JP2015512896A - 新規なピリドピリミジン誘導体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化学式Iで表示される新規な置換されたピリドピリミジンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグ、及びこのような化合物を含む組成物を提供する。このような化合物は、炎症性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、及び自己免疫障害の治療のためのホスホイノシタイド3’OHキナーゼファミリー(PI3K)の抑制剤として使用できる。
Description
本発明は、キナーゼ抑制剤、特に炎症性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、及び自己免疫障害の治療のためのホスホイノシタイド3’OHキナーゼファミリー(以下、PI3キナーゼ;PI3Ka、PI3Kb、PI3Kg及び/又はPI3Kd)の抑制剤である一連の置換されたピリドピリミジンに関するものである。また、本発明は本発明の化合物を含む薬学的組成物、医薬の製造のための上記化合物の用途、及び上記化合物を投与することによって、哺乳動物、特に人間で過剰増殖性疾患を治療する方法に関するものである。
ホスホイノシタイド3−キナーゼ(PI3K)は、細胞成長、増殖、分化、移動、生存、及び細胞内輸送(intracellular trafficking)のような細胞機能に関与して癌に関与する酵素ファミリーである。また、PI3Kは脂質及び蛋白質キナーゼ活性の全てを用いて多数の細胞内信号伝達経路を調節して下流細胞過程の範囲を調節する。
PI3Kファミリーは、3部類(I、II、及びIII)に分けられる。このような分類は主要構造、調節、及び試験管内脂質基質特異性に基づく。I類のPI3Kは科学者社会から最も大きい関心を浴びて来たものであり、ホスファチジルイノシトール3−ホスフェート(PI(3)P)、ホスファチジルイノシトール(3,4)−ビスホスフェート(PI(3,4)P2)、及びホスファチジルイノシトール(3,4,5)−トリスホスフェート(PI(3,4,5)P3)の生成をもたらす2亜流(1A及び1B)にさらに分けられる(Vanhaesebroeckなど、Trends Biochem. Sci., 1997、22(7)、267−272.;Leslieなど、Chem. Rev., 2001、101(8)、2365−2380)(図1)。
IA類のイソ型であるPI3Ka、PI3Kb、及びPI3Kdは、蛋白質チロシンキナーゼ−結合受容体により主に活性化される一方、IB類の単一メンバーであるPI3Kgはケモカイン受容体のようなG−蛋白質結合受容体(GPCR)により活性化される(Leevers SJなど、Current Opinionin Cell Biology 1999、11(2)219−225)。IA類のPI3はp110触媒亞単位とp85調節亞単位との間の異種二量体(heterodimer)から構成される(Carpenter CLなど、J. Biol. Chem. 1990、265(32)、19704−19711)。p85α、p55α、p50α、p85β、またはp55γと命名されるp85調節亞単位の5種の変異体が存在する。また、p110α、β、またはδ触媒亞単位と命名されるp110触媒亞単位の3種の変異体が存在する。初めの3個の調節亞単位は全て同一遺伝子(Pik3r1)のスプライス変異体(splice variant)であり、他の2つは他の遺伝子(各々Pik3r2とPik3r3、p85β、及びp55γ)により発現される。最も高度に発現される調節亞単位はp85αであり、3個の触媒亞単位は全て別個の遺伝子(p110α、p110β、及びp110δの場合、各々Pik3ca、Pik3cb、及びPik3cd)により発現される。初めの2つのp110イソ型(α及びβ)は全ての細胞で発現されるが、p110δは主に白血球で発現され、適応免疫系と並んで展開されることと暗示されてきた。調節p101及び独特の触媒p110γ亞単位はIBタイプのPI3Kを含み、各々単一遺伝子により暗号化される。各々のイソ型は異状生理学的研究を通じて腫瘍形成を誘発するPI3K、血栓症を誘発するPI3Kb、免疫機能を有するPI3Kd、及び炎症を誘発するPI3Kγの間の密接な関係を明らかにした。II類のPI3KにはPI3K C2a、C2p、及びC2y亜流(subtype)が含まれるが、これら亜流はC末端でC2ドメインを含む特徴がある。III類のPI3Kに対する基質はPIが唯一である。
ウォルトマンニン(Wortmannin)及びLY294002は1世代のPI3K抑制剤としてよく知られており、研究されてきた。ウォルトマンニンは1957年にPenicillium wortmanniから初めて分離されたが(Brian, P. W.など、Bri. Mycol. Soc., 1957、40、365−368)、その構造は1974年に確認された(Wiesinger, D.など、Cell Mol. Life Sci., 1974、30、135−136)。これは抗炎症活性に対して報告されたことがあり(Wiesinger, D.など、Experintia、1974、30、135−136)PI3K抑制剤として同定された(Powis, G.など、Cancer Res., 1994、54、2419−2423)。LY294002は、クェルセチン(quercetin)変形化学構造を有する最初の合成PI3K抑制剤である。LY294002は、1994年に競争的PI3K抑制剤として最初に開示された(Vlahos, C. J.など、J. Biol. Chem., 1994、269、5241−5248)。
また、PI3K抑制剤として適当な化合物がWO 07/044729;WO 08/152390;WO 08/070740;WO 09/039140;WO 09/052145;WO 09/143317;WO 10/002954;WO 10/037765;WO 10/091996;WO 10/100144;WO 10/135014;WO 10/144513;WO 10/102958;WO 10/133318、及びWO 10/007099に開示されている。
本発明は、以下の<化学式I>の新規なヘテロ環化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体(polymorph)、エステル、互変異性体(tautomer)、またはプロドラッグ(prodrug)を提供する。
上記式において、
XはO、NH、またはSであり、
YはC、またはNであり、
R1は、アシル、アミノ、置換されたアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換されたアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、置換されたC3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキルオキシ、アシルオキシ、及びアリルオキシからなる群から選択され、
R3は、NR4'SO2R4、SO2NR4'R4、NR4'COR4、CONR4'R4、またはNR4'CONHR4であり、
R4は、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、ハロ、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
R4’は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、ハロゲン、アシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アリルアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
nは0または1であり、mは0または1である。
XはO、NH、またはSであり、
YはC、またはNであり、
R1は、アシル、アミノ、置換されたアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換されたアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、置換されたC3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキルオキシ、アシルオキシ、及びアリルオキシからなる群から選択され、
R3は、NR4'SO2R4、SO2NR4'R4、NR4'COR4、CONR4'R4、またはNR4'CONHR4であり、
R4は、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、ハロ、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
R4’は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、ハロゲン、アシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アリルアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
nは0または1であり、mは0または1である。
本発明の一実施形態において、R1はC3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、C6−C18アリル、置換されたC6−C18アリル、C3−C15ヘテロアリル、または置換されたC3−C15ヘテロアリルであり、
上記置換されたC3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC6−C18アリル、及び置換されたC3−C15ヘテロアリルは、C3−C7シクロアルキル環、C3−C7ヘテロシクロアルキル環、C6−C18アリル環、またはC3−C15ヘテロアリル環に結合された1つ以上の水素原子が−R、−C(O)OR、−C(O)R、−OR、−S(O)2R、−N(R)COR、−N(R)C(O)OR、及び−N(R)S(O)2Rからなる群から選択された置換体で独立的に置換されることを表し、
Rは、各々独立的にH、直鎖または側鎖C1−C6アルキル、1つ以上のヒドロキシに置換された直鎖または側鎖C1−C6アルキル、1つ以上のハロゲンに置換された直鎖または側鎖C1−C6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC6−C18アリルを表す。
本発明の一実施形態において、R1はC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC6−C18アリル、または置換されたC3−C15ヘテロアリルであり、
上記C3−C7ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり、上記C6−C18アリルはフェニルであり、上記C3−C15ヘテロアリルはピリジニル、またはイソオキサゾリルである。
上記置換されたC3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC6−C18アリル、及び置換されたC3−C15ヘテロアリルは、C3−C7シクロアルキル環、C3−C7ヘテロシクロアルキル環、C6−C18アリル環、またはC3−C15ヘテロアリル環に結合された1つ以上の水素原子が−R、−C(O)OR、−C(O)R、−OR、−S(O)2R、−N(R)COR、−N(R)C(O)OR、及び−N(R)S(O)2Rからなる群から選択された置換体で独立的に置換されることを表し、
Rは、各々独立的にH、直鎖または側鎖C1−C6アルキル、1つ以上のヒドロキシに置換された直鎖または側鎖C1−C6アルキル、1つ以上のハロゲンに置換された直鎖または側鎖C1−C6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC6−C18アリルを表す。
本発明の一実施形態において、R1はC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC6−C18アリル、または置換されたC3−C15ヘテロアリルであり、
上記C3−C7ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり、上記C6−C18アリルはフェニルであり、上記C3−C15ヘテロアリルはピリジニル、またはイソオキサゾリルである。
他の実施形態において、本発明は以下の化学式で表示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、エステル、多形体、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
化学式Iの化合物の代表的な具体例には以下の構造があるが、これに制限されるものではない。
特定の実施形態において、各々のXは独立的にNH、O、またはSである。
特定の実施形態において、各々のZは独立的にNである。
R1の代表的な具体例には以下の構造があるが、これに制限されるものではない。
特定の実施形態において、各々のZは独立的にCHである。
R1の代表的な具体例には以下の構造があるが、これに制限されるものではない。
特定の実施形態において、本発明は以下の化学式で表示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物はPI3Kの抑制剤であるので、癌及び他の過剰増殖性疾患を治療することに有用である。
本発明の化合物はPI3Kの抑制剤であるので、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー、喘息、心血管疾患、腎臓疾患、膵臓炎、多臓器不全、及び血栓症から選択された1つ以上の疾病状態を治療する方法と関連がある。
他の態様において、本発明は有効量の化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む薬学的組成物に関するものである。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は薬学的に許容可能な担体、補助剤、及び/又は賦形剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、このような組成物は保存剤、吸収遅延剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩解剤、可溶化剤、及び不活性成分のような他の担体、補助剤、及び/又は賦形剤のうち、少なくとも1つを含有することができる。上記組成物は、当業界によく知られた方法を用いて剤型化できる。
幾つかの態様において、本発明は疾患に悩む個体で上記疾患を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を治療的有効量で上記個体に投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は哺乳動物における障害を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを上記哺乳動物に治療的有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は人間における障害を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを上記人間に治療的有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は人間をはじめとする哺乳動物における炎症性疾患、状態または障害を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水化物のような溶媒化物、多形体、または互変異性体を上記哺乳動物に治療的有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は人間をはじめとする哺乳動物におけるPI3Kカスケード(cascade)により媒介される障害または状態を治療する方法であって、化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水化物のような溶媒化物、多形体、または互変異性体を上記哺乳動物に上記カスケードを調節することに有効な量で投与することを含む方法に関するものである。特定の患者に対する適切な投与量は知られた方法によって当業者により決定できる。
他の態様において、本発明は薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水化物のような溶媒化物、多形体、または互変異性体の用途に関するものである。上記薬学的組成物は、人間をはじめとする哺乳動物におけるPI3Kカスケードにより媒介される障害または状態を治療することに使用できる。上記薬学的組成物は、癌、炎症性疾患、及び他の過剰増殖性疾患を治療することに有用である。
他の態様において、本発明は化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む薬学的組成物に関するものである。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適当な形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、及び懸濁液の形態である。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は、注射溶液のような非経口注射、軟膏、またはクリームのような局所投与、または座薬のような直腸投与に適当な形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は精密な投与量の単一投与に適当な単位投与形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約1000mg/kg体重/日(day)の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.5から約50mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.002から約6g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.005から約5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.01から約5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.02から5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.05から約2.5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.1から約1g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、前述した範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、前述した範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で1日に1回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で1日に1回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に2回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に3回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は哺乳動物に投与するためのものである。これ以上の、または追加の実施形態において、上記哺乳動物は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は、薬学的担体、賦形剤及び/又は補助剤をさらに含む。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は少なくとも1種の治療剤をさらに含む。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ(topoisomerase)抑制剤、プロカバジン(procarbazine)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ(bortezomib)、または両方ともである。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は、放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
他の態様において、本発明はPI3K酵素を抑制するための方法に関するものである。上記方法は、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物をPI3K酵素と上記酵素を抑制することに十分な量で接触させて上記酵素を抑制することを含む。幾つかの実施形態において、本発明はPI3K酵素を選択的に抑制するための方法に関するものである。本発明は、PI3K抑制するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約1%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約2%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約3%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約4%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約5%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約10%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約20%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約25%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約30%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約40%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約50%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約60%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約70%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約75%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約80%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が少なくても約90%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記酵素が実質的に完全に抑制される。
他の態様において、本発明はPI3K媒介障害に悩む個体における上記障害を治療する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明はPI3K媒介障害を治療するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み)、局所、または直腸投与される。幾つかの実施形態において、上記薬学的組成物は経口投与に適当な形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は経口投与のための錠剤、カプセル、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液または懸濁液、非経口投与のための滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、局所投与のための軟膏、または直腸投与のための座薬の形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は正確な投与量の単一投与のための単位投与形態である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記薬学的組成物は、薬学的担体、賦形剤及び/又は補助剤をさらに含む。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約1000mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.5から約50mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は0.001から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.01から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.02から約5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.05から約2.5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.1から約1g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で1日に1回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で1日に1回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に2回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に3回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記PI3K媒介障害に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は、放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は少なくとも1種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ(topoisomerase)抑制剤、プロカバジン(procarbazine)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質、及び成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ(bortezomib)、または両方ともから選択される。幾つかの実施形態において、上記PI3K媒介障害は、炎症性疾患、感染、自己免疫障害、脳卒中、局所貧血、心臓障害、神経障害、繊維成長(fibrogenic)障害、増殖性障害、過剰増殖性障害、非癌過剰増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化症、リウマチ関節炎、骨関節炎、心不全、慢性痛み、眼球乾燥症、閉塞角緑内障、及び広隅角緑内障からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記PI3K媒介障害は炎症性疾患である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記PI3K媒介障害は過剰増殖性疾患である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記PI3K媒介障害は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、及び悪性疾患からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記繊維成長障害は、皮膚硬化症、多発性筋炎、全身性ループス、リウマチ関節炎、肝硬変症、ケロイド体質、てんかん腎臓炎、または肺繊維症である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む有効量の組成物が投与される。
他の態様において、本発明は癌細胞を分解するか、癌細胞の成長を抑制するか、または癌細胞を殺す方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を上記細胞を分解するか、上記細胞の成長を抑制するか、または上記細胞を殺すことに効果的な量で上記細胞と接触させることを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は癌細胞を分解するか、癌細胞の成長を抑制するか、または癌細胞を殺すための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
幾つかの実施形態において、上記癌細胞は、脳細胞、***細胞、肺細胞、卵巣細胞、膵臓細胞、前立腺細胞、腎臓細胞、または大腸細胞を含む。これ以上の、または追加の実施形態において、少なくとも1種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、または両方ともである。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ(topoisomerase)抑制剤、プロカバジン(procarbazine)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、上記癌細胞が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、2%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、1%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、3%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、4%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、5%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、10%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、20%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、25%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、30%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、40%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、50%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、60%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、70%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、75%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、80%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、90%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、100%が分解される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、実質的に全部が分解される。幾つかの実施形態において、上記癌細胞が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、1%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、2%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、3%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、4%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、5%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、10%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、20%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、25%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、30%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、40%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、50%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、60%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、70%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、75%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、80%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、90%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、100%が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞のうち、実質的に全部が死ぬ。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約1%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約2%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約3%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約4%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約5%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約10%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約20%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約25%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約30%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約40%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約50%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約60%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約70%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約75%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約80%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約90%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌細胞の成長が約100%抑制される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの薬学的に許容可能な塩を含む組成物が使われる。
他の態様において、本発明は個体における増殖性疾患の治療または予防方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物を上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は増殖性疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
幾つかの実施形態において、上記増殖性疾患は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、または粥状動脈硬化症である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記増殖性疾患は過剰増殖性疾患である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記増殖性疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、及び悪性疾患からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記繊維成長障害は、皮膚硬化症、多発性筋炎、全身性ループス、リウマチ関節炎、肝硬変症、ケロイド体質、てんかん腎臓炎、または肺繊維症である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は脳癌または副腎皮質癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は乳癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は卵巣癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は膵贓癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は前立腺癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は腎臓癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は大腸癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は骨髄性白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は骨髄性膠芽細胞腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は小胞性リンパ腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は前−B急性白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は慢性リンパ球性B−白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は中皮腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は小細胞癌(small cell line cancer)である。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む薬学的組成物は、少なくとも1種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ抑制剤、プロカバジン、ミトキサントロン、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、または両方ともから選択される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み)、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約1000mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.5から50mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.01から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.02から約5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.05から約2.5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.1から約1g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で1日に1回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で1日に1回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に2回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に3回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記増殖性疾患に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が有効量で投与される。
他の態様において、本発明は個体における炎症性疾患の治療または予防方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は炎症性疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
これ以上の、または追加の実施形態において、上記炎症性疾患は、慢性炎症性疾患、リウマチ関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、小児関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経病症性関節炎、乾癬性関節炎、化膿関節炎、粥状動脈硬化症、全身性紅斑ループス、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、潰瘍性大膓炎、逆流性食道炎、クローン病、胃炎、喘息、アレルギー、呼吸困難症候群、膵臓炎、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症、乾癬、湿疹、または皮膚硬化症から選択される。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は少なくとも1種の治療剤と共に投与される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み)、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約1000mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.5から約50mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.01から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.02から約5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.05から2.5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.1から約1g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で1日に1回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で1日に1回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に2回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に3回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記炎症性疾患に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が有効量で投与される。
他の態様において、本発明は個体における癌の治療または予防方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は癌の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記繊維成長障害は、皮膚硬化症、多発性筋炎、全身性ループス、リウマチ関節炎、肝硬変症、ケロイド体質、てんかん腎臓炎、または肺繊維症である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵贓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌、または白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は脳癌または副腎皮質癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は乳癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は卵巣癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は膵贓癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は前立腺癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は腎臓癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は大腸癌である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は骨髄性白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は骨髄性膠芽細胞腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は小胞性リンパ腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は前−B急性白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は慢性リンパ球性B−白血病である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は中皮腫である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記癌は小細胞癌(small cell line cancer)である。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は、放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は少なくとも1種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ抑制剤、プロカバジン、ミトキサントロン、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、または両方ともから選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み)、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約1000mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.5から約50mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.01から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.02から約5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.05から約2.5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.1から約1g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で1日に1回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で1日に1回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に2回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に3回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記癌に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が有効量で投与される。
他の態様において、本発明は個体で腫瘍サイズを減少させるか、腫瘍サイズの増加を抑制するか、腫瘍の増殖を減少させるか、または腫瘍の増殖を予防する方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を上記個体に有効量で投与することを含む方法に関するものである。
他の態様において、本発明は腫瘍サイズを減少させるか、腫瘍サイズの増加を抑制するか、腫瘍の増殖を減少させるか、または腫瘍の増殖を予防するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
他の態様において、本発明は腫瘍サイズを減少させるか、腫瘍サイズの増加を抑制するか、腫瘍の増殖を減少させるか、または腫瘍の増殖を予防するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても1%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても2%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても3%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても4%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても5%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても10%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても20%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても25%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても30%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても40%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても50%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても60%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても70%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても75%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても80%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても85%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても90%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍サイズが少なくても95%だけ減少する。これ以上の、または追加の実施形態において、腫瘍が根絶される。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが増加しない。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも1%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも2%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも3%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも4%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも5%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも10%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも20%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも25%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも30%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも40%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも50%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも60%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも70%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも75%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも80%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が少なくとも95%だけ減少する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が予防される。幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は少なくとも1種の治療剤と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤は、細胞毒性剤、抗血管形成剤、及び抗新生物剤からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記抗新生物剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、エピポドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポアイソメラーゼ抑制剤、プロカバジン、ミトキサントロン、白金配位錯塩、生物学的反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療剤、及び血液形成成長因子からなる群から選択される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記治療剤はタキソール、ボルテゾミブ、または両方ともから選択される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み)、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約1000mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.5から約50mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.01から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.02から約5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.05から約2.5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.1から約1g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記言及した範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記言及した範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で1日に1回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で1日に1回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に2回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に3回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記癌に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が有効量で投与される。
他の態様において、本発明は患者で効果を達成するための方法であって、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む組成物を患者に有効量で投与することを含み、上記効果は種々の癌、免疫学的疾患、及び炎症性疾患の抑制で構成される群から選択されるものの、方法に関するものである。幾つかの実施形態において、上記効果は種々の癌の抑制である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記効果は免疫学的疾患の抑制である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記効果は炎症性疾患の抑制である。
他の態様において、本発明は種々の癌、免疫学的疾患及び/又は炎症性疾患を抑制するための薬学的組成物の製造において、化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途に関するものである。
幾つかの実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は、追加の治療法と共に投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、上記追加の治療法は放射線治療法、化学療法、または両方ともの組合である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記化学式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも1種の治療剤と共に投与される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入含み)、局所、または直腸投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約1000mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.5から約50mg/kg体重/日の範囲である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.001から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.01から約7g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.02から約5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.05から約2.5g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物の量は約0.1から約1g/日である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記言及した範囲の下限界未満の投与量水準は充分なものより多いことがある。これ以上の、または追加の実施形態において、上記言及した範囲の上限界を超過する投与量水準が要求できる。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は単一投与量で1日に1回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は多重投与量で1日に1回を超過して投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に2回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に3回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回投与される。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物は1日に4回を超過して投与される。幾つかの実施形態において、上記癌に悩む個体は哺乳動物である。これ以上の、または追加の実施形態において、上記個体は人間である。これ以上の、または追加の実施形態において、化学式Iの化合物を含む組成物が有効量で投与される。
他の態様において、本発明は化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを製造する方法に関するものである。
本発明の新規な特徴は添付した請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の特徴及び利点は本発明の原理が用いられる例示的な実施形態を記載している下記の詳細な説明を参照して、よりよく理解されるべきである。
本発明の好ましい実施形態が本願に図示及び説明されたが、このような実施形態は例としてのみ提供されるものである。本願に記載した発明の実施形態に対する種々の代案が本発明を実施することに利用できることを理解しなければならない。当業者は、本発明を逸脱することなく、種々の変更、変化、及び置換が可能であるということを認識するようになる。以下の請求項は本発明の態様の範囲を定義し、これら請求項及びその均等物の範囲内の方法及び構造が請求項によりカバーされることと解釈される。
本願で使われるセクション表題は専ら組織的な目的のためのものであって、本願に記載された要旨を制限することと解釈されない。特許、特許出願、論説、書籍、マニュアル、及び論文を制限無しで含む本出願に引用された全ての文献または文献の一部は、その全体が任意の目的のために本願に参照として特別に含まれる。
[特定化学術語]
異に定義しない場合、本願で使われた全ての技術及び科学用語は請求された要旨が属する分野の当業者が一般的に理解していることと同一な意味を有する。異に言及しない場合、本願の全体開示に亘って記載された全ての特許、特許出願、及び刊行物はその全体が参照として含まれる。本願での用語に対して多数の定義がある場合、そのセクションでの定義が普遍的である。URLまたは他のこのような識別子またはアドレスなどに対する参照がなされる場合、このような識別子は変化することができ、インターネットに対する特別な情報が変遷できるが、インターネットまたは他の適切な参照ソースを検索することによって、均等な情報が確認できることと理解される。それに対する参照は、このような情報の利用可能性及び公衆普及を立証する。
異に定義しない場合、本願で使われた全ての技術及び科学用語は請求された要旨が属する分野の当業者が一般的に理解していることと同一な意味を有する。異に言及しない場合、本願の全体開示に亘って記載された全ての特許、特許出願、及び刊行物はその全体が参照として含まれる。本願での用語に対して多数の定義がある場合、そのセクションでの定義が普遍的である。URLまたは他のこのような識別子またはアドレスなどに対する参照がなされる場合、このような識別子は変化することができ、インターネットに対する特別な情報が変遷できるが、インターネットまたは他の適切な参照ソースを検索することによって、均等な情報が確認できることと理解される。それに対する参照は、このような情報の利用可能性及び公衆普及を立証する。
前述した一般的な説明及び以下の詳細な説明は、専ら代表的で、説明的なものであって、請求した任意の要旨を制限しないことは勿論である。本出願書において、単数の使用は異に具体的に言及しない場合、複数を含む。明細書及び請求の範囲で使われたものに、単数型“a”、“an”、及び“the”は異に明確に言及しない場合、複数の指示対象を含むことと理解しなければならない。また、“または”の使用は異に言及しない場合、“及び/又は”を含むことと理解しなければならない。また、“含む(including)”の他にも“含む(include、includes)”及び“含まれた(included)”のような他の形態の使用は制約的なものでない。同様に、用語“包含する(comprising)”、“含む(including)”の他にも“含む(comprise、comprises)”及び“含まれた(comprised)”のような他の形態の使用は制限的なものでない。
標準化学用語の定義は、次の文献[ Carey及び Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED. "Vols. A (2000) 及び B (2001), Plenum Press, New York]をはじめとする参照文献から確認できる。異に言及しない場合、当業界の技術内で質量分光分析、NMR、HLPC、IR、及びUV/Vis分光分析の通常的な方法及び薬物学的方法が用いられる。異に特別に定義しない場合、本願で記載した分析化学、合成有機化学及び医薬、及び製薬化学の実験過程及び技法、及びそれと共に使われた術語は当業界に知られたものである。化学的合成、化学的分析、薬学的製造、剤型化及び伝達、及び患者の治療のために標準技法が使用できる。反応及び錠剤技法は、例えば製造社の仕様のキットを用いるか、当業界で一般的に達成されるか、または本願に記載されたように遂行できる。前述した技法及び過程は、当業界に知られており、本明細書に亘って引用及び言及された種々の一般的で、かつ具体的な参照文献に記載されたような通常的な方法を用いて一般的に遂行できる。明細書に亘って記載された基及び置換体は安定した部分及び化合物を提供するために当業者により選択できる。
置換基が左側から右側に表示されたその通常的な化学式に特定される場合、これら置換基はその構造を右側から左側に表示することにより得られる化学的に同一な置換基をまた含む。非制限的な例として、CH2OはOCH2と同一な意味である。
異に言及しない場合、それに制限されるものではないが、“アルキル”、“アミン”、“アリル”のような一般的な化学用語はこれらの選択的に置換された形態と同一な意味である。例えば、本願で使われるものとして、“アルキル”は選択的に置換されたアルキルを含む。
本願で使われる用語“部分(moiety)”、“化学的部分(chemical moiety)”、“基(group)”、及び“化学的基(chemical group)”は分子の特定部分または作用基を意味する。化学的部分は分子に挿入または付着された化学的実体としてよく認識される。
用語“結合(bond)”または“単一結合(single bond)”は2原子の間の化学的結合を意味するか、またはその結合された原子がより大きいサブ構造の一部として見なされる場合には、2部分の間の結合を意味する。
用語“触媒基(catalytic group)”は、反応に対する活性化障壁を低下させるように作用することによって、触媒作用を助ける化学的作用基を意味する。
用語“選択的(optional)”または“選択的に(optionally)”は、その以後に記載される場合、または状況が起こったり、起こらなかったりすることを意味し、その記載が上記の場合、または状況が起こる例、及び起こらない例を含むことを意味する。例えば、“選択的に置換されたアルキル”は以下に定義されるような“アルキル”または“置換されたアルキル”を意味する。また、選択的に置換された基は非置換(例、CH2CH3)、完全置換(例、CF2CF3)、一置換(例、CH2CH2F)、または完全置換と一置換との間の任意の水準に置換された(例、CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2など)ものでありうる。1つ以上の置換体を含む任意の基に対して当業者はこのような基が立体的に実施不可能で/であったり、合成が不可能な任意の置換または置換パターンを導入するためのものでないということを理解するようになる(例えば、置換されたアルキルは選択的に置換されたアルキル基を若しかすると無限に含むことと定義されるものである、選択的に置換されたシクロアルキル基を含む)。したがって、記載された任意の置換体は約1,000ダルトン、より代表的には約500ダルトンの最大分子量を有することと一般的に理解される(巨大分子置換体が明確に意図される場合、例えばポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、DNA、RNAなどは除外する)。
本願で使われるものとして、C1−CnはC1−C2、C1−C3...C1−Cnを含む。専ら例えば、“C1−C4”で表した基はその部分に1つから4個の炭素原子があるということ、即ち、1つの炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、または4個の炭素原子を含有する基の他にもC1−C2及びC1−C3を有する基を表す。したがって、専ら例えば、“C1−C4アルキルはそのアルキル基に1つから4個の炭素原子があるということ、即ち、そのアルキル基がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソブチル、2次−ブチル、及び3次−ブチルのうちから選択されることを表す。本願に表れる場合には、”1から10“のような数値範囲は所定範囲内の各々の整数を意味する。例えば、”1から10個の炭素原子“はその基が1つの炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、6個の炭素原子、7個の炭素原子、8個の炭素原子、9個の炭素原子、または10個の炭素原子を有することができることを意味する。
本願で単独または組合により使われる用語“炭化水素”は、炭素と水素原子のみを含有する化合物または化学的基を意味する。
本願で単独または組合により使われる用語“ヘテロ原子”または“ヘテロ”は、炭素と水素の以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、酸素、窒素、黄、燐、珪素、セレニウム、及びスズのうちから選択されるが、これら原子に制限されるものではない。2つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、その2つ以上のヘテロ原子は互いに同一であるか、またはその2つ以上のヘテロ原子のうちの一部または全部が互いに相異することがある。
本願で単独または組合により使われる用語“アルキル”は、1つから約10個の炭素原子、より好ましくは、1つから6個の炭素原子を有する選択的に置換された直鎖または選択的に置換された側鎖の飽和炭化水素モノラジカル(monoradical)を意味する。例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロフィル、2−メチル−l−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−l−ブチル、3−メチル−l−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−l−プロピル、2−メチル−l−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−l−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−l−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−l−ブチル、n−ブチル、イソブチル、2次−ブチル、3次−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、3次−アミル及びヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基があるが、これに制限されるものではない。本願に表れる場合、“C1−C6アルキル”または“C1_6アルキル”のような数値範囲は、そのアルキル基が1つの炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、または6個の炭素原子から構成できることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない用語“アルキル”の発生をまた含む。
本願で単独または組合により使われる用語“脂肪族”は選択的に置換された直鎖または側鎖の非環形の飽和されるか、部分的に飽和されるか、または完全に飽和された非芳香族炭化水素を意味する。したがって、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を総括して含む。
本願で単独または組合により使われる用語“炭素鎖”は、線形、環形、またはこれらの任意の組合である任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基を意味する。その鎖がリンカーの一部であり、そのリンカーがコアバックボーン(core backbone)の一部として1つ以上の環を含む場合、鎖長さを計算する目的のために、その“鎖”単独は所定環の底部または上部を構成する炭素原子を含み、その環の上部及び底部の長さが同一でない場合、その鎖長さを決定するに当たって、より短い距離が使われる。その鎖がバックボーンの一部としてヘテロ原子を含有する場合、これら原子はその炭素鎖長さの一部として計算されない。
本願で単独または組合により使われる用語“サイクル(cycle)”、“環形(cyclic)”、“環(ring)”、及び“員環(membered ring)”は本願に記載されたような指環族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、及び多環(polycyclic)融合または非融合環系をはじめとする任意の共有結合構造を意味する。環は、選択的に置換できる。環は、融合環系の一部を構成することができる。用語“員(membered)”はその環を構成する骨格原子の数を表すためのものである。したがって、専ら例えば、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン、及びピリミジンは6員環であり、シクロペンタン、ピロル、テトラヒドロフラン、及びチオフェンは5員環である。
本願で単独または組合により使われる用語“シクロアルキル”は3個から約15個の環炭素原子または3個から約10個の環炭素原子を含有する選択的に置換された飽和炭化水素モノラジカルを意味するが、追加の非環炭素原子を置換体として含むことができる(例えば、メチルシクリプロピル)。
“シクロアルキル”の非制限的な例には、アジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、3H−インドリル、及びキノリジニルなどがある。また、その用語は単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類を含むが、これに制限されない炭化水素の全ての環形態を含む。
本願で使われる用語“芳香族”は4n+2n個(ここで、nは整数である)の電子を含有する非局所化電子系(delocalized at-electron system)を有する2次元的な環形または多重環形環部分を意味する。芳香族環は5個、6個、7個、8個、9個、または9個超過の原子から構成できる。芳香族は選択的に置換されることができ、単一環形または融合環多重環形でありうる。用語“芳香族”は炭素含有環(例、フェニル)及び1つ以上のヘテロ原子を含有する環(例、ピリジン)を全て含む。
本願で単独または組合により使われる用語“アリル”は6個から約2個の環炭素原子の選択的に置換された芳香族炭化水素ラジカルを意味し、融合及び非融合アリル環を含む。融合アリル環ラジカルは付着環がアリル環であり、他の個々の環が指環族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、またはこれらの任意の組合である2個から4個の融合環を含む。また、用語“アリル”は6個から約12個の環炭素原子を含有する融合及び非融合環の他にも、6個から約10個の環炭素原子を含有するものも含む。単一環アリル基の非制限的な例にはフェニルがあり、融合環アリル基にはナフチル、フェナントレイル、アントラセニル、アズレニルがあり、非融合ビアリル基にはビフェニルがある。
本願で単独または組合により使われる用語“ヘテロアリル”は約5個から約12個の骨格環原子を含む選択的に置換された芳香族モノラジカルを意味するものであって、その環原子のうちの1つ以上が酸素、窒素、黄、燐、珪素、セレニウム、及びスズのうちから選択されるが、これら原子に制限されず、上記基の環が2個の隣接したOまたはS原子を含まないことを意味する。2つ以上のヘテロ原子が環に存在する実施形態において、その2つ以上のヘテロ原子は互いに同一であるか、またはその2つ以上のヘテロ原子のうちの一部または全部が互いに相異することができる。用語“ヘテロアリル”は少なくとも1つのヘテロ原子を含有する選択的に置換された融合及び非融合ヘテロアリル基を含む。また、用語“ヘテロアリル”は5個から約12個の骨格環原子を有する融合及び非融合ヘテロアリルの他にも、5個から約10個の骨格環原子を有するものを含む。ヘテロアリル基への結合は炭素原子またはヘテロ原子を通じてなされることができる。したがって、非制限的な例として、イミダゾール基がその炭素原子(イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、またはイミダゾール−5−イル)またはその窒素原子(イミダゾール−1−イル、またはイミダゾール−3−イル)を通じて母分子に付着できる。同様に、ヘテロアリル基はその炭素原子のうちの任意のもの、または全部、及び/又はそのヘテロ原子のうちの任意のもの、または全部を通じてさらに置換できる。融合ヘテロアリル基は付着の環がヘテロ芳香族環であり、他の個々の環が指環族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、またはこれらの任意の組合である2個から4個の融合環を含むことができる。単一環ヘテロアリル基の非制限的な例にはピリジルがあり、融合環ヘテロアリル基にはベンゾイミダゾール、キノリニル、アクリジニルがあり、非融合ビヘテロアリル(bi-heteroaryl)基にはビピリジニルがある。ヘテロアリルの追加の例には制限無しで、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、フリニル、フタラジニル、フテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル、及び例えば、ピリジル−N−オキサイドなどのようなそれらの酸化物がある。
本願で単独または組合により使われる用語“ヘテロ環(heterocycle)”はヘテロアリサイクリル(heteroalicyclyl)及びヘテロアリル基を総括して意味する。この際、ヘテロ環内の炭素原子の数が表示される場合(例、C1−C6ヘテロ環)、少なくとも1つの非炭素元素(ヘテロ原子)がその環内に存在しなければならない。“C1−C6ヘテロ環”のような表現は専らその環内の炭素原子の数を意味するものであって、その環内の原子の総数を意味するものでない。“4から6員のヘテロ環”はその環に含まれた原子の総数を意味する(即ち、少なくとも1つの原子が炭素原子であり、少なくとも1つの原子がヘテロ原子であり、残りの2個から4個の原子が炭素原子またはヘテロ原子である5員または6員環)。2個以上のヘテロ原子を有するヘテロ環の場合、その2つ以上のヘテロ原子は互いに同一または相異することができる。ヘテロ環は選択的に置換できる。非芳香族ヘテロ環基は環内に3個の原子のみを有する基を含むが、芳香族ヘテロ環基は環内に少なくとも5個の原子を有しなければならない。ヘテロ環への結合(即ち、母分子への付着または追加の置換)はヘテロ原子または炭素原子を通じてなされることができる。
本願で単独または組合により使われる用語“ハロゲン”、“ハロ”、または“ハライド”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはアイオドを意味する。
本願で単独または組合により使われる用語“アルコキシ”はO−脂肪族及びO−カーボサイクル基をはじめとする、アルキルエーテル基であるO−アルキルを意味するものであって、上記アルキル、脂肪族、及びカーボサイクル基は選択的に置換されることができ、用語アルキル、脂肪族、及びカーボサイクルが本願で定義した通りである。アルコキシ基の非制限的な例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、2次−ブトキシ、3次−ブトキシなどがある。
本願で単独または組合により使われる用語“スルホニル”はジラジカル(diradical)である−S(−O)2を意味する。
本願で単独または組合により使われる用語“スルホンアミド”及び“スルホンアミジル”は、ジラジカル基である−S(−O)2−NH−及びH−S(=O)2を意味する。
本願で単独または組合により使われる用語“スルファミド(sulfamide)”、“スルファミド(sulfamido)、及びスルファミジル(sulfamidyl)”は、ジラジカル基であるNHS(−O)2NHを意味する。
[特定の薬学的術語]
本願で使われる用語“PI3K抑制剤”はPI3K活性に対し、本願で一般的に記載したPI3Kキナーゼ分析法により測定したものであって、約100mM以下、または約50mM以下のIC50を表す化合物を意味する。“IC50”は酵素(例、PI3K)の活性を半分水準に減少させる抑制剤の濃度である。本願に記載された化合物はPI3Kに対する抑制を表すことと確認された。本発明の化合物は本願で記載したPI3キナーゼ分析法により測定したものであって、好ましくは10mM以下、より好ましくは5mM以下、より好ましくは1mM以下、最も好ましくは200nM以下のPI3Kに対するIC50を表す。
本願で使われる用語“PI3K抑制剤”はPI3K活性に対し、本願で一般的に記載したPI3Kキナーゼ分析法により測定したものであって、約100mM以下、または約50mM以下のIC50を表す化合物を意味する。“IC50”は酵素(例、PI3K)の活性を半分水準に減少させる抑制剤の濃度である。本願に記載された化合物はPI3Kに対する抑制を表すことと確認された。本発明の化合物は本願で記載したPI3キナーゼ分析法により測定したものであって、好ましくは10mM以下、より好ましくは5mM以下、より好ましくは1mM以下、最も好ましくは200nM以下のPI3Kに対するIC50を表す。
障害、状態などに悩む個体に対する言及において、本願に使われる用語“対象(subject)”、“患者(patient)”、または“個体(individual)”は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、以下のような哺乳類に属する任意の動物があるが、これに制限されるものではない。人間、チンパンジー、及びその他の猿及びモンキー種のような非人間霊長類;牛、馬、羊、ヤギ、豚のような農場動物;うさぎ、犬、及び猫のような愛玩動物;ネズミ、マウス、及びギニーピッグのような齧齒類などをはじめとする実験用動物、非哺乳動物の例には、鳥類、魚などがあるが、これに制限されるものではない。本願で提供された方法及び組成物の一実施形態において、哺乳動物は人間である。
本願で使われる用語“治療する”、“治療する”または“治療”及び他の文法的な均等物は疾病または状態の症状を緩和、弱化、または改善するか、追加の症状を予防するか、症状の根本的な代謝性原因を改善または予防するか、疾病または状態を抑制(例えば、疾病または状態の発生を阻止)するか、疾病または状態を緩和するか、疾病または状態の退歩を誘発するか、疾病または状態により誘発された状態を緩和するか、または疾病または状態の症状を中止させることを含み、予防を含む意味である。その用語は、治療的利益及び/又は予防的利益を達成することをさらに含む。治療的利益(therapeutic benefit)とは、治療される根本障害の根絶または改善をいう。また、患者が相変らず根本障害に悩むことがあるが、治療的利益は患者で改善が観察されるように根本障害と関連がある生理学的症状のうちの1つ以上の根絶または改善を通じて達成される。予防的な利益のために、疾病が診断できなかったとしても、組成物は特定疾病を発生する危険がある患者、または疾病の生理学的症状のうちの1つ以上を表す患者に投与できる。
本願で使われる用語“有効量”、“治療的有効量”、または“薬学的有効量”は、治療される疾病または状態の症状のうちの1つ以上をある程度まで緩和する量で投与される、少なくとも1種の製剤または化合物の十分な量を意味する。その結果は、疾病の徴候、症状、または原因の減少及び/又は緩和、または生物学的系の任意の他の所望の変更でありうる。例えば、治療的使用に対する“有効量”は疾病の臨床的に留意の減少を提供することに必要な量であって、本願に開示した化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合において、適切な“有効”量は容量増加研究(dose escalation study)のような技法を用いて決定できる。
本願で使われる用語“投与する。”、“投与する”、“投与”などは、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の伝達を可能にするために使用できる方法を意味する。このような方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内、血管内、または注入含み)、局所、及び直腸投与があるが、これに制限されるものではない。当業者は、例えば次の文献[ Goodman及びGilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon;及びRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]に記載されたように、本願で記載した化合物及び方法と共に利用できる投与技法をよく知っている。好ましい実施形態において、本願に記載した化合物及び組成物は経口投与される。
製剤、組成物、または成分に関して本願で使われる用語“許容可能な”は治療される個体の一般健康状態に対する永続的な害になる影響がないことを意味する。
本願で使われる用語“薬学的に許容可能な”は、本願に記載された化合物の生物学的活性または特性を除去せず、比較的毒性のない担体または希釈剤のような物質を意味する。即ち、上記物質はこれが含まれる組成物の成分のうち、任意のものと、有害な方式により相互作用するか、または好ましくない生物学的効果を誘発せず、個体に投与できるものを意味する。
本願で使われる用語“薬学的組成物”は、それに制限されないが、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び/又は賦形剤のような少なくとも1種の薬学的に許容可能な化学的成分と選択的に混合される生物学的活性化合物を意味する。
本願で使われる用語“担体”は、細胞または組織への化合物の混入を容易にする比較的毒性のない化合物または製剤(agent)を意味する。
本願で使われる用語“作用剤(agonist)”は、更に他の分子の活性または受容体部位の活性を向上させる化合物、薬物、酵素活性化剤、またはホルモン調節剤のような分子を意味する。
本願で使われる用語“拮抗剤(antagonist)”は、更に他の分子の作用または受容体部位の活性を減少または防止する化合物、薬物、酵素活性化剤、またはホルモン調節剤のような分子を意味する。
本願で使われる用語“調節する(modulate)”は、標的と直接または間接的に相互作用することで、専ら例えば、標的の活性を向上させるか、標的の活性を抑制するか、標的の活性を制限するか、または標的の活性を延長させることなど、標的の活性を変化させることを意味する。
本願で使われる用語“調節剤(modulator)”は、標的と直接または間接的に相互作用する分子を意味する。その相互作用には作用剤と拮抗剤との相互作用があるが、これに制限されるものではない。
本願で使われる用語“薬学的に許容可能な塩”は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的活性を継続維持し、生物学的にまたは異に好ましくないものでない塩を意味する。本願に記載した化合物は、酸性または塩基性基を有することができるので、多数の無機または有機塩基及び無機または有機酸のうち、任意のものと反応して薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような塩は本発明の化合物の最終分離及び精製の間、原位置で(in situ)製造できるか、または遊離塩基形態の精製された化合物を適当な有機または無機酸と別途に反応させ、形成される塩を分離することにより製造できる。薬学的に許容可能な塩の例には、本願に記載した化合物を無機または有機酸または無機塩基と反応させて製造した塩があり、このような塩には、アセテート、アクリレート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ビサルファイト、ブロマイド、ブチレート、ブチン−1,4−ジオエート、カンホレート、カンホルサルホネート、カプリレート、クロロベンゾエート、クロライド、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、デカノーエイト、ジグルコネート、ジヒドロゲンホスフェート、ジニトロベンゾエート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルムエート、フマレート、グルコンヘップタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、ヒドロキシベンゾエート、y−ヒドロキシブチレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、2−ヒドロキシエタンスルホネート、アイオダイド、イソブチレート、ラクテート、マレート、マロネート、メタンスルホネート、マンデレート、メタホスフェート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、モノヒドロゲンホスフェート、1−ナフタレンスルホネート、2−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、パルモエート、ペクチネート、パーサルフェート、3−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピロスルファート、ピロホスフェート、ピロピオレート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホネート、サリシレート、スクシネート、サルフェート、サルファイト、スベレート、セバケート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、ウンデコネート、及びシレンスルホネートがある。オキサル酸のような他の酸はその自体で薬学的に許容可能なものではないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得るに当たって、中間体に有用な塩の製造で利用できる(例えば、Bergeなど、J. Pharm. Sci. 1977、66、1−19参照)。また、遊離酸基を含むことができる本願に記載した化合物は、薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩のような適当な塩基と反応するか、アンモニアと反応するか、薬学的に許容可能な有機一次、二次、または三次アミンと反応することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土金属塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などがある。塩基の例示的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、IV'(C1_4alkyl)4などがある。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどがある。また、本願に記載された化合物は、これに含まれることができる任意の塩基性窒素含有基の4次化(quaternization)を含むことと理解しなければならない。このような4次化を通じて水溶性、油溶性、または分散性生成物が得られる。例えば、上記Bergeらの文献を参照する。
本願で使われる用語“溶媒化物(solvate)”は、溶媒化により形成された溶媒分子と本発明の化合物との組合を意味する。幾つかの場合、上記溶媒化物は水化物である。即ち、上記溶媒分子は水分子であり、本発明の化合物と水との組合が水化物を形成する。
本願で使われる用語“多形体(polymorph)”または“多形(polymorphism)”は種々の結晶格子形態に存在する本発明の化合物を意味する。
本願で使われる用語“エステル”は、そのうちの1つが本発明の化合物で存在できるオキソ酸基及びヒドロキシ基から誘導された本発明の化合物の誘導体を意味する。
本願で使われる用語“互変異性体(tautomer)”は、例えば水素原子または量子の移動を通じて本発明の化合物から容易に転換される異性質体を意味する。
本願で使われる用語“薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ(prodrug)”は、受領人に投与時、本発明の化合物またはその薬学的活性代謝産物または残留物を直接または間接的に提供することができる本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物を個体に投与時、本発明の化合物の生体内の利用率を増加させるか(例えば、経口投与された化合物が血液内に一層容易に吸収されるようにすることによって)、または生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への母化合物の伝達を向上させるものである。
本願に記載された化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグには、エステル、カーボネート、チオカーボネート、N−アシル誘導体、N−アシルシクロアルキル誘導体、3次アミンの4次誘導体、N−マンニッヒ塩基(Mannich base)、シーフ(Schiff)塩基、アミノ酸接合体(conjugate)、ホスフェートエステル、金属塩、及びスルホネートエステルがあるが、これに制限されるものではない。種々の形態のプロドラッグが当業界によく知られている。例えば、各々本願に参照として含まれる次の文献[Design of Prodrugs, Bundgaard、A. Ed., Elseview、1985、及びMethod in Enzymology、 Widder, K.など、Ed.; Academic、1985、vol.42、p.309-396;Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development、 Krosgaard-Larsenand H. Bundgaard, Ed., 1991、Chapter 5、p.113-191;及び Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review、1992、8、1-38]を参照する。本願に記載されたプロドラッグは以下の基及びこのような基の組合を含むが、これに制限されるものではない。アミン誘導プロドラッグ、ヒドロキシプロドラッグには、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリルエステル、及びジスルフィド含有エステルがあるが、これに制限されるものではない。
本願で使われる用語“向上させる。”または“向上させる”は、効能または所望の効果の持続期間を増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を向上させる点で、用語“向上させる”は効能または持続期間において系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を意味する。
本願で使われる“向上有効量(enhancing-effective amount)”は、所望の系で更に他の治療剤の効果を向上させることに十分な量を意味する。
本願で使われる用語“薬学的組合”、“追加の治療法を投与する”、“追加の治療剤を投与する”などは、一種以上の有効成分を混合または結合することにより得られる薬学的治療法を意味し、有効成分の固定または非固定組合を含む。用語“固定組合(fixed combination)”は、本願に記載された化合物のうち、少なくとも1つ及び少なくとも1種の共同製剤(co-agent)が単一実体または投与形態に患者に同時に投与されることを意味する。用語“非固定組合(non-fixed combination)”は、本願に記載された化合物のうち、少なくとも1つ及び少なくとも1種の共同製剤(co-agent)が患者に別個の実体として同時にまたは可変的な干渉時間限界を置いて順次に投与されることを意味し、このような投与は患者の体に効果的な水準の2種以上の化合物を提供する。また、このようなものはカクテル治療法、即ち、3種以上の有効成分の投与にも適用される。
本願で使われる用語“共同投与(co-administration)”、“と共に投与される”、及びこれらの文法的な均等物は選択された治療剤を単一患者に投与することを含む意味を有し、その治療剤が同一または相異する時期に同一または相異する投与経路を通じて投与される治療法を含む意味を有する。幾つかの実施形態において、本願に記載された化合物は他の治療剤と共同に投与できる。このような用語は2種以上の治療剤を動物に投与して、その治療剤及び/又はその代謝産物が上記動物で同時に存在するようにすることを含む。このような用語は分離された組成物として同時に投与すること、分離された組成物として相異する時期に投与すること、及び/又は2つの治療剤が存在する組成物として投与することを含む。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び他の治療剤は単一組成物として投与される。
本願で使われる用語“代謝産物(metabolite)”は、化合物が代謝される時に形成されるその化合物の誘導体を意味する。
本願で使われる用語“活性代謝産物(active metabolite)”は、化合物が代謝される時に形成されるその化合物の生物学的活性誘導体を意味する。
本願で使われる用語“代謝される”は、特定物質が有機体により変化される過程(加水分解反応及び酵素により触媒された反応を含むが、これに制限されない)の合計を意味する。したがって、酵素は化合物に対する特定の構造的な変更物を生成することができる。例えば、シトクロムP450は種々の酸化及び還元反応を触媒する一方、ウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボキシ酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルコン酸分子の伝達を触媒する。代謝に対する追加の情報は、次の文献[ The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition,McGraw-Hill (1996)]から得ることができる。
前記反応式1は、 ピリド ピリミジン 中間体の製造方法を 示す。 シアノピリジン 誘導体(2)は、ジクロロピリジン(1)のシアン化反応によって製造することが 可能である。シアノピリジン(2)をアンモニア水および茶亜硫酸ナトリウムで処理してアミノピリジン(3)を得た。 ピリドピリミドン(4)はトリエトキシメタンを用いた環化反応によって得られた。その次に ピリミドン(4)の塩素化反応によって ジクロロピリドピリミジン(5)を得た。ピリドピリミジン(5)と化合物(6)との置換反応で化合物(7)を 得た後、 、化合物(7) を合成された Suzuki試薬と反応させ、目的とするピリドピリミジン(8)を得た。
反応式2はアリルスルホンアミド誘導体(12)の製造方法を 示す。アミノピリジン或はピリミジン(II)を スルホニルクロリド (10)と反応させ、スルホンアミド(11)を得た。スルホンアミド(11)をピナコールボランと反応させ、反応式1で示したように Suzuki反応に用いた、目的とする ホウ酸塩(12)を得た。
[中間体1 ]
6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン
6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(6.00 g、31.1 mmol)をN-メチル-2-ピロリドン(23.0 mL)に溶かした溶液に copper(I)cyanide(3.06 g、34.2 mmol)を室温で加え、180 ℃で40分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、氷水に注いた。反応溶液を10分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-3-ニトロピコリノニトリル(2,54 g, 44%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.4 Hz).
アンモニア水(5.61 mL、36.0 mmol)を 6-クロロ-3-ニトロピコリノニトリル(2.54 g、13.8 mmol)の水(27.0 mL)懸濁液に室温で加えた。 反応溶液を室温で20分間攪拌した後、Na2S2O4(13.7 g、79.0 mmol)を加えた。反応混合物を さらに室温で3時間攪拌した後、ろ過し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させ、黄色の固体として 3-アミノ-6-クロロピコリンアミド (1.67 g, 70%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 5.36 (1H, brs), 6.00 (2H, brs), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, brs).
3-アミノ-6-クロロピコリンアミド(1.67 g、9.74 mmol)をオルト蟻酸トリエチル(73.0 mL)に懸濁させ、3時間加熱還流した。上記反応溶液を室温まで 冷却後、ろ過した。得られた固体を減圧下で乾燥し、茶色の固体として 3-クロロピリド [3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン (1.45 g, 82%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 12.57 (1H, brs).
6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150 mg、0.83 mmol)を POCl3(2.0 mL)に溶解させ、DIPEA(0.22 mL、1.24 mmol)を室温で加えた。 上記反応溶液を110 ℃で1時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応溶液を減圧濃縮し、水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製して、黄色の固体として 4,6-ジクロロピリド [3,2-d]ピリミジン (120 mg, 73%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35(1H, d, J = 8.8 Hz), 9.14 (1H, s).
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.042 mL、0.440 mmol)のジメチルホルムアミド(1.60 mL)の溶液にNaH(21.0 mg、55% dispersion in mineral oil, 0.480 mmol)を0 ℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(80.0 mg、0.400 mmol)を上記反応溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4 -イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (60.0 mg, 57%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.18-2.23 (2H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 5.59-5.63 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
5-ブロモピリジン-3-アミン(1.00 g、5.78 mmol)、ピリジン(3.00 mL)溶液にベンゼンスルホニルクロリド(0.75 mL、5.78 mmol)を0 ℃で 滴下した。上記反応溶液を40分間室温で撹拌した後、生成された固体をろ過し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥して、茶色の固体として N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (1.39 g, 77% )を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 7.58-7.68 (4H, m), 7.79-7.81 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.91 (1H, brs).
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.00 g、3.19 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.89 g、3.51 mmol)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.13 g、0.16 mmol)、および酢酸カリウム(0.94 g、9.58 mmol)の1,4-ジオキサン(7.51 mL)の混合物をシールドチューブの中で100 ℃で3時間攪拌した。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、 残渣をジクロロメタンで処理して得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥して、茶色の固体として N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.50 g, quent.)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.34 (12H, s), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J= 1.2 Hz); NH peak was not detected.
5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン(4.62 g、21.10 mmol)の POCl3(46.2 mL)の溶液中、ジメチルホルムアミド(4.62 mL、59.7 mmol)を室温で 加えた。上記混合物を2時間加熱還流した後、室温まで冷却し、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、黄色の固体として 5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン (4.24 g, 85%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz).
5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(4.24 g、17.86 mmol)の エタノール(89 mL)溶液に塩化スズ(II)(16.9 g、89.0 mmol)を室温で加え、 1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製して、白色固体として 5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン (2.7g, 73%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 5.89 (2H, brs), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.4 Hz).
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(0.900 g、4.34 mmol)のジクロロメタン(8.68 mL)溶液にピリジン(0.541 mL、6.69 mmol)および 2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.851 ml、6.33 mmol)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。得られた固体をろ過した後、水で洗浄して N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.65 g、27%)を白色固体として得た。ろ液は、ジクロロメタン (2×50 mL)で抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、白色固体として N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.20 g, 12%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.26 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 10.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.1 (1H, brs).
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.12 g、2.92 mmol)、酢酸カリウム(1.14 g、11.6 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.89 g、3.50 mmol)、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.13 g、0.16 mmol)の1,4-ジオキサン(6.87 mL)の反応液を3時間加熱還流した。 上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し(2×100 mL)、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、褐色オイルとして N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.835 g, 66%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.30 (12H, s), 6.88-6.95 (2H, m), 7.79-7.85 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.63 (1H, brs); NH peak was not observed.
6-ブロモピリジン-2-アミン(0.500 g、2.89 mmol)のピリジン(1.45 mL)溶液に2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.614 ml、2.89 mmol)を0 ℃で滴下した。上記混合物を40分間室温で撹拌した後、1N HClで酸性化した。 残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮して、白色固体として N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.70 g, 70%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.92-7.04 (2H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 7.86-7.95 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz) NH peak was not observed.
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.70 g、2.01 mmol)、酢酸カリウム(0.590 g、6.01 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.611 g、2.41 mmol)、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.164 g、0.200 mmol)の1,4-ジオキサン(7.51 mL)の混合物を3時間加熱還流した。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し(2×100 mL)、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、褐色オイルとして N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.110 g, 14%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.33 (12H, s), 6.86-6.95 (2H, m), 7.82-7.98 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz) NH peak was not observed.
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(1.00 g、4.82 mmol)の ピリジン(2.41 mL)溶液に ベンゼンスルホニルクロリド(0.851 g、4.82 mmol)を0 ℃で滴下した。上記混合物を40分間室温で撹拌した後、1N HClで酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮して、白色固体として N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.606 g, 26%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.02 (1H, s), 7.47-7.56 (2H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.16 (2H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz).
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.100 g、0.288 mmol)、酢酸カリウム(0.085 g、0.863 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.080 g、0.316 mmol)、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.164 g、0.200 mmol)の1,4-ジオキサン(0.8 mL)の混合物をマイクロ波反応器中で110 ℃で1時間反応させた。 上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出(2×100 mL)し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮して、茶色の固体として N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド を定量的に得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
1-メチルピペリジン-4-オール(0.095 g、0.825 mmol)のジメチルホルムアミド(2.50 mL)溶液に NaH(0.041 g、55% dispersion in mineral oil、0.945 mmol)を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロ[3,2-d]ピリミジン (中間体 1、工程 D)(0.15 g、0.750 mmol)を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で2時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (0.09 g, 43%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.03-2.12 (2H, m), 2.17-2.21 (2H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.84-2.89 (2H, m), 5.38-5.45 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
tert-ブチル 4-ハイドロピペリジン-1-カルボキシレート(0.201 g、1.000 mmol)のジメチルホルムアミド(5.00 mL)溶液にNaH(0.052 g、55% dispersion in mineral oil、1.20 mmol)を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロ[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.2 g、1.000 mmol)を0 ℃で 加えた。上記混合物を室温で3時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、白色固体として tert -ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.236 g, 65%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.91-1.99 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.83-3.97 (2H, m), 5.55-5.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ピリジン-3-オール(0.048 g、0.500 mmol)のジメチルホルムアミド(1.67 mL)溶液に NaH(0.027 g、55% dispersion in mineral oil、0.630 mmol)を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロ[3,2-d]ピリミジン(中間体1、 工程 D)(0.1 g、0.500 mmol)を0 ℃で 加えた。上記混合物を室温で2時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、白色固体として 6-クロロ-4-(ピリジン-3 -イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (0.090 g, 70%)を得た。) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.46 (1H, dd, J = 8.0 and 4.8 Hz), 7.66-7.69 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.80 (1H, s).
6-クロロピラジン-2-アミン(0.3 g、2.31 mmol)のテトラヒドロフラン(11.5 mL)溶液に(Boc)2O(1.34 ml、5.79 mmol)とジメチルアミノピリジン(0.141 g、1.16 mmol)を室温で加えた。上記の混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製して、白色固体として 6-クロロ-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ)ピラジン (0.747 g, 98%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.47 (18H, s), 8.48 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 0.8 Hz).
6-クロロ-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピラジン(0.10 g、0.303 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.085 g、0.334 mmol)、酢酸カリウム(0.089 g、0.910mmol)、および PdCl2(dppf)2CH2Cl2(0.012 g、0.015 mmol)の 1,4-ジオキサン(1.52 mL)の混合物を マイクロウェーブ 反応器中で110 ℃で1時間反応させた。反応混合物を室温まで 冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、茶色の油として 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))-ピラジン (0.128 g, quant.) を得た。得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピラジン(0.872 g、2.070 mmol)(中間体9)、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(0.5 g、1.882 mmol)(中間体1)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (0.154 g、0.188 mmol)、および 1N 炭酸水素ナトリウム(3.76 ml、3.76 mmol)の 1,4-ジオキサン(9.41 mL)混合物を1時間加熱還流した。上記反応混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出(2×100mL)し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として 6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリジン-6-イル)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))-ピラジン (0.845g, 86%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.27 (18H, s), 2.05-2.13 (2H, m), 2.17-2.19 (2H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 5.67-5.71 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, s), 9.77 (1H, s).
5-ブロモピリジン-3-アミン(0.300 g、1.73 mmol)の ピリジン(8.67 mL)溶液に、4-ブロモ-2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.600 g、2.08 mmol)を0 ℃で滴下した。上記混合物を2時間室温で撹拌した。 1N HClで反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出(2×50 mL)した。 有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンで再結晶して赤色固体として 4-ブロモ-N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(0.530 g、72%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.53-7.55 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz). 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(0.330 g、0.774 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.216 g、0.831 mmol)、酢酸カリウム(0.228 g、2.32 mmol)、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.0320 g、0.039 mmol)の1,4-ジオキサン(3.87 mL)の混合物を4時間加熱還流した。上記反応混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製して、黄色の固体として 4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.145 g, 40%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.34 (12H, s), 7.35 (1H, s), 7.76-7.78 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
5-ブロモピリジン-3-アミン(2.00 g、11.6 mmol)の テトラヒドロフラン(57.8 mL)溶液に(Boc)2O (6.44 mL、27.7 mmol)と ジメチルアミノピリジン(0.706 g、5.78 mmol)を室温で加えた。上記の混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)により精製して、黄色の固体として 5-ブロモ-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン (3.00 g, 70 %)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.44 (18H, s), 7.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz).
5-ブロモ-3-(N,N-ビス(boc-アミノ))ピリジン(0.10 g、0.268 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (0.075 g、0.295 mmol)、酢酸カリウム(0.079 g、0.804mmol)、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(10.9 mg、0.013 mmol)の 1,4-ジオキサン(1.340 mL)の混合物を マイクロウェーブ反応器中で110 ℃で1時間反応させた。 上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、黄色の固体として 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン(0.113g、quant.)を得た。得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.27 (9H, s), 1.36 (9H, s), 1.43 (12H, s), 7.85-7.86 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1.6 Hz).
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ディオキサボロと-2-イル)-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ)ピリジン(0.1 g、0.238mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.070 g、0.262 mmol)、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.476 mL、0.476 mmol)、および PdCl2(dppf)2CH2Cl2(0.019 g、0.024 mmol)の 1、4-ジオキサン(1.20 mL)の混合物をマイクロウェーブ反応器中で110 ℃で1時間反応させた。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、褐色固体として 5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン (0.09 g, 89%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.55 (9H, s), 2.03-2.11 (2H, m), 2.22-2.26 (2H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.64-5.69 (1H, m), 7.16 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 8.80-8.72 (2H, m), 9.09 (1H, s).
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピリジン(0.500 g、0.955 mmol)のジクロロメタン溶液(4.77 mL)に トリフルオロ酢酸(2.207 ml、28.6 mmol)を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で4時間攪拌した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して 5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン (0.309 g, quant.)を得た。得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.04-2.12 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.70 (1H, m), 7.85-7.86 (1H, s), 8.21-8.24 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, s).
5-ブロモピリジン-3-アミン(0.3 g、1.734 mmol)の テトラヒドロフラン溶液(8.67 mL)に トリエチルアミン(0.363 ml、2.60 mmol)と ベンゾイルクロリド (0.292 g、2.081 mmol)を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製して、黄色の固体として N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンズアミド (0.435 g, 91%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.85-7.88 (2H, m), 8.38 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.56-8.58 (2H, m).
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンズアミド(0.435 g、1.57 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.438 g、1.73 mmol)、酢酸カリウム(0.462 g、4.71 mmol)、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.064 g、0.078 mmol)の 1,4- ジオキサン(7.85 mL)の混合物を2時間加熱還流した後、室温まで冷却した。上記反応混合物を セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の油として N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド (0.247 g, 49%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36 (12H, s), 7.38-7.58 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.45 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.95 (1H, s).
2,4-ジフルオロ安息香酸(0.100 g、0.633 mmol)の ジクロロメタン溶液(3.16 mL)に 塩化オキサリル (0.066 mL、0.759 mmol)と ジメチルホルムアミド(0.490 μL、6.33 μmol)を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮して、表題化合物を得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ6.92-9.98 (1H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m).
2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド(0.33 g、1.591 mmol)のクロロホルム溶液(15.9 mL)にトリエチルアミン(0.443 ml、3.18 mmol)および 5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(0.337g、1.91 mmol)を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出した後、(2×50 mL)有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)により精製して、白色固体として N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド(0.185 g, 34%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.93-7.26 (2H, m), 8.21-8.27 (2H, m), 9.08-9.12 (1H, m), 9.16-9.16 (1H, m).
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド(0.127 g、0.365 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.102 g、0.402 mmol)、酢酸カリウム(0.108 g、1.10 mmol)、および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.015 g、0.018 mmol)の1,4-ジオキサン(1.83 mL)の混合物を2時間加熱還流した後、室温まで冷却した。上記反応混合物をセライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド (0.127 g, 88%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36 (12H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 8.22-8.28 (1H, m), 8.48 (1H, s), 9.03-9.07 (1H, m), 9.17 (1H, s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.1 g、0.500 mmol)のアセトニトリル溶媒(2.500 mL)に シクロヘキサンチオール(0.058 g、0.500 mmol)および 炭酸カリウム(0.069 g、0.500 mmol)を室温で 加えた。上記反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出(2×50 mL)した。有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、1N 塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-4-(シクロヘキシルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (0.129 g, 92%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36-1.42 (1H, m), 1.48-1.69 (5H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.98 (1H, s).
シクロペンタノール(0.050mL、0.550mmol)のジメチルホルムアミド(2.500mL)の溶液にNaH(0.026g、55% dispersion in mineral oil、0.600 mmol)を0 ℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、 工程 D)(0.1 g、0.500 mmol)を0 ℃で上記混合物に 加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。上記 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (0.04 g, 32 %)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.63-1.74 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 5.72-5.77 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、 工程 D)(0.05 g、0.250 mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.029 ml、0.275 mmol)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(2.041 mg、2.500μmol)と sodium tert-butoxide(0.048 g、0.500 mmol)の ジオキサン(1.250 mL)の反応混合物を3時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.027 g, 41%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 6.90 (1H, brs), 7.63(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.100 g、0.500 mmol)、シクロペンタンアミン(0.054 ml、0.550 mmol)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(24.08 mg、5.00 μmol)および sodium tert-butoxide(0.096 g、1.00 mmol)の ジオキサン(2.50 mL)の反応混合物を3時間加熱還流した。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の油として 6-クロロ-N-シクロペンチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.043 g, 35%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz)δ 1.60-1.83 (6H, m), 2.15-2.21 (2H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.63 (1H, s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.100 g、0.500 mmol)、シクロブタンアミン(0.047 ml、0.550 mmol)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(4.08 mg、5.00 μmol)および sodium tert-butoxide(0.096 g、1.00 mmol)の ジオキサン(2.50 mL)の反応混合物を4時間加熱還流した。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-シクロブチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.098 g, 84%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.79-1.89 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 7.11 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.100 g、0.500 mmol)、シクロブタンアミン(0.038 ml, 0.550 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(4.08mg、5.00μmol)および sodium tert-butoxide(0.096 g、1.00 mmol)のジオキサン(2.50 mL)の反応混合物を4時間加熱還流した。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-シクロプロピルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.060 g, 54%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 0.76-0.79 (2H, m), 0.99-1.03 (2H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 7.12 (1H, brs), 7.61-7.63 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 8.73 (1H, s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.100 g、0.500 mmol)、3,5-ジメチルイソオクイソオキサゾール-4-アミン(0.140 g、1.250 mmol)および 酢酸ナトリウム(0.123 g、1.50 mmol)の テトラヒドロフラン と水の混合溶媒 (5 mL, 1:1)を1時間加熱還流した。上記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として N-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチルイソ-4-アミン (0.082 g, 59%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.24 (3H, s), 2.40 (3H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.16 ((1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.100 g、0.500 mmol)、6-メトキシピリジン-3-アミン(0.155 g、1.250 mmol)および 酢酸ナトリウム(0.123 g、1.50 mmol)のテトラヒドロフランと水の混合溶媒(5 mL、1:1)を1時間加熱還流した。上記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (0.0825 g, 59%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 3.97 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.67 (1H, br s), 8.73 (1H, s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.200 g、1.00 mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.177 g、1.00 mmol)および 酢酸ナトリウム(0.246 g、3.00 mmol)のテトラヒドロフランと水の混合溶媒(5 mL、1:1)を1時間加熱還流した。 上記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4 -アミン (0.32 g, 94%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 8.80 (1H, s), 8.90 (1H, br s).
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D)(0.100 g、0.500 mmol)、tert-ブチル-4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(0.110 g、0.550 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (4.08 mg、5.00 μmol)および sodium tert-butoxide(0.096 g、1.00 mmol)のジオキサン(2.50 mL)の反応混合物を4時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.089 g, 49%)を得た。 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.52-1.75 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, s).
6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (中間体1)(60.0 mg、0.226 mmol)の 1,4 - ジオキサン(1.20 mL) 溶液に N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体2)(122 mg、0.339 mmol)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (18.0 mg、0.0230 mmol)および1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.452 mL、0.452 mmol)を室温で加えた。上記反応混合物を マイクロウェーブ反応器中で30分間120℃で反応させた後、室温まで冷却した。上記混合物を セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製して、黄色の固体として N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(20.0 mg, 19%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.64-5.69 (1H, m), 7.07 (1H, brs), 7.47-7.51 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.83 (1H, s), 9.16 (1H, s); m/z = 464.2 [M+1]+.
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.02 g、0.075 mmol)(中間体3)、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1)(0.032 g、0.075 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.151 mL、0.151 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(6.15 mg、7.53μmol)のジオキサン(0.376 mL)溶液を3時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.02 g, 50%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.06-2.12 (2H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 5.66-5.72 (1H, m), 6.73-7.01 (2H, m), 7.53 (1H, brs), 7.92-7.98 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 534.3 [M+1]+.
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(0.110 g、0.278 mmol)(中間体4)、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (中間体1)(0.081 g、0.305 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.555 ml、0.555 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (23.0 mg、2.80 μmol)のジオキサン(2.78 mL)溶液を マイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃に反応させた。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで 洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を シリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸 エチル=2:1)により精製して、黄色の固体 N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.15 g, 18%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.78-1.98 (2H, m), 2.12-2.26(2H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.58-5.72 (1H, m), 7.20-7.42 (1H, m), 7.48-7.62 (2H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.36- 8.52 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.86 (1H, s), 9.13 (1H, s), 11.29 (1H, br s). m/z = 500.1 [M+1]+.
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.114 g、0.290 mmol)(中間体5)、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1)(0.070 g、0.263 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.527 ml、0.527 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(22.0 mg、2.60 μmol)の ジオキサン(1.5 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間110 ℃に反応させた。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.030 g, 23%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.75-1.98 (2H, m), 2.12-2.26(2H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.58-5.72 (1H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58-8.72 (2H, m), 8.87 (1H, s), 9.04 (1H, br s), 10.55 (1H, s). m/z = 498.09 [M+1]+.
6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体6)(0.03 g、0.108 mmol) N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5- テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (中間体3)(0.046 g、0.108 mmol)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(8.79 mg、10.76 μmol)および 1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.215 mL、0.215 mmol)、の ジオキサン(0.538 mL)溶液を3時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を prep TLC(EtOAc:MeOH=10:1)により精製して、黄色の固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.02 g, 34%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.10-2.22 (2H, m), 2.37 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.88-2.95 (2H, m), 3.13-3.17 (2H, m), 5.64 (1H, brs), 6.86-6.94 (2H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, s), 8.91 (1H, brs). m/z = 547.4 [M+1]+.
6-クロロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体6)(0.074 g、0.265 mmol)、 N-(5-(4,4,5,5- テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体2)(0.143 g、0.398 mmol)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(43.4 mg、53.0 μmol)および1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.531 mL、0.531 mmol)のジオキサン(1.06 mL)溶液を3時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却 後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を prep TLC(EtOAc)により精製して、黄色の固体として N-(5-(4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.018 g, 14%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.88-1.99 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.28-2.36 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 5.43 (1H, s), 6.54 (1H, brs), 7.47-7.60 (4H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.31-8.39 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, s), 8.91 (1H, s). m/z = 477.2 [M+1]+.
tert-ブチル4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3 g、0.822 mmol)、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3- イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体2)(0.355 g、0.987 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(1.64 mL、1.64 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.067 g、0.082 mmol)のジオキサン(4.11 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中で30分間120 ℃で反応させた。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として tert-ブチル 4-(6-(5-(フェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボキシレート(0.15 g, 32%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.89-3.95 (2H, m), 5.63-5.37 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, d, J= 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.83 (1H, s), 9.14 (1H, d, J= 1.6 Hz).
tert-ブチル 4-(6-(5-(フェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.15 g、0.267 mmol)のジクロロメタン(1.333 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.205 mL、2.67 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して、黄色の油として N-(5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.123 g, 100%)を得た。得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.87-1.92 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 5.58-5.62 (1H, m), 7.39-7.42 (3H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.74 (1H, s).
N-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.082 g、0.177 mmol)のジクロロメタン(0.886 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.062 mL、0.443 mmol)を室温で 加えた。上記混合物を室温で2時間攪拌した後、塩化アセチル(0.019 mL、0.266 mmol)を0℃で加え た。上記反応混合物を室温 で一晩撹拌し、水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を prep TLC(DCM:MeOH=20:1)により精製して、白色固体として N-(5-(4-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼン スルホンアミド (0.007 g, 7%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.18 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 3.89-3.40 (2H, m), 5.74-8.79 (1H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 1.6 Hz). m/z = 505.1 [M+1]+.
6-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(0.090 g、0.348 mmol)(中間体8)、 N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.150 g、0.418 mmol)(中間体2)、 Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.057 g、0.070mmol)および 1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.70 mL、0.70 mmol)の ジオキサン(1.74 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中で30分間120℃で反応させた。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)により精製して、黄色の固体として N-(5-(4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20 g, 13%) を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 7.45-7.49 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.4 and 4.8 Hz), 7.84-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.49-8.51 (2H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8 and 1.2 Hz), 8.66 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.73 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 457 [M+1]+.
6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-(N,N-ビス(Boc-アミノ))ピラジン(中間体10)(0.845 g、1.61 mmol)のジクロロメタン溶液(8.05 mL)にトリフルオロ酢酸(2.48 mL、32.2 mmol)を0 ℃でゆっくりと滴下した。上記反応混合物を室温で4時間攪拌した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え反応を停止さ せ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した後、ろ過、減圧濃縮して、黄色の固体として6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピラジン-2-アミン(0.27g、52%)を得た。上記収得した6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピラジン-2-アミン(0.1 g、0.308 mmol)のピリジン(1.542 mL)溶液にベンゼンスルホルクロリド(0.050 mL、0.385 mmol)を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で6時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈しした後、1N HCl水溶液を加えて反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。 残渣を酢酸エチルで洗浄し、得られた固体を濾過して、黄色の固体として N-(6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.02 g, 14%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.82-1.90 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.92-4.06 (2H, m), 5.59-5.63 (1H, m), 7.63-7.65 (3H, m), 8.10 (2H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.89 (1H, s), 9.21 (1H, s), 11.96 (1H, s). m/z = 465.0 [M+1]+.
4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体10)(0.0740 g、0.279 mmol)、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1)(0.145 g、0.306 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.557 mL、0.557 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.0230 g、0.0280 mmol)の ジオキサン(1.40 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間110 ℃に反応させた。 上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、 ジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として 4-ブロモ-2-クロロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.032 g, 20%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.04-2.12 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.69 (1H, m), 7.83 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, brs), 8.13-8.16 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34-8.42 (4H, m), 8.84 (1H, s). m/z = 577.9 [M+1]+.
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン(中間体12)(0.0500 g、0.155 mmol)の ピリジン(0.773 mL)溶液に2-ブロモ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロライド(0.0510 g、0.186 mmol)を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を加 えて反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4 で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶し、紫色固体として2-ブロモ-4-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.0400 g, 46%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 3.69-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, s). m/z = 562.0 [M+1]+.
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン(中間体12)(0.050 g、0.155 mmol)の ピリジン(0.773 mL)溶液に、4-ブロモ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.051 g、0.186 mmol)を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を加え反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、 減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して 紫色固体として 4-ブロモ-2-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.028 g, 32% )を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.03-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.66-5.71 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.72 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.20 (1H, m). m/z = 562.1 [M+1]+.
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン(中間体12)(0.050 g、0.155 mmol)の ピリジン(0.773 mL)溶液に、4-クロロ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.043 g、0.186 mmol)を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を 加えて反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾 燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して 紫色固体として 4-クロロ-2-フルオロ-N -(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4- イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.034g、43%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.03-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, s), 9.19 (1H, s). m/z = 516.1 [M+1]+.
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン(中間体12)(0.050 g、0.155 mmol)の ピリジン(0.773 mL)溶液に 2-クロロ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロライド(0.0430 g、0.186 mmol)を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を 加え反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した 後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して紫色固体として2-クロロ-4-フルオロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4- イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3- イル)ベンゼンスルホンアミド(0.0500 g, 63%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.02-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.70 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 8.11-8.15 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.16 (1H, s). m/z = 516.1 [M+1]+.
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン(中間体12)(0.050 g、0.155 mmol)のピリジン(0.773 mL)溶液に2,4-ジブロモベンゼン-1-スルホニルクロライド(0.0620 g、0.186 mmol)を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を加 えて反応を停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して紫色固体として 2,4- ジブロモ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.0550 g, 57%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.03-2.11 (2H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 622.0 [M+1]+.
5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-アミン(中間体12)(0.050 g、0.155 mmol)の ピリジン(0.773 mL)溶液に 2,4-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロライド(0.0460 g、0.186 mmol)を0 ℃でゆっくり滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後、1N HCl水溶液を加えて反応を 停止させた。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して 2,4-ジクロロ-N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.0340, 41%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48-8.55 (2H, m), 8.84 (1H, s), 9.15 (1H, d, J = 1.6 Hz). m/z = 532.0 [M+1]+.
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド(中間体13)(0.07 g、0.216 mmol)、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1)(0.063 g、0.238 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.432 mL、0.432 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.018 g、0.022 mmol)のジオキサン(1.08 mL)溶液をマイクロウェーブ 反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、N-(5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6- イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド (0.058 g, 63%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.04-2.11 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.67-3.73 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.70 (1H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.01 (1H, t, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 428.2 [M+1]+.
N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド(中間体14)(0.100 g、0.253 mmol)、6-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1)(0.074 g、0.279 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.043 mL、0.507 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.021 g、0.025 mmol)のジオキサン(1.26 mL) 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンズアミド(0.020g、16%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.13 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 8.25-8.38 (3H, m), 8.84 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.19-9.24 (1H, m), 9.71 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 498.0 [M+1]+.
6-クロロ-4-(シクロヘキシルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン (中間体15)(0.12 g、0.429 mmol)、 N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アミド(中間体2)(0.12 g、0.429 mmol)、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.858 mL、0.858 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.035 g、0.043 mmol)のジオキサン(2.14 mL) 溶液をマイクロウェーブ 反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体としてN-(5-(4-(シクロヘキシルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.09 g, 89%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.26-1.28 (1H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.52-1.85 (4H, m), 1.85-1.87 (2H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.41-8.43 (2H, m), 8.99 (1H, s), 9.13 (1H, s). m/z = 478.1 [M+1]+.
6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体16)(0.04 g、0.160 mmol)、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体2)(0.083 g、0.192 mmol)、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.320 mL、0.320 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(1.31 mg、1.60 μmol)のジオキサン(0.8 mL) 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、 セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、 黄色の固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(シクロペンチルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.04 g, 48%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.70-1.80 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 5.79-5.83 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.90 (1H, s). m/z = 517.9 [M+1]+.
6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(0.026 g、0.098 mmol)(中間体17)(0.04 g、0.160 mmol)、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3)(0.051 g、0.118 mmol)、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.196 mL、0.196 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.802 mg、0.982 μmol)のジオキサン(0.491 mL)溶液を3時間加熱還流した。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、白色固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.015 g, 29%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.68-1.83 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84-7.90 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.4 Hz). NH peak was not observed. m/z = 533.4 [M+1]+.
N-シクロペンチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(0.043 g、0.173 mmol)(中間体18)、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3)(0.089 g、0.207 mmol)、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.346 mL、0.346 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(1.41 mg、1.73μmol)のジオキサン(0.864 mL) 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(シクロペンチルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.046 g, 52%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.65-1.89 (6H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85-7.90 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 517.2 [M+1]+.
6-クロロ-N-シクロブチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(中間体19)(0.050 g、0.213 mmol)、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3)(0.110 g、0.256 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.426 mL、0.426 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(1.74 mg、2.13μmol)のジオキサン(1.00 mL) 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(シクロブチルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.087 g, 81%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.84-1.95 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 4.77-4.87 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 503.2 [M+1]+.
6-クロロ-N-シクロプロフィールピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(中間体20)(0.060 g、0.272 mmol)、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3)(0.141 g、0.326 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.544 ml、0.544 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(2.221 mg、2.72 μmol)の ジオキサン(1.40 mL) 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(シクロプロピルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.070g、53%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ0.78-0.82 (2H, m), 1.04-1.09 (2H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.30 (1H, brs), 7.85-7.91 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.76 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz).m/z = 489.2 [M+1]+.
実例27
N-(2-クロロ-5-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化87
N-(2-クロロ-5-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化87
N-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチルイソオクイソオキサゾール-4-アミン(中間体21)(0.040 g、0.145 mmol) 、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3)(0.069 g、0.160 mmol)、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.290 mL、0.290 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.012 g、0.015 μmol)のジオキサン(1.40 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.021g、27%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 6.89-7.05 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.79-7.92 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.89 (1H, s). m/z = 544.1 [M+1]+.
6-クロロ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(中間体22)(0.040 g、0.139 mmol) N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3)(0.066 g、0.153 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.290 mL、0.290 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.011 g、0.014 mmol)のジオキサン(1.40 mL) 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.024g、31%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 3.89 (3H, s), 6.94 (3H, s), 6.89-7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.28 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.74-7.86 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (2H, s), 8.82 (1H, s), 9.48 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.98 (1H, br s).m/z = 556.2 [M+1]+.
6-クロロ-N-(4(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(中間体23)(0.050 g、0.147 mmol)、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3)(0.070 g、0.161 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.294 mL、0.294 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(5.99 mg、7.34 μmol)のジオキサン(1.40 mL) 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.049 g, 55%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.88-7.05 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.84 (1H, s), 8.85-8.90 (2H, m), 9.26 (1H, br s). 1NH was not detected. m/z = 609.1 [M+1]+.
実例30
tert- ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4 - ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert- ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4 - ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体24)(0.050 g、0.137 mmol)、N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3)(0.065 g、0.151 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.275 mL、0.275 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(5.99 mg、7.34 μmol)のジオキサン(1.40 mL) 溶液をマイクロウェーブ反応器中で1時間 110 ℃で反応させた。前記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色固体として tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4- ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート (3.90 mg, 4.5 %)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.48 (9H, s), 1.55-1.72 (2H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 4.02-4.25 (2H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 6.90-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, J = 8.0 Hz), 7.80-7.92 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.70 (1H, br s), 8.79 (1H, br s). m/z = 632.2 [M+1]+.
実例31
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
化91
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
化91
tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4 - ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(実例 30、0.500 g、0.791 mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.22 mL、15.8 mmol)を0 ℃で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。 残渣をジエチルエーテルを加え得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩 (0.501 g, 98%)を得た。1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.46 (5H, m), 3.23 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.57 (2H, d, J = 13.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.74-7.98 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (2H, s), 9.19 (1H, s) NH peak was not observed.
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩 (実施例31、0.07 g、0.108 mmol)のジクロロメタン(1.1 mL)溶液にトリエチルアミン(0.045 mL、0.325 mmol)を室温で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で 塩化ピバロイルを(0.015 mL、0.119mmol)加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を 停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル) ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.015 g, 22.5 %)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.32 (9H, s), 1.55-1.72 (2H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 12.0 Hz), 4.38-4.55 (3H, m), 6.90-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz) NH peak was not observed. m/z = 616.2 [M+1]+
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(実例 31、0.100 g、0.155 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.054 ml、0.387 mmol)を室温で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で 、イソブチルリールクロライドを(0.020 g、0.186 mmol) 加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.04 g, 42.9%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.16 (6H, s), 1.55-1.80 (4H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.80-3.08 (2H, m), 3.20-3.42 (1H, m), 3.95-4.12 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.56-4.72 (1H, m), 6.90-7.06 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.92 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.81 (1H, s). m/z = 602.3 [M+1]+
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(実例 31、0.100 g、0.155 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.047 mL、0.341 mmol)を室温で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、反応温度を0 ℃で塩化アセチルを(0.015 g、0.186mmol) 加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を preparative HPLC(System:Waters Delta prep300、Column:φ0XL150mm、C18、5 μm、Mobile phase:From:75%[0.01%TFA in water] and 25%[0.01% TFA in CH3CN] in 20.0min)により精製して、白色固体としてN-(5-(4-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリ ド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-クロロピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.014 g, 15.8%)を得た。1H-NMR (DMSO -d6, Varian 400 MHz) δ 1.55-1.85 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.62-2.88 (1H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.42-4.65 (2H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.89 (1H, br s) , 9.42 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 574.3 [M+1]+
実例35
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6 - イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化95
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6 - イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化95
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(実例 31、0.100 g、0.155 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.047 mL、0.341 mmol)を室温で加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で シクロプロパンカルボニルクロリド(0.024g、0.232 mmol)を加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をpreparative HPLC(80%[0.01%TFA in water] and 20%[0.01% TFA in CH3CN] to 5%[0.01%TFA in water] and 95%[0.01% TFA in CH3CN] in 20.0 min)により精製して白色固体としてN-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4- ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.012 g, 12.9%)を得た。1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 0.79-1.00 (4H, m), 1.25-1.27 (1H, m), 1.68-2.30 (6H, m), 2.72-2.98 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 4.55-4.68 (1H, m), 6.99-7.10 (1H, m), 7.12-7.26 (1H, m), 7.74-7.92 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, s) NH peak was not observed. m/z = 600.2 [M+1]+
実例36
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4- イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化96
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4- イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化96
工程 A:2-(4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2- オキソエチルアセテート
化97
化97
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(実例 31、0.15 g、0.232 mmol)のジクロロメタン(2.322 mL)溶液にトリエチルアミン(0.071 mL、0.511 mmol)を室温で加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルを(0.038 g、0.279 mmol) 加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)により精製して、 2-(4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2- オキソエチルアセテート (0.049 g, 33.4%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.58-1.80 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.92-3.10 (1H, m), 3.25-3.42 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.72-3.88 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.90-7.04 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78-7.91 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程 B:N-(2-クロロ-5-(4-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化98
化98
2-(4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルアセテート (0.049 g、0.078 mmol)のテトラヒドロフラン(0.388 mL)溶液に、リチウムヒドロキシド(7.43 mg、0.310 mmol)を室温で加えた。上記の反応混合物を2時間攪拌した後、1N HCl水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した後、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.0026 g, 5.68%)を得た。1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 1.68-1.90 (2H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.88-3.05 (1H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.78-3.92 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.46-4.62 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78-7.91 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.48 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.97 (1H, s); NH peak was not observed. m/z = 590.3 [M+1]+
実例37
イソプロピル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4- ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d] ピリミジン-4 -イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化99
イソプロピル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4- ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d] ピリミジン-4 -イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化99
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(実例 31、1.5 g、3.32 mmol)のジクロロメタン(77 mL)溶液にトリエチルアミン(0.48 mL、3.48 mmol)を室温で 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で イソプロピルカルボニルノックロリデート(2.55 mL、2.55 mmol) 加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。 残渣を preparative HPLC(From:60%[water] and 40%[CH3CN] isocratic elution in 20.0min)により精製して、白色固体としてイソプロピル4-(6-(6-クロロ-5-(2,4- ジフルオロフェニルスルホンアミド )ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d] ピリミジン-4 -イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.431 g, 30%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.61-1.80 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.82-3.06(2H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 4.75-4.88 (1H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.39 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.2 [M+1]+
実例38
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化100
N-(2-クロロ-5-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化100
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(実例 31、0.100 g、0.155 mmol)のジクロロメタン(1.55 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.065 mL、0.464 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.014 mL、0.186 mmol)を 加えた。上記反応混合物を2時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.024 g, 25.4%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.80-1.98 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.60-3.72 (2H, m), 4.30-4.49 (1H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.66 (2H, d, J = 2.0 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 610.2 [M+1]+
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩(実例 31、0.13 g、0.201 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.128 g、0.604 mmol)を加えた。上記反応混合物を1時間攪拌した後、0 ℃でアセトアルデヒド(0.076 mL、0.402 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。 残渣を preparative HPLC(75%[0.01% TFA in water] and 25%[0.01% TFA in CH3CN] isocratic elution in 20.0 min)により精製して、白色固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-エチルピペリジン-4-イルアミノ)ピリド[3,2-d] ピリミジン-6-イル)ピリジン-3 -イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (0.024 g, 25.4%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz) δ 1.12-1.32 (3H, m), 1.92-2.12 (2H, m), 2.14-2.30 (2H, m), 3.06-3.22 (4H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.92 (1H, br s),9.15 (1H, br s), 9.41 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 560.2 [M+1]+
実例40
tert-ブチル(1R,4R)-4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
化102
tert-ブチル(1R,4R)-4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
化102
(1R,4R)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン(100 mg、0.876 mmol)のエーテル(4.40 mL)溶液に ジ-tert-ブチルジカーボネート (224μL、0.963 mmol)を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、生成した固体をろ過し、洗浄して白色固体として tert-ブチル (1R,4R)-4-アミノシクロヘキシルカルバメートを得た。
tert-ブチル (1R,4R)-4-アミノシクロヘキシルカルバメート(107 mg、0.500 mmol)のジメチルホルムアミド(2.50 mL)の溶液にNaH(26.2 mg、55% dispersion in mineral oil、0.60 mmol)を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程D100mg、0.500 mmol)を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の固体として tert-ブチル (1R,4R)-4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカーバメート (95 mg, 50%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz): δ1.19-1.29 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.54-1.63 (2H, m), 1.77-1.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (2H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.45 (1H, s).
工程 C:tert-ブチル (1R,4R)-4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
化105
化105
tert-ブチル (1R,4R)-4-(6-クロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート (90 mg、0.238 mmol)、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (中間体3、123 mg、0.286 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(476μL、0.476 mmol)およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(19.45 mg、0.024 mmol)のジオキサン(1.20 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中 120 ℃で30分間反応させた。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をHPLC(65%[0.01% TFA in water] and 35%[0.01% TFA in CH3CN] to 5%[0.01% TFA in water] and 95%[0.01% TFA in CH3CN] in 20.0 min)により精製して、黄色の固体として tert-ブチル (1R,4R)-4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート (13 mg, 8%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.37-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, S), 1.56-1.59 (2H, m), 2.26-2.29 (2H, m), 2.32-2.34 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 4.20-4.21 (1H, m), 4.46-4.48 (1H, m), 6.94-7.70 (2H,m), 7.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.84-7.89 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 646.1 [M+1]+
実例41
tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化106
tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化106
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(785 mg、3.90 mmol)のジメチルホルムアミド(2.50 mL)の溶液にNaH(0.204 g、55% dispersion in mineral oil、4.68 mmol)を0 ℃で 加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1 工程 D 780 mg、3.90 mmol)を0 ℃で 加えた。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、黄色の固体として tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.0 g, 70.3%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.91-1.97 (2H, m), 2.12 (2H, brs), 3.20-3.27 (2H, m), 4.11 (2H, brs), 5.55-5.61 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
工程 B:tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d] ピリミジン -4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
化108
化108
tert-ブチル 4-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.6 g、1.645 mmol)、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体3、0.85 g、1.974 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(3.30 mL、3.30 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.134 g、0.164 mmol)のジオキサン(8.20 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中120 ℃で30分間反応させた。上記混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(470mg, 45%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.96-2.03 (2H, m), 2.14.-2.17 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 5.64-5.70 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.84 (1H, s), 8.90(1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 632.3 [M+1]+
tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (実例 41、200 mg、0.316 mmol)のジクロロメタン(3.51 mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(487μL、6.32 mmol)を滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え生成した固体を3回ジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩 (160 mg、95%)を得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
N-(2-クロロ-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩 (150 mg、0.281 mmol)のジクロロメタン(2.80 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.12 mL、0.844 mmol)を 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃でピバロイルクロリド (38.1μL、0.310 mmol)を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)により精製して、黄色の固体として N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピペリジン-4-イルオキシ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (150 mg, 86%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.32 (9H, s), 2.02-2.09 (2H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 4.02-4.09 (2H, m), 5.73-5.77 (1H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.58-7.91 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, t, J = 2.6 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 616.7 [M+1]+
実例43
(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1 - カルボキシレート
化112
(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1 - カルボキシレート
化112
(S)-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(93mg、0.500mmol)のジメチルホ ルムアミド(2.50 mL)の溶液にNaH(26.2mg、55% dispersion in mineral oil、0.60 mmol)を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6 - ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、 工程 D 100 mg、0.500 mmol)を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1 to 2:1)により精製して、黄色の固体として (S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (150 mg, 86%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.07-2.10 (1H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.37-3.54 (3H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 6.97-7.00 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.64 (1H, s).
工程 B:(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化114
化114
(S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (150 mg、0.429 mmol)、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (中間体 3、222 mg、0.515 mmol)、1 N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.858 mL、0.858 mmol)および Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(35.0 mg、0.043 mmol)のジオキサン(2.15 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中120 ℃で30分間反応させた。上記反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として(S)-tert-ブチル3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (120 mg, 45%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.46 (9H, s), 2.12-2.16 (1H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61 (2H, brs), 3.88-3.91 (1H, m), 4.88-4.89 (1H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.0 [M+1]+
実例44
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化115
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化115
(S)-tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (実例 43、120 mg、0.194 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(297μL、3.88 mmol)を滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて生成した固体を3回ジエチルエーテルで洗浄してピンクの固体として(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(55 mg、55%)を得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
工程 B:(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化117
化117
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(47.4 mg、0.092 mmol)のジクロロメタン(1.00 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(38μL、0.275 mmol)を 加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で ピバロイルクロリド(12.4μL、0.101 mmol)を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の固体として (S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (23 mg, 41%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.27 (9H, s), 2.17 (1H, brs), 2.41-2.44 (1H, m), 3.79 (2H, brs), 3.87-3.93 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 30.8 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 602.2 [M+1]+
実例45
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化118
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化118
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (実例 44、 工程 A100 mg、0.193 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(81μL、0.579 mmol)を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃でシクロプロフィールスルホニルクロリド(29.9 mg、0.212mmol)を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の固体として (S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (30 mg, 25%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 0.93-0.97 (2H, m), 1.19-1.26 (2H,m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.39-2.53 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 4.94-4.97 (1H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.67 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 622.2 [M+1]+
実例46
(S)-イソプロピル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化119
(S)-イソプロピル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化119
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(実例 44、工程 A 70 mg、0.135 mmol)のジクロロメタン(3.80 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(28.3μL、0.203 mmol)を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃でイソプロピルカルボボノクロリデート(149μL、0.149 mmol)を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の固体として (S)-イソプロピル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(40 mg, 46%) を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.26 (6H, s), 2.15 (1H, brs), 2.39-2.43 (1H, m), 3.47-3.71(3H, m), 3.91(1H, brs), 4.87-4.95 (2H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.83-7.88 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.72(1H, s), 8.77 (1H, s). m/z = 604.2 [M+1]+
実例47
(S)-エチル-3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化120
(S)-エチル-3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化120
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(実例 44、工程 A 70 mg、0.135 mmol)のジクロロメタン(3.80 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(28.3μL、0.203 mmol)を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、反応温度を0 ℃でエチルカルボボノクロリデート(16.13 mg、0.149 mmol)を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残留物を シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の固体として (S)-エチル-3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (40 mg, 50%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.25 (3H, s), 2.14-2.19 (1H, m), 2.41 (1H, brs), 3.51-3.66 (3H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.89 (1H, brs), 6.96-7.00 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.86-7.87 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.68 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.80 (1H, s). m/z = 590.2 [M+1]+
実例48
(S)-イソブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化121
(S)-イソブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化121
(S)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(実例 44、工程 A 70 mg、0.135 mmol)のジクロロメタン(3.80 mL)溶液に室温でトリエチルアミン(28.3μL、0.203 mmol)を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0℃で イソブチルカルビボノクロリデート(17.62μL、0.135 mmol)を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、黄色の固体として (S)-イソブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (40 mg, 48%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.91-1.94 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.43 (1H, m), 3.54-3.74 (3H, m), 3.84-3.95 (3H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.86-7.88 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 618.2 [M+1]+
実例49
(R)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジンピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化122
(R)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジンピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化122
(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(93 mg、0.500 mmol)のジメチルホルムアミド(2.50 mL)の溶液にNaH(26.2 mg、55% dispersion in mineral oil、0.60 mmol)を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体1、工程 D 100 mg、0.500 mmol)を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1 to 2:1)により精製して、黄色の固体として (R)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (160 mg, 91%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.04-2.10 (1H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 3.37-3.54 (3H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.84 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s).
工程 B:(R)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジンピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化124
化124
(R)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (160 mg、0.457 mmol)、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(中間体 3、236 mg、0.549 mmol)、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.915 mL、0.915 mmol)と Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(37.4 mg、0.046 mmol)のジオキサン(2.30 mL)溶液をマイクロウェーブ反応器中120 ℃で30分間反応させた。上記混合物を 室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として (R)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジンピリミジン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (155 mg, 55%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.10-2.16 (1H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 3.40-3.61(3H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.22-7.23 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.1 [M+1]+
実例 50
(R)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化125
(R)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化125
(R)-tert-ブチル 4-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (実例 49、150 mg、0.243 mmol)のジクロロメタン(2.50 mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(372μL、4.85 mmol)を滴下した。上記反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて生成した固体を3回ジエチルエーテルで洗浄して、黄色の固体として (R)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (126 mg, 100%)を得た。 得られた表題化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用された。
工程 B:(R)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
化127
化127
(R)-N-(2-クロロ-5-(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (120 mg、0.232 mmol)のジクロロメタン(2.30 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(97μL、0.695 mmol)を加えた。上記混合物を室温で1時間攪拌した後、0 ℃で ピバロイルクロリド(31.4 μL、0.255 mmol)を加えた。上記反応混合物を室温で10分間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、黄色の固体として (R)-N-(2-クロロ-5-(4-(1-ピバロイルピロリジン-3-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (100 mg, 71%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.27 (9H, s), 2.17 (1H, brs), 2.41-2.44 (1H, m), 3.79 (2H, brs), 3.87-3.93 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 30.8 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 602.3 [M+1]+
実例51
(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化128
(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化128
(S)-tert-ブチル 3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(94 mg、0.500 mmol)のジメチルホルムアミド(2.50 mL)の溶液にNaH(26.2 mg、55% dispersion in mineral oil、0.60 mmol)を0 ℃で加えた。上記混合物を室温で30分間攪拌した後、4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(中間体 1、工程 D 100 mg、0.500 mmol)を0 ℃で加えた。上記反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1で2:1)により精製して、黄色の固体として (S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート (150 mg, 86%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.79 (2H, s), 2.27-2.41 (2H, m), 3.60-3.86 (2H, m), 5.85 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, brs).
工程 B:(S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
化130
化130
(S)-tert-ブチル 3-(6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート (150 mg、0.428 mmol)、 N-(2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (中間体 3、221 mg、0.513 mmol)、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液(0.855 mL、0.855 mmol)と Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(34.9 mg、0.043 mmol)のジオキサン(2.20 mL)溶液を マイクロウェーブ反応器中120 ℃で30分間反応させた。上記混合物を室温まで 冷却後、セライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、黄色の固体として (S)-tert-ブチル 3-(6-(6-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート (120 mg, 45%)を得た。1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.45 (9H, s), 1.58-1.61 (2H, m), 2.39-2.43 (2H, m), 3.69-3.90 (3H, m), 5.93 (1H, brs), 6.94-6.99 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.86 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.4 [M+1]+
実験1
生物学的活性
材料及び試薬の準備
PI3キナーゼ活性/抑制剤分析キットは、Millipore社から購入した。ジメチルスルホキシドは、Sigma-Aldrich社から購入した。
生物学的活性
材料及び試薬の準備
PI3キナーゼ活性/抑制剤分析キットは、Millipore社から購入した。ジメチルスルホキシドは、Sigma-Aldrich社から購入した。
分析原理
PI3キナーゼ活性/抑制剤分析は、I類の4個のPI3キナーゼ(p110α、β、γ、δ)の活性の迅速で、かつ敏感な定量のために使われる競争的分析法である。PI3キナーゼ活性/抑制剤の分析は、PI3キナーゼがPI(3,4)P2(PIP2)を燐酸化して、これをPI(3,4,5)P3(PIP3)に転換する原理を用いる。蛋白質であるGRP−1のPHドメインが高い親和性及び特異性でPIP3に結合する。そのキットは捕獲蛋白質として使われるこのような再組合蛋白質を含む。このような蛋白質は、グルタチオン板に結合し、キナーゼ反応の一部として発生したPIP3またはキットに含まれたビオチニル化PIP3トレーサー(tracer)を捕獲する。捕獲されたビオチニル化PIP3はストレプトアビジン−HRP接合体及び比色読取(OD450)を用いて検出される。信号が低いほどPI3キナーゼ活性が高い。
PI3キナーゼ活性/抑制剤分析は、I類の4個のPI3キナーゼ(p110α、β、γ、δ)の活性の迅速で、かつ敏感な定量のために使われる競争的分析法である。PI3キナーゼ活性/抑制剤の分析は、PI3キナーゼがPI(3,4)P2(PIP2)を燐酸化して、これをPI(3,4,5)P3(PIP3)に転換する原理を用いる。蛋白質であるGRP−1のPHドメインが高い親和性及び特異性でPIP3に結合する。そのキットは捕獲蛋白質として使われるこのような再組合蛋白質を含む。このような蛋白質は、グルタチオン板に結合し、キナーゼ反応の一部として発生したPIP3またはキットに含まれたビオチニル化PIP3トレーサー(tracer)を捕獲する。捕獲されたビオチニル化PIP3はストレプトアビジン−HRP接合体及び比色読取(OD450)を用いて検出される。信号が低いほどPI3キナーゼ活性が高い。
分析プロトコル
キットに含まれたPI3−キナーゼを蒸溜水を用いて1:10の割合で希釈し、氷上に貯蔵した。原料化合物を100Xの最終濃度に希釈して化合物を準備した後、蒸溜水を用いて1:50の割合でまた希釈して2Xの最終濃度を作った。
キットに含まれたPI3−キナーゼを蒸溜水を用いて1:10の割合で希釈し、氷上に貯蔵した。原料化合物を100Xの最終濃度に希釈して化合物を準備した後、蒸溜水を用いて1:50の割合でまた希釈して2Xの最終濃度を作った。
準備したPI3−キナーゼ(5μL/ウェル(well))及び化合物(5μL/ウェル)をグルタチオンコーティングプレートに添加し、室温で10分間培養した。ウェル当たり5μLの5Xキナーゼ反応バッファを添加した後、PIP2を蒸溜水を用いて1:20の割合で希釈し、5μLを各ウェルに添加した。蒸溜水を25μLまで添加し、その反応混合物を室温で1時間間培養した。ビオチニル化PIP3を1X TBS溶液を用いて1:18の割合で希釈し、25μLの混合物をバッファ対照群ウェルを除外した各々のウェルに添加した。GRP1−GSTを1X TBS溶液を用いて1:1000の割合で希釈し、そのうち、50μLを全てのウェルに添加した。その混合物を室温で1時間の間培養した。
ウェルに含まれた溶液を除去した後、そのウェルを200μLの1X TBSTで4回洗浄した。SA−HRPを1X TBSTを用いて1:2000の割合で希釈した後、そのうち、50μLを全てのウェルに添加し、室温で1時間の間培養した。また、その溶液を除去した後、各々のウェルに200μLの1X TBSTを添加して5回洗浄し、100μLのTMB溶液を各々のウェルに添加した。そのプレートを雌牛で5から20分間発色させた。青色が表れれば、100μLの中止溶液を各々のウェルに添加して反応を中止し、そのプレートをELISA読取機(TECAN)を用いて450nmで読取した。
データ分析
ビオチニル化PIP3に対する相対百分率の計算のために、本発明者は450nm(A450)で直接吸光度を求めて、陽性ビオチニル化PIP3を100%に設定した。全ての他の信号はビオチニル化PIP3平均で割って100を掛けて陽性信号に対する相対百分率を求めた。
ビオチニル化PIP3に対する相対百分率の計算のために、本発明者は450nm(A450)で直接吸光度を求めて、陽性ビオチニル化PIP3を100%に設定した。全ての他の信号はビオチニル化PIP3平均で割って100を掛けて陽性信号に対する相対百分率を求めた。
B−PIP3に対する相対%=(バッファ、キナーゼ、及び抑制剤を含む試料のA450/ビオチニル化PIP3平均のA450)×100。
450nmで読取した値からGraphpad Prism5ソフトウェアを用いてIC50値を求めた。
選択化合物に対する生物学的データ
前述したように製造した選択化合物を本願に記載した生物学的過程に従って分析した。その結果は以下の表で表す。
前述したように製造した選択化合物を本願に記載した生物学的過程に従って分析した。その結果は以下の表で表す。
実験2
生物学的活性:PI3キナーゼ分析及び細胞生存率分析
PI3キナーゼ分析
材料及び試薬の準備
PI3キナーゼ活性/抑制剤分析キットはEchelon社から購入した。ジメチルスルホキシドはSigma-Aldrich社から購入した。
生物学的活性:PI3キナーゼ分析及び細胞生存率分析
PI3キナーゼ分析
材料及び試薬の準備
PI3キナーゼ活性/抑制剤分析キットはEchelon社から購入した。ジメチルスルホキシドはSigma-Aldrich社から購入した。
分析プロトコル
PI3キナーゼ活性/抑制剤分析は、I類の4個のPI3キナーゼ(p110α、β、γ、δ)の活性の迅速で、かつ敏感な定量のために使われる競争的分析法である。これは、PI3キナーゼがPI(3,4)P2(PIP2)を燐酸化して、これをPI(3,4,5)P3(PIP3)に転換する原理に基づく。ビオチニル化I(1,3,4,5)P4とPI(3,4,5)P3検出蛋白質の相互作用が受容体及び供与体ビードを互いに接触させて、一連の化学的反応を生成し、増幅発光信号を発生する。このような高度に増幅された信号は、単一状態酸素(1O2)分子が発生され拡散して受容体ビードを励起される時、680nmでの供与体ビードの励起時に検出される。PI(3,4,5)P3がPI3−キナーゼによるPI(4,5)P2の燐酸化を通じて発生される時、その酵素的反応の生成物はPI(3,4,5)P3検出蛋白質との相互作用のためのビオチニル化I(1,3,4,5)P4を有する。このような相互作用がなければ、供与体と受容体ビードの近接性が減少して、酵素活性に反比例する発光信号が喪失される。
PI3キナーゼ活性/抑制剤分析は、I類の4個のPI3キナーゼ(p110α、β、γ、δ)の活性の迅速で、かつ敏感な定量のために使われる競争的分析法である。これは、PI3キナーゼがPI(3,4)P2(PIP2)を燐酸化して、これをPI(3,4,5)P3(PIP3)に転換する原理に基づく。ビオチニル化I(1,3,4,5)P4とPI(3,4,5)P3検出蛋白質の相互作用が受容体及び供与体ビードを互いに接触させて、一連の化学的反応を生成し、増幅発光信号を発生する。このような高度に増幅された信号は、単一状態酸素(1O2)分子が発生され拡散して受容体ビードを励起される時、680nmでの供与体ビードの励起時に検出される。PI(3,4,5)P3がPI3−キナーゼによるPI(4,5)P2の燐酸化を通じて発生される時、その酵素的反応の生成物はPI(3,4,5)P3検出蛋白質との相互作用のためのビオチニル化I(1,3,4,5)P4を有する。このような相互作用がなければ、供与体と受容体ビードの近接性が減少して、酵素活性に反比例する発光信号が喪失される。
分析プロトコル
バッファ/溶液の準備:PI3−キナーゼ反応バッファは5x KBZバッファをddH2Oに5倍希釈して新鮮な反応バッファとして準備し、使用前に5mM DTT及び25μM ATPを補充した。PIP2基質はPIP2の1mM原料溶液を反応バッファに50倍希釈して20μM PIP2基質作業溶液(4x濃度)で準備した。検出バッファ(10mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、7.5mM EDTA、0.1%Tween−20、1mM DTT含有)は使用前に準備した。ビオチニル化I(1,3,4,5)P4はその日(day)の間に必要な量のb−IP4溶液を各々の実験前に50nM作業溶液(working solution)に対する検出バッファに20倍希釈して準備した。PI(3,4,5)P3検出溶液は、その日の間に必要な量のPIP3検出溶液を各々の実験前に1.85μg/mL作業溶液に対する検出バッファに20倍希釈することにより準備した。各々の実験前に、2つビードを検出バッファに50倍希釈してAlphaScreen GST検出キットを100mg/mL作業溶液として準備した。
バッファ/溶液の準備:PI3−キナーゼ反応バッファは5x KBZバッファをddH2Oに5倍希釈して新鮮な反応バッファとして準備し、使用前に5mM DTT及び25μM ATPを補充した。PIP2基質はPIP2の1mM原料溶液を反応バッファに50倍希釈して20μM PIP2基質作業溶液(4x濃度)で準備した。検出バッファ(10mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、7.5mM EDTA、0.1%Tween−20、1mM DTT含有)は使用前に準備した。ビオチニル化I(1,3,4,5)P4はその日(day)の間に必要な量のb−IP4溶液を各々の実験前に50nM作業溶液(working solution)に対する検出バッファに20倍希釈して準備した。PI(3,4,5)P3検出溶液は、その日の間に必要な量のPIP3検出溶液を各々の実験前に1.85μg/mL作業溶液に対する検出バッファに20倍希釈することにより準備した。各々の実験前に、2つビードを検出バッファに50倍希釈してAlphaScreen GST検出キットを100mg/mL作業溶液として準備した。
PI3キナーゼ反応は、各々のウェルで2.5μLの試験化合物作業溶液(4x濃度)、反応バッファで製造した5μLの精製されたPI3−K酵素(2x濃度)及び反応バッファで製造した2.5μLのPIP2基質作業溶液(4x濃度)を混合した10μLで遂行した。そのウェルを封入し、室温(22から27℃)で通常1から2時間の間攪拌無しで培養して酵素反応を進行させた。反応が終了する時、検出バッファで製造した5μLの50nM b−IP4作業溶液を添加し、検出バッファで製造した5μLの1.85μg/mL PIP3検出作業溶液を添加してキナーゼ溶液を抑制した。最後に、検出バッファで製造した5μLの供与体/受容体ビード作業溶液(各々100mg/mL)を添加した。そのビードは光に敏感であるので、このような段階は抑制された光(100lux未満)下で暗室で遂行されなければならない。そのプレートを封入し、室温(22から27℃)の雌牛で2時間の間培養した。そのプレートをAlphaScreenモードでEnvision Multilabel Microplateリーダ上で読取した。
データ分析
ビオチニル化PIP3に対する相対百分率の計算のために、本発明者らは520−620nmで発光信号を得て、陽性対照(競争物質無し)ウェルを100%に設定した。全ての他の信号は競争物質がない平均で割って100を掛けて陽性信号に対する相対百分率を求めた。
ビオチニル化PIP3に対する相対百分率の計算のために、本発明者らは520−620nmで発光信号を得て、陽性対照(競争物質無し)ウェルを100%に設定した。全ての他の信号は競争物質がない平均で割って100を掛けて陽性信号に対する相対百分率を求めた。
B−PIP3に対する相対%=バッファ、キナーゼ、基質、及び抑制剤を含む試料の放出発光信号/競争物質がない平均の放出発光信号)×100。
520−620nmで読取した値からGraphpad Prism5ソフトウェアを用いてIC50値を求めた。
細胞生存率分析
材料及び試薬の準備
CellTiter-Glo(R)アッセイは、Promega社から購入した。ジメチルスルホキシドはSigma-Aldrich社から購入した。細胞培養のための全ての試薬及びプレートはInvitrogenLife Technology社及びNunc社から各々購入した。
材料及び試薬の準備
CellTiter-Glo(R)アッセイは、Promega社から購入した。ジメチルスルホキシドはSigma-Aldrich社から購入した。細胞培養のための全ての試薬及びプレートはInvitrogenLife Technology社及びNunc社から各々購入した。
分析原理
分析システムは、安定した“白熱−タイプ”発光信号を発生しながら細胞溶解の間に放出された内因性酵素を同時に抑制する反応条件を可能にするために独占的な熱安定性ルシフェラーゼの特性を用いる。ATPasesの放出はATPの精密な測定を妨害する。歴史的に、Photinus pyralis(LucPpy)から精製されたほたるのルシフェラーゼがATP分析のための試薬で使われてきた。
分析システムは、安定した“白熱−タイプ”発光信号を発生しながら細胞溶解の間に放出された内因性酵素を同時に抑制する反応条件を可能にするために独占的な熱安定性ルシフェラーゼの特性を用いる。ATPasesの放出はATPの精密な測定を妨害する。歴史的に、Photinus pyralis(LucPpy)から精製されたほたるのルシフェラーゼがATP分析のための試薬で使われてきた。
分析プロトコル
HCT116細胞を計数し、96ウェルプレートで1000個の細胞/50μL/ウェルの密度で成長培地で希釈した。その細胞を種々の濃度のPI3キナーゼ抑制剤に露出させ、CO2培養機で72時間の間培養した。20ulのCellTiter−Glo(R)試薬を各々のウェルに添加した。そのプレートを回転式振盪器(orbital shaker)で2分間培養して細胞溶解を誘導した後、室温で10分間維持して発光信号を安定化した。Envision Multilabel Microplate Readerを用いて発光を測定した(速度:1秒/ウェル)。
HCT116細胞を計数し、96ウェルプレートで1000個の細胞/50μL/ウェルの密度で成長培地で希釈した。その細胞を種々の濃度のPI3キナーゼ抑制剤に露出させ、CO2培養機で72時間の間培養した。20ulのCellTiter−Glo(R)試薬を各々のウェルに添加した。そのプレートを回転式振盪器(orbital shaker)で2分間培養して細胞溶解を誘導した後、室温で10分間維持して発光信号を安定化した。Envision Multilabel Microplate Readerを用いて発光を測定した(速度:1秒/ウェル)。
Claims (11)
- 以下の<化学式I>の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、互変異性体、またはプロドラッグ:
[化学式I]
前記式において、
Xは、O、NH、またはSであり、
Yは、C、またはNであり、
R1はアシル、アミノ、置換されたアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換されたアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリルアミノ、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、置換されたヘテロアリル、アリルアルキル、置換されたアリルアルキル、アリルシクロアルキル、置換されたアリルシクロアルキル、ヘテロアリルアルキル、置換されたヘテロアリルアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、C3−C7シクロアルキルオキシ、置換されたC3−C7シクロアルキルオキシ、C3−C7ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキルオキシ、アシルオキシ、及びアリルオキシからなる群から選択され、
R3は、NR4'SO2R4、SO2NR4'R4、NR4'COR4、CONR4'R4、またはNR4'CONHR4であり、
R4は、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、ハロ、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
R4’は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、ハロゲン、アシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アリルアミノ、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、アリル、置換されたアリル、ヘテロアリル、及び置換されたヘテロアリルからなる群から選択され、
nは、0または1であり、mは、0または1である。 - R1は、C3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、C6−C18アリル、置換されたC6−C18アリル、C3−C15ヘテロアリル、または置換されたC3−C15ヘテロアリルであり、
前記置換されたC3−C7シクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC6−C18アリル、及び置換されたC3−C15ヘテロアリルは、C3−C7シクロアルキル環、C3−C7ヘテロシクロアルキル環、C6−C18アリル環、またはC3−C15ヘテロアリル環に結合された1つ以上の水素原子が−R、−C(O)OR、−C(O)R、−OR、−S(O)2R、−N(R)COR、−N(R)C(O)OR、及び−N(R)S(O)2Rからなる群から選択された置換体に独立的に置換されることを表し、
Rは各々独立的にH、直鎖または側鎖C1−C6アルキル、1つ以上のヒドロキシに置換された直鎖または側鎖C1−C6アルキル、1つ以上のハロゲンに置換された直鎖または側鎖C1−C6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC6−C18アリルを表すものである、請求項1に記載の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。 - R1は、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC3−C7ヘテロシクロアルキル、置換されたC6−C18アリル、または置換されたC3−C15ヘテロアリルであり、
前記C3−C7ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり、前記C6−C18アリルはフェニルであり、前記C3−C15ヘテロアリルはピリジニルまたはイソオキサゾリルである、請求項2に記載の化合物及び/又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、互変異性体、またはプロドラッグ。 - 請求項1から6のうち、いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを薬学的有効量で含み、薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- PI3K酵素を抑制するための薬学的組成物の製造において、請求項1から6のうち、いずれか一項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途。
- PI3K媒介障害または疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、請求項1から6のうち、いずれか一項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途。
- 増殖性障害の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、請求項1から6のうち、いずれか一項の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの用途。
- 前記増殖性疾患が炎症性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、及び自己免疫障害からなる群から選択されるものである、請求項10に記載の用途。
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