2である。)
を表す、上記式Iの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、R4がメチル−基を表す、上記式Iの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、R7が、フッ素原子、または、HO−またはメトキシ−基を表す、上記式Iの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、R7がフッ素原子を表す、上記式Iの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、R8が、ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル−基を表す、上記式Iの化合物に関する。
他の好ましい態様において、上記式Iの化合物に関して、mは1である。
他の好ましい態様において、上記式Iの化合物に関して、nは0である。
他の好ましい態様において、上記式Iの化合物に関して、nは1である。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し;
ここで、当該メチル−またはエチル−基が、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルコキシ−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
ここで、当該シクロプロピル−基が、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、HO−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
R3が、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表すか;
あるいは、R3が、
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、HO−C1−C3−アルキル−、C2−C4−アルケニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=C(R3d)(R3e)を表すか;
あるいは、R3a、R3bが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し;
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環が、所望により1個または2個の同一または異なるR3d基で置換されており;
R3cが、アリール−またはヘテロアリール−基を表し;
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基が、1個、2個、3個または4個の同一または異なるR7基で置換されており;
R3d、R3eが、互いに独立して、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、または、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−またはハロ−C1−C6−アルキル−基を表し;
ここで、当該−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により1個、2個または3個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bが、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R7が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−CN、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−基を表し;
R8が、ハロゲン原子、または、−CN、ヒドロキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−またはハロ−C1−C6−アルコキシ−基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mが、整数0、1または2である、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し;
ここで、当該メチル−またはエチル−基が、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルコキシ−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
ここで、当該シクロプロピル−基が、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、HO−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
R3が、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表し;
R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、HO−C1−C3−アルキル−、C2−C4−アルケニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=C(R3d)(R3e)を表すか;
あるいは、R3a、R3bが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し;
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、所望により1個または2個の同一または異なるR3d基で置換されており;
R3cが、アリール−基を表し;
ここで、当該アリール−基が、1個、2個、3個または4個の同一または異なるR7基で置換されており;
R3d、R3eが、互いに独立して、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、または、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−またはハロ−C1−C6−アルキル−基を表し;
ここで、当該−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により1個、2個または3個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bが、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R7が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−CN、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−基を表し;
R8が、ハロゲン原子、または、−CN、ヒドロキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−またはハロ−C1−C6−アルコキシ−基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mが、整数0、1または2である、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、シクロプロピル−基を表し;
ここで、当該シクロプロピル−基が、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、HO−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
R3が、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表し;
R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、HO−C1−C3−アルキル−、C2−C4−アルケニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=C(R3d)(R3e)を表すか;
あるいは、R3a、R3bが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−環を形成し;
ここで、当該シクロプロピル−環が、所望により1個または2個の同一または異なるR3d基で置換されており;
R3cが、フェニル−基を表し;
ここで、当該フェニル−基が、1個、2個、3個または4個の同一または異なるR7基で置換されており;
R3d、R3eが、互いに独立して、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、または、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−またはハロ−C1−C6−アルキル−基を表し;
ここで、当該−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により1個、2個または3個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bが、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R7が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−CN、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−基を表し;
R8が、ハロゲン原子、または、−CN、ヒドロキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−またはハロ−C1−C6−アルコキシ−基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mが、整数0、1または2である、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、シクロプロピル−基を表し;
R3が、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表し;
R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=CH2を表し;
R3cが、フェニル−基を表し;
ここで、当該フェニル−基が、1個、2個または3個の同一または異なるR7基で置換されており;
R4が、水素原子、ハロゲン原子、または、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−またはハロ−C1−C6−アルキル−基を表し;
ここで、当該−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により1個、2個または3個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bが、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R7が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−CN、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−基を表し;
R8が、ハロゲン原子、または、−CN、ヒドロキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−またはハロ−C1−C6−アルコキシ−基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mが、整数0、1または2である、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、シクロプロピル−基を表し;
R3が、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表し;
R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=CH2を表し;
R3cが、フェニル−基を表し;
ここで、当該フェニル−基が、1個、2個または3個の同一または異なるR7基で置換されており;
R4が、メチル−基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−またはハロ−C1−C6−アルキル−基を表し;
ここで、当該−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により1個、2個または3個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bが、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R7が、ハロゲン原子、または、HO−またはC1−C3−アルコキシ−基を表し;
R8が、ハロゲン原子、または、−CN、ヒドロキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−またはハロ−C1−C6−アルコキシ−基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mが、整数0、1または2である、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、シクロプロピル−基を表し;
ここで、当該シクロプロピル−基が、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、HO−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
R3が、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表し;
R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−またはC1−C3−アルキル−基を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=CH2を表し;
R3cが、フェニル−基を表し;
ここで、当該フェニル−基が、1個、2個または3個の同一または異なるR7基で置換されており;
R4が、メチル−基を表し;
R5が、
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R7が、ハロゲン原子またはHO−またはC1−C3−アルコキシ−基を表し;
R8が、ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル−基を表す、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、シクロプロピル−基を表し;
R3が、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表し;
R3a、R3bが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−環を形成し;
R3cが、フェニル−基を表し;
ここで、当該フェニル−基が、1個または2個の同一または異なるR7基で置換されており;
R4が、メチル−基を表し;
R5が、
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R7が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、または、ヒドロキシ−またはメトキシ−基を表す、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、シクロプロピル−基を表し;
R3が、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表すか;
あるいは、R3が、
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、HO−C1−C3−アルキル−、C2−C4−アルケニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=C(R3d)(R3e)を表すか;
あるいは、R3a、R3bが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し;
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、所望により1個または2個の同一または異なるR3d基で置換されており;
R3cが、
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3d、R3eが、互いに独立して、水素原子、またはC1−C3−アルキル−基を表し;
R4が、ハロゲン原子、または、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し;
R5が、C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−またはハロ−C1−C6−アルキル−基を表し;
ここで、当該−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により1個、2個または3個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bが、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R7が、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−基を表し;
R8が、ハロゲン原子、または、−CN、ヒドロキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−またはハロ−C1−C6−アルコキシ−基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基が、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mが、整数0、1または2であり;
pが、整数1または2である、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2が、シクロプロピル−基を表し;
R3が、
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3cが、
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3dが、水素原子を表し;
R3eが、水素原子を表し;
R4が、メチル−基を表し;
R5が、
ここで、*が、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R7が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を表し;
pが、整数1または2である、
上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。
さらに具体的には、本発明は、本明細書の下記の実験の章に開示した一般式Iの化合物を包含する。
従って、他の態様において、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための、上記一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物に関する。
− 1種以上の一般式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物;および
− タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール;エポチロン、例えばイキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン;ミトキサントロン;プレドニゾロン;デキサメタゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5−フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara-C;2−クロロ−2'−デオキシアデノシン;チオグアニン;抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド;ボルテゾミブ;白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン;クロラムブシル;メトトレキサート;およびリツキシマブから選択される1種以上の薬剤
を含む。
第1の態様に従って、本発明は、上記一般式Iの化合物を製造する方法であって、一般式Ia:
R3およびR5は、上記一般式Iで定義された通りであり、
A'は、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
R4は、上記一般式Iで定義された通りであり、
Z'は、−C(=O)OHおよび−C(=O)O−(C1−C6−アルキル)から選択される基を表す。]
の中間体化合物を、一般式Ib:
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式I:
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
R3およびR5は、上記一般式Iで定義された通りであり、
Q2は、脱離基であり、好ましくはQ2はハロゲン原子である。]
の中間体化合物を、一般式IIa:
Aは、上記一般式Iで定義された通りであり、
Yは、カップリング反応で置き換えられる置換基、例えばボロン酸基またはボロン酸基のエステルである。]
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式I:
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
R3およびAは、上記一般式Iで定義された通りであり、
Q1は、脱離基、例えばハロゲン原子である。]
の中間体化合物を、一般式VIIa:
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式I:
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
R3およびAは、上記一般式Iで定義された通りであり、
Q1は、所望により保護されたNH2基である。]
の中間体化合物を、一般式VIIb:
の化合物と反応させ、所望により脱保護した後、一般式I:
の化合物を得る工程を含む方法に関する。
R3c、R5およびAは、上記一般式Iで定義された通りであり;
R'およびR''は、互いに独立して、C1−C6−アルキル−基を表すか、
あるいは、R'およびR''は、一体となって、アルキレン基、例えばエチレン基−CH2−CH2−を表す。]
の化合物を、一般式XIII:
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
の化合物を、一般式XX:
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
の化合物を、一般式XX:
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
R5およびAは、上記一般式Iで定義された通りであり、
R3gは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基である。]
の化合物を、一般式XX:
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
の化合物を、一般式XVIII:
R3c、R5およびAは、上記一般式Iで定義された通りであり、
Halは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子である。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
の化合物を、一般式XVI:
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
の化合物を、一般式XXV:
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
の化合物を、一般式XII:
R3c、R3d、R3e、R5およびAは、上記一般式Iで定義された通りであり、
R3fは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基である。]
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
の化合物を、一般式XXVI:
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
の化合物を、一般式XI:
の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
A'は、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し、
R4は、上記一般式Iで定義された通りであり、
Z'は、−C(=O)OHおよび−C(=O)O−(C1−C6−アルキル)から選択される基を表す。]
の中間体化合物を包含する。
Q2は、脱離基であり、好ましくはQ2は、ハロゲン原子である。]
の中間体化合物を包含する。
R'およびR''は、互いに独立して、C1−C6−アルキル−基を表すか;
あるいは、R'およびR''は、一体となって、アルキレン基を表す。]
の中間体化合物を包含する。
R5およびAは、上記一般式Iで定義された通りであり、
R3gは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基である。]
の中間体化合物を包含する。
一般式Iの化合物は、スキーム1およびスキーム2で記載された通りに合成され得る。
スキーム中、
A、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R5は、上記一般式Iについて示された意味を有し;
R3f、R3gは、互いに独立して、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し;
R3'、Q2は、脱離基を表し;
Q1は、所望により保護されたNH2基または脱離基を表す。
しかし、標的化合物の合成のために、他の経路も使用した。
当業者には、式XVIIの化合物は、エチレン チオケタールに限定されないことが明らかである。他のアルキレン チオケタールもまた考えられる。
分析的UPLC−MSを下記の通り行った:
方法A:系:PDA検出器およびWaters ZQ 質量分析器を有するUPLC Acquity (Waters);カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1%蟻酸;溶媒B:アセトニトリル;濃度勾配:99% A→1% A(1.6分)→1% A(0.4分);流速:0.8ml/分;注入体積:1.0μl (0.1mg〜1mg/ml サンプル濃度);検出:PDAスキャン範囲 210〜400nm−FixedおよびESI(+), スキャン範囲170〜800 m/z
全ての反応は、特に断りのない限り、アルゴン雰囲気下で、脱気した溶媒中で行った。
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.32 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.80 (1H), 3.53 (2H), 3.76 (3H), 3.96 (2H), 6.20 (1H), 7.04-7.12 (2H), 7.20 (1H), 7.30 (1H), 7.46 (1H), 7.92-7.98 (3H), 8.27 (1H) ppm.
4−{6−ブロモ−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド
6−ブロモ−3−ヨード−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン
6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
8−ブロモ−6−クロロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
N−シクロプロピル−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
4−ブロモ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
UPLC-MS: RT = 1.20分; m/z (ES+) 528.5 [MH+]; 所要のMW = 527.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.29 (3H), 2.56-2.70 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), 4.04 (2H), 6.15 (1H), 6.74 (1H), 6.96-7.06 (2H), 7.26 (1H), 7.41 (1H), 7.88-7.96 (3H), 8.23 (1H), 8.70 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−2−メトキシベンジル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
UPLC-MS: RT = 1.30分; m/z (ES+) 542.6 [MH+]; 所要のMW = 541.6.
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
UPLC-MS: RT = 1.37分; m/z (ES+) 632.7 [MH+]; 所要のMW = 631.7.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.51 (2H), 0.59-0.68 (2H), 2.58-2.72 (3H), 2.77 (1H), 3.13 (2H), 3.32-3.40 (2H), 3.42 (3H), 3.50-3.69 (4H), 6.71 (1H), 7.06 (1H), 7.17 (1H), 7.23-7.33 (1H), 7.53-7.60 (2H), 7.69 (1H), 7.83 (1H), 8.00 (1H), 8.19 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
UPLC-MS: RT = 1.30分; m/z (ES+) 556.5 [MH+]; 所要のMW = 555.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.51 (2H), 0.59-0.70 (2H), 2.10 (3H), 2.64-2.83 (3H), 3.62 (3H), 3.72 (2H), 6.79 (1H), 7.00-7.06 (1H), 7.14 (1H), 7.26 (1H), 7.50 (1H), 7.54 (1H), 7.71 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H) ppm.
3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)−3−メチルフェニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル
UPLC-MS: RT = 1.11分; m/z (ES+) 462.5 [MH+]; 所要のMW = 461.5.
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロベンジル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
UPLC-MS: RT = 1.30分; m/z (ES+) 556.5 [MH+]; 所要のMW = 555.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.32 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.80 (1H), 3.54 (2H), 4.05 (2H), 6.22 (1H), 7.03 (1H), 7.15-7.23 (2H), 7.26-7.38 (2H), 7.46 (1H), 7.91-7.99 (3H), 8.24 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
UPLC-MS: RT = 1.39分; m/z (ES+) 602.7 [MH+]; 所要のMW = 601.7.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.46-0.53 (2H), 0.61-0.68 (2H), 2.30 (3H), 2.52-2.65 (2H), 2.76-2.85 (1H), 3.32-3.41 (2H), 3.48-3.62 (4H), 6.26 (1H), 7.06-7.13 (1H), 7.26 (1H), 7.34 (1H), 7.39-7.43 (1H), 7.48 (1H), 7.63 (1H), 7.91 (1H), 8.05 (2H), 8.25 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
UPLC-MS: RT = 1.32分; m/z (ES+) 526.5 [MH+]; 所要のMW = 525.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.52 (2H), 0.59-0.69 (2H), 2.20 (3H), 2.62-2.84 (3H), 3.70 (2H), 6.74 (1H), 7.10 (1H), 7.24 (1H), 7.51-7.66 (2H), 7.79-7.96 (4H), 8.15 (1H), 8.23 (1H) ppm.
3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)−3−メチルフェニル]−N−メトキシ−N−メチル−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボキサミド
UPLC-MS: RT = 1.05分; m/z (ES+) 491.5 [MH+]; 所要のMW = 490.5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.53 (2H), 0.60-0.69 (2H), 2.35 (3H), 2.57-2.73 (2H), 2.81 (1H), 3.54-3.69 (5H), 6.36 (1H), 7.36 (1H), 7.81 (1H), 7.90 (1H), 7.95 (1H), 8.04 (1H), 8.28 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(3−メトキシベンジル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.80 (1H), 3.53 (2H), 3.69 (3H), 3.99 (2H), 6.28 (1H), 6.77 (1H), 6.87-6.97 (2H), 7.20 (1H), 7.32 (1H), 7.54 (1H), 7.93-8.05 (3H), 8.28 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(4−メトキシベンジル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.55-2.71 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), 3.68 (3H), 3.94 (2H), 6.16 (1H), 6.85 (2H), 7.25 (2H), 7.31 (1H), 7.43 (1H), 7.91-8.01 (3H), 8.27 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エテニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.17 (3H), 2.61-2.73 (2H), 2.78 (1H), 3.61 (2H), 3.84 (3H), 5.73 (1H), 5.93 (1H), 6.36 (1H), 7.13-7.23 (3H), 7.30 (1H), 7.54 (1H), 7.82 (1H), 7.88 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−ホルミル−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−(ヒドロキシメチル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−[ジフルオロ(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.23 (3H), 2.61-2.84 (3H), 3.68 (2H), 3.86 (3H), 6.58 (1H), 7.24 (1H), 7.31 (1H), 7.42 (1H), 7.50 (1H), 7.72-7.81 (2H), 7.97 (1H), 8.09 (1H), 8.27 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.29 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.79 (1H), 3.57 (2H), 6.00 (1H), 6.33 (1H), 6.33 (1H), 6.79 (1H), 7.03 (1H), 7.24 (1H), 7.27 (1H), 7.44 (1H), 7.86-7.92 (2H), 8.96 (1H), 8.24 (1H) ppm.
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.91 (3H), 2.32 (3H), 2.52-2.65 (2H), 2.80 (1H), 3.49 (2H), 6.22 (1H), 6.69 (1H), 7.00 (1H), 7.18 (1H), 7.28 (1H), 7.35 (1H), 7.93 (1H), 7.96-8.02 (2H), 8.25 (1H), 8.59 (1H) ppm.
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[フルオロ(3−フルオロフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.31 (3H), 2.50 (1H), 2.61-2.74 (2H), 2.80 (1H), 3.63 (2H), 6.41 (1H), 6.68 (1H), 7.22 (1H), 7.29 (1H), 7.33-7.39 (1H), 7.46 (1H), 7.75 (1H), 7.87-7.90 (2H), 8.02 (1H), 8.26 (1H) ppm.
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−[ジフルオロ(3−フルオロフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.24 (3H), 2.61-2.84 (3H), 3.70 (2H), 6.61 (1H), 7.23 (1H), 7.41 (1H), 7.46-7.53 (2H), 7.57 (1H), 7.74 (1H), 7.75 (1H), 7.97 (1H), 8.09 (1H), 8.24 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(3−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.19 (3H), 2.62-2.82 (3H), 3.69 (2H), 3.76 (3H), 6.71 (1H), 7.23 (1H), 7.27 (1H), 7.48 (1H), 7.54 (1H), 7.61 (1H), 7.84 (1H), 7.89 (1H), 7.96 (1H), 8.15 (1H), 8.22 (1H) ppm.
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[ヒドロキシ(3−メトキシフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−メトキシフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.18 (3H), 2.60-2.72 (2H), 2.78 (1H), 3.60 (2H), 3.71 (3H), 5.75 (1H), 5.98 (1H), 6.34 (1H), 6.92-6.99 (3H), 7.21 (1H), 7.29 (1H), 7.53 (1H), 7.84 (1H), 7.89 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(4−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.34 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.81 (1H), 3.56 (2H), 3.68 (3H), 6.31 (1H), 6.86 (2H), 7.33 (1H), 7.38 (2H), 7.49 (1H), 7.93-8.02 (3H), 8.29 (1H) ppm.
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(4−メトキシフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47 (2H), 0.63 (2H), 2.17 (3H), 2.60-2.72 (2H), 2.78 (1H), 3.60 (2H), 3.76 (3H), 5.66 (1H), 5.85 (1H), 6.32 (1H), 6.93 (2H), 7.22 (1H), 7.35 (2H), 7.52 (1H), 7.84 (1H), 7.89 (1H), 8.00 (1H), 8.21 (1H) ppm.
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(2,5−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.27 (3H), 2.58-2.74 (2H), 2.79 (1H), 3.60 (2H), 5.94 (1H), 6.41 (1H), 6.54 (1H), 7.12-7.27 (3H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.82 (1H), 7.88 (1H), 7.99 (1H), 8.26 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.14 (3H), 2.63-2.82 (3H), 3.71 (2H), 6.79 (1H), 7.18 (1H), 7.46 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 7.73 (1H), 7.81 (1H), 7.99 (1H), 8.18 (1H), 8.23 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.24 (3H), 2.64-2.75 (2H), 2.78 (1H), 3.68 (2H), 3.94 (3H), 6.67 (1H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.85 (1H), 7.89 (1H), 7.93-7.99 (3H), 8.13 (1H), 8.24 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.13 (3H), 2.63-2.82 (3H), 3.71 (2H), 6.80 (1H), 7.17 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 7.68-7.84 (3H), 8.04 (1H), 8.19 (1H), 8.26 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[(2,3−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.66 (2H), 2.14 (3H), 2.68-2.83 (3H), 3.69 (2H), 5.81 (1H), 6.47 (1H), 6.65 (1H), 7.14 (1H), 7.22-7.32 (2H), 7.51 (1H), 7.58 (1H), 7.69 (1H), 7.75 (1H), 8.03 (1H), 8.24 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[ジフルオロ(4−メトキシフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.23 (3H), 2.61-2.84 (3H), 3.67 (2H), 3.77 (3H), 6.55 (1H), 7.04 (2H), 7.24 (1H), 7.55 (2H), 7.78 (2H), 7.94 (1H), 8.09 (1H), 8.26 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.36 (2H), 1.65 (2H), 2.24 (3H), 2.50-2.67 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), 5.73 (1H), 7.16 (1H), 7.22 (1H), 7.30 (1H), 7.34-7.49 (2H), 7.74 (1H), 7.79 (1H), 7.96 (1H), 8.26 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[(2,3−ジフルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.15 (3H), 2.62-2.82 (3H), 3.71 (2H), 6.66 (1H), 7.14 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H), 7.65 (1H), 7.75 (1H), 8.07 (1H), 8.11 (1H), 8.26 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.12 (3H), 2.62-2.81 (3H), 3.66 (2H), 5.78 (1H), 6.42 (1H), 6.61 (1H), 7.12 (1H), 7.23-7.35 (3H), 7.56 (1H), 7.67 (1H), 7.75 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.36 (2H), 1.63 (2H), 2.26 (3H), 2.52-2.64 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), 5.75 (1H), 7.16-7.26 (3H), 7.35 (1H), 7.40 (1H), 7.75 (1H), 7.81 (1H), 7.95 (1H), 8.23 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[(2,5−ジフルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.16 (3H), 2.64-2.82 (3H), 3.71 (2H), 6.65 (1H), 7.16 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.60-7.65 (2H), 7.67 (1H), 8.03 (1H), 8.11 (1H), 8.23 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エテニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.52 (2H), 0.64 (2H), 2.15 (3H), 2.59-2.73 (2H), 2.78 (1H), 3.61 (2H), 5.59 (1H), 6.17 (1H), 6.41 (1H), 6.79 (1H), 7.00 (2H), 7.15 (1H), 7.41 (1H), 7.71-7.78 (1H), 7.84 (1H), 7.98 (1H), 8.20 (1H), 9.21 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エテニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.43-0.52 (2H), 0.59-0.69 (2H), 2.14 (3H), 2.57-2.73 (2H), 2.73-2.84 (1H), 3.50 (3H), 3.56-3.67 (2H), 5.59 (1H), 6.25 (1H), 6.45 (1H), 6.98-7.16 (3H), 7.19 (1H), 7.46 (1H), 7.71 (1H), 7.78 (1H), 8.00 (1H), 8.23 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−(5−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.43-0.51 (2H), 0.60-0.69 (2H), 2.13 (3H), 2.62-2.83 (4H), 3.60 (3H), 3.70 (2H), 6.75 (1H), 7.15 (1H), 7.21 (1H), 7.33-7.46 (2H), 7.72 (1H), 7.80 (1H), 7.92 (1H), 8.18 (1H), 8.25 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47-0.58 (2H), 0.63-0.72 (2H), 1.21-1.29 (2H), 1.55-1.63 (2H), 2.51-2.65 (3H), 2.82 (1H), 3.46 (2H), 5.75 (1H), 6.81 (1H), 6.93-7.03 (1H), 7.11 (1H), 7.27 (1H), 7.37 (1H), 7.85-8.01 (3H), 8.30 (1H), 9.33 (1H) ppm.
4−(6−{1−[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]シクロプロピル}−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.49-0.57 (2H), 0.64-0.73 (2H), 1.26-1.33 (2H), 1.58-1.66 (2H), 2.31 (3H), 2.42-2.55 (2H), 2.83 (1H), 3.41 (2H), 4.98 (2H), 5.72 (1H), 6.97-7.04 (2H), 7.05-7.11 (4H), 7.14 (1H), 7.25-7.30 (2H), 7.32 (1H), 7.83-7.88 (1H), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.26 (1H) ppm.
4−(6−{1−[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]ブタ−3−エン−1−イル}−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.46-0.54 (2H), 0.62-0.70 (2H), 2.14 (3H), 2.52-2.68 (2H), 2.74-2.87 (1H), 3.59 (2H), 4.84 (2H), 5.65 (1H), 6.16 (1H), 6.39 (1H), 6.77 (2H), 6.93 (2H), 7.02-7.29 (5H), 7.43 (1H), 7.74 (1H), 7.82 (1H), 8.03 (1H), 8.21 (1H) ppm.
4−{6−[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロベンゾイル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47-0.56 (2H), 0.62-0.71 (2H), 2.12 (3H), 2.67 (2H), 2.80 (1H), 3.68 (2H), 4.96 (2H), 6.68 (1H), 6.83 (2H), 6.97 (2H), 7.07 (1H), 7.18 (1H), 7.32 (1H), 7.40-7.50 (2H), 7.73 (1H), 7.81 (1H), 7.88 (1H), 8.20 (1H), 8.24 (1H) ppm.
[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル](ブロモ)マグネシウム
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロフェニル)エテニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.44-0.51 (2H), 0.60-0.66 (2H), 2.16 (3H), 2.59-2.72 (2H), 2.77 (1H), 3.62 (2H), 5.81 (1H), 6.06 (1H), 6.41 (1H), 7.15-7.23 (2H), 7.23-7.30 (2H), 7.38-7.47 (1H), 7.55 (1H), 7.77-7.83 (1H), 7.85 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロフェニル)シクロプロピル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.47-0.53 (2H), 0.61-0.69 (2H), 1.32-1.38 (2H), 1.54-1.59 (2H), 2.32 (3H), 2.57 (2H), 2.80 (1H), 3.51 (2H), 5.99 (1H), 7.03-7.11 (1H), 7.14-7.23 (2H), 7.27-7.40 (2H), 7.51 (1H), 7.84-7.91 (2H), 8.08 (1H), 8.26 (1H) ppm.
本発明はまた、1種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的において、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形を使用して、経口で、非経腸で、局所に、鼻に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣などに投与できる。
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない);
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない);
エアロゾル噴霧剤(例は、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3を含むが、これらに限定されない);
空気置換剤(例は、窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない);
抗真菌保存料(例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
抗微生物保存料(例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない);
抗酸化剤(例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
緩衝剤(例は、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない);
輸送剤(例は、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水を含むが、これらに限定されない);
キレート剤(例は、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない);
着色料(例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を含むが、これらに限定されない);
清澄剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない);
封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない);
風味剤(例は、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない);
湿潤剤(humectant)(例は、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない);
研和剤(例は、ミネラルオイルおよびグリセリンを含むが、これらに限定されない);
油(例は、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油を含むが、これらに限定されない);
軟膏基剤(例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定されない);
浸透促進剤(経皮送達)(例は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアを含むが、これらに限定されない);
可塑剤(例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない);
硬化剤(例は、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない);
坐薬基剤(例は、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)を含むが、これらに限定されない);
界面活性剤(例は、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない);
懸濁化剤(例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない);
甘味剤(例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含むが、これらに限定されない);
錠剤結合剤(例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化澱粉を含むが、これらに限定されない);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉を含むが、これらに限定されない);
錠剤コーティング剤(例は、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むが、これらに限定されない);
錠剤直接圧縮添加物(例は、リン酸水素カルシウムを含むが、これに限定されない);
錠剤崩壊剤(例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース カルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉を含むが、これらに限定されない);
錠剤滑沢剤(例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例は、二酸化チタンを含むが、これに限定されない);
錠剤艶出し剤(例は、カルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない);
濃化剤(例は、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない);
等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
増粘剤(例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない);および
湿潤剤(wetting agent)(例は、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない)。
滅菌静脈内用溶液:所望の本発明の化合物の5mg/ml溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばpHを調節する。溶液を、投与のために、滅菌5%デキストロースで1〜2mg/mlに希釈し、約60分間に亘る静脈内注入として投与する。
50mg/ml 所望の、水不溶性の本発明の化合物
5mg/ml カルボキシメチルセルロース ナトリウム
4mg/ml TWEEN 80
9mg/ml 塩化ナトリウム
9mg/ml ベンジルアルコール
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、または、組み合わせが許容されない有害作用を起こさないならば1種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまた、このような組み合わせ剤に関する。例えば、本発明の化合物を、既知の抗過増殖剤または他の適応剤(indication agents)など、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせできる。他の適応剤は、抗血管形成剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤を含むが、これらに限定されない。
(1)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖減少について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失させる、
(2)より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする、
(3)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の種々の癌のタイプの処置を提供する、
(5)処置患者の中で高い応答率を提供する、
(6)標準化学療法処置と比較して、処置患者のより長い生存期間を可能にする、
(7)腫瘍進行までの期間を延長するおよび/または
(8)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作するために使用してよい。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することによって、細胞が、本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもDNA損傷および細胞死に感受性となる。一つの局面において、少なくとも1種の本発明の化合物で細胞を処置する。
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞***の阻止、遮断、減少、低下などにおよび/またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、例えば***、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含むが、これらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法を提供する。
本発明はまた、過剰なおよび/または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を処置するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲に変わり得る。
本明細書に記載する試験実験例は、本発明を説明するために提供し、本発明は示された実施例に限定されない。
培養腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22; NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177;DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81;HeLa-MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH, Berlin;HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH, Berlin;HeLaヒト子宮頸部腫瘍細胞、ATCC CCL-2;B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475)を、5000細胞/ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000細胞/ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、96ウェルマルチタイタープレートに、200μlの10%ウシ胎児血清を添加した各増殖培地中で平板培養した。24時間後、1プレートの細胞(0点プレート)をクリスタル・バイオレット(下記参照)で染色し、他方、他のプレートの培地を新しい培養培地(200μl)に置き換えて、そこに種々の濃度(0μM、ならびに0.01〜30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で試験物質を加えた。細胞を、試験物質存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタル・バイオレットで染色することによって、細胞増殖を決定した。測定点あたり20μlの11%グルタルアルデヒド溶液を添加することによって、細胞を室温で15分間固定した。固定細胞の水での3回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり100μlの0.1%クリスタル・バイオレット溶液(pH3.0)を添加することによって、細胞を染色した。染色細胞の水での3回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり100μlの10%酢酸溶液の添加によって色素を溶解した。吸光度を595nmの波長で測光法によって決定した。細胞数の変化(%)を、測定値を0点プレートの吸光度(=0%)および未処置(0μM)細胞(=100%)の吸光度値に対して標準化することによって、計算した。IC50値を、自社製ソフトウエアを使用する4パラメータフィットの手段によって決定した。
ヒトキナーゼMps−1はビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出を、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン/スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニンで標識したストレプトアビジン(SA−XLent)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)によって達成する。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。そのために、350nmで励起後の620nmおよび665nmの蛍光放出をViewlux TR-FRETリーダー(PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。“ブランク補正標準化比”(Viewlux特異的読み出しであり、比率計算前にブランクおよびEu−ドナークロストークを665nmシグナルから引いた、665nmでの放出と622nmでの放出の伝統的比に類似)を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしの酵素反応=0%阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分=100%阻害)。試験化合物を同じマイクロタイタープレートで、20μM〜1nMの範囲の10種の濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、アッセイ前に100倍濃縮ストック溶液のレベルで連続1:3希釈によって調製された希釈シリーズ)で、各濃度について2組測定し、自社製ソフトウエアを使用する4パラメータフィットによって、IC50値を計算した。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸***中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸***に入ると、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化が附随する縮合を始める。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化が***後期に始まり***終期初期に終わる。従って、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を、有糸***中の細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管脱安定化物質である。故に、ノコダゾールは微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は有糸***のG2/M移行時で停止し、セリン10上のヒストンH3リン酸化を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイント阻害はノコダゾール存在下の有糸***遮断を無効にし、細胞は早まって有糸***を完了させる。この変化を、セリン10上のヒストンH3がリン酸化された細胞の減少によって検出する。この減少を本発明の化合物が有糸***妨害突破を誘発する能力を決定するためのマーカーとして使用する。
Han Wistar ラットの肝細胞を、2工程灌流法によって単離した。灌流後、肝臓をラットから注意深く摘出し、肝臓被膜を開け、肝細胞を、氷冷ウィリアム培地E(WME)でペトリ皿に穏やかに揺すり出した。得られた細胞懸濁液を滅菌ガーゼで濾過して50mlのファルコンチューブに入れ、50×gで3分間、室温で遠心分離した。細胞ペレットを30mlのWMEに再懸濁し、Percoll(登録商標)勾配で、100×gで2回遠心分離した。肝細胞を再びWMEで洗浄し、5%FCS含有培地に再懸濁した。細胞生存能をトリパンブルー排除によって決定した。
肝臓インビボ血中クリアランスおよび最大経口バイオアベイラビリティに対するR3aおよびR3bの影響を評価するために、各セットの残りの置換パターンは保存される。
Claims (30)
- 一般式I:
Aは、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R2は、メチル−、エチル−またはシクロプロピル−基を表し;
ここで、当該メチル−またはエチル−基は、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルコキシ−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
ここで、当該シクロプロピル−基は、所望によりハロゲン、−OH、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、HO−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される1個、2個、3個または4個の同一または異なる基で置換されており;
R3は、−C(R3a)(R3b)(R3c)を表し;
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、HO−C1−C3−アルキル−、C2−C4−アルケニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し、ただし、R3aおよびR3bは同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか、
あるいは、R3a、R3bは、一体となって、=Oまたは=C(R3d)(R3e)を表すか;
あるいは、R3a、R3bは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−またはシクロブチル−環を形成し;
ここで、当該シクロプロピル−またはシクロブチル−環は、所望により1個または2個の同一または異なるR3d基で置換されているか;
あるいは、R3は、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R3cは、アリール−またはヘテロアリール−基を表し;
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、1個、2個、3個または4個の同一または異なるR7基で置換されており;
R3d、R3eは、互いに独立して、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、または、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し;
R5は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、−(CH2)n−C2−C6−アルケニル、−(CH2)n−C2−C6−アルキニル、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し;
ここで、当該C1−C6−アルキル−、−(CH2)n−C2−C6−アルケニル、−(CH2)n−C2−C6−アルキニル、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により1個、2個、3個、4個または5個の同一または異なるR8基で置換されており;
R6、R6a、R6bは、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し;
R7は、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ−、−CN、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−基を表し;
R8は、水素またはハロゲン原子、または、−CN、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R6a(R6b)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R6、−C(=O)N(H)R6a、−C(=O)N(R6a)R6b、−C(=O)O−R6、−N(R6a)R6b、−NO2、−N(H)C(=O)R6、−N(R6c)C(=O)R6、−N(H)C(=O)N(R6a)R6b、−N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、−N(H)C(=O)OR6、−N(R6c)C(=O)OR6、−N(H)S(=O)R6、−N(R6c)S(=O)R6、−N(H)S(=O)2R6、−N(R6c)S(=O)2R6、−N=S(=O)(R6a)R6b、−OR6、−O(C=O)R6、−O(C=O)N(R6a)R6b、−O(C=O)OR6、−SR6、−S(=O)R6、−S(=O)N(H)R6、−S(=O)N(R6a)R6b、−S(=O)2R6、−S(=O)2N(H)R6、−S(=O)2N(R6a)R6b、−S(=O)(=NR6c)R6または−S(=O)2−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基を表し;
ここで、当該3〜7員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール−基は、所望により1個、2個、3個または4個の同一または異なるC1−C6−アルキル−基で置換されており;
mは、整数0、1または2であり;
nは、整数0、1または2である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。 - R5が、C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−またはハロ−C1−C6−アルキル−基を表し;
ここで、当該−(CH2)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)基が、所望により1個、2個または3個の同一または異なるR8基で置換されている、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。 - R8が、ハロゲン原子、または、−CN、ヒドロキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−またはハロ−C1−C6−アルコキシ−基を表す、請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
- R2が、シクロプロピル−基を表す、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
- R3a、R3bが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、または、ヒドロキシ−またはC1−C3−アルキル−基を表し、ただし、R3aおよびR3bが同時に水素原子を表すことはなく、かつ、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシ基を表すことはないか;
あるいは、R3a、R3bが、一体となって、=Oまたは=CH2を表す、
請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。 - R3a、R3bが、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル−環を形成する、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
- R3cが、フェニル−基を表し;
ここで、当該フェニル−基が、1個、2個または3個の同一または異なるR7基で置換されている、
請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。 - R7が、ハロゲン原子、または、HO−またはC1−C3−アルコキシ−基を表す、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
- N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エテニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[ジフルオロ(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(R)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(S)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(R)−N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(S)−N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[フルオロ(3−フルオロフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(R)−N−シクロプロピル−4−{6−[フルオロ(3−フルオロフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(S)−N−シクロプロピル−4−{6−[フルオロ(3−フルオロフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[ジフルオロ(3−フルオロフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−メトキシフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(4−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(4−メトキシフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[(2,5−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[ジフルオロ(4−メトキシフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[(2,3−ジフルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[(2,5−ジフルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エテニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。 - 請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物を製造する方法であって、一般式Ia:
R3およびR5は、請求項1〜9の何れか1項で一般式Iについて定義された通りであり;
A'は、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R4は、請求項1〜9の何れか1項で一般式Iについて定義された通りであり、
Z'は、−C(=O)OHおよび−C(=O)O−(C1−C6−アルキル)から選択される基を表す。]
の中間体化合物を、一般式Ib:
の化合物を得る工程を含む方法。 - 疾患の処置または予防に使用するための、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、および、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 1種以上の請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物;および
タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール;エポチロン、例えばイキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン;ミトキサントロン;プレドニゾロン;デキサメタゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5−フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara-C;2−クロロ−2'−デオキシアデノシン;チオグアニン;抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド;ボルテゾミブ;白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン;クロラムブシル;メトトレキサート;およびリツキシマブから選択される1種以上の薬剤
を含む医薬組み合わせ剤。 - 疾患を予防または処置するための、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の使用。
- 疾患を予防または処置する医薬を製造するための、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の使用。
- 当該疾患が、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK−ERK)経路によって媒介される疾患、より具体的には、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、***および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および/またはその転移である、請求項22、25または26に記載の使用。
- 一般式Ia、II、VII、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXIまたはXXII:
R3a、R3c、R3d、R3e、R3およびR5は、請求項1〜9の何れか1項において一般式Iについて定義された通りであり;
A'は、
ここで、*は、当該基の分子の残りへの結合点を示し;
R4は、上記の一般式Iについて定義された通りであり;
Z'は、−C(=O)OHおよび−C(=O)O−(C1−C6−アルキル)から選択される基を表し;
Q2は、脱離基であり;
Q1は、所望により保護されたNH2基または脱離基を表し;
R'およびR''は、互いに独立して、C1−C6−アルキル−基を表すか;
あるいは、R'およびR''は、一体となって、アルキレン基を表し;
R3gは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。 - N−シクロプロピル−4−{6−[2−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
3−[4−(シクロプロピルカルバモイル)−3−メチルフェニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル、
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−ホルミル−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(ヒドロキシメチル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[ヒドロキシ(3−メトキシフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−ホルミル−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
(RS)−N−シクロプロピル−4−{6−[(2,5−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[(2,3−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)ビニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチオラン−2−イル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エテニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(5−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
4−(6−{1−[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]シクロプロピル}−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド、
4−(6−{1−[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]エテニル}−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド、
4−{6−[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロベンゾイル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−(3−フルオロベンゾイル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{6−[1−(3−フルオロフェニル)エテニル]−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
からなる群から選択される、請求項28に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。 - 一般式Iの化合物を製造するための、請求項28または29に記載の化合物の使用。
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