JP2015503575A - ピリダジンアミド化合物及びsyk阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
ピリダジンアミド化合物及びsyk阻害剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015503575A JP2015503575A JP2014550711A JP2014550711A JP2015503575A JP 2015503575 A JP2015503575 A JP 2015503575A JP 2014550711 A JP2014550711 A JP 2014550711A JP 2014550711 A JP2014550711 A JP 2014550711A JP 2015503575 A JP2015503575 A JP 2015503575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ylamino
- pyridazine
- carboxamide
- pyridin
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Pyridazine amide compounds Chemical class 0.000 title claims description 118
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 158
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 136
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- LQCUMLOMFBTKNQ-NWDGAFQWSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 LQCUMLOMFBTKNQ-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- YUBNUBGRKUDBTN-LSDHHAIUSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-(3,5-dimethylanilino)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 YUBNUBGRKUDBTN-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 5
- WPELTQURDISYSR-GXTWGEPZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-2-ylamino)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C3CCCC3=CC=2)=C(C(N)=O)N=N1 WPELTQURDISYSR-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 5
- LSFBLZMEEHKGME-NWDGAFQWSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(1-methylbenzimidazol-4-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1NC(C(=NN=1)C(N)=O)=CC=1N[C@@H]1CCCC[C@@H]1N LSFBLZMEEHKGME-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 5
- HDWCOVFXOOOZJK-UONOGXRCSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(4-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 HDWCOVFXOOOZJK-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 5
- FJSABKGERULOPQ-QWHCGFSZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(5-methoxy-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(CCC)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 FJSABKGERULOPQ-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 5
- PARDJECVKXVFGJ-DZGCQCFKSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-cyclobutylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)C2CCC2)=C(C(N)=O)N=N1 PARDJECVKXVFGJ-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 5
- RBSCODQUYFJQIZ-NWDGAFQWSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-ethoxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 RBSCODQUYFJQIZ-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 5
- DJRLVHJVKUASQC-GXTWGEPZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 DJRLVHJVKUASQC-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 5
- BCALBNNCQZJQOK-QWHCGFSZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-tert-butylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 BCALBNNCQZJQOK-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 5
- BUVISXHSPQDMOD-NWDGAFQWSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(5-fluoro-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C(C)C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 BUVISXHSPQDMOD-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 claims description 5
- BGJSEVFQHYSEOB-VHSXEESVSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 BGJSEVFQHYSEOB-VHSXEESVSA-N 0.000 claims description 4
- PWRLZCFRSWBTNH-QWHCGFSZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C)C=CC2=CC=C1NC(C(=NN=1)C(N)=O)=CC=1N[C@@H]1CCCC[C@@H]1N PWRLZCFRSWBTNH-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 4
- GHSWTJHMKKSSGN-LSDHHAIUSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(4-methyl-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 GHSWTJHMKKSSGN-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 4
- RPLRVRTUXULVOV-NWDGAFQWSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(5-chloro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 RPLRVRTUXULVOV-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 4
- FOVSNASTDPXXSC-UONOGXRCSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(5-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(C(C)C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 FOVSNASTDPXXSC-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 4
- LPDFMWMOTDPFHX-NWDGAFQWSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=CC(N[C@H]2[C@H](CCCC2)N)=NN=C1C(N)=O LPDFMWMOTDPFHX-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 4
- GEMHYLOIOLQZNH-GXTWGEPZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)C2CC2)=C(C(N)=O)N=N1 GEMHYLOIOLQZNH-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 4
- WDVJRXQKCPLXTN-QWHCGFSZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-ethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 WDVJRXQKCPLXTN-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 4
- WROCBBHJLVPNAR-QWHCGFSZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)N2N=CC=C2)=C(C(N)=O)N=N1 WROCBBHJLVPNAR-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 4
- CAHWPYWNDVRLFD-QWHCGFSZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 CAHWPYWNDVRLFD-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 4
- JIUISYCELSZDAY-NWDGAFQWSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 JIUISYCELSZDAY-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 4
- JLXMYIQFTYZZMQ-NWDGAFQWSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[[6-(triazol-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)N2N=CC=N2)=C(C(N)=O)N=N1 JLXMYIQFTYZZMQ-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 4
- JEMCHBOJTOFONA-UONOGXRCSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(4-methyl-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 JEMCHBOJTOFONA-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 4
- LEJSFYAPHSKLDL-NWDGAFQWSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(5,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=CC=C1NC1=CC(N[C@H]2[C@H](COCC2)N)=NN=C1C(N)=O LEJSFYAPHSKLDL-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 4
- BZQIGXCSZVOECS-NWDGAFQWSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(5-methoxy-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(C)C)C(OC)=CC=C1NC1=CC(N[C@H]2[C@H](COCC2)N)=NN=C1C(N)=O BZQIGXCSZVOECS-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 4
- MMPYVTMRHDPWPS-NWDGAFQWSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(5-methoxy-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(CCC)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 MMPYVTMRHDPWPS-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 4
- CAGRUKNSUVTAAH-QWHCGFSZSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(C)C)C(OC)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 CAGRUKNSUVTAAH-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 4
- SGSCWQJQBSVTAD-WDEREUQCSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 SGSCWQJQBSVTAD-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 4
- LMARDFGNTWENQD-NWDGAFQWSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(6-tert-butylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 LMARDFGNTWENQD-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 4
- QMOISTYNOCNAEF-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclohexylamino)-4-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(NC=2N=C(C=CC=2)C2CC2)C(C(=O)N)=NN=C1NC1CCCCC1 QMOISTYNOCNAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWFQLEVXYVWFGC-UONOGXRCSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-(4-methylanilino)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC(N[C@H]2[C@H](CCCC2)N)=NN=C1C(N)=O NWFQLEVXYVWFGC-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 3
- WJEDSYSAUFXLJQ-JHEYCYPBSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(4,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC(C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 WJEDSYSAUFXLJQ-JHEYCYPBSA-N 0.000 claims description 3
- STNAXKXNXRFLMU-WDEREUQCSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(5,6-dimethoxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=CC(N[C@H]2[C@H](CCCC2)N)=NN=C1C(N)=O STNAXKXNXRFLMU-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 3
- XJZVCDVZCRLIKN-QWHCGFSZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(5,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=CC=C1NC1=CC(N[C@H]2[C@H](CCCC2)N)=NN=C1C(N)=O XJZVCDVZCRLIKN-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 3
- QSAQGWNYEHBCEH-QWHCGFSZSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(5-methoxy-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(C)C)C(OC)=CC=C1NC1=CC(N[C@H]2[C@H](CCCC2)N)=NN=C1C(N)=O QSAQGWNYEHBCEH-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 3
- ZFLDGNVMBMURSN-NEPJUHHUSA-N 6-[[(1s,2r)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[[6-(triazol-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)N2N=NC=C2)=C(C(N)=O)N=N1 ZFLDGNVMBMURSN-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- VYFZIPUVTIMYCJ-NWDGAFQWSA-N 6-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 VYFZIPUVTIMYCJ-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 2
- WDVJRXQKCPLXTN-OLZOCXBDSA-N 6-[[(1s,2r)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[(6-ethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@@H]3[C@@H](CCCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 WDVJRXQKCPLXTN-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims description 2
- QBLJLFWKAXHUHB-QWHCGFSZSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(5-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(C(C)C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)N)C=2)C(N)=O)=C1 QBLJLFWKAXHUHB-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 477
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 396
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 286
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 235
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 165
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 127
- 230000008569 process Effects 0.000 description 119
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 105
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 83
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 71
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 56
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 49
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 47
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 43
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 30
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 30
- AKVIZYGPJIWKOS-BDAKNGLRSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-aminocyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCC[C@H]1N AKVIZYGPJIWKOS-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- MOWPWJUYSRHMHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1Cl MOWPWJUYSRHMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- GUDPJHONHNSJBI-PMMFOGROSA-N C([ClH]([2H])([2H])([2H])([2H])[2H])(Cl)(Cl)[2H] Chemical compound C([ClH]([2H])([2H])([2H])([2H])[2H])(Cl)(Cl)[2H] GUDPJHONHNSJBI-PMMFOGROSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- MZEVRGMQXLNKEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1Cl MZEVRGMQXLNKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FEECMUCDEXAFQK-SFYZADRCSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-aminooxan-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1COCC[C@H]1N FEECMUCDEXAFQK-SFYZADRCSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCC1 AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IRKHGJDBVRWTFR-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-tert-butylpyridin-2-yl)amino]-6-chloropyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 IRKHGJDBVRWTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHAZLJKPATXNNV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=CC=C1NC1=CC(Cl)=NN=C1C(N)=O ZHAZLJKPATXNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYRNUOXYUCRHOR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(5,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(C)C(C)=N1 UYRNUOXYUCRHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DNSTUAQHBFISRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclohexylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCCC1 DNSTUAQHBFISRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXWGXRIYNLPHIO-NWDGAFQWSA-N 6-[[(3r,4r)-3-aminooxan-4-yl]amino]-4-[(6-propan-2-yloxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)N)C=2)C(N)=O)=N1 GXWGXRIYNLPHIO-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 4
- YVNOAPPLOCPXQN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(4-methyl-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 YVNOAPPLOCPXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGRGTOYKVNVZLC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5-methoxy-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(CCC)=NC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=C1 UGRGTOYKVNVZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGTBMNJNRRTNJR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(C(C)C)=NC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=C1 UGTBMNJNRRTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- BTFRVJKJHXPKEH-RITPCOANSA-N [(1s,2r)-2-aminocyclohexyl]carbamic acid Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@@H]1NC(O)=O BTFRVJKJHXPKEH-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- ONPGVXRCFPVGFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(5-methoxy-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(OC)C(C(C)C)=N1 ONPGVXRCFPVGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHPOAAFCWFZVPF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=CNC2=N1 OHPOAAFCWFZVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQZSDGLDJTWADD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(N)=N1 PQZSDGLDJTWADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZAXGTZCBQFNBF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC(N)=N1 SZAXGTZCBQFNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBASSRFWCWKBLN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-2-yl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(Br)=N1 QBASSRFWCWKBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBPLISDIWAWUBK-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1,5-dimethoxy-1,5-dioxopent-2-en-3-olate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(=[N+]=[N-])C(=O)OC WBPLISDIWAWUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKOKROIYZLCYMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-nitro-2-prop-2-enylpyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1CC=C SKOKROIYZLCYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHUQCHMVBGZYHI-ONEGZZNKSA-N 4-methyl-6-[(e)-prop-1-enyl]pyridin-2-amine Chemical compound C\C=C\C1=CC(C)=CC(N)=N1 QHUQCHMVBGZYHI-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- QGCCHDIBMYPTPX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(N)=N1 QGCCHDIBMYPTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IENZMJOMBKKKTK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-prop-1-en-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound CC(=C)C1=NC(N)=CC=C1F IENZMJOMBKKKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICMCJCZUABMJLP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-propan-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=NC(N)=CC=C1F ICMCJCZUABMJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDAKPDBCKPWKFS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=NC(N)=CC=C1OC LDAKPDBCKPWKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAIWEGTUQDXZGB-UHFFFAOYSA-N 6-(triazol-1-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(N2N=NC=C2)=N1 XAIWEGTUQDXZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEERYBMHJWEOIU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=N1 WEERYBMHJWEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKLHOTDGTGUKKX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(3,5-dimethylanilino)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=C1 UKLHOTDGTGUKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRFHXWTXZMRDBP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(1-methylbenzimidazol-4-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1NC1=CC(Cl)=NN=C1C(N)=O FRFHXWTXZMRDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKNBXNSROIGPLG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(4,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=C1 YKNBXNSROIGPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHNDJMLXHYJYKB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(4-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 RHNDJMLXHYJYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOHCNGSRLKALIT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5,6-dimethoxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=CC(Cl)=NN=C1C(N)=O SOHCNGSRLKALIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXBVVGPRQUCNDN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5-chloro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=NC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=C1 LXBVVGPRQUCNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWFYTNHCVDTROA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=NC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=C1 KWFYTNHCVDTROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFDHFWCLQCQUJF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5-fluoro-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C(C)C)=NC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=C1 VFDHFWCLQCQUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATXCBUVJWSXWQH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5-methoxy-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(C)C)C(OC)=CC=C1NC1=CC(Cl)=NN=C1C(N)=O ATXCBUVJWSXWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBTAIIDHFIGCNQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=CC(Cl)=NN=C1C(N)=O KBTAIIDHFIGCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIDIBPUTLNQONQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C2CC2)=N1 UIDIBPUTLNQONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLAVMVUEHSFMDW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-ethoxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 OLAVMVUEHSFMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQYVSJKFNQQAOY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 MQYVSJKFNQQAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSINIIQDBMYRQH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-propan-2-yloxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 KSINIIQDBMYRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNWFYZYBUGDVHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 GNWFYZYBUGDVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYSMDBXQWVDCQD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 YYSMDBXQWVDCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIVYFRWOPOTLNP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 KIVYFRWOPOTLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGQBDLYYOZYUFE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 HGQBDLYYOZYUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZTOSDXLYVPTRR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[[6-(triazol-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(N2N=CC=N2)=N1 OZTOSDXLYVPTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRZIITVWIJSXOA-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxypyridin-2-amine Chemical compound CCOC1=CC=CC(N)=N1 VRZIITVWIJSXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYLAZJBWXOJCEZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-propan-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=CC=C1C(C)C SYLAZJBWXOJCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MALLEZRHGUJEJP-UHFFFAOYSA-N 6-pyrazol-1-ylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(N2N=CC=C2)=N1 MALLEZRHGUJEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAVRAFCMCYLLEI-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ON1C=CC=C2C=CN=C12 FAVRAFCMCYLLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- BHMDMZJZUKWRTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-2-ylamino)pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(CCC2)C2=N1 BHMDMZJZUKWRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWPBJEFUEMSJOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C2CC2)=N1 NWPBJEFUEMSJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOCCCKDIXXJRTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(=O)OCC)=N1 LOCCCKDIXXJRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLLVOBWNRQYTKR-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=N1 LLLVOBWNRQYTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- CCIZUNQPJVIBGV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-[(5,6-dimethoxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(OC)C(OC)=N1 CCIZUNQPJVIBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUUSLYYMPXIFOT-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-[(6-cyclobutylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C2CCC2)=N1 OUUSLYYMPXIFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBGMAPDNJXTOAB-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-[(6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C(C)C)=N1 MBGMAPDNJXTOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFLOFNZDFCOMED-CVEARBPZSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(4,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=C1 CFLOFNZDFCOMED-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- LTUIVICQNBJBSH-SJORKVTESA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(6-cyclopropylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)C2CC2)=C(C(N)=O)N=N1 LTUIVICQNBJBSH-SJORKVTESA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWZMJNRMOMFWHW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-6-amine Chemical compound C1=C(N)N=C2N(C)C=CC2=C1 KWZMJNRMOMFWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- OXSDDDKLMCHNHF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC(Br)=N1 OXSDDDKLMCHNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKEAOLVGPKCNCT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxy-6-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1Br ZKEAOLVGPKCNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLLGVFKEKSVIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-nitro-2-prop-1-en-2-ylpyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1C(C)=C VOLLGVFKEKSVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYQBOQSCBCNHA-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1C)NC1=C(N=NC=C1)C(=O)N FSYQBOQSCBCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZAOIPZZPZCFES-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1C UZAOIPZZPZCFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRMXFFHNPVZTKG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-propan-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)N=C1C(C)C SRMXFFHNPVZTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBJXQMKEHICHEG-UHFFFAOYSA-N 6-(triazol-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(N2N=CC=N2)=N1 XBJXQMKEHICHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDRHAOAZGFZNA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-2-ylamino)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(CCC2)C2=N1 XJDRHAOAZGFZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWUIWCUBCGFLOT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-cyclobutylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C2CCC2)=N1 BWUIWCUBCGFLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYAXIIXMMNSNJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(C)C)C(OC)=NC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=C1 SYAXIIXMMNSNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEPIRFJTOQKGKD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(N2N=CC=C2)=N1 GEPIRFJTOQKGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQHCLLPVVSLNCZ-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butylpyridin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(N)=N1 LQHCLLPVVSLNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- NIIOGGLBPGMHRD-NEPJUHHUSA-N [(1S,2R)-2-[[6-carbamoyl-5-[(1-methylbenzimidazol-4-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1NC(C(=NN=1)C(N)=O)=CC=1N[C@@H]1CCCC[C@@H]1NC(O)=O NIIOGGLBPGMHRD-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- RORLKUIIXGACFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(6-tert-butylpyridin-2-yl)amino]-6-chloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 RORLKUIIXGACFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLRMRQBNAWJQTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(3,5-dimethylanilino)pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC(C)=CC(C)=C1 NLRMRQBNAWJQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAUYIXJSNANPFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(1-methylbenzimidazol-4-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC2=C1N=CN2C VAUYIXJSNANPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJUBEZJBDDKRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(4,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC(C)=CC(C)=N1 RXJUBEZJBDDKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVUISUZVYQNELJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(4-methyl-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(=O)OCC)=N1 LVUISUZVYQNELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNFSTDOXLRVIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(F)C(C)=N1 MCNFSTDOXLRVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GASRYWMOWWEKBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(5-fluoro-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(F)C(C(C)C)=N1 GASRYWMOWWEKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUTBKFGWVAVWRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(5-methoxy-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(CCC)=NC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(=O)OCC)=C1 TUTBKFGWVAVWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBQCUUIHPKBRSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-ethoxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(OCC)=N1 MBQCUUIHPKBRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMOOBOCVDIRZBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(C(C)C)C(OC)=N1 RMOOBOCVDIRZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSQBVTVKANIKHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-propan-2-yloxypyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(OC(C)C)=N1 OSQBVTVKANIKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWVVSLMINSZGPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(N2N=CC=C2)=N1 MWVVSLMINSZGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFDJDXWHYLVIBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C(C)(C)C#N)=N1 MFDJDXWHYLVIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQPQUFHJDXRGOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C(C)(C)O)=N1 CQPQUFHJDXRGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- SHJHUIKJFYHTDY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-6-oxo-1h-pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(O)C=C1O SHJHUIKJFYHTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHWGRGHLPXSLSI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-[(5-chloro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(Cl)C(C)=N1 LHWGRGHLPXSLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXZKCUGJMKYHB-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-[(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=N1 PRXZKCUGJMKYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DFXRRHFXHIFOSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(F)C(Br)=N1 DFXRRHFXHIFOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRNZSUSBWOSMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(oxan-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCOC1 IVRNZSUSBWOSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQIZHDDOBMQKIV-MSOLQXFVSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-(3,5-dimethylanilino)pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=C1 SQIZHDDOBMQKIV-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- KDDUFPINYPAGEB-OLZOCXBDSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CN1C=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 KDDUFPINYPAGEB-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- IKWSMWXZTOOBGA-CVEARBPZSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound N1=C2N(C)C=CC2=CC=C1NC(C(=NN=1)C(N)=O)=CC=1N[C@@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)OC(C)(C)C IKWSMWXZTOOBGA-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- SVLWUNSLVAPSRO-CVEARBPZSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(5-methoxy-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1=C(OC)C(CCC)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=C1 SVLWUNSLVAPSRO-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- CKZBHQMNLZLVLF-MSOLQXFVSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(6-cyclobutylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)C2CCC2)=C(C(N)=O)N=N1 CKZBHQMNLZLVLF-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- CFOMTRKNPRARDW-CABCVRRESA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(6-ethoxypyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CCOC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 CFOMTRKNPRARDW-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- YSMQLAXOHVQYIU-SJORKVTESA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CCCC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 YSMQLAXOHVQYIU-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- KWMLKRGSRIEHSJ-HIFRSBDPSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-[[6-carbamoyl-5-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]oxan-3-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 KWMLKRGSRIEHSJ-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ANDRFSFBQXWUMB-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)carbamic acid Chemical compound BrC1=C(C=CC(=N1)NC(O)=O)F ANDRFSFBQXWUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSBRHLNQBYRNGE-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid 4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic acid Chemical compound CC12CCC(CC1)(C=C2)C(O)=O.CC1(C)C2CCC1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2 JSBRHLNQBYRNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1C=CC(N)=N1 MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(C)(C)C YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOIYTIDHFMNVOO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indene Chemical compound C1CCC=C2CCCC21 AOIYTIDHFMNVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CNC1 UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIVFWWDORMTEK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C2C=CNC2=NC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 AKIVFWWDORMTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNCCWXNNWGQQA-UHFFFAOYSA-N 2-(triazol-2-yl)pyridine Chemical compound N1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 VGNCCWXNNWGQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNIQBYZVOKWJK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-hydroxyethyl)piperazin-2-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCN1CCNCC1CCS(O)(=O)=O AUNIQBYZVOKWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYAXCTFZNQLEHQ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OCCO1 HYAXCTFZNQLEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1N2 LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADGSDMRLDBUPW-GOEBONIOSA-N 3-N-[(1R,2S)-2-aminocyclohexyl]-5-N-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)pyridazine-3,5-diamine Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](CCCC1)NC1=CC(=CN=N1)NC1=NC(=CC=C1)C1CC1 IADGSDMRLDBUPW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHIEPNFCBNQQU-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-2-enyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CC=C)OC1(C)C YMHIEPNFCBNQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNRNBARUHENCN-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(triazol-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1(N=NC=C1)C1=CC=CC(=N1)NC1=C(N=NC=C1)C(=O)N QFNRNBARUHENCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZJHWXZCUMXJX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(N)=N1 KWZJHWXZCUMXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTLREADFYJGJQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)N=C1OC GNTLREADFYJGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMYXHKGEGNLED-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylamino)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCCNC1=CNC(=O)NC1=O QJMYXHKGEGNLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STTFWVSVDMLUCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=CC=C1Br STTFWVSVDMLUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIKRPPKGCWKJO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1Cl SHIKRPPKGCWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 5-diphenylphosphanylpentyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGRXNKQEVOVET-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1F WMGRXNKQEVOVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKSQSODUSFPTMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=NC(N)=CC=C1C SKSQSODUSFPTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVCUSJBYYFJPM-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonylpyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)N=C1 YDVCUSJBYYFJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOVETPPRHXNDM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=N1 HNOVETPPRHXNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYCTYJDRLQBMT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(Br)=C1 ABYCTYJDRLQBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDJYBXHNFJTME-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(Br)=N1 UVDJYBXHNFJTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOSMAKAGIWQT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(4-methylanilino)pyridazine-3-carboxamide methyl 6-chloro-4-(4-methylanilino)pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=NC(=CC1NC1=CC=C(C=C1)C)Cl.ClC1=CC(=C(N=N1)C(=O)N)NC1=CC=C(C=C1)C QXCOSMAKAGIWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONUMKAQTKIOOB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 VONUMKAQTKIOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHAJFDFHBMNAQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide methyl 6-chloro-4-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=NC(=CC1NC1=NN(C=C1)C)Cl.ClC1=CC(=C(N=N1)C(=O)N)NC1=NN(C=C1)C FFHAJFDFHBMNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRFSOQTDXMYPJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(=C(N=N1)C(=O)O)NC1=NN(C=C1)C LNRFSOQTDXMYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAECPZWQXOZGRB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C)C=CC2=CC=C1NC1=CC(Cl)=NN=C1C(N)=O KAECPZWQXOZGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELZIRMLBGNADN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-ethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(Cl)C=2)C(N)=O)=N1 ZELZIRMLBGNADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXBKKCJRZKWER-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(=C(N=N1)C(=O)O)NC1=NC(=C(C=C1)C(C)C)OC MZXBKKCJRZKWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTAMRROGWTVSC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(N2N=CC=C2)=N1 RJTAMRROGWTVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBUFKPOPRHETHD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[[6-(triazol-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(N2N=NC=C2)=N1 QBUFKPOPRHETHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=N1 OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWGDQVVMZAPJRK-UHFFFAOYSA-N 6-cyclobutylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C2CCC2)=N1 FWGDQVVMZAPJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZZJCZQDJRGQO-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C2CC2)=N1 LIZZJCZQDJRGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXKAUUVMXZIJNZ-UHFFFAOYSA-N 6-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=N1 JXKAUUVMXZIJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTWZUXEGVNUDD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-prop-1-en-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=CC=C1C(C)=C HYTWZUXEGVNUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKHQVICGBEEQC-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yloxypyridin-2-amine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(N)=N1 KKKHQVICGBEEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHXPMFFMRTIJV-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N)=N1 HAHXPMFFMRTIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRTXRTVJTWITJ-UHFFFAOYSA-N 6-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=CC(N)=N1 JDRTXRTVJTWITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DRMZWQKMVPLCNS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=NC(=CC1Cl)Cl.C(C)OC(=O)C=1N=NC(=CC1NC1=NC(=CC=C1)C)Cl Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=NC(=CC1Cl)Cl.C(C)OC(=O)C=1N=NC(=CC1NC1=NC(=CC=C1)C)Cl DRMZWQKMVPLCNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJWJRMJBGZQPCO-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=NC(=C1)N2C=CN=N2)NC3=CC(=NN=C3)Cl Chemical compound C1=CC(=NC(=C1)N2C=CN=N2)NC3=CC(=NN=C3)Cl MJWJRMJBGZQPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- XXFHRNDCIGUOFL-UHFFFAOYSA-N CC(=C)C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(=C)C1=NC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] XXFHRNDCIGUOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWBXDICMTVHOSJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C#N)C1=NC(=CC=C1)NC2=CC(=NN=C2C(=O)O)Cl Chemical compound CC(C)(C#N)C1=NC(=CC=C1)NC2=CC(=NN=C2C(=O)O)Cl LWBXDICMTVHOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWLQGZWGNDZNP-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=CC=CC(=N1)NC2=CC(=NN=C2C(=O)O)Cl Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(=N1)NC2=CC(=NN=C2C(=O)O)Cl XYWLQGZWGNDZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGCVNDVEWNIAK-JKSUJKDBSA-N CCCC1=NC(=CC(=C1)C)NC2=CC(=NN=C2)N[C@@H]3CCOC[C@@H]3N Chemical compound CCCC1=NC(=CC(=C1)C)NC2=CC(=NN=C2)N[C@@H]3CCOC[C@@H]3N RGGCVNDVEWNIAK-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- SMNAXWASTUDKQS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1N=NC(=CC1Cl)Cl.COC(=O)C=1N=NC(=CC1NC1=CC=C(C=C1)C)Cl Chemical compound COC(=O)C=1N=NC(=CC1Cl)Cl.COC(=O)C=1N=NC(=CC1NC1=CC=C(C=C1)C)Cl SMNAXWASTUDKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001087394 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- DTNJAORGGUBQOI-OLZOCXBDSA-N [(1S,2R)-2-[[6-carbamoyl-5-[(6-pyrazol-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound C1=C(NC=2N=C(C=CC=2)N2N=CC=C2)C(C(=O)N)=NN=C1N[C@@H]1CCCC[C@@H]1NC(O)=O DTNJAORGGUBQOI-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- BHOALDUIESOEOI-YPMHNXCESA-N [(3R,4R)-4-[[6-carbamoyl-5-[(6-propan-2-yloxypyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]oxan-3-yl]carbamic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)NC(O)=O)C=2)C(N)=O)=N1 BHOALDUIESOEOI-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- BOBUBHOXRCYKLI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+);(2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-1,4-dien-1-yl)benzene Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.C1=CC=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)[C-](C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 BOBUBHOXRCYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DXDSWKFPZLRDDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(4-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC(C)=CC(C(C)C)=N1 DXDSWKFPZLRDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNPPVWVDGLMLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-ethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(CC)=N1 DCNPPVWVDGLMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGYRJJBVXVNKSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-ethylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate ethyl 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=NC(=CC1Cl)Cl.C(C)OC(=O)C=1N=NC(=CC1NC1=NC(=CC=C1)CC)Cl PGYRJJBVXVNKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAFWYRZTCOHDAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C)=N1 XAFWYRZTCOHDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVUNAUZFICDAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[[6-(triazol-1-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(N2N=NC=C2)=N1 GFVUNAUZFICDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- POPACFLNWGUDSR-UHFFFAOYSA-N methoxy(trimethyl)silane Chemical compound CO[Si](C)(C)C POPACFLNWGUDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMMJHGXKODXEP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-tert-butylpyridin-2-yl)amino]-6-chloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 PJMMJHGXKODXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFXYKDVNXCLHT-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-(4-methylanilino)pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1NC1=CC=C(C)C=C1 UDFXYKDVNXCLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEUHUOIHNNZCDQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]pyridazine-3-carboxylate methyl 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=NC(=CC1Cl)Cl.COC(=O)C=1N=NC(=CC1NC1=NN(C=C1)C)Cl IEUHUOIHNNZCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMAHDJHOXDZEL-UHFFFAOYSA-N methyl pyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=N1 ITMAHDJHOXDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- NTMHWRHEGDRTPD-UHFFFAOYSA-N n-(4-azidosulfonylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 NTMHWRHEGDRTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMJIXPBCATVKPR-UHFFFAOYSA-N n-prop-1-enylpyridin-2-amine Chemical compound CC=CNC1=CC=CC=N1 FMJIXPBCATVKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000021766 negative regulation of B cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WAKDLOFZBIGQDW-UHFFFAOYSA-N oxan-3-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCCOC1 WAKDLOFZBIGQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- CTMLBHOKNJMBJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2H-pyran-3-yl)carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC=1COC=CC=1)=O CTMLBHOKNJMBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPLUXLNYQHWIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC(=O)OC(C)(C)C MJPLUXLNYQHWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRXCEYKGPXZUBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromopyridin-2-yl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC(Br)=N1 MRXCEYKGPXZUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKRUIHNWAMRRK-SJORKVTESA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-2-ylamino)pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C3CCCC3=CC=2)=C(C(N)=O)N=N1 RMKRUIHNWAMRRK-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- YAOZUBGNBYBEFA-SJORKVTESA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(4-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 YAOZUBGNBYBEFA-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- NQBYBPRNSOBQFF-MSOLQXFVSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(4-methyl-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 NQBYBPRNSOBQFF-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- ADIJHJYJJYXAGZ-CABCVRRESA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=C1 ADIJHJYJJYXAGZ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- PHJQLBGELXMWGD-CVEARBPZSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(5-methoxy-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound N1=C(C(C)C)C(OC)=CC=C1NC1=CC(N[C@H]2[C@H](CCCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=NN=C1C(N)=O PHJQLBGELXMWGD-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- IANUSGQXMDFMLI-CVEARBPZSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(6-ethylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 IANUSGQXMDFMLI-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- GMEHWQHSLOYJHT-CABCVRRESA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](CCCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 GMEHWQHSLOYJHT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- QWUZEZJUVBDYME-CVEARBPZSA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[[6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)C(C)(C)C#N)=C(C(N)=O)N=N1 QWUZEZJUVBDYME-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- ZZIPUZQXGQVJCY-CABCVRRESA-N tert-butyl n-[(1s,2r)-2-[[6-carbamoyl-5-[[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyridazin-3-yl]amino]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)C(C)(C)O)=C(C(N)=O)N=N1 ZZIPUZQXGQVJCY-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- FDAKIZYQDPNBJT-ZBFHGGJFSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-[[5-[(6-tert-butylpyridin-2-yl)amino]-6-carbamoylpyridazin-3-yl]amino]oxan-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1COCC[C@H]1NC1=CC(NC=2N=C(C=CC=2)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N=N1 FDAKIZYQDPNBJT-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BLBUIVYXJDBXPR-AEFFLSMTSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-[[6-carbamoyl-5-[(4-methyl-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]oxan-3-yl]carbamate Chemical compound CCCC1=CC(C)=CC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=N1 BLBUIVYXJDBXPR-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- DCSWYKBRHFWPBA-ZBFHGGJFSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-[[6-carbamoyl-5-[(5-fluoro-6-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]oxan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(C(C)C)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=C1 DCSWYKBRHFWPBA-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- IWGCSRDYJKQBAV-PBHICJAKSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-[[6-carbamoyl-5-[(5-methoxy-6-propylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]oxan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(OC)C(CCC)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=C1 IWGCSRDYJKQBAV-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- IBNVHIZIKBYWJA-WBVHZDCISA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-[[6-carbamoyl-5-[(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridin-2-yl)amino]pyridazin-3-yl]amino]oxan-3-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C(C)C)C(OC)=NC(NC=2C(=NN=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(N)=O)=C1 IBNVHIZIKBYWJA-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- AYPHCQBVZSOTRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-amino-n-cyclohexylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(N)C1CCCCC1 AYPHCQBVZSOTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
Description
(式中、
Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのXは独立して、アミノ、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのRは独立して、H又はR’であり、
それぞれのR’は独立して、一又は複数のR”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのR”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
mは、0、1又は2であり、
Bは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのYは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書で使用される場合の「一の(a)」又は「一の(an)」実体という句は、その実体の一又は複数を指し;例えば、一の化合物(a compound)は、一もしくは複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。従って、「一(a)」(又は「一(an)」)、「一又は複数」及び「少なくとも一」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。
という記号は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、その一部である分子の残部への結合点を指す。従って、例えば、
本明細書で表される通りの、式I
は、ピリダジン環において以下の共鳴配置を有する式
を含むことが意図される。
(式中、
Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのXは独立して、アミノ、C(=)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのRは独立して、H又はR’であり、
それぞれのR’は独立して、一又は複数のR”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのR”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
mは、0、1又は2であり、
Bは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのYは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド 2,2,2−トリフルオロアセテート;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;及び
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明により包含され、かつ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてでなく、単にそれらを例示及び代表するものと考えるべきである。
一般スキーム
一般式I
(式中、
Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのXは独立して、アミノ、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのRは独立して、H又はR’であり、
それぞれのR’は独立して、一又は複数のR”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのR”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
mは、0、1又は2であり、
Bは、ヘテロアリールであり、
それぞれのYは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の一般スキーム:
(式中、Yは上で定義された通りであり、Qは、CH又はNであることができ、Zは、CH2又はOであることができ、R1は、低級アルキルであることができる)
に従って合成し得る。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化してもよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、投与経路のうちでも、連続(点滴)局所非経口、筋内、静脈内、皮下、経皮(これには、浸透増強剤が含まれてもよい)、頬側、鼻腔、吸入及び坐剤投与を含めて、他の投与経路によって投与される場合、効果的である。好ましい投与方法は、一般に罹患の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整され得る慣習的な1日投与レジメンを用いる経口投与である。
様々な経路による送達のための薬剤は、以下の表に示す通りに製剤化する。表中使用する場合の「活性成分」又は「活性化合物」は、一又は複数の式Iの化合物を意味する。
約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有する数種の水性懸濁液を、鼻腔スプレー製剤として調製する。この製剤は、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を場合によって含有する。pHを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻腔スプレー製剤は、典型的には1回の作動当たり約50〜100マイクロリットルの製剤を送達する、鼻内スプレー計量ポンプによって送達してもよい。典型的な投与スケジュールは、4〜12時間ごとに2〜4回のスプレーである。
本明細書で記載される化合物は、キナーゼ阻害剤、特にSYK阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物における、キナーゼ阻害に応答性の一又は複数の疾患(SYK阻害及び/又はB細胞増殖の阻害に応答性の疾患を含む)の治療に有用であり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むことなく、本発明の化合物とSYKとの相互作用は、SYK活性の阻害、従って、これらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられている。従って、本発明は、SYK活性の阻害に応答性の疾患を有し、及び/又はB細胞増殖を阻害する、哺乳動物、例えば、ヒトを治療する方法であって、このような疾患を有する哺乳動物に、本明細書で提供される少なくとも一の化学的実体の有効量を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、又は生物学的利用能を計算することによって、理論的に確定されてもよい。SYKに加えて影響を受け得る他のキナーゼには、限定されるものではないが、他のチロシンキナーゼ及びセリン/スレオニンキナーゼが含まれる。
一般に使用される略語には、アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、大気(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ジ−tert−ブチルピロカーボネート又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカルアブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−イソ−ブチルアルミナムヒドリド(DIBAL又はDIBAL−H)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、イソプロピルマグネシウムクロリド(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分光法(LCMS)、ヘキサメチルジシラザンリチウム(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロペル安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、ポンド毎平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rt又はRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリフラート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)及びN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)が含まれる。接頭辞ノルマル(n)、イソ(i−)、第二級(sec−)、第三級(tert−)及びネオ(neo)を含む慣用の命名法による名称は、アルキル部分とともに使用される場合、それらの通常の意味を有する。(J.Rigaudy及びD.P.Klesney、Nomenclature in Organic Chemistry、IUPAC 1979年 Pergamon Press、Oxford)。
特に断りのない限り、融点(すなわち、MP)を含む、全ての温度は、セルシウス度(℃)である。表示された及び/又は所望された生成物を生成する反応が、初期に添加された2種の反応試薬の組合せから必ずしも直接生じるとは限らないことがある、すなわち、最終的に表示された及び/又は所望された生成物の形成をもたらす混合物中で生成される一又は複数の中間体が存在してもよいことを理解するべきである。先の略語は、調製及び実施例で使用してもよい。名称は全て、Autonom又はChemDrawを用いて生成した。
実施例1
6−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(150mg、0.57mmol)及び(3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(185mg、0.85mmol)を、1,4−ジオキサン(2.8mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.4mmol)中に溶解させた。この反応混合物を150℃で4日間撹拌した。更に(3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(50mg、0.23mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.04mL、0.23mmol)を4回に分けて添加した(36時間ごと144時間)。この混合物を冷却し、次いで、水及び酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜7%)により精製して、透明な非晶質残留物として{(3R,4R)−4−[6−カルバモイル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(60mg、18%)を得た。これは、83%純粋であり、更に精製することなく直接使用した。MS(EI/CI)m/z:444[M+H]。
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(60mg、83%純粋、0.112mmol)を、ジクロロメタン(0.85mL)に溶解させ、0℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(0.35mL、4.49mmol)を滴加し、次いで、この混合物を室温に加温した。3時間後、混合物を真空で濃縮し、次いで、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウムを水層に添加し、それを酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0%〜10%)により精製して、オフホワイトの固体として6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(11mg、28%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1H) 8.39 (br. s., 1H) 8.12 (s, 1H) 7.65 (br. s., 1H) 7.60 (t, J=7.7Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H) 4.10 (br. s., 1H) 3.79-3.89 (m, 1H) 3.66-3.75 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 1H) 3.37-3.47 (m, 1H) 3.00-3.08 (m, 1H) 1.94-2.12 (m, 1H) 1.76-1.92 (m, 1H) 1.63-1.73 (m, 1H).MS(EI/CI)m/z:344[M+H]。
6−((1S、2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−(ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ)−2−ブロモピリジン(1.26g、3.4mmol)、銅粉末(1.29g、6.75mmol)、1H−1,2,3−トリアゾール(4.66g、67.5mmol)及び水酸化カリウム(0.38g、6.75mmol)を合わせ、130℃で16時間撹拌した。冷却後、この混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜7%)、次いで、(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル25〜100%)により2回精製して、最初に白色固体として6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミン(203mg、37%)を、次いで白色固体として6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ピリジン−2−イルアミン(219mg、40%)を得た。6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミン:1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.80 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 1H) 7.51 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.53 (d, J=7.9Hz, 1H);MS(EI/CI)m/z:162[M+H];6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ピリジン−2−イルアミン:1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 (s, 2H) 7.62 (t, J=7.9Hz, 1H) 7.40 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.52 (d, J=7.9Hz, 1H);MS(EI/CI)m/z:162[M+H]。
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(200mg、0.905mmol)及び6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミン(147mg、0.914mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)中に溶解させ、この溶液をアルゴンでパージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(83mg、0.09mmol)、キサントホス(105mg、0.18mmol)及び炭酸セシウム(884mg、2.7mmol)を添加し、この反応混合物を100℃に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル25〜100%)により精製して、淡黄色の固体として6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(48mg、15%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.34-9.43 (m, 1H) 8.54-8.57 (m, 1H) 8.43 (d, J=1.1Hz, 1H) 7.87-7.97 (m, 3H) 7.60 (dd, J=7.4, 1.3Hz, 1H) 4.55 (q, J=7.2Hz, 2H) 1.50 (t, J=7.2Hz, 3H);MS(EI/CI)m/z:346[M+H]。
6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(48mg、0.139mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(23mL)中に懸濁させた。4時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(44mg、100%)を得て、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。MS(EI/CI)m/z:317[M+H]。
6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(44mg、0.139mmol)を、N−メチルピロリジノン(0.9mL)中に溶解させた。シス−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(95mg、0.834mmol)を添加し、この混合物を150℃に加温した。16時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン0:0:10〜0.1:1:10)により精製して、茶色の固体として6−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(13mg、23%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1H) 9.13 (d, J=8.3Hz, 1H) 8.84 (d, J=1.1Hz, 1H) 8.16-8.26 (m, 1H) 8.03 (d, J=0.8Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.9Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.43-7.50 (m, 1H) 3.60 (br. s., 1H) 2.96-3.03 (m, 1H) 1.21-1.64 (m, 8H);MS(EI/CI)m/z:395[M+H]。
6−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸メチル
6−クロロ−4−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−(シス−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.966mmol)、p−トルイジン(104mg、0.966mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.93mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2.4mL)中に溶解させ、次いで、110℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチル及び水中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル0〜50%)により精製して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(214mg、79%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.61 (br. s., 1H) 7.23-7.32 (m, 2H) 7.13 (d, J=7.9Hz, 2H) 6.96 (s, 1H) 4.08 (s, 3H) 2.41 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:278[M+H]。
6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(210mg、0.756mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(7mL)中に懸濁させた。3.5時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(199mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。MS(EI/CI)m/z:263[M+H]。
[(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(199mg、0.758mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(325mg、1.52mmol)を、N−メチルピロリジノン(4.7mL)中に溶解させた。この反応混合物を150℃で16時間加熱し、次いで、追加の(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(550mg、2.57mmol合計)を6日間かけて3回に分けて添加した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜5%)により精製して、淡褐色の非晶質残留物として[(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(26mg、8%)を得た。LCMS(EI/CI)m/z:441[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
[(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(26mg、0.059mmol)を、ジクロロメタン(0.6mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.27mL、3.54mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。4時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液0〜80%により精製して、オフホワイトの固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(15mg、72%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H) 8.20-8.30 (m, 1H) 7.44-7.55 (m, 1H) 7.17-7.27 (m, 2H) 7.07-7.17 (m, 2H) 6.59 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.33 (s, 1H) 3.95-4.09 (m, 1H) 2.93-3.06 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 1.19-1.68 (m, 9H);LCMS(EI/CI)m/z:341[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸メチル
6−クロロ−4−(6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(165mg、0.8mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(81mg、0.837mmol)を、N−メチルピロリジノン(3.2mL)中に溶解させた。この反応物を110℃で2時間加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル10〜70%)により精製して、淡褐色の固体として6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(69mg、32%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.09 (br. s., 1H) 8.24 (s, 1H) 7.34 (d, J=2.3Hz, 1H) 6.02 (d, J=2.3Hz, 1H) 4.08 (s, 3H) 3.91 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:268[M+H]。
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(75mg、0.28mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(3mL)中に懸濁させた。16時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(70mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (s, 1H) 8.77 (br. s., 1H) 8.24 (s, 1H) 8.13 (br. s., 1H) 7.72 (d, J=2.3Hz, 1H) 6.18 (d, J=2.3Hz, 1H) 3.84 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:253[M+H]。
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(60mg、0.237mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(102mg、0.475mmol)を、N−メチルピロリジノン(1.5mL)中に溶解させた。この反応混合物を150℃で16時間加熱し、次いで(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(100mg、0.47mmol合計)を6日間にわたって3回に分けて添加した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜7%)により精製して、茶色の非晶質残留物として{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18mg、17%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68-10.80 (m, 1H) 7.89-8.06 (m, 1H) 7.34-7.37 (m, 1H) 7.25 (d, J=2.3Hz, 1H) 5.93 (d, J=2.3Hz, 1H) 5.56-5.64 (m, 1H) 5.02-5.14 (m, 1H) 3.91-4.01 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 1.55 (br. s., 8H) 1.40 (s, 9H);LCMS(EI/CI)m/z:431[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(34mg、0.079mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。4時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液0〜80%)により精製して、茶色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(5mg、20%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84-10.89 (m, 1H) 8.23-8.32 (m, 1H) 7.66 (d, J=2.3Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 1H) 7.10 (s, 1H) 6.73 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.05 (d, J=2.3Hz, 1H) 3.91-4.05 (m, 1H) 3.01-3.11 (m, 1H) 1.46-1.72 (m, 6H) 1.25-1.36 (m, 2H);LCMS(EI/CI)m/z:331[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(300mg、1.36mmol)及び6−メチルピリジン−2−アミン(176mg、1.63mmol)を、アセトニトリル(4.1mL)中に溶解させ、次いで、140℃で16時間加熱した。6−メチルピリジン−2−アミン(73mg、0.67mmol)の第2の部分を添加した。140℃で更に2日間後、この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル5〜40%)により精製して、淡黄色の油状物として6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(146mg、36%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68 (br. s., 1H) 9.21 (s, 1H) 7.59 (t, J=7.7Hz, 1H) 6.90 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.76 (d, J=7.9Hz, 1H) 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H) 2.57 (s, 3H) 1.51 (t, J=7.0Hz, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:315[M+H]。
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(137mg、0.468mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(3mL)中に懸濁させた。4時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(123mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。LCMS(EI/CI)m/z:264[M+H]。
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(130mg、0.49mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.986mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(211mg、0.986mmol)を、N−メチルピロリジノン(2mL)中に溶解させ、150℃で2日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜5%)により精製して、淡褐色の非晶質残留物として{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(78mg、35%)を得た。LCMS(EI/CI)m/z:442[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(188mg、0.426mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2mL、25mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。4時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液0〜100%)により精製して、淡褐色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(61mg、42%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1H) 8.35-8.44 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.61 (br. s, 1H) 7.61 (t, J=7.3Hz, 1H) 6.81-6.89 (m, 1H) 6.85 (d, J=7.3Hz, 1H) 6.76 (d, J=8.1Hz, 1H) 3.76-3.99 (m, 2H) 3.11-3.18 (m, 1H) 2.48-2.49 (m, 3H) 1.49-1.77 (m, 7H) 1.27-1.38 (m, 2H);LCMS(EI/CI)m/z:342[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
(3−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−メチルピリジン−2−アミン(20g、185mmol)を酢酸エチル(30mL)中に溶解させ、ヘキサン(72mL)中に二炭酸−ジ−tert−ブチル(64.6g、296mmol)の溶液に60℃で滴加した。3時間後、この混合物を25℃に冷却した。16時間後、ヘキサン(70mL)を添加した。2時間後、固体沈殿物をろ過し、その塊をヘキサンですすぎ洗いし、次いで、乾燥させて、白色の固体として(3−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(27.4g、71%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24-8.29 (m, 1H) 7.49-7.54 (m, 1H) 7.00-7.07 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 1.52 (s, 9H);LCMS(EI/CI)m/z:209[M+H]。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
(3−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5g、24mmol)をテトラヒドロフラン(96mL)中に溶解させ、氷−塩浴中で−15℃に冷却した。ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M、30mL、48mmol)を30分かけて滴加した。更に1時間後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.9mL、34.5mmol)を添加し、この反応混合物を25℃に16時間かけて加温した。反応混合物を、ほぼ150mLの6M HCl溶液に非常にゆっくりと添加した。得られた混合物を55℃に2時間加温し、次いで、冷却し、層を分離し、酢酸エチルを水層に添加した。6M水酸化ナトリウム溶液を、pH6までゆっくりと添加し、次いで、層を分離し、水層を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の半固体として1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.8g、134%)を得た。これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.86 (br. s., 1H) 8.28 (dd, J=4.9, 1.5Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H) 7.36 (d, J=3.4Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H) 6.51 (d, J=3.4Hz, 1H);LCMS(EI/CI)m/z:119[M+H]。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド,3−クロロ安息香酸複合体
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.8g、24mmol)を酢酸エチル(24mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。酢酸エチル(24mL)中3−クロロペル安息香酸(77%、6.7g、30.1mmol)の溶液を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に16時間かけて加温した。反応混合物を0℃に冷却し、ろ過し、固体を乾燥させて、オフホワイトの固体として粗製1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド,3−クロロ安息香酸複合体(4.1g、58%)を得た。これを精製することなく、直接次の工程で使用した。LCMS(EI/CI)m/z:135[M+H]。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド,3−クロロ安息香酸複合体(1.5g、5.16mmol)をアセトニトリル(10mL)中に懸濁させた。硫酸ジメチル(0.54mL、5.68mmol)を添加し、この反応混合物を60℃に加温した。16時間後、混合物を厚肉圧力管に移し、メタノール中7Mアンモニア溶液(11mL)を添加した。この管を密封し、55℃に加温した。16時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び10%炭酸ナトリウム溶液中に溶解させた。水層をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル10〜80%)により精製して、白色の固体として1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン(316mg、46%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.73 (br. s., 1H) 7.70 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.99 (d, J=3.5Hz, 1H) 6.38 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.36 (d, J=3.5Hz, 1H) 3.82 (br. s., 2H).
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン(0.12g、0.9mmol)を酢酸(1.5mL)中に懸濁させ、次いで、無水フタル酸(133mg、0.9mmol)及び酢酸ナトリウム(118mg、1.44mmol)を添加し、この混合物を120℃に加熱した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。氷−水及び炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を1M HCl溶液でpH6に調整し、酢酸エチルで更に2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル20〜70%)により精製して、淡褐色の固体として2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(179mg、75%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (br. s., 1H) 8.15 (d, J=7.9Hz, 1H) 7.90-8.05 (m, 4H) 7.59-7.65 (m, 1H) 7.21 (d, J=7.9Hz, 1H) 6.54-6.60 (m, 1H);LCMS(EI/CI)m/z:264[M+H]。
2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(179mg、0.68mmol)を、アセトニトリル(3.4mL)中に懸濁させた。次いで、ヨードメタン(53μL、0.843mmol)及び炭酸セシウム(443mg、1.36mmol)を添加した。16時間後、水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮して、淡褐色の固体として2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.22g、117%)を得て、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。LCMS(EI/CI)m/z:278[M+H]。
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン
2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(220mg、0.793mmol)をエタノール(4mL)中に溶解させ、次いで、ヒドラジン(0.5mL、15.9mmol)を添加した。16時間後、この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで更に2回抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル10〜50%)により精製して、オフホワイトの固体として1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン(115mg、98%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.87 (d, J=3.4Hz, 1H) 6.35 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.30 (d, J=3.4Hz, 1H) 4.38 (br. s., 2H) 3.76 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:148[M+H]。
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(195mg、0.882mmol)及び1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミン(156mg、1.06mmol)を、アセトニトリル(2.7mL)中に溶解させ、次いで、140℃で2日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル5〜70%)により精製して、淡黄色の固体として6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(52mg、18%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.78 (s, 1H) 9.34 (s, 1H) 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.14 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.74 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.45 (d, J=3.5Hz, 1H) 4.58 (d, J=7.1Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 1.52 (t, J=7.2Hz, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:332[M+H]。
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(52mg、0.157mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(2mL)中に懸濁させた。2時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、淡黄色の固体として6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(47mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1H) 9.24 (s, 1H) 8.85 (br. s., 1H) 8.21 (br. s., 1H) 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.42 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.45 (d, J=3.3Hz, 1H) 3.83 (s, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:303[M+H]。
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(42mg、0.139mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(89mg、0.416mmol)を、N−メチルピロリジノン(1.4mL)中に溶解させ、150℃で36時間加熱した。更に(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(35mg、0.16mmol)を添加し、加熱を更に16時間続けた。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜5%)により精製して、淡褐色の非晶質残留物として{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(12mg、18%)を得た。LCMS(EI/CI)m/z:481[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(23mg、0.048mmol)をジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.5mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。2時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液0〜100%)により精製して、淡褐色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(5.8mg、32%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74-11.82 (m, 1H) 8.35-8.44 (m, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.60-7.67 (m, 1H) 7.32 (d, J=3.3Hz, 1H) 6.80 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.66 (d, J=8.3Hz, 1H) 6.40 (d, J=3.3Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.11-3.17 (m, 1H) 1.50-1.75 (m, 8H) 1.23-1.36 (m, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:381[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(500mg、2.26mmol)及び6−エチルピリジン−2−アミン(415mg、3.39mmol)を、アセトニトリル(7mL)中に溶解させ、次いで、140℃で3日間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中酢酸エチル5〜50%)により精製して、淡褐色の固体として6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(246mg、35%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.68 (br. s., 1H) 9.30 (s, 1H) 7.61 (t, J=7.8Hz, 1H) 6.91 (d, J=7.3Hz, 1H) 6.77 (d, J=7.8Hz, 1H) 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H) 2.86 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.52 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.38 (t, J=7.5Hz, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:307[M+H]。
6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(241mg、0.786mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(9mL)中に懸濁させた。3時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(218mg、100%)を得て、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。LCMS(EI/CI)m/z:278[M+H]。
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−クロロ−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(218mg、0.785mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(336mg、1.57mmol)を、N−メチルピロリジノン(4mL)中に溶解させ、150℃で40時間加熱した。更に(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(168mg、0.78mmol)を添加し、加熱を更に16時間続けた。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール0〜5%)により精製して、淡褐色の非晶質残留物として{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(167mg、46%)を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.44 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 7.97-8.03 (m, 1H) 7.52 (t, J=7.6Hz, 1H) 7.22-7.26 (m, 1H) 6.78 (d, J=7.2Hz, 1H) 6.70 (d, J=7.9Hz, 1H) 5.38-5.43 (m, 1H) 4.92-5.00 (m, 1H) 3.97-4.08 (m, 2H) 2.80 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.58-1.96 (m, 8H) 1.41 (s, 9H) 1.31-1.39 (m, 3H);LCMS(EI/CI)m/z:456[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
{(1S,2R)−2−[6−カルバモイル−5−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(167mg、0.367mmol)をジクロロメタン(4mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2ml、26mmol)を滴加し、次いで、この反応混合物を25℃に加温した。5時間後、混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール:NH4OHの0.1:0.01溶液5〜80%)により精製して、淡褐色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(66mg、50%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H) 8.35-8.40 (m, 1H) 8.09 (s, 1H) 7.63 (dd, J=8.2, 7.5Hz, 1H) 7.62 (br. s., 1H) 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.79 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.76 (d, J=7.8Hz, 1H) 3.73-3.86 (m, 1H) 3.10-3.15 (m, 1H) 2.75 (q, J=7.6Hz, 2H) 1.48-1.73 (m, 7H) 1.27 (t, J=7.7Hz, 3H) 1.24-1.37 (m, 2H);LCMS(EI/CI)m/z:356[M+H]。
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
6−クロロ−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸メチル
6−クロロ−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
工程1
2−ジアゾ−3−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル
4,6−ジヒドロキシ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
4,6−ジクロロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
6−クロロ−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
6−クロロ−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
圧力管に、6−クロロ−4−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド(310mg、1.00mmol)、(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(429mg、2.00mmol)及びNMP(4mL)を装入した。この反応混合物を140℃で18時間撹拌し、次いで、NMPを高圧下120℃でKugelrohrを用いて蒸留して、茶色の粘稠な油状物を得た。この粗油状物をジクロロメタン中に溶解させ、次いで、メタノールをシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー(球状シリカ20〜45μm、11g、Supelco製Versaflash、ジクロロメタン100%からジクロロメタン:メタノール:NH4OH88:11.4:0.6で溶出、40分)により精製して、茶色の粘稠な油状物として(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(291.3mg)を得た。これをジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、TFA(740mg、500μL、6.49mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。TFA及びジクロロメタンを真空中で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(球状シリカ20〜45μm、50g、Supelco製Versaflash、NH4OH:メタノール:ジクロロメタン0.1:1.9:98〜NH4OH:メタノール:ジクロロメタン0.6:11.4:88で溶出、40分)により精製して、淡褐色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド(81mg、21%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.08Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.83Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.34Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.18-1.78 (m, 8H), 0.98-1.12 (m, 1H);LC−MS 388[M+H]+。
NMP(1.5mL)中6−クロロ−4−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド(500mg、1.6mmol)及び(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(692mg、3.2mmol)に、メトキシトリメチルシラン(0.5mL、3.6mmol)を添加し、この混合物を150℃に65時間加熱した。混合物を高真空下で濃縮して、粘着性粗塊を得て、これをクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中メタノール1〜10%)により精製して、黄色の固体として6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド(220mg、35%)を得た。LC−MS 388[M+H]+。
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボン酸メチル
4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(5−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−カルバモイルピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸メチル
6−クロロ−4−(6−クロロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボン酸エチル
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(5−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−カルバモイルピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボン酸エチル
4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド
(3R,4R)−4−(5−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)−6−カルバモイルピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−エトキシピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
2−アリル−3−メトキシ−6−ニトロピリジン
5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
3−メトキシ−6−ニトロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン
6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキシレート
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−アミン
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキシレート
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(5−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−カルバモイルピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル)−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(6−イソプロピル677−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキシレート
6−クロロ−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル
6−クロロ−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(6−アミノピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
6−クロロ−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(E)−4−メチル−6−(プロパ−1−エニル)ピリジン−2−アミン
4−メチル−6−プロピルピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(1S,2R)−2−(6−カルバモイル−5−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
(6−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン
5−フルオロ−6−イソプロペニル−ピリジン−2−イルアミン
5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−アミン
6−クロロ−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
工程1
6−クロロ−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸エチル
6−クロロ−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
(3R,4R)−4−(6−カルバモイル−5−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルカルバメート
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
SYKアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害のIC50の決定:
SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットに適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルプレートフォーマット中、10ハーフログ(10 half log)希釈及び40μLの反応容量を示した8試料によって、IC50決定のために行う。このアッセイは、天然に存在するホスホアクセプターコンセンサス配列に由来する、N−末端ビオチン化ペプチド基質(ビオチン−11aaDY*E)への放射標識化33PγATPの取込みを測定する。リン酸化生成物は、EDTAとの反応の停止及びストレプトアビジン(Streptavidin)コートビーズの添加後に検出した。代表的な結果は、表II上にある。
ストレプトアビジンコートビーズ:ストレプトアビジンSepharose TM、50mM EDTA/PBS希釈(1:100)中懸濁液5.0mL(Amersham、カタログ番号17−5113−01)。
化合物:100%ジメチルスルホキシド(DMSO)10mM、最終濃度:10%DMSO中0.003〜100μMの化合物。
酵素:タンパク質チロシンホスファターゼPTP1Bにより脱リン酸化された、組換えヒト完全長SYKタンパク質(Invitrogenカタログ番号:PV4089)、作業溶液8.89nM、最終濃度:0.004μM。
ペプチド1:ビオチン化ペプチドは、天然に存在するホスホ−アクセプターコンセンサス配列に由来する(ビオチン−EPEGDYEEVLE)、QCBからの特注品、原液20mM、最終濃度:10μM。
ATP:アデノシン−5’−三リン酸20mM(ROCHEカタログ番号:93202720)、最終濃度:20μM。
緩衝液:HEPES:2−ヒドロキシエチルピペラジン−2−エタンスルホン酸(Sigma、カタログ番号:H−3375)、最終濃度:50mM HEPES、pH7.5。
BSA:ウシ血清アルブミン第V画分、脂肪酸を含まない(Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号:9100221)、0.1%の最終濃度に希釈。
EDTA:EDTA原液500mM(GIBCO、カタログ番号:15575−038)、最終濃度:0.1mM。
DTT:1,4−ジチオスレイトール(Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号:197777)、最終濃度:1mM。
MgCl2×6H2O:MERCK、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM。
アッセイ希釈緩衝液(ADB):50mM HEPES、0.1mM EGTA、0.1mM バナジン酸Na、0.1mM β−グリセロリン酸、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1%BSA、pH7.5。
ビーズ洗浄緩衝液:2M NaCl+1%リン酸を含む、10g/L PBS(リン酸緩衝生理食塩水)。
20μL容量において、18μLの組換えヒト完全長SYK[8.89nM]を、2μLの10×濃度の試験化合物([10%]DMSO中[通常100μM〜0.003μM])と混合し、この混合物を室温で15分間インキュベートした。
阻害%=(1−((試験−正対照)/(負対照−正対照)))*100
IC50は、XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK)で非線形曲線フィットを用いて計算した。
Claims (25)
- 式I
(式中、
Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのXは独立して、アミノ、C(=O)NHR、C(=O)R、C(=O)OR、OR、NHC(=O)R、CH2NHR、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルアミノであり、
それぞれのRは独立して、H又はR’であり、
それぞれのR’は独立して、一又は複数のR”で任意選択的に置換されている、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又は二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのR”は独立して、ヒドロキシ、低級アルキルアミド、カルボキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノであり、
mは、0、1又は2であり、
Bは、フェニル又は単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
それぞれのYは独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Bがピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- mが1である、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがアミノである、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又は低級アルキルスルホニルである、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが低級アルキルである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- 一方のYが低級アルキルであり、他方がハロ又は低級アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- Bが、ピロロ[2,3−b]ピリジニル又はピラゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- 6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−(cis−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5−クロロ−6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド 2,2,2−トリフルオロアセテート;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−シクロブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリダジン−3−カルボン酸アミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−tert−ブチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−エトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロピル−5−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−イソプロピル−4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−メトキシ−6−プロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−イソプロピル−6−メトキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;及び
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(6−イソプロポキシピリジン−2−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 炎症状態又は自己免疫状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 化学療法もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項13に記載の方法。
- 炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 喘息を治療する方法であって、それを必要としている患者に請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の抗炎症化合物を請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法。
- 免疫障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の免疫抑制化合物を請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法。
- 少なくとも一の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患の治療における使用のための、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
- 例えば、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患の治療剤の調製のための、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 明細書に記載された発明。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261584859P | 2012-01-10 | 2012-01-10 | |
US61/584,859 | 2012-01-10 | ||
US201261696855P | 2012-09-05 | 2012-09-05 | |
US61/696,855 | 2012-09-05 | ||
PCT/EP2013/050136 WO2013104573A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-01-07 | Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015503575A true JP2015503575A (ja) | 2015-02-02 |
JP6109192B2 JP6109192B2 (ja) | 2017-04-05 |
Family
ID=47553049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014550711A Expired - Fee Related JP6109192B2 (ja) | 2012-01-10 | 2013-01-07 | ピリダジンアミド化合物及びsyk阻害剤としてのそれらの使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8901124B2 (ja) |
EP (1) | EP2802567B1 (ja) |
JP (1) | JP6109192B2 (ja) |
KR (1) | KR20140108594A (ja) |
CN (1) | CN104159891B (ja) |
AR (1) | AR089682A1 (ja) |
CA (1) | CA2860547A1 (ja) |
HK (1) | HK1203934A1 (ja) |
MX (1) | MX352928B (ja) |
RU (1) | RU2627661C2 (ja) |
TW (1) | TWI557115B (ja) |
WO (1) | WO2013104573A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021504443A (ja) * | 2017-11-21 | 2021-02-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物 |
JP2022505987A (ja) * | 2018-10-22 | 2022-01-14 | エスカー セラピューティクス,インコーポレイテッド | Tyk2阻害剤およびその使用 |
JP7485609B2 (ja) | 2018-03-22 | 2024-05-16 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | IL-12、IL-23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なピリジン含有ヘテロ環式化合物 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2883534A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of syk |
ES2702148T3 (es) | 2012-11-08 | 2019-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos heterocíclicos sustituidos con amida útiles como moduladores de il-12, il-23 y/o ifn-alfa |
WO2015123453A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazine compounds as jak inhibitors |
US20180305348A1 (en) * | 2015-06-02 | 2018-10-25 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of brutons tyrosine kinase |
CN105777748A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-07-20 | 叶芳 | 一种7-氮杂吲哚及其制备方法 |
EP3601268B1 (en) * | 2017-03-30 | 2021-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of 6-(cyclopropaneamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide |
WO2019133813A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Orfan Biotech Inc. | Glycolate oxidase inhibitors and use thereof |
CN111936486B (zh) * | 2018-03-22 | 2023-09-22 | 百时美施贵宝公司 | 用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的包含吡啶的杂环化合物 |
KR20210041564A (ko) | 2018-07-06 | 2021-04-15 | 오판 바이오테크 인코포레이티드 | 트리아졸 글리콜레이트 옥시다아제 억제제 |
CN110818641B (zh) * | 2018-08-07 | 2022-10-14 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
CN110128422B (zh) * | 2019-01-04 | 2022-03-18 | 金凯(辽宁)生命科技股份有限公司 | 5-甲氧基-7-氮杂吲哚的合成方法 |
US20220143049A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-05-12 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
SG11202112043PA (en) | 2019-04-30 | 2021-11-29 | Celgene Corp | Combination therapies comprising apremilast and tyk2 inhibitors |
JP2023500906A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-11 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
JP2023530267A (ja) | 2020-06-10 | 2023-07-14 | アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド | コロナウイルス、ピコルナウイルス及びノロウイルス感染を治療するための抗ウイルス化合物 |
CN112107580A (zh) * | 2020-09-29 | 2020-12-22 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种脾酪氨酸激酶抑制剂的制剂组合物及其制备方法 |
CN115160297B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-03-31 | 益方生物科技(上海)股份有限公司 | 杂芳基化合物及其制备方法和用途 |
KR20240035513A (ko) | 2021-07-09 | 2024-03-15 | 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 항바이러스 화합물 |
WO2023108536A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. | Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof |
CN116693449A (zh) * | 2022-03-04 | 2023-09-05 | 上海致根医药科技有限公司 | 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2023231997A1 (zh) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001055378A (ja) * | 1999-06-09 | 2001-02-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体 |
JP2008013499A (ja) * | 2006-07-06 | 2008-01-24 | Sankyo Co Ltd | 5−シアノニコチンアミド誘導体 |
JP2011518157A (ja) * | 2008-04-16 | 2011-06-23 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Syk又はjakキナーゼ阻害剤としての2,6−ジアミノ−ピリミジン−5−イル−カルボキサミド類 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1184376B1 (en) * | 1999-06-09 | 2005-02-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel heterocyclic carboxamide derivatives |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
WO2009077334A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
BRPI0907928A2 (pt) | 2008-02-25 | 2015-07-28 | Hoffmann La Roche | Inibidores de pirrolopirazina quinase. |
EP2250172B1 (en) | 2008-02-25 | 2011-08-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
PT2247592E (pt) | 2008-02-25 | 2011-11-03 | Hoffmann La Roche | Inibidores de pirrolpirazina-cinase |
WO2009106445A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
ES2372908T3 (es) | 2008-02-25 | 2012-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibidores de la pirrolopirazina quinasa. |
US8063058B2 (en) * | 2008-04-16 | 2011-11-22 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of syk and JAK protein kinases |
KR101623997B1 (ko) * | 2008-04-16 | 2016-05-24 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | syk 또는 JAK 키나제 억제제로서의 2,6-디아미노-피리미딘-5-일-카르복스아미드 |
CN102307581B (zh) | 2008-12-08 | 2016-08-17 | 吉利德康涅狄格股份有限公司 | 咪唑并哌嗪syk抑制剂 |
PA8854101A1 (es) | 2008-12-18 | 2010-07-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
US8518945B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
US8481541B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
EP2571881A1 (en) | 2010-05-20 | 2013-03-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine derivatives as syk and jak inhibitors |
KR20130083386A (ko) | 2010-05-20 | 2013-07-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피롤로[2,3-b]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 JAK 및 SYK 억제제로서의 그의 용도 |
-
2013
- 2013-01-07 CN CN201380013410.3A patent/CN104159891B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-07 WO PCT/EP2013/050136 patent/WO2013104573A1/en active Application Filing
- 2013-01-07 RU RU2014131707A patent/RU2627661C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-01-07 KR KR1020147021869A patent/KR20140108594A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-01-07 EP EP13700132.7A patent/EP2802567B1/en not_active Not-in-force
- 2013-01-07 MX MX2014008158A patent/MX352928B/es active IP Right Grant
- 2013-01-07 AR ARP130100059A patent/AR089682A1/es unknown
- 2013-01-07 JP JP2014550711A patent/JP6109192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-07 CA CA2860547A patent/CA2860547A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-09 TW TW102100756A patent/TWI557115B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-01-10 US US13/738,098 patent/US8901124B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-07 HK HK15104335.9A patent/HK1203934A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001055378A (ja) * | 1999-06-09 | 2001-02-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体 |
JP2008013499A (ja) * | 2006-07-06 | 2008-01-24 | Sankyo Co Ltd | 5−シアノニコチンアミド誘導体 |
JP2011518157A (ja) * | 2008-04-16 | 2011-06-23 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Syk又はjakキナーゼ阻害剤としての2,6−ジアミノ−ピリミジン−5−イル−カルボキサミド類 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021504443A (ja) * | 2017-11-21 | 2021-02-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物 |
JP7258903B2 (ja) | 2017-11-21 | 2023-04-17 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物 |
JP7485609B2 (ja) | 2018-03-22 | 2024-05-16 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | IL-12、IL-23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なピリジン含有ヘテロ環式化合物 |
JP2022505987A (ja) * | 2018-10-22 | 2022-01-14 | エスカー セラピューティクス,インコーポレイテッド | Tyk2阻害剤およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2802567A1 (en) | 2014-11-19 |
HK1203934A1 (en) | 2015-11-06 |
US20130178478A1 (en) | 2013-07-11 |
KR20140108594A (ko) | 2014-09-11 |
CN104159891A (zh) | 2014-11-19 |
WO2013104573A1 (en) | 2013-07-18 |
RU2014131707A (ru) | 2016-03-10 |
JP6109192B2 (ja) | 2017-04-05 |
TWI557115B (zh) | 2016-11-11 |
US8901124B2 (en) | 2014-12-02 |
MX352928B (es) | 2017-12-13 |
TW201332978A (zh) | 2013-08-16 |
EP2802567B1 (en) | 2017-03-01 |
RU2627661C2 (ru) | 2017-08-09 |
CN104159891B (zh) | 2016-09-07 |
CA2860547A1 (en) | 2013-07-18 |
AR089682A1 (es) | 2014-09-10 |
MX2014008158A (es) | 2014-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6109192B2 (ja) | ピリダジンアミド化合物及びsyk阻害剤としてのそれらの使用 | |
JP5823616B2 (ja) | ブルトンチロシンキナーゼインヒビター | |
JP5389786B2 (ja) | キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン | |
JP5572087B2 (ja) | キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン | |
CA2849194A1 (en) | Imidazopyridazine compounds | |
JP6109193B2 (ja) | チエノピリミジン化合物 | |
US10112928B2 (en) | Inhibitors of SYK | |
US9988378B2 (en) | 1 H-pyrazole and 4,5-disubstituted thiazole inhibitors of SYK | |
RU2656853C2 (ru) | Пирроло[2,3-в]пиразины в качестве ингибиторов syk | |
US20120309746A1 (en) | Triazolopyridine compounds | |
JP6294490B2 (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151201 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160809 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161101 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170208 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170221 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170307 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6109192 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |