JP2015511240A - 新規ニューロキニン1受容体アンタゴニスト化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
WO02/32867は、サブスタンスPおよび他のニューロキニンを含むタキキニンのアンタゴニストであるピペリジン誘導体を開示している。
WO2009002770は、6,5−ピロロピペリジンタキキニン受容体アンタゴニストを開示している。
一つの局面において、本発明は、一般式A:
nは、1または2であり;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、CD3またはハロゲンであり;
R3は、水素、C(=O)OR7、または、所望によりヒドロキシまたはNR8R9で置換されているC1−4アルキルであり;
R4は、水素またはオキソであり;
R5およびR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、NR8R9、C(=O)R7、C(=O)OR7、C(=O)NR8R9、C1−4アルキルであり、当該C1−4アルキルは、所望によりヒドロキシ、NR8R9または5員または6員ヘテロ環式環で置換されており、当該5員または6員ヘテロ環式環は、所望によりC1−4アルキルまたはC(=O)R7で置換されているか;あるいは、R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一体となって、=CH2または5員または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−4アルキルで置換されており;
R7は、水素またはC1−4アルキルであり;
R8およびR9は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいは、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員ヘテロ環式環を形成する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
R10は、水素および−C(O)OC1−C4アルキルからなる群から選択され;
R11は、水素およびオキソからなる群から選択され;
R12およびR13は、独立して、水素、C1−C4アルキル、アリルおよび−C(O)O(C1−C4アルキル)からなる群から選択され;
R14は、C1−C4アルキルからなる群から選択され;
nは、1または2である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
定義
用語“アルキル”は、1個の水素原子が炭化水素から除かれたときに得られる基を示すことを意図している。当該アルキルは、分枝であっても直鎖であってもよく、また、1〜20個、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個の炭素原子、例えば1〜3個の炭素原子、例えば1〜2個の炭素原子、例えば2〜3個の炭素原子を含んでよい。該用語は、サブクラス:ノルマルアルキル(n−アルキル)、第2級および第3級アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルを含む。
一つの態様において、本発明は、
nが、1または2であり;
R1およびR2が、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシまたはハロゲンであり;
R3が、水素、C(=O)OR7、または、所望によりヒドロキシまたはNR8R9で置換されているC1−4アルキルであり;
R4が、水素またはオキソであり;
R5およびR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、NR8R9、C(=O)R7、C(=O)OR7、C(=O)NR8R9、C1−4アルキル(所望によりヒドロキシ、NR8R9または5員または6員ヘテロ環式環(所望によりC1−4アルキルまたはC(=O)R7で置換されている)で置換されている)であるか、あるいは、R5およびR6が、それらが結合している炭素原子と一体となって、=CH2、または、所望によりC1−4アルキルで置換されている5員または6員ヘテロ環式環を形成し;
R7が、水素またはC1−4アルキルであり;
R8およびR9が、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいは、R8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員ヘテロ環式環を形成する、
一般式Aの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
一つの態様において、R4がオキソである。
一つの態様において、R4が水素である。
一つの態様において、R5およびR6が、共に水素である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
一つの態様において、R2が、水素、CH3またはトリフルオロメチルである。
一つの態様において、R2が、水素、クロロ、CH3、CH2CH3、イソプロピル、OCH3、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
一つの態様において、R1が、トリフルオロメチルであり、R2が、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
N−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(1R,8aR)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−オキソ−オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
2−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−N,7−N,7−N,7−テトラメチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキサミド、
2−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−N,7−N,7−N,7−テトラメチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−エチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−7−メチリデン−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(3'aS,4'S)−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−((S)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−((R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルオクタヒドロ−1'H−スピロ[ピラン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルオクタヒドロ−1'H−スピロ[ピラン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,1−ジメチル−6'−オキソ−1'−o−トリルテトラヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド蟻酸塩、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルテトラヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド蟻酸塩、
(1S,8aS)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−((R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルオクタヒドロ−1'H−スピロ[ピラン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルオクタヒドロ−1'H−スピロ[ピラン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,1−ジメチル−6'−オキソ−1'−o−トリルテトラヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド蟻酸塩、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルテトラヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド蟻酸塩、
(1S,8aS)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルである。
一つの態様において、R1は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、R2は、C1−4アルキルである。
一つの態様において、R1は、トリフルオロメチルであり、R2は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
一つの態様において、R3は、メチルである。
一つの態様において、R3は、所望によりヒドロキシで置換されているC1−4アルキルである。
一つの態様において、nは1であり、R4は、水素である。
一つの態様において、R5は、水素であり、R6は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルである。
一つの態様において、R5およびR6は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
一つの態様において、R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一体となって、5員または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−4アルキルで置換されている。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルであり、R3は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルである。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルであり、R5およびR6は、水素である。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルであり、R4は、オキソである。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルであり、R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一体となって、5員または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−4アルキルで置換されている。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルであり、R3は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルであり、nは1である。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルであり、R5およびR6は、水素であり、nは1である。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルであり、R3は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルであり、R4は、オキソである。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルであり、R4は、オキソであり、R5およびR6は、水素である。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり、R3は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルである。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり、R5およびR6は、ヒドロキシ−C1−4アルキルである。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり、R5は、水素であり、R6は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルである。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり、nは1である。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり、R4は、水素である。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり、R3は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルであり、nは1である。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり、R5は、水素であり、R6は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルであり、nは1である。
一つの態様において、R1は、C1−4ハロアルキルであり、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり、R4は、オキソであり、R5は、水素であり、R6は、所望によりヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルである。
の異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であってよい。
の異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であってよい。
の異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であってよい。
の異性体またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であってよい。
の異性体またはその薬学的に許容される塩であってよい。
の異性体またはその薬学的に許容される塩であってよい。
R10が、水素または−C(O)O(t−ブチル)であり;
R11が、水素およびオキソからなる群から選択され;
R12およびR13が、独立して、水素、アリルおよび−C(O)Oメチルからなる群から選択され;
nが、1または2である、
一般式Bの化合物である。
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−7−オン;
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン;
N−(2−{2−[(2−メチルフェニル)カルボニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)カルバミン酸ベンジル;
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル;
2−tert−ブチル 7−メチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキシレート;
(1−(2−メチルフェニル)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル);
7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル;
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸メチル;
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン;
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン塩酸塩;
2−tert−ブチル 7,7−ジメチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7,7−トリカルボキシレート;
7,7−ジメチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7,7−ジカルボキシレート;
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7,7−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル;および
1−(2−メチルフェニル)−7,7−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン;
からなる群から選択される一般式Bの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一つの態様は、治療有効成分として一般式Aの化合物、および薬学的に許容される担体またはビークルを含む、局所投与に適した医薬組成物に関する。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、扁平苔癬の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、湿疹の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、アレルギー性皮膚炎の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、本発明の化合物は、単純性苔癬の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、セザリー症候群の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、蕁麻疹の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、皮膚疾病部の慢性掻痒症の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、神経学的または心身/精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患の予防、処置または改善に有用であり得る。
一つの態様において、一般式Aの化合物は、原因不明の掻痒症の予防、処置または改善に有用であり得る。
治療における使用において、本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態である。従って、本発明は、所望により1種以上の他の治療活性な化合物と共に、薬学的に許容される添加物またはビークルと共に、式Aの化合物を含む医薬組成物に関する。添加物は組成物の他の成分と混和可能であり、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で“許容される”ものでなければならない。
投与系単位の形態において、本化合物は、適切な時間間隔で、1日1回以上投与されてよいが、いずれにしても常に患者の状態に依存し、かつ、医師による処方に従う。好都合には、製剤の投与系単位は、0.1mg〜1000mg、好ましくは1mg〜100mg、例えば5〜50mgの式Aの化合物を含む。
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知の幾つかの方法で製造できる。式Aの化合物は、例えば、合成有機化学の分野で既知の方法と共に、下に略記した反応および方法または当業者に認識されるその変法を用いて製造され得る。好ましい方法は、下記の方法を含むが、これらに限定されない。反応は、用いられる反応材および物質に適切であって行われる変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間および後処理の手順の選択を含む全ての提案された反応条件は、反応に標準的な条件であるよう選択され、有機合成の分野の技術者によって容易に認識されるべきものであることが理解されるべきである。示されたクラスに含まれる全ての化合物が、幾つかの記載された方法で求められる幾つかの反応条件に適合性であるわけではない。反応条件と適合性である置換基へのこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、別方法を用いることができる。
幾つかの化合物は、ACD/Name PRO 6.02 化学命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて命名する。
AcOH: 酢酸
EtOAc: 酢酸エチル
CH: シクロヘキサン
Cy: シクロヘキサン
DCM: ジクロロメタン
DIBAL-H: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
DMPU: 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
EDCI・HCl: N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH: エタノール
HOBT・H2O: ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
LHMDS: ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム
Me: メチル
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
MS: 質量分析
Ms: メシル
NMR: 核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2:[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PE: 石油エーテル
iPr: イソプロピル
PIFA ((ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン
RT: 室温
ee: エナンチオマー過剰率
Rt: 保持時間
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
TFEA: 2,2,2−トリフルオロエタノール
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
UPLC: 超高速液体クロマトグラフィー
[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)アミン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 3.80 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H).
HPLC: カラム:Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ. 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 99/1(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm, Rt=6.0分。
メチル({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル})アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.56, (s, 3H).
UPLC-MS: Rt=0.39; m/z (ES+): 190 [M+H]+.
[(3,5−ジメチルフェニル)メチル](メチル)アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.57, (s, 3H).
UPLC-MS: Rt=0.39; m/z (ES+): 150.0 [M+H]+.
{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.54, (s, 3H).
UPLC-MS: Rt=0.51; m/z (ES+): 208.1 [M+H]+.
N−[2−(ペンタ−4−インアミド)プロピル]カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.31 (m, 5H), 6.20 (br s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.34 (q , 2H), 3.27 (q , 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.02 (br s, 1H).
UPLC-MS Rt=0.76; m/z (ES+): 289 [M+H]+.
N−{2−[5−(2−メチルフェニル)ペンタ−4−インアミド]プロピル}カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.31 (m, 6H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.23 (q, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 2H).
UPLC-MS: Rt=1.05; m/z (ES+): 379 [M+H]+.
N−(2−{2−[(2−メチルフェニル)カルボニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸ベンジル(ラセミ体)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.40-7.30 (m, 7H), 5.65 (bt, 1H), 5.15-5.07 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51-2.31 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H).
UPLC-MS: Rt=0.99; m/z (ES+): 395 [M+H]+.
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−7−オン(ジアステレオマー混合物)
UPLC-MS: Rt=0.41 および 1.24; m/z (ES+): 245.18 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3)) δ ppm 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 4.04 (m, 2H), 3.76 (ddd, J=17.4, 11.2, 6.1 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.01 (m, 2H).
N−(2−アミノエチル)カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42-7.31 (m, 5H), 5.13 (br s, 3H), 3.27 (dd, 2H), 2.85 (t, 2H).
UPLC-MS: Rt=0.46; m/z (ES+): 195 [M+H]+.
N−[2−(ペンタ−4−インアミド)エチル]カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.34 (m, 5H), 6.15 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.52 (dt 2H), 2.38 (t, 2H), 2.0 (br s, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.75; m/z (ES+): 275 [M+H]+.
N−{2−[5−(2−メチルフェニル)ペンタ−4−インアミド]エチル}カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.31 (m, 6H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.41 (s, 3H).
UPLC-MS: Rt=1.07; m/z (ES+): 365 [M+H]+.
N−(2−{2−[(2−メチルフェニル)カルボニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)カルバミン酸ベンジル(ラセミ体)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.38-7.29 (m, 7H), 5.28 (br s, 1H), 5.20 (bd, 1H), 5.10 (q, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.99; m/z (ES+): 381 [M+H]+
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン(ラセミ混合物, C1−C8aでANTI配置)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (dd, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.98 (dt, 1H), 2.85 (dt, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.36; m/z (ES+): 231 [M+H]+.
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ混合物, C1−C8aでANTI配置)
UPLC-MS: m/z (ES+): 331.23 [M+H]+ Rt=0.98分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23-7.17 (m, 4H), 4.78-4.81 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
2−tert−ブチル 7−メチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキシレート(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC-MS, m/z (ES+): 389.26 [M+H]+ Rt=1.03。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26-7.15 (m), 4.95-4.93 (d), 4.77-4.74 (m), 4.49-4.43 (m), 4.25-4.19 (m), 4.06-4.00 (m), 3.80 (s), 3.75 (s), 3.73-3.62 (m), 3.60-3.45 (m), 2.49 (s), 2.43 (s), 2.36-2.28 (m), 2.25-2.17 (m), 2.04-1.97 (m), 1.18 (s), 1.17 (s).
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC-MS: m/z (ES+): 403.32 [M+H]+; Rt=1.08分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26-7.14 (m), 4.97-4.94 (m), 4.48-4.45 (m), 4.05-4.02 (m), 3.81 (s), 3.77-3.64 (m), 3.58-3.49 (m), 2.45 (s), 2.43-2.37 (m), 1.88-1.82 (m), 1.42 (s), 1.18 (s), 1.17 (s).
7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC-MS: m/z (ES+): 303.22 [M+H]+; Rt=0.51。
{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)アミン
UPLC-MS: m/z (ES+): 258.01 [M+H]+ Rt=0.60。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.50 (s, 3H);
UPLC-MS: Rt=1.30; m/z (ES+): 586 [M+H]+.
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.28 (d, 1 H), 4.17 (d, 1H), 4.13 (dt, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.31 (s, 2H).
UPLC-MS: Rt=1.30; m/z (ES+): 586 [M+H]+.
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸メチル(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51-7.46 (m), 7.26-7.18 (m), 4.14-4.08 (m), 3.93-3.87 (m) 3.83-3.80 (m), 3.76-3.69 (m), 3.60-3.57 (m), 3.46-3.41 (m), 3.16-3.02 (m), 2.91-2.79 (m), 2.48 (s), 2.44-2.41 (m), 2.29-2.22 (m), 2.17-2.09 (m), 2.03-1.95 (m), 1.85-1.72 (m).
UPLC-MS: Rt=0.46; m/z (ES+): 289.18 [M+H]+.
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸メチル(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (br s), 7.37 (br s), 7.19-7.11 (m), 4.72-4.67 (m), 4.36-4.32 (m), 4.24-4.20 (m), 4.18-4.16 (m), 4.06-4.04 (d), 3.96-3.90 (m), 3.82 (s), 3.77-3.71 (m), 3.52-3.46 (m), 3.45-3.43 (m), 3.41-3.36 (m), 3.27-3.14 (m), 3.05-2.92 (m), 2.58 (s), 2.52 (s), 2.24-2.17 (m), 2.13-2.09 (m), 1.95-1.87 (m),
UPLC-MS: Rt=1.27; m/z (ES+): 572.28 [M+H]+.
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル(C1−C8aでANTI配置を有するラセミ混合物)
UPLC-MS: Rt=0.74; m/z (ES+): 317.27 [M+H]+.
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン(C1−C8aでANTI配置を有するラセミ混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 3.83 (d, 1H), 3.19-3.06 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.24 (q, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.83-1.34 (m, 5H).
UPLC-MS: Rt=0.34; m/z (ES+): 217.15 [M+H]+.
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン塩酸塩(C1−C8aでANTI配置を有するラセミ混合物)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 4.32 (dd, J=11.2, 9.5 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 1.79 (dtd, J=13.4, 7.8, 7.8, 6.6 Hz, 1H), 1.42 (dtd, J=13.0, 9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する1番目に溶出するエナンチオマーのペア)
中間体25:セミ分取HPLC, Rt= 11'08''。カラム:XTerra PREP MS C18 OBD 10μm 30×150mm, 室温;注入体積:300μl(複数回注入); m/z (ES+): 543.00 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する2番目に溶出するエナンチオマーのペア)
2−tert−ブチル 7,7−ジメチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7,7−トリカルボキシレート(C1−C8aでANTI配置を有するラセミ混合物)
UPLC-MS, m/z (ES+): 447.00 [M+H]+ Rt=1.06。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25-7.13 (m, 4H), 4.85-4.81 (d, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 3H), 1.16 (s, 9H).
7,7−ジメチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7,7−ジカルボキシレート(C1−C8aでANTI配置を有するラセミ混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48-7.42 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.14 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.06 (td, 1H), 2.88 (td, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.53; m/z (ES+): 347.23 [M+H]+
7,7−ジメチル 2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7,7−ジカルボキシレート(C1−C8aでANTI配置を有するラセミ混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (br s, 1H), 7.36 (br s, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.38 (d, 1H), 3.25 (td, 1H), 3.04-2.94 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=1.28; m/z (ES+): 630.32 [M+H]+.
7,7−ジメチル 2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7,7−ジカルボキシレート(C1−C8aでANTI配置を有するエナンチオマーのペア)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.28-7.12 (m, 4H), 4.70 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.14(d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 4H), 2.57-3.48 (m, 4H), 2,44-2.35 (m, 1H).
UPLC-MS, Rt=1.26, m/z (ES+): 629.9 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオアイソマー混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.19 (td, 1H), 3.06-2.91 (m, 4H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=1.15; m/z (ES+): 544.28 [M+H]+.
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ−3−エン−1−イル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7−(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する立体異性体混合物)
UPLC-MS, m/z (ES+): 594.06 [M+H]+ Rt=1.43.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (br s, 1H), 7.35 (br s, 2H), 7.21-7.07 (m, 4H), 5.79-5.65 (m, 2H), 5.62-5.56 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H).
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソプロピル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7−(2−オキソエチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する立体異性体混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.84 (s), 9.78 (s), 9.73 (d), 7.77 (s), 7.35 (s), 7.22-7.08 (m), 6.04-5.98 (m), 4.23-4.05 (m), 3.76-3.69 (m), 3.24-3.08 (m), 3.03-2.93 (m), 2.90-2.79 (m), 2.65-2.58 (m), 2.56 (s), 2.50 (s), 2.05-1.96 (m), 1.57-1.48 (m).
[2−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−(メチル)カルバモイル)−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−イル]メチル メタンスルホネート(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオアイソマー混合物)
UPLC-MS: Rt=1.20; m/z (ES+): 621.7 [M+H]+.
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7,7−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル(ラセミ混合物, C1−C8aでANTI配置)
UPLC-MS: m/z (ES+): 410.96 [M+H]+ Rt=1.27分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24-7.12 (m, 4H), 5.83-5.61 (m, 2H), 5.24-5 (m, 4H), 4.65 (d, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
1−(2−メチルフェニル)−7,7−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン(ラセミ混合物, C1−C8aでANTI配置)
UPLC-MS: m/z (ES+): 312.10 [M+H]+ Rt=0.66分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 5.81-5.65 (m, 2H), 5.18-5.05 (m, 4H), 4.12 (dd, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (dd, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.06-1.52 (m, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7,7−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ラセミ混合物, C1−C8aでANTI配置)
MS: m/z (ES+): 594.07 [M+H]+ Rt=1.44分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.27-7.11 (m, 4H), 5.81-5.6 (m, 2H), 5.25-5.01 (m, 4H), 4.68 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.00-2.87(m, 4H), 2.59-2.46 (m, 4H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7,7−ビス(2−オキソエチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ラセミ混合物, C1−C8aでANTI配置)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.22-7.08 (m, 3H), 4.70 (d, 2H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.27-4.01 (m, 3H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (q, 1H), 2.72 (q, 1H), 2.57-2.47 (m, 4H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC-MS: Rt=1.18分および1.24分; m/z (ES+): 530.03 [M+H]+.
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7,7−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC-MS: m/z (ES+): 608.04 [M+H]+ Rt=1.45, 1.48分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s), 7.74 (s), 7.56 (s), 7.36 (s), 7.29-7.11 (m), 5.83-5.53 (m), 5.27-5.01 (m), 4.24-4.16 (m), 4.08-3.97 (m), 3.82-3.54 (m), 3.36-3.23 (m), 3.20-3.07 (m), 2.83 (s), 2.71 (s), 2.59-2.45 (m), 2.37-2.27 (m), 2.22-2.06 (m), 1.77-1.64 (m), 1.53 (d), 1.40 (d).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7,7−ビス(2−オキソエチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC-MS: m/z (ES+): 611.99 [M+H]+ Rt=1.10, 1.14分。
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC/MS: m/z (ES+): 616.03 [M+H]+ , Rt=1.08, 1.10分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s), 7.75 (s), 7.56 (s), 7.37 (s), 7.29-7.11 (m), 5.65-5.52 (m), 4.23-4.06 (m), 3.93-3.71 (m), 3.71-3.60 (m), 3.41-3.29 (m), 3.24-3.12 (m), 3.09-2.92 (m), 2.83 (s), 2.71 (s), 2.56 (s), 2.17 -1.68 (m), 1.54 (d), 1.43 (d).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC/MS: m/z (ES+): 602.14 [M+H]+, Rt=0.88, 0.90分。
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
カラム:Chiralcel OD-H (25×0.46cm), 5μm;移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 95/5 %(v/v);ジアステレオマー1:UVにより50% a/a (3.9分);ジアステレオマー2:UVにより50% a/a (5.3分)。
2−{[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)カルバモイル}−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸メチル(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
UPLC/MS: m/z (ES+): 586.06 [M+H]+ Rt=1.26分(異性体1)およびRT=1.28分(異性体2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s), 7.73 (s), 7.56.(s), 7.36 (s), 7.28-7.18 (m), 5.66-5.52 (m), 4.27-4.11 (m), 4.08-4.01 (m), 4.01-3.87 (m), 3.84-3.81 (m), 3.8-3.76 (m), 3.74 (s), 3.54-3.39 (m), 3.38-3.12 (m), 3.09-2.88(m), 2.83 (s), 2.73-2.70 (m), 2.6 (bs), 2.56-2.52 (m), 2.27-2.16 (m), 2.16-2.08 (m), 1.99-1.85 (m), 1.55-1.49 (d), 1.45-1.38 (m).
2−{[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)カルバモイル}−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸メチル(混合物1, C1−C8aでANTI配置)
中間体45: UPLC/MS: m/z (ES+): 586.06 [M+H]+ Rt=1.26分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (s), 7.56 (s), 7.28-7.11 (m), 5.61-5.51 (m), 4.71-4.52 (m), 4.28-4.14 (m), 4.09-3.9 (m), 3.83 (s), 3.80-3.71 (m), 3.55-3.38 (m), 3.34-3.11 (m), 3.10-2.93 (m), 2.71 (bs), 2.60 (s), 2.54 (s), 2.26-2.18 (m), 2.15-2.07 (m), 1.96-1.85 (m), 1.67 (bs), 1.45-1.39 (m).
2−{[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)カルバモイル}−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸メチル(混合物2, C1−C8aでANTI配置)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s), 7.37 (s), 7.28-7.10 (m), 5.66-5.56 (m), 4.27-4.14 (m), 4.08-4.01 (m), 3.96-3.86 (m), 3.83 (s), 3.74 (s), 3.73-3.66 (m), 3.54-3.39 (m), 3.40-3.30 (m), 3.29-3.10 (m), 3.06-2.89 (m), 2.83 (s), 2.60 (s), 2.54 (s), 2.26-2.06 (m), 1.99-1.89 (m), 1.56-1.50 (d).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー混合物1, C1−C8aでANTI配置)
UPLC/MS: m/z (ES+): 558.02 [M+H]+ Rt=1.14分および1.15分。
クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (s), 7.56 (s), 7.28-7.11 (m), 5.61-5.51 (m), 4.25-4.04 (m), 3.96-3.65 (m), 3.36-3.11 (m), 3.07-2.95 (m), 2.72 (s), 2.55 (s), 2.02-1.91 (s), 1.88-1.68 (m), 1.57-1.39 (m).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー混合物2, C1−C8aでANTI配置)
UPLC/MS: m/z (ES+): 558.02 [M+H]+ Rt=1.15分および1.17分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s), 7.37 (s), 7.32-7.08 (m), 5.66-5.51 (m), 4.28-4.00 (m), 3.99-3.81 (m), 3.80-3.61 (m), 3.43-3.25 (m), 3.25-3.10 (m), 3.07-2.87 (m), 2.84 (s), 2.81-2.59 (m), 2.55 (s), 2.01-1.91 (m), 1.89-1.80 (m), 1.78-1.66 (m), 1.56-1.49 (m).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー混合物2, C1−C8aでANTI配置)
UPLC-MS, Rt=1.05, m/z (ES+): 602.1 [M+H]+.
(2−{[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](メチル)カルバモイル}−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−イル)メチル メタンスルホネート(ジアステレオアイソマー混合物, C1−C8aでANTI配置)
UPLC-MS, Rt=1.23 および 1.25, m/z (ES+): 636.0 [M+H]+.
(1S,8aS)−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(7H)−オン
Rt= 5.89分 (キラルHPLC, Chiralpak AS-H カラム(15×0.46cm), 3μ, 移動相:エタノール/ジエチルアミン 100/0.1(v/v), 流速:0.6ml/分. 検出:DAD, 220nm)。
(1S,8aS)−tert−ブチル 6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキシレート
m/z (ES+): 331 [M+H]+.
(1S,8aS)−tert−ブチル 7,7−ジアリル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキシレート
m/z (ES+): 411 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(7H)−オン
m/z (ES+): 311 [M+H]+.
1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルメタンアミン
m/z (ES+): 222 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 544 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 540 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 556 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 560 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 526 [M+H]+.
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−3−エン−1−オール
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−3−エニル メタンスルホネート
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルブタ−3−エン−1−アミン
m/z (ES+): 298 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−3−エニル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 634 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−3−エニル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 286 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 622 [M+H]+.
3−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
m/z (ES+): 312 [M+H]+.
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
(S)−N−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 356 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド、(S)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+); 372 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 386 [M+H]+.
(S)−N,2−ジメチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 322 [M+H]+.
(R)−N−メチル−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン
m/z (ES+): 218 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 554 [M+H]+.
(S)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 386 [M+H]+.
(S)−N,2−ジメチル−N−((s)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 322 [M+H]+.
(R)−N−メチル−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン
m/z (ES+): 218 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−メチル−N−((S)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 554 [M+H]+.
(S)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 346 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(S)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 374 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 388 [M+H]+.
(R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルプロパ−2−エン−1−アミン
m/z (ES+): 284 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 620 [M+H]+.
(S)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 388 [M+H]+.
(S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルプロパ−2−エン−1−アミン
m/z (ES+): 284 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 620 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 540 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 342 [M+H]+.
(R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン
m/z (ES+): 238 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((S)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 574 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 574 [M+H]+.
(S)−N,2−ジメチル−N−((R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 434 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 324 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 338 [M+H]+.
(R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン
m/z (ES+): 234 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 570 [M+H]+.
(S)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 326 [M+H]+.
(S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン
m/z (ES+): 222 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 558 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 558 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 570 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 336 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 350 [M+H]+.
(R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルプロパ−2−エン−1−アミン
m/z (ES+): 246 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
(S)−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 278 [M+H]+.
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 306 [M+H]+.
(S)−N,2−ジメチル−N−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 320 [M+H]+.
(R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルプロパ−2−エン−1−アミン
m/z (ES+): 216 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 552 [M+H]+.
(S)−N,2−ジメチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 334 [M+H]+.
(R)−N−メチル−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−アミン
m/z (ES+): 230 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 566 [M+H]+.
1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン
1−(ジフルオロメチル)−3−(トリフルオロメチル)−5−ビニルベンゼン
3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
m/z (ES+): 328 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 344 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 358 [M+H]+.
(R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン
m/z (ES+): 254 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 590 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 384 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 398 [M+H]+.
(S)−N,2−ジメチル−N−((R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 446 [M+H]+.
(R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルプロパ−2−エン−1−アミン
m/z (ES+): 250 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 586 [M+H]+.
(R)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 346 [M+H]+.
(R)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 362 [M+H]+.
(R)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 376 [M+H]+.
(S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン
m/z (ES+): 272 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 608 [M+H]+.
(1S,8aS)−ジメチル 2−(メチル((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7,7(6H)−ジカルボキシレート
m/z (ES+): 590 [M+H]+.
(1S,8aS)−ジメチル 2−(((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(メチル)カルバモイル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7,7(6H)−ジカルボキシレート
m/z (ES+): 644 [M+H]+.
(1S,8aS)−ジメチル 2−(((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(メチル)カルバモイル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7,7(6H)−ジカルボキシレート
m/z (ES+): 610 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 336 [M+H]+.
(R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン
m/z (ES+): 232 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−メチル−N−((S)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 568 [M+H]+.
(S)−N,2−ジメチル−N−((R)−1−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 348 [M+H]+.
(S)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
m/z (ES+): 350[M+H]+.
(R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチルエタンアミン
m/z (ES+): 246 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ジアリル−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
N−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー1, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
エナンチオマー1(白色固体, 19.4mg)。
キラルHPLC:カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 85/15(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt=10.6分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (d,J=9.8 Hz, 1H), 3.70 (m, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.12 (td, J=12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.93 (td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.6 Hz, 1H).
N−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー2, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
キラルHPLC, Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 85/15(v/v), 流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt= 21.5分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (d,J=9.8Hz, 1H), 3.70 (m, J=9.5Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.12 (td, J=12.4, 3.1Hz, 1H), 2.93 (td, J=12.0, 3.3Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (d, J=7.6Hz, 1H).
N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー1, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
化合物3:白色泡状物質, 33.8mg。
キラルHPLC, Chiralpak AD-H カラム(25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 85/15(v/v), 流速:0.8ml/分;検出:DAD, 220nm. Rt=12.8分。
m/z (ES+): 464.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.23 (d, J=15.7Hz, 1H), 4.18 (dt, J=13.0, 2.7Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73 (dt, J=9.7, 7.4Hz, 1H), 3.35 (dt, J=12.2, 2.8Hz, 1H), 3.14 (td, J=12.5, 2.7Hz, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H).
N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー2, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 85/15(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt=15.8分。
m/z (ES+): 464.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.23 (d, J=15.7Hz, 1H), 4.18 (dt, J=13.0, 2.7Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73 (dt, J=9.7, 7.4Hz, 1H), 3.35 (dt, J=12.2, 2.8Hz, 1H), 3.14 (td, J=12.5, 2.7Hz, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H).
N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー1, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
化合物5(白色固体, 26mg):キラルHPLC, Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 85/15(v/v), 流速:0.8ml/分;検出:DAD, 220nm. Rt=17.9分。
m/z (ES+): 446.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 6H), 6.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.60 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.2Hz, 1H), 4.17 (d, J=13.0Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.34 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).
N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー2, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム(25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 85/15(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt=23.6分。
m/z (ES+): 446.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCL3) δ ppm 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 6H), 6.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.60 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.2Hz, 1H), 4.17 (d, J=13.0Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.34 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−オキソ−オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド(ジアステレオマー混合物)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.33 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.01 (ddd, J=13.7, 8.3, 3.9Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.32 (ddd, J=13.9, 7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J=14.9, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H);
UPLC-MS: Rt=1.21分 および 1.24分; m/z (ES+): 528.3 [M+H]+.
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.23 (s, 3H).
UPLC-MS: Rt= 1.20分; m/z (ES+): 572 [M+H]+.
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド
実施例9: 化合物9
(1S,8aS)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
(1S,8aS)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー1):(白色固体, 47mg)
キラルカラム: Chiralpak AS-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 80/20(v/v), 流速:0.8ml/分, 検出:DAD, 220nm, Rt=10.3分;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.55 (q, 1H), 4.16 (dt, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.27 (dt, 1H), 3.12 (td,1H), 2.98 (td, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (d, 3H).
Rt=1.24分;
m/z (ES+) 528.3 [M+H]+。
(1R,8aR)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー2, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
キラルHPLC(上記実施例より):キラルカラム Chiralpak AS-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 80/20(v/v), 流速:0.8ml/分, 検出:DAD, 220nm, Rt=14.7分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.59 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.18 (dt, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 4.08 (d, =10.0 Hz, 1H), 3.69 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.13 (td, J=12.3, 2.9 Hz, 1H), 2.93 (td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H).
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオマー混合物)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.13 (dt, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.31 (s, 2H).
UPLC-MS: Rt=1.30分; m/z (ES+): 586 [M+H]+。
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル(ジアステレオアイソマー2のエナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
カラム:Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 70/30(v/v), 流速:0.8ml/分, 検出:DAD, 220nm; Rt=10.3分。
1H NMR (500 MHz, CDCL3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 4.70 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3 H), 3.76 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (td, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.03 (td, J=12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.25 (dd, J=13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 3 H).
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル(ジアステレオアイソマー1のエナンチオマー2, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
カラム:Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 70/30(v/v), 流速:0.8ml/分, 検出:DAD, 220nm; Rt=11.8分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 4.69 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.9 Hz, 1 ), 4.18 (m, 1H), 4.04 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.85 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.24 (td, J=10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル(ジアステレオアイソマー2のエナンチオマー2, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
カラム:Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 70/30(v/v), 流速:0.8ml/分, 検出:DAD, 220nm; Rt=26.4分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.70 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (td, J=12.4, 3.4 Hz, 1H), 3.03 (td, J=12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.25 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル(ジアステレオアイソマー1のエナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
カラム:Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 70/30(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm; Rt=9.1分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2 ), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.69 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.7 Hz, 1H),4.17 (m, 1H), 4.04 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.85 (q, J=8.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.24 (td, J=12.5, 3.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.0, 2.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.53 (m, 3H), 2.33 (dd, J=13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するラセミ混合物)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.07 (m, 3 H), 4.55 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.85 (dt, 1H), 3.66 (dt, 1H), 3.44 (dt, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (td, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.25分; m/z (ES+): 514.3 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.18 (dt, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.87 (dddd, 1H), 1.69 (m, 1H).
キラルHPLC: Rt=15.3分。
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー2, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.18 (dt, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.37 (dt, 1H), 3.15 (td, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.87 (dddd, 1H), 1.69 (m, 1H).
キラルHPLC: Rt= 20.8分。
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー1のエナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt= 9.4分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.17 (dt, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.95 (br. s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.40 (dt, 1H), 3.17 (td, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (spt, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (ddd, 1H), 1.55 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=1.15分; m/z (ES+): 544.28 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー2のエナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
UPLC-MS: Rt= 1.14分; m/z (ES+): 544.30 [M+H]+. カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt= 12.4分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.21 (ddd, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.77 (ddd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 3.21 (td, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (td, 1H), 2.76 (dtd, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.83 (ddd, 1H), 1.72 (ddd, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマーのジアステレオマー混合物)(ジアステレオアイソマー1のエナンチオマー2およびジアステレオアイソマー2のエナンチオマー2の混合物, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
UPLC-MS: Rt= 1.13; m/z (ES): 544.33 [M+H]+; Rt=1.14; m/z (ES+): 544.30 [M+H]+. カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10(v/v), 流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt= 16.1分 および 16.8分。
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(単一の異性体, 化合物21のジアステレオアイソマー1のエナンチオマー2)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.17 (dt, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.40 (ddd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (td, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (ddd, 1H), 1.55 (m, 1H).
カラム:Chiralpak AS-H (25×0.46cm), 5μ 移動相:n−ヘキサン/エタノール 90/10(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt=10.4分。
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(単一の異性体, 化合物21におけるジアステレオアイソマー2のエナンチオマー2)
カラム:Chiralpak AS-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 90/10(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt=14.7分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.21 (ddd, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.77 (ddd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 3.21 (td, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (td, 1H), 2.76 (dtd, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.83 (ddd, 1H), 1.72 (ddd, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するエナンチオマー混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (br, 1H), 7.41 (br, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=0.90分; m/z (ES+): 500.33 [M+H]+.
2−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−N,7−N,7−N,7−テトラメチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
UPLC-MS: カラム:Acquity UPLC BEH C18 カラム; m/z (ES+): 599.3 [M+H]+ Rt=1.2分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.69 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.38 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.75 (q, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 (dt, J=11.7, 2.9 Hz, 1 H), 3.18 (td, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.06 (br s, 6H), 3.00 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.13 (dd, J=12.7, 9.5 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=13.4, 7.1Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).
2−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−N,7−N,7−N,7−テトラメチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
UPLC-MS: カラム:Acquity UPLC BEH C18 カラム; m/z (ES+): 599.3 [M+H]+ Rt=1.19分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.69 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.75 (q, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 (dt, J=11.0, 0.5 Hz, 1H), 3.18 (td, J=11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (br s, 6H), 3.00 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (dd, J=12.7, 8.8 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(エナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一のエナンチオマー)
UPLC/MS (ES+/ES-) 2.0分; 方法:LC/MS系:SQD質量分析器連結Acquity UPLC:LC/MS条件:カラム:Acquity UPLC BEH C18 カラム。MS条件:イオン化モード:交互ポジティブ/ネガティブエレクトロスプレー(ES+/ES-); Rt=1.22分 a/a. m/z (ES+): 530 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.59 (br. s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.09 (m, 4H), 4.70 (m, J=10.3 Hz, 2H), 4.14 (m, J=14.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.46 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.75 (m, J=8.3, 2.9 Hz, 2H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(エナンチオマー2, C1−C8aでANTI配置を有する単一のエナンチオマー)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.66 (br. s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 4.77 (m, J=10.3 Hz, 2H), 4.22 (m, J=14.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.54 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.83 (m, J=8.3, 2.9 Hz, 2H)
UPLC/MS エレクトロスプレー (ES+/ES-); Rt=1.22分 a/a. (ES+): 530.2 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー1のエナンチオマー2およびジアステレオアイソマー2のエナンチオマー2の混合物, C1−C8aでANTI配置を有する単一の立体異性体)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (br s), 7.37 (br s), 7.27-7.10 (m), 4.68 (d), 4.40-4.33 (m), 4.22-4.15 (m), 4.06 (d), 3.80-3.60 (m), 3.40-3.30 (m), 3.20-3.10 (m), 3.00-2.90 (m), 2.88-2.80 (m), 2.75-2.30 (m), 2.05-1.95 (m), 1.92-1.75 (m), 1.70-1.60 (m)
UPLC-MS: Rt=1.22; m/z (ES+): 613 [M+H]+; Rt=1.23; m/z (ES+): 613 [M+H]+; Rt=1.24分; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー1, C1−C8aでANTI立体化学, C1−C7でANTI立体化学)
化合物30(16mg): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.07 (m, 3H), 4.60 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.08 (dt, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J=9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.30 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.07 (td, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.89 (m, 5H), 2.48 (m, 9H), 1.99 (dt, J=13.1, 7.7 Hz, 1H), 1.62 (m, 5H).
UPLC-MS: Rt=1.31分; m/z (ES+): 597.3 [M+H]+
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー2, C1−C8aでANTI立体化学, C1−C7でSYN立体化学)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.15 (m, 3H), 4.67 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.20 (dt, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J=9.4, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 3.33 (dt, J=12.1, 2.3 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.52 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 4H).
UPLC-MS: Rt=1.33分; m/z (ES+): 597.3 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−7−メチリデン−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 5.96 (t, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.23 (dt, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.17 (td, 1H), 2.92 (td, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H), 2.29 (m, 1H).
UPLC-MS: Rt=1.28分; m/z (ES+): 526.2 [M+H]+
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置およびC1−C7でSYN配置を有する立体異性体の混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 5.57 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J=13.3, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.7, 4.7 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=12.1, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (td, J=12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
UPLC-MS: Rt=1.07分; m/z (ES+): 602.3 [M+H]+.
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置およびC1−C7でsyn配置を有するエナンチオマーのペア)
カラム:Chiralcel OD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 90/10(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt= 25.1分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 5.57 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J=13.3, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.7, 4.7 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=12.1, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (td, J=12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置およびC1−C7でsyn配置を有するエナンチオマーのペア)
カラム:Chiralcel OD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 90/10(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt= 32.8分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 5.57 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J=13.3, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.7, 4.7 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=12.1, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (td, J=12.1, 3.1 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H).
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置およびC1−C7でSYN配置を有する立体異性体の混合物)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 5.50 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.53 (m, 6H), 3.08 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 1.81 (q, J=11.0 Hz, 1H), 1.50 (quin, J=6.7 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.14分; m/z (ES+): 588.3 [M+H]+.
7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するジアステレオアイソマー混合物)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.09 (m, 3H), 4.61 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.08 (dt, J=13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.08 (td, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.14分; m/z (ES+): 654 [M+H]+.
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(ジアステレオアイソマー1のエナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
化合物38:カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 88/12(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt= 10.6分。回収したサンプル(150mg, 0.245mmol)をTHF(3ml)に溶解し、溶液を0℃で冷却し、THF(1ml)中のメタンスルホン酸(16μl, 0.245mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を30分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体をEt2Oで磨砕し、50℃で真空ポンプで一夜乾燥し、表題化合物を薄黄白色の固体として得た(163mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.58 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.48 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.94 (br. d, J=12.2 Hz, 2H), 3.86 (dt, J=13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (td, J=9.4, 6.6 Hz, 1H), 3.55 (m, 5H), 3.37 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (ddd, J=12.2, 7.8, 6.4 Hz, 1H), 1.52 (q, J=10.7 Hz, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.23分; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(ジアステレオアイソマー1のエナンチオマー2, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.58 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.86 (dt, J=12.7, 2.5 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 5H), 3.36 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.52 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.23; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(ジアステレオアイソマー2のエナンチオマー1, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.57 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.80 (td, J=9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.04 (m, J=12.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (td, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.24分; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(ジアステレオアイソマー2のエナンチオマー2, C1−C8aでANTI配置を有する単一の異性体)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.57 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.80 (td, J=9.0, 4.9 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, J=10.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (td, J=11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.24分; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ラセミ混合物, C1−C8aでANTI配置)
UPLC/MS: m/z (ES+): 601.92 [M+H]+ Rt=1.05分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.67 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.38 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (td, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 2.91(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 6H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー1, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
化合物43:白色泡状物質, 12.3mg。
キラルHPLC, Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 85/15(v/v), 流速:1ml/分;検出:DAD, 220nm. Rt=6.5分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.67 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.38 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (td, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 2.91(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 6H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー2, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 85/15(v/v), 流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt=11.4分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 4.67 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.38 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (td, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 2.91(m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 6H).
[M+H]+ 計算値=602.2454; 実測値=602.2450。
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有するラセミ混合物)
UPLC-MS, m/z (ES+): 596.98 [M+H]+ Rt=0.94分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド(エナンチオマー1, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
キラルHPLC: Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン) 90/10%(v/v), 流速: 0.8 ml/分. 検出:DAD, 220nm, 円二色性検出器:230nm, Rt=9.0分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt,J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7,3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド(エナンチオマー2, C1−C8aでANTI立体化学, 単一の不明な立体異性体)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン) 90/10%(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm, 円二色性検出器:230nm, Rt=12.5分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt,J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7,3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマーのペア, C2−C8aでANTI, ジアステレオアイソマー1)
カラム:X Bridge C-18 BOD (19×100mm), 5μ, 移動相:10mMの重炭酸アンモニウム(pH 10)/ACN 80/20%(v/v)→25/75 10分→0/100 1分, 流速:17ml/分, 検出:DAD, 225nm.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.05 (m, 3 H), 4.55 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.18 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.41 (m, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.65 (q, J=11.0 Hz, 1 H), 1.10 (m, 1 H).
HPLC-MS: Rt=1.16分, m/z (ES+): 530.03 [M+H]+.
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマーのペア, C1−C8aでANTI, ジアステレオアイソマー2)
カラム:X Bridge C-18 BOD (19×100mm), 5μ, 移動相:10mMの重炭酸アンモニウム(pH 10)/ACN 80/20%(v/v)→25/75 10分→0/100 1分, 流速:17ml/分, 検出:DAD, 225nm.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 3H), 4.55 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.20 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.97 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.53 (br s, 1H), 1.28 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.22分, m/z (ES+): 530.03 [M+H]+.
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー2のエナンチオマー2, 単一の異性体)
カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/エタノール 70/30%(v/v), 流速:0.8ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt= 9.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.69 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.06 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.15 (td, J=12.3, 3.7 Hz, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (m, 5H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.22; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(ジアステレオアイソマー1のエナンチオマー1, 単一の異性体)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (m, 5H), 3.39 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.15 (td, J=1.0 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.85 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (m, 6H), 2.02 (m, J=13.0, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 1.67 (m, J=13.0, 8.7, 8.7 Hz, 1H).
HPLC-MS: Rt=1.22; m/z (ES+): 613 [M+H]+.
カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 88/12(v/v), 流速:1ml/分, 検出:DAD, 220nm. Rt= 11.9。
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(C1−C8aでANTI配置を有する1種のエナンチオマー)
キラル分取HPLC:カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μm;移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v);流速(ml/分):1.0;DAD:220nm;100% e.e. UV(Rt=14.87分)。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.63 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.3, 4.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.05 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).
UPLC/MS エレクトロスプレー (ES+/ES-); Rt=1.21分 a/a. (ES+): 530.2 [M+H]+.
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
化合物53:白色泡状物質, 160mg。
Chiralpak IC カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相:n−ヘキサン/エタノール 73/27(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt=13.3分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 5.51 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (td, J=12.7, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (td, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (br. s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.00 (br. s, 1H), 1.74 (m, 6H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
Chiralpak IC カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相:n−ヘキサン/エタノール 73/27(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt=16.2分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.47 (quin, J=5.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.22 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.06 (td, J=13.7, 2.9 Hz, 1H), 2.94 (td, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 6H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[M+H]+ 計算値=616.2610; 実測値=616.2601。
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
キラルHPLC: Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/エタノール 85/15%(v/v), 流速:0.8ml/分, 検出:DAD, 220nm, Rt = 22.5分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 5.47 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.09 (td, J=13.2, 3.9 Hz, 1H), 2.88 (td, J=12.2, 3.4Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (dd, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, J=5.9 Hz, 1H), 1.32 (q, J=6.8 Hz, 3H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/エタノール 85/15%(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm, 99.4% a/a, UVによる, Rt=24.5分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 5.47 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.7Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.22 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
キラルHPLC: Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v), 流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm, Rt=7分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72 (br s, 1H), 7.36 (br s, 2H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.17 (d, J=12.7 Hz,1H), 4.09 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.69 (q, J=7.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v), 流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm, Rt=8.6分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72 (br s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 4.21 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (m, 1H),2.52 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー, 異性体1)
化合物59:白色泡状物質, 166mg。
キラルHPLC:Chiralpak IC カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相:n−ヘキサン/エタノール 85/15(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt=14.3分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 5.51 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.97 (br s, 2H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.83 (td, J=9.8, 2.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.13 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.64 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.55 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.16 (dd, J=13.7, 5.4 Hz, 1H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー, 異性体2)
キラルHPLC:Chiralpak IC カラム (25×0.46cm), 5μm. 移動相:n−ヘキサン/エタノール 85/15(v/v), 流速:0.8ml/分. 検出:DAD, 220nm. Rt=17.3分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 5.53 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.64 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.28 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J=8.8 Hz, 3H), 2.67 (br s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (dd, J=13.7, 10.5 Hz, 1H), 1.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.41 (br s, 4H), 1.23 (dd, J=12.7, 8.3 Hz, 1H).
[M+H]+ 計算値=602.2812; 実測値=602.2814。
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
異性体1(15.5mg):キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v), 流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm, 円二色性検出器:230nm, Rt=3.9分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.63 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (q, J=9.1 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (m, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v), 流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm, 円二色性検出器:230nm, Rt=5.4分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.63 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (q, J=9.1 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (m, 1H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー, 異性体1)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v), 流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm, 円二色性検出器:230nm, Rt=3.9分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2 H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7,3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー, 異性体2)
キラルHPLC:Chiralpak AD-H カラム (25×0.46cm), 5μm, n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v);流速:1ml/分. 検出:DAD, 220nm, 円二色性検出器:230nm, Rt=3.9分。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.68 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.95 (td, J=11.7,3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
m/z (ES+): 588.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 2H), 7.38 (s, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.02 (br s, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.43 (br s, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.91 (td, 2H), 3.75 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.14 (m, 5H), 2.92 (s, 4H), 2.56 (s, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.20 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (dd, 2H), 1.63 (t, 3H), 1.44 (m, 3H).
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
m/z (ES+): 588.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.15 (d, 3H), 5.02 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.20 (d, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 (t, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 1H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(異性体1, C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
HPLC-MS: Rt=1.20分, m/z (ES+): 544.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.24 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.04 (t, J=8.6 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.17 (td, J=6.4, 2.9 Hz, 1H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(異性体2, C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
HPLC-MS: Rt=1.22分, m/z (ES+): 544.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.14 (m, 4H), 5.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=10.3, 6.8 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (m, 5H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (t, J=8.6 Hz, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(異性体3, C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
HPLC-MS: Rt=1.26分, m/z (ES+): 544.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 4.69 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.18 (dt, J=12.8, 2.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.73 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 3.37 (dt, J=12.2, 2.8 Hz, 1H), 3.15 (td, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.87 (dddd, J=13.2, 9.6, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(異性体4, C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
カラム:Chiralpak IC (25×0.46cm), 5μm; 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v);流速(ml/分):1.0; DAD:220nm; Rt=12.83; Rt=1.28分, m/z (ES+): 544.5 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.61 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.37 (ddd, J=12.5, 10.5, 5.9 Hz, 1H).
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 5.58 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.29 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.14 (td, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.90 (td, J=12.0, 2.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (dt, J=9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H).
キラルHPLC:18.7分, カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μm, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v), 流速(ml/分):1.0, DAD 220nm, CD - nm, ループ:20μl。
UPLC-MS: Rt=1.27; m/z (ES+): 627.2 [M+H]+.
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 5.59 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.66 (m, 5H), 3.34 (m, 1H), 3.14 (td, J=12.5, 2.9 Hz, 1H), 2.91 (td, J=12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=12.0, 3.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (dt, J=13.1, 8.6 Hz, 1H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H).
キラルHPLC:27.1分, カラム:Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μm, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10 %(v/v), 流速(ml/分):1.0, DAD 220nm, CD - nm, ループ:20μl。
UPLC-MS: Rt=1.26; m/z (ES+): 627.2 [M+H]+.
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 5.56 (q, J=7.8 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 5H), 3.28 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.12 (td, J=11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.97 (td, J=13.7, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 3.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H).
キラルHPLC:カラム Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10%(v/v), 流速(ml/分):1.0, DAD 220nm, ループ:20μl, 100% e.e. (11.2分).
UPLC-MS: Rt=1.26; m/z (ES+): 627.2 [M+H]+.
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(C1−C8aでANTI配置を有する純粋なエナンチオマー)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.12 (m, 4H), 5.46 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J=10.3Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.56 (d, J=3.4 Hz, 4H), 3.16 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.04 (td, J=11.7, 4.4 Hz, 1H), 2.88 (td, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (dd, J=12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H)
キラルHPLC:カラム Chiralpak AD-H (25×0.46cm), 5μ, 移動相:n−ヘキサン/2−プロパノール 90/10(%v/v), 流速(ml/分):1.0, DAD 220nm, ループ:20μl, 93.6% e.e. (13.0分). UPLC-MS: Rt=1.27; m/z (ES+): 627.2 [M+H]+.
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド(エナンチオマー1, C1−C8aでSYN配置を有する単一の異性体)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 5.54 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.70 (m, 3H);
m/z (ES+): 528 [M+H]+.
他のエナンチオマー(C1−C8aでSYN配置を有する単一の異性体, 12mg, 収率:5%)。
(1S,8aS)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (s, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.80 (m, 7H).
m/z (ES+): 552 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.88 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.60 (m, 6H). m/z (ES+): 548 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.40 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.41 (m, 4H), 3.88 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.25 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (m, 6H).
m/z (ES+): 564 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.21 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.85 (m, 6H).
m/z (ES+): 568 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 1.85 (m, 6H).
m/z (ES+): 534 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.21 (m, 6H), 1.90 (m, 6H). m/z (ES+): 646 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.07 (m, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (m, 10H). m/z (ES+): 646 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 9.7, 4.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 28.4, 11.2 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.54 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.78 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
m/z (ES+): 630 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−((S)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 25.2, 11.1 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (qd, J = 11.4, 5.4 Hz, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.55 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z (ES+): 562 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (m, 8H), 1.40 (m, 3H).
m/z (ES+): 562 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.37 (q, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.71 (m, 5H), 3.47 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (m, 6H).
m/z (ES+): 632 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.88 (m, 4H).
m/z (ES+): 632 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 5.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.79 (dtt, J = 28.9, 11.4, 5.8 Hz, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
m/z (ES+): 548 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 5.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 18.9, 11.3 Hz, 2H), 3.80 (ddt, J = 23.3, 11.3, 6.0 Hz, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.74 (ddd, J = 16.3, 10.8, 5.8 Hz, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.33 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 2H), 1.74 (ddd, J = 26.5, 13.8, 7.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (m, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H);
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−((R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.00 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 16.7, 11.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 7H), 3.60 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.43 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 4H), 1.98 (m, 6H), 1.32 (t, J = 13.3 Hz, 3H);
m/z (ES+): 578 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.1, 9.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H);
m/z (ES+): 566 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 19.0, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 12.6, 5.6 Hz, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
m/z (ES+): 566 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (s, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 1H);
m/z (ES+): 582 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 3H), 3.85 (dd, J = 20.8, 9.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (m, 3H), 3.16 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 13.4, 4.8 Hz, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.75 (m, 1H);
m/z (ES+): 594 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 5.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 16.7, 11.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 16.9, 7.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 19.0, 10.2 Hz, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.68 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.70 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.50 (dt, J = 20.3, 10.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 1H);
m/z (ES+): 564 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.27 (s, 1H);
m/z (ES+): 578 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 20.3, 12.9 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.59 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.83 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
m/z (ES+): 598 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.02 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.61 (s, 1H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 19.9, 7.1 Hz, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.29 (s, 2H);
m/z (ES+): 598 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 6H), 1.29 (m, 3H);
m/z (ES+): 616 [M+H]+.
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルオクタヒドロ−1'H−スピロ[ピラン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 5.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 17.6, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.31 (t, J = 8.1 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H), 0.86 (s, 2H);
m/z (ES+): 598 [M+H]+.
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルオクタヒドロ−1'H−スピロ[ピラン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.69 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.49 (m, 7H);
m/z (ES+): 544 [M+H]+.
(1S,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
(1S,8aS)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
化合物102: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.81 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (ddd, J = 12.8, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); m/z (ES+): 504 [M+H]+.
化合物103: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 20.2, 7.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H); m/z (ES+): 534 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (s, 3H), 7.47 (s, 6H), 7.19 (m, 13H), 5.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.06 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 6H), 3.92 (m, 15H), 3.30 (m, 10H), 2.65 (d, J = 24.4 Hz, 11H), 2.46 (d, J = 14.0 Hz, 9H), 2.15 (s, 3H), 1.77 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 4H), 1.62 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 10H);
m/z (ES+): 588 [M+H]+.
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,1−ジメチル−6'−オキソ−1'−o−トリルテトラヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド蟻酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (ddd, J = 19.6, 11.8, 7.5 Hz, 4H), 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.99 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.06 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
m/z (ES+): 611 [M-HCOOH+H]+.
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルテトラヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド蟻酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 5.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 23.4, 8.7 Hz, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.95 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H);
m/z (ES+): 597 [M-HCOOH +H]+.
(1S,8aS)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (ddd, J = 17.5, 10.0, 4.2 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.48 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 17.0, 7.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (ddd, J = 17.1, 13.1, 9.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
m/z (ES+): 474 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.26 (m, 6H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 18.0, 11.7 Hz, 2H), 3.73 (ddd, J = 31.7, 29.7, 10.8 Hz, 5H), 3.37 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
m/z (ES+): 554 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 20.6, 11.3 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 16.8, 7.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 2.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 16.7, 13.0, 3.9 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 17.3, 13.1, 9.3 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
m/z (ES+): 488 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.50 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 1.84 (m, 7H), 1.35 (m, 2H), 1.20 (m, 3H);
m/z (ES+): 576 [M+H]+.
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 5.48 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.37(m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.22 (m, 3H);
m/z (ES+): 502 [M+H]+.
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.10 (m, 5H), 5.46 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.66 (m, 7H), 1.33 (m, 3H), 1.20 (m, 3H);
m/z (ES+): 590 [M+H]+.
FLIPRを用いたU251 MG細胞におけるNK1受容体介在細胞内[Ca 2+ ]動員の測定
U251 MG細胞を、黒壁透明底384ウェルプレート(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)に、50μlの培養培地中15,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5% CO2インキュベーター中で一夜培養した。細胞に、0.04%のPluronic F-127 (Sigma-Aldrich)および2.5mMのプロベネシド(Sigma-Aldrich)を含む緩衝液中1μMのカルシウム感受性色素 Fluo-4 (Invitrogen)を、5% CO2の加湿雰囲気中で60分間負荷した。その後、細胞を、20mMのHEPESおよび2.5mMのプロベネシドを含む洗浄緩衝液(pH 7.3)で3回洗浄した。2%のジメチルスルホキシド(細胞プレート中の最終濃度は0.5% DMSOである)および/またはアゴニストを含むアッセイ緩衝液中の試験化合物の連続希釈液を、各試験ウェルに自動的にピペットで入れ、ピーク蛍光強度を、FLIPR装置(Molecular Devices)によって約5分間記録した(I励起=488nm;I放出=540nm)。アンタゴニスト強度を測定するために、細胞プレートを最初に試験化合物と共にインキュベートし、細胞内蛍光を5分間記録して、試験化合物の可能性のあるアゴニスト作用を検査した。細胞プレートをFLIPR装置から直ぐに除き、さらに37℃で10分間インキュベートした後、サブスタンスP(EC80)の添加のためにFLIPR装置に戻した。アゴニスト添加後の相対的なピーク蛍光変化として応答を測定した。
B=最大値
C=試験化合物濃度
X=相対IC50
D=ヒル係数(Hill slope coefficient)
参考文献:Sullivan E, Tucker EM, and Dale IL. Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR). Methods Mol Biol 114:125-133, 1999.
ヒト肝臓ミクロソームにおけるインキュベーション後の肝臓固有クリアランスからの肝除去率
一般的な手順は、ヒト肝臓ミクロソームでの自動化インキュベーション・システムおよびLC−MS/MS分析からなる。ヒト肝臓ミクロソームは、37℃の水浴で急速に解凍し、使用するまで氷上に維持する。ヒト肝臓ミクロソームを50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)でタンパク質濃度0.55mg/mlまで希釈する。試験化合物およびポジティブ・コントロール(ベラパミルおよびデキストロメトルファン, それぞれCYP3A4およびCYP2D6アイソフォームについてのポジティブ・コントロール)を、メタノール(または、必要ならば他の適切な溶媒)に溶解して5mM溶液を得て、これをさらに濃度50μMに希釈する。ストック溶液を試験直前に調製する。
選択された時間点で、試験化合物について積算されたピーク面積を、ISの各ピーク面積で割り、0分でのISに対して親化合物のピーク面積比を標準化することによって、残存親化合物のパーセントを計算する。親化合物分解についての速度定数実測値(kobs)を、残存親化合物パーセントの自然対数 対 インキュベーション時間のグラフの傾きを決定することによって計算する。喪失速度(分-1)およびインキュベーション体積(mL)から、クリアランスを見積もる。これを、全ての種について、そのままの肝臓におけるタンパク質に対する、インキュベーション中のタンパク質を見積もる(ml/分/g肝臓)。
本発明の幾つかの化合物を実施例121に従って試験した。結果を表1に示す。
スナネズミ引っ掻き行動モデル
本発明の幾つかの化合物を、スナネズミ引っ掻き行動モデルで試験し、選択的NK−1受容体アゴニストであるGR73632 (5−アミノペンタノイル−L−フェニルアラニル−L−フェニルアラニル−L−プロリル−L−(N−メチル)ロイシル−L−メチオニンアミド)の投与によってスナネズミに誘発される引っ掻き行動における化合物の効果を評価した。スナネズミは、他の実験用齧歯類動物と比べて、NK−1受容体薬理の点でヒトとの相同性が高いために、この試験でこの種を選んだ。
試験前日、GR73632注射した領域周辺の皮膚を露出させるために、動物(雄のスナネズミ)の背中の頭側(ほぼ肩胛骨間の位置)を剪毛した。
各試験化合物を11匹または12匹の動物で試験した。試験日に、スナネズミ(4匹同時)を、4つのセル(20.5×20.5×35cm)から構成されるプレキシガラス製ケージ(42×42×35cm)に入れ、10分間馴化させた。この時間後、試験化合物(アセトンおよびトランスクトール 9:1中1%(w/v))を、剪毛した領域に20μlの体積で局所適用した。局所適用は、ハミルトン・シリンジ(25μl)および方形の不浸透性型紙(1.5×1.5cm)を用いて行い、規定の皮膚領域(2.25cm2)に適用した。20分後、動物の予め処置した領域の中心に、GR73632 (0.9%NaCl中の100nmol/100μl)を皮内(i.d.)注射し、互いの皮膚を擦りつけるのを防ぐために、個別に収容した。皮内注射は、27ゲージの針をつけたハミルトン・シリンジ(250μl)で行った。注射直後、先に馴化させたプレキシガラス製ケージの同じセルに動物を戻し、その行動をビデオで離れて30分間記録した。動物の動揺を最少にするために、実験者は観察室から出たままであった。
図1および図1aは、化合物9および化合物44の局所適用がNK−1選択的アゴニスト(GR73632)によってスナネズミに誘発される引っ掻き行動を減弱できたことを示す。
GR73632(100nmol/100μl)の皮内注射後30分間の引っ掻き行動の経時変化を図1に示す。反復測定ANOVAは、GR73632が引っ掻き行動数の増加を誘発することを示した[処置:F(1,3)=15.36, p<0.001;時間:F(1,2)=57.79, p<0.001;時間×処置:F(1,6)=10.30, p<0.001]。特に、LSDポストホック分析が、最初の10分以内にGR73632のピーク効果があること、この効果が2番目の10分間隔の間で維持されることを明らかにした。
GR73632(100nmol/100μl)の皮内注射後30分間の引っ掻き行動の経時変化を図2に示す。反復測定ANOVAは、GR73632が引っ掻き行動数の増加を誘発することを示した[処置:F(1,4)=12.54, p<0.001;時間:F(1,2)=80.77, p<0.001;処置×時間:F(1,8)=5.58, p<0.001]。特に、LSDポストホック分析が、最初の10分以内にGR73632のピーク効果があること、この効果が2番目の10分間隔の間で維持されることを明らかにした。
GR73632(100nmol/100μl)の皮内注射後30分間の引っ掻き行動の経時変化を図3に示す。反復測定ANOVAは、GR73632が引っ掻き行動数の増加を誘発することを示した[処置:F(1,3)=7.47, p<0.001;時間:F(1,2)=79.22, p<0.001;時間×処置:F(1,6)=6.47, p<0.001]。特に、LSDポストホック分析が、最初の10分以内にGR73632の効果の最大値があることを明らかにした。
Claims (27)
- 一般式A:
nは、1または2であり;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、CD3またはハロゲンであり;
R3は、水素、C(=O)OR7、または、所望によりヒドロキシまたはNR8R9で置換されているC1−4アルキルであり;
R4は、水素またはオキソであり;
R5およびR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、NR8R9、C(=O)R7、C(=O)OR7、C(=O)NR8R9、C1−4アルキルであり、当該C1−4アルキルは、所望によりヒドロキシ、NR8R9または5員または6員ヘテロ環式環で置換されており、当該5員または6員ヘテロ環式環は、所望によりC1−4アルキルまたはC(=O)R7で置換されているか;あるいは、R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一体となって、=CH2または5員または6員ヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−4アルキルで置換されており;
R7は、水素またはC1−4アルキルであり;
R8およびR9は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいは、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員ヘテロ環式環を形成する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - 一般式A(i):
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 一般式A(ii):
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - nが1である、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。
- R4がオキソである、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
- R3が、水素、CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、COOCH3またはCH2N(CH3)2である、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。
- R5およびR6が、共に水素である、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
- R5が、水素、CH3、CH2OHまたはCH2CH2OHであり、R6が、COOH、COOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CON(CH3)2またはCH2−モルホリン、CH2−ピロリジン、所望によりアセチルでN置換されたCH2−ピペラジン、または、CH2−ピペリジンである、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
- R5およびR6が、それらが結合している炭素原子と一体となって、=CH2、所望によりC1−4アルキルで置換されているピペリジン環、または、テトラヒドロピラン環を形成する、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
- 一般式A(iii):
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物。 - R1が、水素、CH3、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項11に記載の化合物。
- R2が、水素、クロロ、CH3、CH2CH3、イソプロピル、OCH3、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項11または12に記載の化合物。
- R1およびR2が共にトリフルオロメチルである、請求項11〜13の何れか1項に記載の化合物。
- R1が、トリフルオロメチルであり、R2が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項11〜13の何れか1項に記載の化合物。
- N−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−オキソ−オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボキサミド、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(1R,8aR)−N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(メチル)カルバモイル)−7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a}ピペラジン−7−カルボン酸メチル、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
2−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−N,7−N,7−N,7−テトラメチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキサミド、
2−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−N,7−N,7−N,7−テトラメチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−エチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−7−メチリデン−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキサ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(3'aS,4'S)−N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N,1−ジメチル−4'−(2−メチルフェニル)−1'−オキソ−ヘキサヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,2'−ピロロ[1,2−a]ピペラジン]−5'−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−N−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−((S)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリル−N−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−((R)−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((S)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルオクタヒドロ−1'H−スピロ[ピラン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルオクタヒドロ−1'H−スピロ[ピラン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N,1−ジメチル−6'−オキソ−1'−o−トリルテトラヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド蟻酸塩、
(1'S,8a'S)−N−((R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6'−オキソ−1'−o−トリルテトラヒドロ−1'H−スピロ[ピペリジン−4,7'−ピロロ[1,2−a]ピラジン]−2'(6'H)−カルボキサミド蟻酸塩、
(1S,8aS)−N−メチル−N−((R)−1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(ヒドロキシメチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド、
(1S,8aS)−7,7−ビス(2−ヒドロキシエチル)−N−((R)−1−(3−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−N−メチル−6−オキソ−1−o−トリルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1〜15の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 治療に使用するための、請求項1〜16の何れか1項に記載された化合物。
- 掻痒性皮膚状態、例えば何らかの状態における急性掻痒症;皮膚疾病部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症;内分泌性および代謝障害、感染性、血液学的およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む、全身性、神経学的または心身/精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患;肥満細胞症;原因不明の掻痒症;慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および、全てのタイプの痒疹;または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態の予防、処置または改善に使用するための、請求項1〜16の何れか1項に記載された化合物。
- 掻痒性皮膚状態が、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、蕁麻疹、肥満細胞症および慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症から選択される、請求項18に記載された化合物。
- 治療有効成分として請求項1〜16の何れか1項に記載された化合物、および薬学的に許容される担体またはビークルを含む医薬組成物。
- 1種以上の他の治療活性な化合物を伴う、請求項20に記載された医薬組成物。
- 局所投与に適した、請求項20〜21の何れか1項に記載された医薬組成物。
- 皮膚の掻痒症を含む状態を予防、処置または改善する方法であって、治療有効量の請求項1〜16の何れか1項に記載された化合物を、所望により薬学的に許容される担体または1種以上の添加物と共に、所望により他の治療活性な化合物と組み合わせて、処置を必要とする患者の皮膚に適用することを含む方法。
- 該状態が、何らかの状態における急性掻痒症;皮膚疾病部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症;内分泌性および代謝障害、感染性、血液学的およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む、全身性、神経学的または心身/精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患;肥満細胞症;原因不明の掻痒症;慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および、全てのタイプの痒疹;または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 掻痒性皮膚状態、例えば何らかの状態における急性掻痒症;皮膚疾病部の慢性掻痒症、例えば炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬物反応、妊娠時の皮膚疾患、皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状湿疹、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、蕁麻疹および薬物誘発掻痒症;内分泌性および代謝障害、感染性、血液学的およびリンパ増殖性疾患、固形腫瘍および薬物誘発掻痒症を含む、全身性、神経学的または心身/精神に起因する非疾患皮膚掻痒性疾患;肥満細胞症;原因不明の掻痒症;慢性の二次的ひっかき傷病変を伴う掻痒症、例えば結節性痒疹、および、全てのタイプの痒疹;または掻痒症によって特徴づけられる他の何れかの皮膚疾患または皮膚状態を予防、処置または改善する医薬の製造における、請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 一般式B:
R10は、水素および−C(O)OR14からなる群から選択され;
R11は、水素およびオキソからなる群から選択され;
R12およびR13は、独立して、水素、C1−C4アルキル、アリルおよび−C(O)O(C1−C4アルキル)からなる群から選択され;
R14は、C1−C4アルキルからなる群から選択され;
nは、1または2である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−7−オン;
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン;
N−(2−{2−[(2−メチルフェニル)カルボニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)カルバミン酸ベンジル;
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル;
2−tert−ブチル 7−メチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7−ジカルボキシレート;
(1−(2−メチルフェニル)−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル);
7−メチル−1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ{1,2−a} ピペラジン−7−カルボン酸メチル;
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7−カルボン酸メチル;
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン;
1−(2−メチルフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン塩酸塩;
2−tert−ブチル 7,7−ジメチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2,7,7−トリカルボキシレート;
7,7−ジメチル 1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−7,7−ジカルボキシレート;
1−(2−メチルフェニル)−6−オキソ−7,7−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−カルボン酸tert−ブチル;および
1−(2−メチルフェニル)−7,7−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6−オン;
からなる群から選択される、請求項26に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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