CN105777748A - 一种7-氮杂吲哚及其制备方法 - Google Patents
一种7-氮杂吲哚及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种7‑氮杂吲哚及其制备方法，包括以下步骤：将2‑(叔丁氧羰基‑氨基)‑3‑甲基吡啶溶解于无水***中，置于冰水浴中，滴加溴甲烷，控制水浴温度为0℃，持续反应4‑6h，再向其中加入无水DMF，在冰水浴中持续反应30min；反应完成后向其中加入稀盐酸溶液，室温下，在超声分散仪中持续反应1.5‑3h，减压蒸馏去除***后，用氨水调节pH到9‑10，萃取结晶，得到7‑氮杂吲哚粗产物，用乙醇重结晶得到目标产物7‑氮杂吲哚。该方法操作简单，对环境条件要求温和，提高了生产纯度以及生产收率，十分适合大规模的工业生产。
Description
技术领域：
本发明涉及生物医药技术领域，特别是一种7-氮杂吲哚及其制备方法。
背景技术：
作为吲哚类似物的氮杂吲哚类化合物具有很多重要的生理活性，比如抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等，人们以氮杂吲哚为原料经过结构改造合成出很多药效显著的药物。其中7-氮杂吲哚是一类重要的含氮类化合物，在药物合成过程中应用十分广泛，是重要的药物合成中间体以及原料，人们7-氮杂吲哚的合成进行了广泛的研究。
中国专利200910234696.3公开了一种氮杂吲哚类化合物的制备方法，其以碱金属氢化物或碱金属醇盐为催化剂发生取代反应，之后经过取代加成，最后通过硝基还原实现分子内关环从而得到氮杂吲哚类化合物。在整个制备过程中，操作比较复杂，纯度较低，产率受限制，难以大规模的工业化生产。
发明内容：
本发明涉及一种7-氮杂吲哚的制备方法，以2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶为原料，该方法操作简单，对环境条件要求温和，提高了生产纯度以及生产收率，十分适合大规模的工业生产。
为解决上述的技术问题，本发明所采用的技术方案如下。
一种7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶溶解于无水***中，置于冰水浴中，滴加溴甲烷，控制水浴温度为0℃，持续反应4-6h，再向其中加入无水DMF，在冰水浴中持续反应30min；
(2)向上一步骤中得到的混合物中加入稀盐酸溶液，室温下，在超声分散仪中持续反应1.5-3h，减压蒸馏去除***后，用氨水调节pH到9-10，萃取结晶，得到7-氮杂吲哚粗产物，用乙醇重结晶得到目标产物7-氮杂吲哚。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中所述2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶的摩尔数与无水***的体积比为2-5mol/L。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中所述2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶与溴甲烷的摩尔比为1:5-9。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中所述2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶与DMF的摩尔比为1:2-3。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中所述稀盐酸与步骤(1)中所述无水***的体积比为1:2-3.5。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中所述稀盐酸质量分数为33％。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中所述萃取剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯，丁酸甲酯中的一种。
本发明具有以下有益效果：
以廉价易得的2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶为原料，反应过程安全，反应的环境条件要求易达到，无需额外温控的设备，并提高了生产效率以及产物的纯度。总而言之，整个生产过程步骤简单，易操作，在大规模的工业化生产中成本低廉，易实施。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
将0.3mol的2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶溶解于100mL无水***中，置于冰水浴中，滴加1.5mol溴甲烷，控制水浴温度为0℃，持续反应5h，再向其中加入0.6mol无水DMF，在冰水浴中持续反应30min；反应完成后向其中加入50ml稀盐酸溶液，室温下，在超声分散仪中持续反应2h，减压蒸馏去除***后，用氨水调节pH到9，萃取结晶，得到7-氮杂吲哚粗产物，用乙醇重结晶得到目标产物7-氮杂吲哚。
实验结果表明，纯度为97.2％，收率为95.2％。
实施例2
将0.2mol的2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶溶解于100mL无水***中，置于冰水浴中，滴加1.2mol溴甲烷，控制水浴温度为0℃，持续反应4h，再向其中加入0.5mol无水DMF，在冰水浴中持续反应30min；反应完成后向其中加入45ml稀盐酸溶液，室温下，在超声分散仪中持续反应1.5h，减压蒸馏去除***后，用氨水调节pH到9，萃取结晶，得到7-氮杂吲哚粗产物，用乙醇重结晶得到目标产物7-氮杂吲哚。
实验结果表明，纯度为96.3％，收率为95.5％。
实施例3
将0.4mol的2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶溶解于100mL无水***中，置于冰水浴中，滴加2.8mol溴甲烷，控制水浴温度为0℃，持续反应4h，再向其中加入1.2mol无水DMF，在冰水浴中持续反应30min；反应完成后向其中加入40ml稀盐酸溶液，室温下，在超声分散仪中持续反应1.5h，减压蒸馏去除***后，用氨水调节pH到9.5，萃取结晶，得到7-氮杂吲哚粗产物，用乙醇重结晶得到目标产物7-氮杂吲哚。
实验结果表明，纯度为96.9％，收率为97.1％。
实施例4
将0.3mol的2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶溶解于100mL无水***中，置于冰水浴中，滴加2.4mol溴甲烷，控制水浴温度为0℃，持续反应4h，再向其中加入0.9mol无水DMF，在冰水浴中持续反应30min；反应完成后向其中加入30ml稀盐酸溶液，室温下，在超声分散仪中持续反应3h，减压蒸馏去除***后，用氨水调节pH到9.5，萃取结晶，得到7-氮杂吲哚粗产物，用乙醇重结晶得到目标产物7-氮杂吲哚。
实验结果表明，纯度为98.3％，收率为99.1％。
实施例5
将0.5mol的2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶溶解于100mL无水***中，置于冰水浴中，滴加4.5mol溴甲烷，控制水浴温度为0℃，持续反应4h，再向其中加入1.2mol无水DMF，在冰水浴中持续反应30min；反应完成后向其中加入30ml稀盐酸溶液，室温下，在超声分散仪中持续反应1.5h，减压蒸馏去除***后，用氨水调节pH到10，萃取结晶，得到7-氮杂吲哚粗产物，用乙醇重结晶得到目标产物7-氮杂吲哚。
实验结果表明，纯度为99.3％，收率为98.5％。
由此可以看出，本发明所述的生产方法，操作简单，产率较高，适合大规模的工业生产。
Claims (8)
1.一种7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶溶解于无水***中，置于冰水浴中，滴加溴甲烷，控制水浴温度为0℃，持续反应4-6h，再向其中加入无水DMF，在冰水浴中持续反应30min；
(2)向上一步骤中得到的混合物中加入稀盐酸溶液，室温下，在超声分散仪中持续反应1.5-3h，减压蒸馏去除***后，用氨水调节pH到9-10，萃取结晶，得到7-氮杂吲哚粗产物，用乙醇重结晶得到目标产物7-氮杂吲哚。
2.如权利要求1中所述的7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶的摩尔数与无水***的体积比为2-5mol/L。
3.如权利要求1中所述的7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶与溴甲烷的摩尔比为1:5-9。
4.如权利要求1中所述的7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述2-(叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基吡啶与DMF的摩尔比为1:2-3。
5.如权利要求1中所述的7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述稀盐酸与步骤(1)中所述无水***的体积比为1:2-3.5。
6.如权利要求1中所述的7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述稀盐酸质量分数为33％。
7.如权利要求1中所述的7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述萃取剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯，丁酸甲酯中的一种。
8.权利要求1-7中任一项所述的一种7-氮杂吲哚的制备方法所制备得到的7-氮杂吲哚。
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| CN107759595A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-03-06 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种中间体7‑氮杂吲哚的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104159891A (zh) * | 2012-01-10 | 2014-11-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 哒嗪酰胺化合物和它们作为syk 抑制剂的用途 |
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| Title |
|---|
| 伍晓春: "7-氮杂吲哚的合成", 《华西药学杂志》 * |
| 王志会等: "氮杂吲哚合成", 《化学进展》 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN107759595A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-03-06 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种中间体7‑氮杂吲哚的合成方法 |
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