JP2015503571A - 治療活性化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2012年1月6日に出願されたU.S.S.N.61/584,214からの優先権を主張するものである。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+
(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、式中、
環Aは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
環Bは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
R1およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O−C1−C4アルキル、およびCNから選択され、R1の任意のアルキル部分は、−OH、NH2、NH(C1−C4アルキル)、またはN(C1−C4アルキル)2で任意に置換され、
R2は、−(C1−C6アルキル)、−(C2−C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1−2−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1−2−(C0−C6アルキル)−Q、−(C1−C6アルキレン)−S(O)1−2−N(R6)(R6)、−(C1−C4アルキレン)−S(O)1−2−N(R6)−(C1−C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C0−C6アルキル)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−S(O)0−2−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−S(O)0−2−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−Qから選択され、
R2中に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1−C4アルキル)またはハロで任意に置換され、
R2中に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hで任意に置き換えられ、
各R6は、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Qは、いずれも任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択されるか、または
R1およびR3は、任意に、それらが結合する炭素と一緒になって、C(=O)を形成するか、または
R1およびR2は、任意に、一緒になって、置換カルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルもしくは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
a.環Aが非置換フェニルであり、環Bがメトキシまたはエトキシにより置換されたフェニルである場合、環Bの前記フェニルは、オキサゾリルによりさらに置換されず、
b.環Aが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)−アリールではなく、
c.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルまたはピロリルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)C(O)NH2ではなく、
d.環Aが2つ以上のヒドロキシルまたはメトキシで置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH−シクロヘプチルではなく、
e.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、R1およびR3は、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−4−イルを形成せず、
f.環Aおよび環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、システイン、任意に置換されたフェニルアラニン、もしくはロイシン、またはそれらのメチルエステルではなく、
g.環Aが、ハロ、メチル、またはCF3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジン−3−イルであり、環Bが、ハロ、メチル、CF3、メトキシ、CH=C(フェニル)CNから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(C1−C8アルキレン)−N(Ra)(Ra)、−NH−1−(アミノメチル)シクロペンチルメチル、−NH−4−(アミノメチル)シクロヘキシルメチル以外であり、式中、各Raは、水素、C1−C4アルキルであるか、または2つのRaは、それらが共通して結合している窒素と一緒になって、モルホリン−4−イルもしくはピペリジン−1−イルを形成し、
h.環Aがフェニル、4−クロロフェニル、または4−メチルフェニルであり、環Bが4−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH−イソプロピルではなく、
i.環Aが非置換フェニルであり、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分が−NH−CH2CH2N(CH3)2、−NH−CH2CH2−モルホリン−4−イル、または−NH−CH2CH2OHである場合、環Bは、それぞれ−C(O)NHRbで置換されたオキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、またはオキサゾール以外であり、式中、Rbは、イソプロピル、シクロプロピル、または2−クロロ−6−メチルフェニルであり、
j.環AがSO2OHもしくはSO2Naで置換されたフェニルであり、環Bがフェニルである場合、または環BがSO2OHで置換されたフェニルであり、環Aが置換フェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)2OHまたは−NH(CH2)CH(OH)CH3ではなく、
k.化合物は、
(E)−3−(4−((4−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)−2−フェニルアクリロニトリル、
4−((4−((フラン−2−イルメチル)アミノ)−6−(ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)フェノール、3−(4−((5−アミノペンチル)アミノ)−6−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェノール、
N2,6−ビス(3−フルオロフェニル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−ブチル−6−フェニル−N4−(p−トリル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、N2−シクロヘキシル−N4,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(R)−3−((4−(3−クロロフェニル)−6−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−4−メチルベンズアミド、
2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−(フェニルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
N2−(2−メトキシエチル)−N4−フェニル−6−[5−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−(2−フラニルメチル)−6−フェニル−N4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メトキシフェニル)−N2−メチル−N4−(3−ニトロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−ブチル−N4−(4−メチルフェニル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
4−[[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(メチルアミノ)]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ−ベンゼンメタノール以外である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が記載される。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、任意のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルを指す。
各Rbは、独立して、水素および−C1−C4アルキルから選択されるか、または
2つのRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意に含む4〜8員ヘテロシクリルを形成し、
各Rb’は、独立して、C3−C7カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環置換基上の1つ以上の置換可能な位置は、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4フルオロアルキル)、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4フルオロアルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2の1つ以上で任意にさらに置換される。
構造式I
(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、式中、
環Aは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
環Bは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
R1およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O−C1−C4アルキル、およびCNから選択され、R1の任意のアルキル部分は、−OH、NH2、NH(C1−C4アルキル)、またはN(C1−C4アルキル)2で任意に置換され、
R2は、−(C1−C6アルキル)、−(C2−C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1−2−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1−2−(C0−C6アルキル)−Q、−(C1−C6アルキレン)−S(O)1−2−N(R6)(R6)、−(C1−C4アルキレン)−S(O)1−2−N(R6)−(C1−C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C0−C6アルキル)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−S(O)0−2−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−S(O)0−2−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−Qから選択され、
R2中に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1−C4アルキル)またはハロで任意に置換され、
R2中に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hで任意に置き換えられ、
各R6は、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Qは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、Qは、任意に置換されるか、または
R1およびR3は、任意に、それらが結合する炭素と一緒になって、C(=O)を形成するか、または
R1およびR2は、任意に、一緒になって、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルもしくは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
a.環Aが非置換フェニルであり、環Bがメトキシまたはエトキシにより置換されたフェニルである場合、環Bの前記フェニルは、オキサゾリルによりさらに置換されず、
b.環Aが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)−アリールではなく、
c.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルまたはピロリルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)C(O)NH2ではなく、
d.環Aが2つ以上のヒドロキシルまたはメトキシで置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH−シクロヘプチルではなく、
e.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、R1およびR3は、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−4−イルを形成せず、
f.環Aおよび環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、システイン、任意に置換されたフェニルアラニン、もしくはロイシン、またはそれらのメチルエステルではなく、
g.環Aが、ハロ、メチル、またはCF3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジン−3−イルであり、環Bが、ハロ、メチル、CF3、メトキシ、CH=C(フェニル)CNから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(C1−C8アルキレン)−N(Ra)(Ra)、−NH−1−(アミノメチル)シクロペンチルメチル、−NH−4−(アミノメチル)シクロヘキシルメチル以外であり、式中、各Raは、水素、C1−C4アルキルであるか、または2つのRaは、それらが共通して結合している窒素と一緒になって、モルホリン−4−イルもしくはピペリジン−1−イルを形成し、
h.環Aがフェニル、4−クロロフェニル、または4−メチルフェニルであり、環Bが4−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH−イソプロピルではなく、
i.環Aが非置換フェニルであり、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分が−NH−CH2CH2N(CH3)2、−NH−CH2CH2−モルホリン−4−イル、または−NH−CH2CH2OHである場合、環Bは、それぞれ−C(O)NHRbで置換されたオキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、またはオキサゾール以外であり、式中、Rbは、イソプロピル、シクロプロピル、または2−クロロ−6−メチルフェニルであり、
j.環AがSO2OHもしくはSO2Naで置換されたフェニルであり、環Bがフェニルである場合、または環BがSO2OHで置換されたフェニルであり、環Aが置換フェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)2OHまたは−NH(CH2)CH(OH)CH3ではなく、
k.化合物は、
(E)−3−(4−((4−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)−2−フェニルアクリロニトリル、
4−((4−((フラン−2−イルメチル)アミノ)−6−(ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)フェノール、
3−(4−((5−アミノペンチル)アミノ)−6−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェノール、
N2,6−ビス(3−フルオロフェニル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−ブチル−6−フェニル−N4−(p−トリル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、N2−シクロヘキシル−N4,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(R)−3−((4−(3−クロロフェニル)−6−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−4−メチルベンズアミド、
2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−(フェニルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
N2−(2−メトキシエチル)−N4−フェニル−6−[5−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−(2−フラニルメチル)−6−フェニル−N4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メトキシフェニル)−N2−メチル−N4−(3−ニトロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−ブチル−N4−(4−メチルフェニル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
4−[[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(メチルアミノ)]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ−ベンゼンメタノール以外である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される。
(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、式中、
環Aは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
環Bは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
R1およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O−C1−C4アルキル、およびCNから選択され、R1の任意のアルキル部分は、−OH、NH2、NH(C1−C4アルキル)、またはN(C1−C4アルキル)2で任意に置換され、
R2は、−(C1−C6アルキル)、−(C2−C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1−2−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1−2−(C0−C6アルキル)−Q、−(C1−C6アルキレン)−S(O)1−2−N(R6)(R6)、−(C1−C4アルキレン)−S(O)1−2−N(R6)−(C1−C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C0−C6アルキル)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−S(O)0−2−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−S(O)0−2−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−Qから選択され、
R2中に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1−C4アルキル)またはハロで任意に置換され、
R2中に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hで任意に置き換えられ、
各R6は、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Qは、いずれも任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択されるか、または
R1およびR3は、任意に、それらが結合する炭素と一緒になって、C(=O)を形成するか、または
R1およびR2は、任意に、一緒になって、置換カルボシクリルもしくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
a.環Aが非置換フェニルであり、環Bがメトキシまたはエトキシにより置換されたフェニルである場合、環Bの前記フェニルは、さらに置換されたオキサゾリルではなく、
b.環Aが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)−アリールではなく、
c.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルまたはピロリルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)C(O)NH2ではなく、
d.環Aが2つ以上のヒドロキシルまたはメトキシで置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH−シクロヘプチルではなく、
e.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、R1およびR3は、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−4−イルを形成せず、
f.環Aおよび環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、システイン、任意に置換されたフェニルアラニンまたはロイシンではなく、
g.環Aが、ハロ、メチル、またはCF3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジン−3−イルであり、環Bが、ハロ、メチル、またはCF3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(C1−C8アルキレン)−N(Ra)(Ra)、−NH−1−(アミノメチル)シクロペンチルメチル、−NH−4−(アミノメチル)シクロヘキシルメチル以外であり、式中、各Raは、水素、C1−C3アルキルであるか、または2つのRaは、それらが共通して結合している窒素と一緒になって、モルホリン−4−イルもしくはピペリジン−1−イルを形成し、
h.環Aがフェニル、4−クロロフェニル、または4−メチルフェニルであり、環Bが4−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH−イソプロピルではなく、
i.環Aが非置換フェニルであり、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分が−NH−CH2CH2N(CH3)2、−NH−CH2CH2−モルホリン−4−イル、または−NH−CH2CH2OHである場合、環Bは、それぞれ−C(O)NHRbで置換されたオキサジアゾール、チアゾールまたはオキサゾール以外であり、式中、Rbは、イソプロピル、シクロプロピル、または2−クロロ−6−メチルフェニルであり、
j.環AがSO2OHもしくはSO2Naで置換されたフェニルであり、環Bがフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される化合物の部分は、−NH(CH2)2OHまたは−NH(CH2)CH(OH)CH3ではなく、
k.化合物は、
(E)−3−(4−((4−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)−2−フェニルアクリロニトリル、4−((4−((フラン−2−イルメチル)アミノ)−6−(ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)フェノール、3−(4−((5−アミノペンチル)アミノ)−6−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェノール、N2,6−ビス(3−フルオロフェニル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、N2−ブチル−6−フェニル−N4−(p−トリル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、N2−シクロヘキシル−N4,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および(R)−3−((4−(3−クロロフェニル)−6−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−4−メチルベンズアミド以外である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供される。
(II)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
環A’は、フェニルおよびピリジン−2−イルから選択され、環A’は、クロロ、フルオロ、−CF3、−CHF2、−CH3、−CH2CH3、−CF2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−NH2、−NH(CH3)、および−N(CH3)2から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
環B’は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、イソオキサゾリル−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、およびピラゾール−4−イルから選択され、環B’は、ハロ;−CN;−OH;ハロ、CNまたは−OHで任意に置換されたC1−C4アルキル;−S(O)2−C1−C4アルキル;−S(O)−C1−C4アルキル;−S(O)2−NH−C1−C4アルキル;−S(O)2−N(C1−C4アルキル)2;−S(O)2−アゼチジン−1−イル;−O−C1−C4アルキル;−CH2−O−CH3;モルホリン−4−イル、シクロプロピル、−S(O)2−NH−シクロプロピル;−C(O)−O−CH3から独立して選択される1つから2つの置換基で任意に置換され、
−C(R1a)(R2a)(R3a)は、ハロまたは−OHで任意に置換されたC1−C6アルキル、−(C0−C1アルキレン)−シクロアルキル(式中、アルキレンは、メチルで任意に置換され、シクロアルキルは、ハロ、−OCH3またはメチルで任意に置換される)、ハロまたはメチルで任意に置換された飽和ヘテロシクリル、−C(O)−O−C1−C6アルキル、−C(O)−(C0−C1アルキレン)−シクロプロピル、およびC(O)−ベンジルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
(II)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
環A’は、フェニル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、オキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−2−イルから選択され、環A’は、1−プロペニル、−シクロプロピル−OH、クロロ、フルオロ、−CF3、−CHF2、−CH3、−CH2CH3、−CF2CH3、−S(O)CH3、−S(O)2CH3、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH(OH)CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−C(O)−NH2、−CH2NH2、−NH2、−NH(CH3)、−CNおよび−N(CH3)2から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
環B’は、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリダジン−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、およびピラゾール−4−イルから選択され、環B’は、ハロ;−CN;−OH;ハロ、CNまたは−OHで任意に置換されたC1−C4アルキル;−S(O)2−C1−C4アルキル;−S(O)−C1−C4アルキル;−S(O)2−NH−C1−C4アルキル;−S(O)2−NH−CH2−CF3;−S(O)2−N(C1−C4アルキル)2;−S(O)2−アゼチジン−1−イル;−O−C1−C4アルキル;−CH2−O−CH3、モルホリン−4−イル、シクロプロピル、シクロプロピル−C1−C4アルキル、シクロプロピル−C1−C4アルコキシ、シクロプロピル−CN、−S(O)2−NH−シクロプロピル;−S(O)2−NH−CH2−シクロプロピル;−C(O)−C1−C4アルキル、−C(O)−O−CH3から独立して選択される1つから2つの置換基で任意に置換され、
−C(R1a)(R2a)(R3a)は、ハロ、−OCH3、−P(O)3 2−または−OHで任意に置換されたC1−C6アルキル;−(C0−C1アルキレン)−シクロアルキル(式中、アルキレンは、メチルで任意に置換され、シクロアルキルは、−OH、−CH2OH、ハロ、−OCH3またはメチルで任意に置換される);飽和または部分飽和−(C0−C1アルキレン)−ヘテロシクリル(式中、ヘテロシクリルは、ハロ、−S(O)2−CH2−C(O)−C1−C6アルキル、−S(O)2−C1−C6アルキル、−C(O)−O−C1−C6アルキル、−C(O)−N(CH3)2またはメチルで任意に置換される);−C(O)−O−C1−C6アルキル;−C(O)−(C0−C1アルキレン)−シクロプロピル;およびC(O)−ベンジルから選択される。
表1.代表的化合物
を
と反応させることを含む方法が、本明細書に含まれる。いくつかの実施形態において、上記方法は、
(1)
を
と反応させて
を得るステップと、
(2)
を
と反応させるステップとを含む。他の実施形態において、上記方法は、
(1)
を
と反応させて
を得るステップと、
(2)
を
と反応させて
を得るステップと、
(3)
を
と反応させるステップとを含む。
を
と反応させることを含む方法が、本明細書に含まれる。いくつかの実施形態において、上記方法は、
(1)
を
と反応させて
を得るステップと、
(2)
を
と反応させるステップとを含む。他の実施形態において、R1およびR3が炭素原子と一緒になってC(=O)を形成する上記方法は、
(1)
をNH3と反応させて
を得るステップと、
(2)
をR2C(O)ClまたはR2C(O)OMeと反応させるステップとを含む。
を
と反応させることを含む方法が、本明細書に含まれる。いくつかの実施形態において、上記方法は、
(1)
を
と反応させて
を得るステップと、
(2)
を
と反応させるステップとを含む。
を
(1)
をNH3と反応させて
を得るステップと、
(2)
を
を
と反応させることを含む方法が、本明細書に含まれる。いくつかの実施形態において、上記方法は、
(1)
を
と反応させて
を得るステップと、
(2)
を
と反応させるステップとを含む。他の実施形態において、上記方法は、
(1)
を
に変換するステップと、
(2)
を
と反応させて
を得るステップと、
(3)
を
と反応させるステップとを含む。
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントとともに、薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。別の実施形態において、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調整を達成するのに効果的な量の追加の治療薬剤をさらに含む。
本明細書において提供される化合物のIDH2変異(例えば、IDH2R140QおよびIDH2R172K)に対する阻害活性は、実施例12に記載の方法または類似の方法により試験され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、第2の治療、例えば、追加的癌治療薬剤または追加的癌処置を同時に施す追加的ステップを含む。例示的な追加的癌治療薬剤は、例えば、化学療法薬、標的療法薬、抗体療法薬、免疫療法薬、およびホルモン療法薬を含む。追加的癌処置は、例えば、手術、および放射線療法を含む。これらの処置のそれぞれの例を、以下に記載する。
1H NMR(CDCl3) δ1.17−1.24(m,6H)、4.16−4.35(m,1H)、5.46−5.54(m,1H)、7.18−7.50(m,3H0、8.31(dd,J1=8.4Hz,J2=34.4Hz,2H)。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.37−8.33(m,2H)、7.87−7.84(m,1H)、7.52−7.48(m,5H)、7.27−7.25(m,1H)、6.73−6.69(m,1H)、4.24(m,1H)、1.16(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z323.9(M+H)+。
適切な試薬4を使用してこの実施例のステップ3、手順Aにより生成された他の化合物を、以下に記載する。
1H NMR(メタノール−d4)8.40−8.34(m,2H)7.99−7.83(m,1H)、7.62−7.60(m,1H)、7.53−7.44(m,3H)、7.31−7.27(m,1H)、7.00−6.99(m,1H)、4.48(s,2H)4.29−4.27(m,1H)、3.41(s,3H)、1.16(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z350.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4)8.42−8.38(m,2H)8.18−8.11(m,1H)、7.61−7.60(m,1H)、7.52−7.45(m,3H)、7.35−7.31(m,1H)、7.02−7.00(m,1H)、4.34(m,1H)、3.92(s,2H)、1.16(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z345.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4)8.36−8.35(m,2H)、8.06−8.01(m,1H)、7.55−7.44(m,4H)、7.29−7.25(m,1H)、7.20−7.18(m,1H)、4.46−4.41(m,1H)、1.58(s,6H)、1.16(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z364.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.86−8.64(m,1H)、8.44−8.38(m,2H)、7.82−7.72(m,1H)、7.53−7.44(m,5H)、4.37−4.35(m,1H)、2.97−2.92(m,2H)、1.299−1.282(d,J=6.8Hz,6H)、1.09−1.05(t,3H)。LC−MS:m/z413.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.81−8.79(m,1H)、8.28−8.26(m,2H)、7.82−7.63(m,6H)、4.45−4.42(m,1H)、3.26−3.23(m,2H)、1.386−1.369(d,J=6.8Hz,6H)、1.27−1.24(t,3H)。LC−MS:m/z398.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.00−8.97(m,1H)8.45−8.39(m,2H)、7.78−7.76(m,1H)、7.58−7.44(m,5H)、4.36−4.31(m,1H)、3.32−3.31(m,1H)、1.31−1.29(m,6H)。LC−MS:m/z412.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.77−8.72(m,1H)、8.24−8.22(m,2H)、7.67−7.62(m,6H)、4.48−4.45(m,1H)、2.24−2.16(m,1H)、1.378−1.362(d,J=6.4Hz,6H)、0.53−0.51(m,4H)。LC−MS:m/z425.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.88−8.69(m,1H)、8.45−8.49(m,2H)、7.77−7.70(m,1H)、7.53−7.44(m,5H)、4.40−4.37(m,1H)、1.304−1.288(d,J=6.4Hz,6H)、1.21(s,9H)。LC−MS:m/z441.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.40−8.32(m,2H)、8.00−7.99(m,1H)、7.57−7.47(m,3H)、6.97−6.87(m,3H)、4.45−4.21(m,1H)、1.31(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z321.9(M+H)。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.19−8.40(m,5H)、7.53−7.58(m,3H)、4.30−4.43(m,1H)、2.66−2.77(m,3H)、1.33(d,J=4.4Hz,6H)。LC−MS:m/z321.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ1.34−1.39(m,6H)、4.43−4.51(m,1H)、7.19−7.25(m,1H)、7.53−7.65(m,3H)、8.53−8.58(m,2H)、9.40−9.45(m,1H)、9.56−9.60(m,1H)。LC−MS:m/z325.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.35−8.37(m,2H)、7.76−7.90(m,2H)、7.51−7.52(m,3H)、7.45−7.47(m,1H)、4.23−4.49(m,1H)、3.82−3085(m,4H)、3.50−3.51(m,4H)、1.30(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z392.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.38−8.43(m,2H)、7.46−7.74(m,5H)、6.88−6.90(m,1H)、4.21−4.25(m,4H)、2.53−2.56(m,2H)、1.30(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z362.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.41−8.39(m,2H)、7.91−7.88(m,5H)、7.62−7.45(m,3H)、5.55−5.20(m,1H)、4.44−4.20(m.,1H)、3.05(s.,1H)、1.31(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z384.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.99−8.78(m,1H)、8.39−8.37(m,2H)、7.99−7.97(m,1H)、7.91−7.65(m,1H)、7.54−7.38(m.5H)、4.41−4.38(m,1H)、2.71(s,6H)、1.293−1.277(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z413.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.47−8.15(m,5H)、7.52−7.44(m,3H)、7.24−7.17(m,1H)、5.37−5.16(m,1H)、4.44−4.19(m.,1H)、3.05(s.,1H)、1.16(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z325.1(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.59−8.25(m,5H)、7.52−7.45(m,3H)、7.39−7.26(m,1H)、5.44−5.23(m,1H)、4.45−4.20(m.,1H)、3.05(s.,1H)、1.31(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z340.9(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.63−8.57(m,1H)、8.38−8.35(m,3H)、7.51−7.45(m,3H)、7.05−7.01(m.1H)、4.40−4.23(m,1H)、1.286−1.273(d,J=5.2Hz,6H)。LC−MS:m/z325.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.56−8.32(m,4H)、8.03−8.02(m,1H)、7.67−7.57(m.3H)、4.42−4.33(m,1H)、1.36−1.28(br,6H)。LC−MS:m/z332.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.43−8.37(m,2H)、8.23−8.10(m,2H)、7.67−7.66(m,1H)、7.55−7.45(m.3H)、4.27−4.24(m,1H)、1.327−1.311(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z341.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.41−8.36(m,2H)、7.91−7.88(m,1H)、7.52−7.45(m.4H)、7.30−7.29(m,1H)、4.30−4.25(m,1H)、1.42−1.38(t,3H)、1.308−1.292(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z351.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ10.45−10.27(m,1H)、8.68−8.28(m,4H)、7.99−7.51(m,5H)、4.17−4.16(m.,1H)、3.25(s,6H)、1.24(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z375.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.75−9.25(m,2H)、8.34−8.48(m,3H)、7.76−7.51(m,3H)、4.0−4.58(m,1H)、1.30(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z331.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.43−8.37(m,2H)、7.99−7.97(m,1H)、7.86−7.80(m,1H)、7.65−7.45(m.4H)、4.28−4.22(m,1H)、1.315−1.299(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z325.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.53−8.49(m,1H)、8.42−8.36(m,2H)、7.74−7.72(m,2H)、7.53−7.46(m,3H)、7.03−.6.99(m.1H)、4.42−4.24(m,1H)、3.36−3.31(m,2H)、1.34−1.16(m,9H)。LC−MS:m/z350.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.25−9.30(m,2H)、8.78−8.79(m,1H)、8.36−8.43(m,2H)、7.45−7.53(m,3H)、4.25−4.62(m,1H)、1.31(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z308.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.51−8.32(m,3H)、7.76−7.52(m,4H)、7.35−7.27(m,1H)、4.50−4.32(m,1H)、3.14−3.03(m,1H)、2.94−2.89(m,1H)、1.33(d,J=6.0Hz,6H)、1.23(t,J=7.2Hz,3H)。LC−MS:m/z382.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.99−8.83(m,1H)、8.40−8.35(m,2H)、8.32−8.13(m,1H)、7.55−7.45(m,3H)、7.30−7.28(m,1H)、4.46−4.22(m,1H)、2.52(s,3H)、1.30(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z321.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.79−8.86(m,1H)、8.25−8.40(m,3H)、7.37−7.53(m,4H)、4.40−4.61(m,1H)、1.30(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z340.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.44−8.38(m,2H)、7.86−7.79(m,2H)、7.54−7.45(m,3H)、7.02−7.00(m,1H)、4.30(m.,1H)、3.25(s,6H)、1.30(dd,J=8,400MHz,6H)。LC−MS:m/z350.1(M+H)+。
H NMR(DMSO−d4) δ1.03−1.09(m,12H)、3.57−3.74(m 1H)、3.99−4.18(m,1H)、7.00(br,1H)、7.34−8.35(m,9H)、10.7(d,1H)。LC−MS:m/z364(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.42−8.35(m,2H)、7.79−7.54(m,5H)、7.12−7.10(m,1H)、4.35(m.,1H)、3.03(s,3H)、1.30(dd,J=16,400MHz,6H)。LC−MS:m/z336.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.50(m,1H)、8.25−8.24(m,2H)、8.07−8.05(m,1H)、7.75−7.63(m,3H)、7.14−7.11(m,1H)、4.35(m.,1H)、3.07(s,3H)、1.35(dd,J=8,400MHz,6H)。LC−MS:m/z336.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.49−8.20(m,2H)、8.21−8.15(m,1H)、7.70−7.50(m,4H)、4.49−4.25(m,1H)、3.91(s,3H)、1.33(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z310.2(M+H)。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.30−9.12(m,1H)、8.57(s,1H)、8.39−8.34(m,2H)、7.53−7.47(m,3H)、4.41−4.25(m,1H)、1.31(d,J=5.2Hz,6H)。LC−MS:m/z297.2(M+H)。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.46−8.40(m,2H)、8.08−8.06(m,2H)、7.57−7.48(m,3H)、4.47−4.20(m,1H)、2.66(s,6H)、1.34(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z335.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.56−8.34(m,3H)、8.09−8.07(m,1H)、7.53−7.45(m,3H)、6.84−6.81(m,1H)、4.41−4.25(m,1H)、4.10(d,J=6.8Hz,1H)、1.30(d,J=6.4Hz,1H)、1.21−1.20(m,1H)、0.65−0.61(m,2H)、0.39−0.36(m,2H)。LC−MS:m/z377.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.59−8.42(m,3H)、8.07−8.04(m,1H)、7.53−7.45(m,3H)、6.77−6.75(m,1H)、5.19−5.16(m,1H)、4.43−4.21(m,1H)、1.35(d,J=6.0Hz,6H)、1.29(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z365.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.59−8.38(m,3H)、7.69−7.48(m,4H)、4.45−4.23(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z313.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.58(s,1H)、9.35(s,1H)、8.45−8.40(m,2H)、7.56−7.42(m,3H)、7.11(s,1H)、4.28−4.25(m,1H)、1.25(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z375.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.43−8.34(m,2H)、8.21−8.18(m,1H)、7.93−7.16(m,2H)、7.54−7.45(m.3H)、4.29−4.26(m,1H)、2.15−2.12(m,1H)、1.319−1.303(d,J=6.4Hz,6H)、1.19−1.18(m,2H)1.03−1.02(m,2H)。LC−MS:m/z347.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.01−8.98(m,1H)、8.40−8.34(m,2H)、8.16−8.13(m,1H)、7.54−7.44(m,3H)、7.27−7.25(m.1H)、4.27−4.24(m,1H)、1.299−1.282(d,J=6.8Hz,6H)、1.11−1.06(m,2H)0.97−0.96(m,2H)。LC−MS:m/z347.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.99−9.03(m,2H)、8.36−8.47(m,3H)、7.45−7.52(m,3H)、4.18−4.57(m,1H)、1.30(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z375.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.51−8.22(m,3H)、7.48−7.38(m,3H)、7.28(s,1H)、4.38−4.12(m,1H)、3.83(s,3H)、1.18(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z309.9(M+H)。
1H NMR(メタノール−d4) d14.92(br.s.,1H)、112.−11.13(m,1H)、8.68−8.63(m,2H)、8.41−8.36(m,4H)、8.24−8.10(m,1H)、7.63−7.53(m,3H)、4.34−4.17(m.,1H)、1.17(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z307.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4)9.17−9.11(m,2H)、8.42−8.35(m,2H)、7.55−7.44(m.3H)、4.26−4.23(m,1H)、2.66(s,3H)、1.308−1.292(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z322.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4)8.99−8.86(m,1H)、8.44−8.38(m,2H)、7.77−7.75(m,1H)、7.60−7.44(m.5H)、4.35−4.32(m,1H)、3.82−3.78(m,4H)、2.10−2.02(m,2H)、1.300−1.284(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z425.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d4) δ6.95(s,2H)、7.02−7.06(m,1H)、7.26−7.32(m,4H)、9.00(s,1H)。
。LC−MS:m/z185.9(M+H)+。
。LC−MS:m/z238.8(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d4) δ7.42(s,2H)、7.85−8.01(m,1H)、8.24(s,1H)、8.38(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d4) δ8.06(s,1H)、8.29(s,1H)、8.47(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d4) δ7.10−7.20(m,1H)、7.95−7.99(m,1H)、8.15(s,1H)。
。LC−MS:m/z196.8(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d4) δ1.25(d,J=4.8Hz,6H)、4.91−4.97(m,1H)、7.17−7.39(m,5H)。
。LC−MS:m/z245(M+H)+。
。LC−MS:m/z298(M+H)+。
。LC−MS:m/z251(M+H)+。
。LC−MS:m/z267(M+H)+。
。LC−MS:m/z250.8(M+H)+。
。LC−MS:m/z256(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72−8.73(d,1H)、8.47−8.49(d,1H)、7.97−8.01(t,1H)、7.77−7.79(d,2H)、7.56−7.59(t,1H)、7.31−7.35(t,2H)、7.04−7.07(t,1H)、4.40−4.45(m,1H)、1.30−1.31(d,6H)。LC−MS:m/z307.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.63−8.64(d,1H)、8.48(s,1H)、7.73−7.75(d,2H)、7.63(s,1H)、7.29−7.31(t,2H)、7.05−7.10(t,1H)、4.21−4.24(m,1H)、1.27−1.29(d,6H)。LC−MS:m/z341.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.37−8.39(d,1H)、7.91−7.95(t,1H)、7.72−7.74(d,2H)、7.56−7.58(d,1H)、7.29−7.32(t,2H)、7.02−7.04(t,1H)、4.23−4.29(m,1H)、1.27−1.28(d,6H)。LC−MS:m/z341.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.54−8.55(d,1H)、8.01−8.03(d,1H)、7.70−7.72(d,1H)、7.50−7.53(m,1H)、7.27−7.31(t,2H)、7.04(s,1H)、4.32−4.40(m,1H)、1.21−1.30(m,6H)。LC−MS:m/z340.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.70−7.75(m,3H)、7.43−7.47(d,1H)、7.28−7.33(t,2H)、7.02−7.07(t,1H)、6.68−6.72(m,1H)、4.28−4.39(m,1H)、1.33−1.35(d,6H)。LC−MS:m/z323.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.72(d,1H)、8.41−8.51(m,2H)、7.90−8.00(m,2H)、7.44−7.58(m,2H)、7.33−7.37(t,1H)、4.22−4.27(m,1H)、1.27−1.33(m,6H)。LC−MS:m/z332.0(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ8.64−8.66(m,1H)、8.19(m,1H)、7.94(m,1H)、7.77(m,2H)、7.27−7.34(m,2H)、7.05(m,1H)、4.24−4.49(m,1H)、1.30(d,6H)。LC−MS:m/z375.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.99(d,1H)、8.76(m,1H)、7.89(m,1H)、7.79(m,2H)、7.29−7.39(m,2H)、7.05(m,1H)、4.21−4.52(m,1H)、1.29−1.33(m,6H)。LC−MS:m/z375(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.92−8.03(m,1H)、7.72−7.83(m,1H)、7.69(m,2H)、7.29−7.33(m,2H)、7.14(m.,1H)、7.06(m,1H)、4.15−4.51(m,1H)、1.25(d,6H)。LC−MS:m/z322.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.3(s,1H)、8.69−8.85(m,2H)、8.34−8.59(m,2H)、8.17−8.29(m,2H)、7.99(m,1H)、7.55(m,1H)、4.35−4.70(m,1H)、2.31(m,2H)、2.05(m,2H)、1.72(m,2H)。LC−MS:m/z337.9(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.4(s,1H)、8.80(s,1H)、8.52−8.62(m,1H)、8.27−8.42(m,2H)、8.22(m,1H)、8.09(m,1H)、7.70(m,1H)、4.35−4.69(m,1H)、2.31(m,2H)、2.09(m,2H)、1.72(m,2H)。LC−MS:m/z372.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.22(s,1H)、8.59−8.69(d,1H)、8.12−8.51(m,3H)、8.07(m,1H)、7.69(m.,1H)、7.11−7.24(m,1H)、4.32−4.66(m,1H)、2.33(m,2H)、2.06(m,2H)、1.72(m,2H)。LC−MS:m/z371.9(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.33(s,1H)、8.83−9.98(m,1H)、8.76(m,1H)、8.55−8.69(m,1H)、8.31−8.52(m.,1H)、8.18−8.29(m,2H)、8.01(m,1H)、7.57(m,1H)、4.35−4.69(m,1H)、2.33(m,2H)、2.06(m,2H)、1.72(m,2H)。LC−MS:m/z354.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.76(m,2H)、7.60(m,2H)、7.31(m,2H)、7.04(m,1H)、6.64(m,1H)、4.19−4.48(m,1H)、2.96(s,3H)、1.27(m,6H)。LC−MS:m/z336.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.21−10.81(d,1H)、8.61−8.79(d,1H)、8.04−8.51(m,4H)、7.69−7.81(m,1H)、7.12−7.24(m,1H)、4.05−4.32(m,1H)、1.22(d,6H)。LC−MS:m/z359.9(M+H)+。381.9(M+Na)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.99(s,1H)、8.46−8.47(d,1H)、7.96−7.99(m,1H)、7.74−7.77(m,1H)、7.55−7.62(m,3H)、4.32−4.50(m,1H)、3.18(s,3H)、1.28−1.32(d,6H)。LC−MS:m/z418.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.41−8.45(t,1H)、8.00−8.04(t,1H)、7.63−7.69(m,1H)、6.64−6.69(t,1H)、4.22−4.27(m,1H)、1.29−1.35(d,6H)。LC−MS:m/z377.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.99(s,1H)、8.60−8.72(m,1H)、8.19(t,1H)、7.81(d,1H)、7.77−7.78(m,1H)、7.55−7.62(m,2H)、4.35−4.47(m,1H)、3.11−3.18(m,3H)、1.33(d,6H)。LC−MS:m/z453.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.60−9.03(m,1H)、8.31(m,1H)、7.70−8.05(m,2H)、7.81(d,1H)、7.57−7.63(m,2H)、7.45−7.47(m,1H)、4.39(m,1H)、3.12−3.19(m,3H)、2.67(s,3H)、1.34(d,6H)。LC−MS:m/z399.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.89(s,1H)、8.56(d,1H)、8.15−8.19(m,1H)、7.71−7.95(m,4H)、4.45(br.,1H)、4.03(s,1H)、3.18(s,3H)、1.39(d,6H)。LC−MS:m/z409.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.55−8.99(m,1H)、7.82−8.13(m,3H)、7.57−7.64(m,2H)、6.98(d,1H)、4.37−4.41(m.,1H)、4.07(s,3H)、3.16(s,3H)、1.34(d,6H)。LC−MS:m/z414.9(M+H)+。,436.9(M+Na)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.82(d,1H)、8.47−8.54(m,1H)、8.40(d,1H)、8.14−8.17(m,1H)、7.83−7.88(m.,1H)、7.45−7.52(m,1H)、7.10−7.20(m,1H)、6.93−6.99(m,1H)、5.40−5.77(m,1H)、3.31−3.49(m,2H)、1.00(s,9H)。LC−MS:m/z354.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ10.00−10.31(br.,1H)、8.61−8.82(m,1H)、7.53−8.82(m,5H)、6.95−7.02(m,1H)、4.34(m.,1H)、3.07(d,6H)、1.31−1.37(m,6H)。LC−MS:m/z414.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.89(s,1H)、8.49(d,1H)、8.11(t,1H)、7.80−7.86(m,3H)、7.71−7.75(m.,1H)、4.45(m,1H)、3.19(s,3H)、2.17(d,3H)、1.40(d,6H)。LC−MS:m/z423.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.88(s,1H)、8.78(m,1H)、8.35(s,1H)、8.10(m,1H)、7.82(t,2H)、7.71(t,1H)、6.70−7.10(m.,1H)、4.30−4.50(m,1H)、3.17(s,3H)、1.39(d,6H)。LC−MS:m/z434.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.98(s,1H)、8.57(d,1H)、8.09(t,1H)、7.85(d,1H)、7.80(m,1H)、7.55−7.62(m,1H)、4.36−4.39(m,1H)、3.14−3.17(m,3H)、2.11(t,3H)、1.32(d,6H)。LC−MS:m/z449.3(M+H)+。471.3(M+Na)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.97(s,1H)、8.21−8.2(d,1H)、7.76−7.80(t,2H)、7.55−7.61(m,2H)、7.25−7.27(d,1H)、4.35−4.38(m,1H)、3.13(s,3H)、2.23−2.28(m,1H)、1.31−1.32(d,6H)、1.02−1.12(m,4H)。LC−MS:m/z425.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.66−7.70(t,1H)、7.56−7.60(t,1H)、7.49−7.51(d,2H)、6.70−6.73(d,1H)、6.53−6.57(t,1H)、4.21−4.24(m,1H)、1.18−1.31(m,6H)。LC−MS:m/z358.3(M+H)+。
LC−MS:m/z172.0(M+H)+。
LC−MS:m/z206(M+H)+。
。LC−MS:m/z225(M+H)+。
。LC−MS:m/z259(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d4):δ11.9−12.5(s,1H)、11.3−11.6(s,1H)、8.7−8.9(m,1H)、8.2−8.4(m,1H)、8.0−8.2(m,1H)、7.6−7.8(m,1H)。
POCl3(48mL)中の6−(ピリジン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3.0g、013mol)の溶液に、PCl5(23g、0.1mol)を添加した。混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで濃縮して揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、2,4−ジクロロ−6−(6−クロロピリジン−2−イル)−1,3,5−トリアジンを褐色固体として得た。
。LC−MS:m/z260.9(M+H)+。
。LC−MS:m/z294.9(M+H)+。
。LC−MS:m/z227.0(M+H)+。
。LC−MS:m/z221.1(M+H)+。
。LC−MS:m/z318.1(M+H)+。
。LC−MS:m/z249.9(M+H)+。
。LC−MS:m/z298.2(M+H)+。
。LC−MS:m/z332.1(M+H)+。
。LC−MS:360.1(M+H)+。
。LC−MS:m/z358.1(M+H)+。
。LC−MS:348.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.5(m,2H)、8.4(m,1H)、8.3−8.1(m,0.5H)、7.96(m,1H)、7.85(m,0.6H)、7.6(m,1H)、5.1−5.5(m,1H)、5.0(m,2H)、4.7(m,2H)。LC−MS:m/z424.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.65−8.75(m,2H)、8.5(m,2H)、8.15−8.3(m,0.5H)、8.0(m,1H)、7.82(m,0.6H)、4.2−4.6(m,1H)、1.3(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z375.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.6(m,2H)、8.5(m,1H)、8.1−8.2(m,1H)、7.78(m,0.7H)、4.24−4.27(m,1H)、1.3(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z444.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.7(m,1H)、8.46−8.52(m,3H)、7.89−8.23(m,2H)、7.6(m,1H)、5.15−5.55(m,1H)、5.0(m,2H)、4.7(m,2H)。LC−MS:m/z390.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ9.35−9.05(m,1H)、8.6−8.7(m,2H)、8.2(m,1H)、8.0(m,1H)、5.2−5.4(m,1H)、5.0(m,2H)、4.7−4.8(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z343.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.11(br.s.,1H)、8.75−8.69(m,2H)、8.38−8.32(m,2H)、8.26−8.06(m,1H)、7.98−7.94(m,1H)、7.56−7.52(m,1H)、7.19−7.11(m,1H)、4.65−4.39(m,1H)、2.31−2.27(m,2H)、2.09−2.02(m,2H)、1.70−1.67(m,2H)。LC−MS:m/z338.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ8.82(s.,1H)、8.53−8.41(m,1H)、8.41−8.39(m,1H)、8.17−8.09(m,1H)、7.88−7.83(m,1H)、7.49−7.42(m,1H)、7.25−7.15(m,1H)、6.99−6.92(m,1H)、5.76−4.90(m,1H)、3.48−3.31(m,2H)、1.01(s,9H)。LC−MS:m/z354.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ9.37(m,1H)、8.8(m,1H)、8.4(m,1H)、7.97(m,1H)、7.6(m,1H)、4.2−4.5(m,2H)、1.3(m,2H)。LC−MS:m/z390.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.41−8.44(m,1H)、8.17−8.22(m,2H)、7.96−8.0(m,1H)、7.62−7.66(m,2H)、4.2−4.6(m,1H)、1.35(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z376.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.55−8.7(m,3H)、8.0(m,2H)、7.65(m,1H)、4.6−4.25(m,1H)、1.35(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z367.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ9.19−8.79(m,2H)、8.50−8.40(m,1H)、8.25−8.19(m,1H)、7.93−7.81(m,1H)、5.21−5.06(m,1H)、5.02−4.90(m,1H)、4.44−4.38(m,1H)、3.83−3.72(m,2H)。LC−MS:m/z396.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.98(s,1H)、8.94(s,1H)、8.49(s,1H)、8.41−8.39(m,1H)、7.98−7.94(s,1H)、7.62−7.60(m.,1H)、3.53(s,2H)、1.26(s.,6H)。LC−MS:m/z440.2(M+H)
1H NMR(メタノール−d4) δ8.37−8.33(m,1H)、7.94−7.90(m,2H)、7.68(s,1H)、7.54−7.42(m,2H)、3.46(s,2H)、1.19(s.,6H)。LC−MS:m/z390.2(M+H)
1H NMR(メタノール−d4):δ8.67(m,1H)、8.2(m,1H)、7.8−8.05(m,3H)、7.5(m,1H)、5.15−5.4(m,1H)、5.0(m,2H)、4.75(m,2H)。LC−MS:m/z408(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.7(m,1H)、8.6−8.35(m,2H)、8.1−8.3(m,1.4H)、7.85−8.0(m,1.7H)、5.4−5.15(m,1H)、5.02(m,2H)、4.75(m,2H)。LC−MS:m/z458.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6):δ10.2−10.8(m,1H)、9.0−9.4(m,2H)、8.5−8.9(m,3H)、8.3(m,1H)、8.1(m,1H)、5.0−5.2(m,1H)、4.7(m,2H)、4.6(m,2H)。LC−MS:m/z458.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.5−8.7(m,2H)、8.3−8.55(m,2H)、8.2(m,1H)、7.97(m,1H)、7.0−7.15(m,1H)、5.1−5.4(m,1H)、5.0(m,2H)、4.7(m,2H)。LC−MS:m/z407(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.6−8.7(m,3H)、8.1−8.22(m,2H)、7.95(m,1H)、5.1−5.4(m,1H)、5.0(m,2H)、4.72(m,2H)。LC−MS:m/z407(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.12(s,1H)、8.95−8.77(m,2H)、8.71−8.67(m,1H)、8.56−8.51(m,1H)、8.19−8.15(m,1H)、7.88−7.86(m,1H)、4.60−4.29(m,1H)、1.40(d,J=6.4Hz,6H)LC−MS:m/z367.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.88(s,1H)、8.52−8.49(m,2H)、8.32−8.30(m,1H)、8.20−8.16(m,1H)、7.89−7.87(m,1H)、4.35−4.31(m,1H)、1.40(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z360.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.45−8.41(m,1H)、8.02−7.96(m,2H)、7.79(s,1H)、7.63−7.61(m,1H)、7.54−7.49(m,1H)、4.47−4.24(m,1H)、1.32(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z360.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.63−8.75(m,2H)、8.42−8.56(m,1H)、8.26−8.30(q,J=8,1H)、8.04−8.06(d,J=7.2Hz,1H)、7.16−7.19(m,1H)、3.60−3.68(d,J=32.4Hz,2H)、1.35(s.,6H)。LC−MS:m/z424.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.04−8.96(m,2H)、8.68−8.64(m,1H)、8.49−8.47(m,1H)、8.20−8.16(m,1H)、7.96−7.94(d,J=8.0Hz,1H)、4.60−4.20(m,1H)、1.31(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z444.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.58(s,1H)、8.42−8.31(m,2H)、8.00−7.98(m,1H)、7.63−7.61(m,1H)、7.09−7.08(m,1H)、3.52(s.,2H)、1.27(s.,6H)。LC−MS:m/z390.2(M+H)
1H NMR(メタノール−d4) δ8.46−7.92(m,3H)、7.91−7.52(m,3H)、3.98−3.88(m,1H)、3.52−3.33(m,2H)、1.16(t,J=8.0Hz,6H)。LC−MS:m/z426.2(M+H)。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72(s,1H)、8.63−8.43(m,2H)、8.16−8.16(m,1H)、8.03−7.99(m,1H)、7.65−7.64(m,1H)、3.57(s,2H)、1.30(s,6H)。LC−MS:m/z390.2(M+H)。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.62−8.17(m,3H)、8.00−7.95(m,1H)、7.84−7.83(m,1H)、7.63−7.61(m,1H)、3.56(s,2H)、1.28(s,6H)。LC−MS:m/z440.3(M+H)。
1H NMR(DMSO−d6):δ10.6−10.8(m,2H)、8.8−9.2(m,1H)、8.3−8.5(m,1H)、7.9−8.2(m,2.4H)、7.6−7.8(m,2.5H)、5.0−5.2(m,1H)、4.75(m,2H)、4.6(m,2H)。LC−MS:m/z373(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.15−8.70(s,2H)、8.49(s,1H)、8.43−8.38(m,1H)、7.98−7.93(m,1H)、7.60−7.58(m,1H)、4.50−4.18(m,1H)、1.30(d,J=8Hz,6H)。LC−MS:m/z410.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.86−8.67(br.s,1H)、8.48−8.42(m,2H)、8.23−7.61(m,3H)、4.53−4.13(m,1H)、1.32(s,6H)。LC−MS:m/z410.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67−8.41(m,3H)、8.13−8.10(m,1H)、8.00−7.97(m,1H)、7.96−7.62(m,1H)、3.42−3.31(m.,2H)、2.04−2.01(m.,1H)、1.00(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z374.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.93(s,1H)、8.47−8.45(m,1H)、7.98(m,1H)、7.63−7.61(m,1H)、7.56(m,2H)、7.50−7.48(m,1H)、4.35(m,1H)、3.82−3.78(m.,4H)、2.1−2.06(m.,2H)、1.32−1.30(d,J=8Hz,6H)。LC−MS:m/z459.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.96−8.84(m,2H)、8.59−8.54(m,1H)、8.42−8.397(m,1H)、8.11−8.07(m,1H)、7.87−7.85(d,J=8.0Hz,1H)、4.47−4.12(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z401.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.69(t,J=7.4Hz,1H)、8.22(t,J=8.0Hz,,1H)、8.04−7.98(m,2H)、7.84(s,1H)、7.53(dd,J=10.8Hz,5.2Hz,1H)、4.23−4.19(m,1H)、3.99−3.96(m,1H)、3.83−3.78(m,1H)、3.70−3.63(m,2H)、2.12−2.08(m,1H)、2.04−1.95(m,2H)、1.79−1.72(m,1H)。LC−MS:m/z436.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.68(t,J=7.2Hz,1H)、8.59(d,J=16.8Hz,,1H)、8.46(dd,J=14.0Hz,5.8Hz,2H)、8.21(t,J=7.8Hz,1H)、7.99−7.95(m,2H)、4.23−4.20(m,1H)、3.99−3.93(m,1H)、3.84−3.78(m,1H)、3.69−3.62(m,2H)、2.13−2.09(m,1H)、2.05−1.98(m,2H)、1.79−1.73(m,1H)。LC−MS:m/z443.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.72−8.65(m,1H)、8.59(s,1H)、8.48(dd,J=10.4Hz,6.0Hz,1H)、8.22(t,J=7.8Hz,1H)、7.99−7.94(m,2H)、4.49−4.25(m,1H)、1.31(d,J=7.6Hz,6H)。LC−MS:m/z401.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.03−9.12(m,1H)、8.70−8.78(m,3H)、8.37−8.45(m,1H)、8.18−8.25(d,J=7.2Hz,1H)、3.62(s,2H)、1.35(s,6H)。LC−MS:m/z431.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.00−9.18(m,2H)、8.69−8.71(m,1H)、8.51−8.54(m,1H)、8.20−8.22(m,1H)、7.98−8.00(m,1H)、3.57−3.65(d,J=30.8Hz,2H)、1.30(s,6H)。LC−MS:m/z474.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.92(s,1H)、8.81−8.83(m,1H)、8.53−8.58(m,3H)、8.26−8.28(m,1H)、3.64(s,2H)、1.35(s,6H)。LC−MS:m/z424.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d4) δ10.7(s,1H)、8.52−8.70(m,4H)、8.30−8.34(m,1H)、8.11−8.13(m,1H)、7.93−8.05(m,1H)、3.21−3.24(q,J=6.4Hz,2H)、1.95−2.00(m,1H)、0.96−0.98(q,J=3.6Hz,6H)。LC−MS:m/z415.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.62−8.68(m,2H)、847−8.50(m,1H)、8.18−8.21(m,1H)、7.96−7.98(m,1H)、7.82−7.84(m,1H)、3.56−3.63(d,J=28Hz,2H)、1.30(s,6H)。LC−MS:m/z474.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.50−8.31(m,3H)、7.89−7.86(m,1H)、7.53−7.51(m,1H)、7.02−7.00(m,1H)、5.02−4.90(m.,1H)、4.88−4.84(m.,2H)、4.61−4.59(m,2H)
LC−MS:m/z374.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.04−10.06(m,1H)、8.69−8.91(m,1H)、8.47−8.58(m,2H)、8.32(t,J=8.0Hz,1H)、8.19−8.24(m.,1H)、8.10−8.12(m,1H)、3.98(d.,J=8.0Hz,2H)、3.69(d.,J=8.0Hz,2H)、2.57−2.61(m,1H)、1.97(s,2H)。LC−MS:m/z434.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ1.24−1.27(m,6H)、4.21−4.26(m,1H)、5.68(br s,1H)。
1H NMR(CDCl3) δ1.71−1.83(m,2H)、1.90−2.04(m,2H)、2.37−2.46(m,2H)、4.46−4.56(m,1H)、6.04(br.1H)。
LCMS:m/z237.0(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ0.85(d,J=8.6Hz,6H)、1.75−1.94(m,1H)、3.30−3.33(m,2H)、6.29(br,1H)。
LCMS:m/z297.1(M+H)+。
LCMS:m/z282.9(M+H)+。
LCMS:m/z266.8(M+H)+。
LCMS:m/z282.8(M+H)+。
LCMS:m/z266.9(M+H)+。
LCMS:m/z364.2(M+H)+。
LCMS:m/z279.1(M+H)+。
DMSO(4mL)中の4−クロロ−6−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(290mg、1.1mmol)、ピリジン−4−アミン(103mg、1.1mmol)、CsF(554mg、2.2mmol)およびDIPEA(0.425g、3.3mmol)の混合物を、2時間80℃に加熱した。混合物を濾過し、標準的方法により精製し、6−(2−フルオロフェニル)−N2−イソプロピル−N4−(ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンを得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.32(t,J=6.2Hz,2H)、8.12−8.03(m,1H)、7.89(t,J=6.2Hz,2H)、7.54−7.49(m,1H)、7.27(t,J=7.6Hz,1H)、7.23−7.18(m,1H)、4.35−4.23(m,1H)、1.30−1.26(m,6H)。LC−MS:m/z325.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.31(t,J=6.2Hz,2H)、7.87(t,J=6.2Hz,2H)、7.74−7.65(m,1H)、7.50−7.37(m,3H)、4.31−4.26(m,1H)、1.30−1.24(m,6H)。LC−MS:m/z341.0(M+H)+。
無水THF(10mL)中の[4−クロロ−6−(2−フルオロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−シクロブチル−アミン(150mg、0.538mmol)および3−メタンスルホニル−フェニルアミン(111mg、0.648mmol)の混合物を、80℃で8時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル10/1)は、反応が完了したことを示し、また水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を真空で濃縮し、粗N−シクロブチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−N’−(3−メタン−スルホニル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンを得、これを標準的方法により精製し、純粋なN−シクロブチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−N’−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンを得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.00−8.61(m,1H)、8.16−7.76(m,1H)、7.62−7.52(m,3H)、7.30−7.18(m,2H)、4.67−4.61(m,1H)、3.16(s,3H)、2.52−2.38(m,2H)、2.10−2.01(m,2H)、1.88−1.76(m,2H)。LC−MS:m/z414.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.73−8.44(m,2H)、8.08(d,J=13.1Hz,2H)、7.53(br.s.,1H)、7.28−7.19(m,2H)、4.58−4.51(m,1H)、2.42(br.s.,2H)、2.09(t,J=9.6Hz,2H)、1.80(br.s.,2H)。LC−MS:m/z355.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.35−8.31(m,2H)、8.26−8.20(m,1H)、8.10(t,J=8.9Hz,1H)、7.90(t,J=6.9Hz,2H)、7.55−7.47(m,1H)、7.30−7.24(m,1H)、4.43−4.24(m,1H)、1.30(d,J=6.9Hz,6H)。LC−MS:m/z325.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.38−8.30(m,4H)、7.91−7.87(m,2H)、7.53−7.43(m,2H)、4.41−4.23(m,1H)、1.30(d,J=6.2Hz,6H)。LC−MS:m/z340.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.65(s,1H)、8.49−8.38(m,1H)、8.19−7.85(m,2H)、7.62−7.52(m,1H)、7.32−7.22(m,2H)、3.58−3.56(m,2H)、1.29−1.27(m,6H)。LC−MS:m/z423.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.8−9.1(m,2H)、8.48(m,1H)、8.1(m,1H)、7.5(m,1H)、7.2−7.3(m,2H)、3.5(m,2H)、1.25(m,6H)。LC−MS:m/z428.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.64−8.48(m,2H)、8.10−8.04(m,2H)、7.55−7.51(m,1H)、7.29(t,J=7.6,1H)、7.29(t,J=11.0,1H)、3.32(br.s.,2H)、2.03−1.96(m,1H)、1.03−0.96(m,6H)。LC−MS:m/z357.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.25−10.14(m,1H)、9.14(t,J=2.40,1H)、8.89−8.79(m,1H)、8.62−8.61(m,1H)、8.04−7.97(m,2H)、7.59−7.56(m,1H)、7.36−7.31(m,1H)、4.25−4.13(m,1H)、1.24−1.21(m,6H)。LC−MS:m/z350.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.61−8.59(m,1H)、8.48−8.44(m,1H)、8.16−8.13(m,1H)、7.98−7.96(m,1H)、7.57−7.54(m,1H)、7.32−7.23(m.,2H)、4.29−4.27(m.,2H)、3.05(s.,1H)、1.16(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z350.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.65−8.64(m,2H)、8.22−8.18(m,1H)、7.90−7.89(m,1H)、7.72(m,2H)、7.45−7.35(m.,2H)、4.38−4.35(m.,1H)、1.39(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z393.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.20−8.15(m,2H)、7.75−7.59(m,2H)、7.45−7.38(m,3H)、4.37−4.35(m.,1H)、1.37(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z342.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.31−8.77(m,3H)、8.21(m,1H)、7.79(m,1H)、7.47−7.41(m.,2H)、4.33−4.32(m,1H)、1.37(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z393.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.69−8.61(m,2H)、8.12−8.05(m,2H)、7.57−7.52(m,1H)、7.31−7.21(m.,2H)、4.28−4.25(m,1H)、1.31(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z343.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.61−8.57(m,1H)、8.42−8.37(m,1H)、8.04−8.00(m,1H)、7.55−7.51(m.,1H)、7.30−7.05(m,3H)、4.26−4.23(m,1H)、1.29(dd,J=4,400MHz,6H)。LC−MS:m/z342.9(M+H)+。
酢酸エチル(1mL)中の1−[4−(3−N−(BOC−アミノ)−フェニル)−6−(ピリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(100.2mg、0.24mmol)の混合物に、N2下、0℃でHCl/酢酸エチル(4mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して残渣を得、これを標準的方法により精製し、1−[4−(3−アミノ−フェニル)−6−(ピリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オールを得た。1H NMR(メタノール−d4) δ:8.44−8.40(m,2H)、8.17−8.12(m,2H)、7.83−7.72(m,2H)、7.22(t,J=7.6Hz,2H)、6.92(d,J=7.6Hz,2H)、4.45−4.26(m,1H)、1.31(d,J=6.5Hz,6H)。LC−MS:m/z322.2(M+H)+。
DCM(10mL)中のN−イソプロピル−6−(3−メトキシ−フェニル)−N’−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(200mg、0.6mmol)の混合物に、N2下、−78℃でBBr3(60mg、0.6mol)を添加した。混合物を室温に温め、90min.撹拌してから、水(2mL)に注いだ。20min.撹拌後、混合物にNaHCO3を添加してpHを7に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを標準的方法により精製し、3−[4−イソプロピルアミノ−6−(ピリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−フェノールを得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ:11.12−11.05(m,1H)、9.72(br.s.,1H)、8.67−8.60(m,2H)、8.38−8.31(m,2H)、8.15−8.00(m,1H)、7.82−7.74(m,2H)、7.32(t,J=8.2Hz,1H)、7.00(d,J=8.2Hz,1H)、4.433−4.17(m,1H)、1.26−1.22(m,6H)。LC−MS:m/z323.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ:8.42(d,J=7.6Hz,1H)、8.33(d,J=7.6Hz,1H)、7.57−7.43(m,3H)、5.57−5.49(m,1H)、4.42−4.24(m,1H)、1.31−1.23(m,6H)。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.35(t,J=9.6Hz,2H)、7.74(d,J=8.2Hz,2H)、7.53−7.43(m,3H)、7.31(t,J=5.5Hz,2H)、7.03(t,J=7.6Hz,1H)、3.56−3.47(m,2H)、1.26(s,6H)。LC−MS:m/z336.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.39(br.s.,1H)、8.35(d,J=6.9Hz,1H)、7.75(d,J=7.6Hz,3H)、7.52−7.43(m,3H)、7.31(br.s.,2H)、7.02(t,J=7.6Hz,1H)、4.60(br.s.,1H)、4.05−3.95(m,2H)、3.89−3.83(m,1H)、3.76(dd,J=8.9,3.4Hz,1H)、2.34−2.29(m,1H)、2.04−1.97(m,1H)。LC−MS:m/z333.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.35(d,J=7.2Hz,2H)、7.71(br.s.,2H)、7.51−7.41(m,3H)、7.30(br.s.,2H)、7.02(t,J=7.2Hz,1H)、5.25−5.10(m,1H)、4.93(br.s.,2H)、4.69(br.s.,2H)。LC−MS:m/z320.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.35(d,J=7.6Hz,2H)、7.70(br,2H)、7.52−7.42(m,3H)、7.31(t,J=7.6Hz,2H)、7.06(br.s.,1H)、4.88(br.s.,2H)、4.52−4.88(br.s.,2H)、1.77(s,3H)。LC−MS:m/z334.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.42−8.34(m,2H)、7.75(d,J=6.9Hz,2H)、7.54−7.44(m,3H)、7.32(t,J=7.6Hz,2H)、7.04(t,J=7.1Hz,1H)、3.7−3.58(m,4H)、3.41(s,3H)。LC−MS:m/z322.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.40−8.33(m,2H)、7.74(d,J=8.2Hz,2H)、7.52−7.43(m,3H)、7.31(t,J=8.2Hz,2H)、7.02(t,J=7.6Hz,1H)、5.1−5.04(m,1H)、4.72−4.66(m,1H)、4.62−4.57(m,2H)、3.89−3.68(m,2H)、2.71−2.67(m,1H)、2.61−2.52(m,1H)。LC−MS:m/z333.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.39−8.31(m,2H)、7.75(d,J=7.6Hz,2H)、7.52−7.43(m,3H)、7.31(t,J=7.6Hz,2H)、7.02(t,J=6.9Hz,1H)、3.76(t,J=5.5Hz,2H)、3.65−3.59(m,2H)。LC−MS:m/z308.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.35−8.29(m,2H)、7.74(t,J=6.5Hz,2H)、7.54−7.44(m,3H)、7.32(q,J=7.6Hz,2H)、7.06−7.01(m,1H)、3.39(d,J=9.5Hz,2H)、3.22(s,2H)、0.94(s,6H)。LC−MS:m/z350.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.39−8.32(m,2H)、7.74(d,J=7.8Hz,2H)、7.52−7.43(m,3H)、7.31(t,J=7.8Hz,2H)、7.02(t,J=7.1Hz,1H)、4.06−3.98(m,1H)、3.56−3.33(m,2H)、1.22(d,J=6.4Hz,3H)。LC−MS:m/z321.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.39−8.32(m,2H)、7.74(d,J=7.6Hz,2H)、7.52−7.42(m,3H)、7.30(t,J=7.6Hz,2H)、7.02(t,J=7.6Hz,1H)、4.37−4.25(m,1H)、3.65−3.58(m,2H)、1.27(d,J=6.9Hz,3H)。LC−MS:m/z322.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.41−8.33(m,2H)、7.75(d,J=8.0Hz,2H)、7.52−7.44(m,3H)、7.31(t,J=7.6Hz,2H)、7.03(t,J=7.6Hz,1H)、4.25−4.05(m,1H)、3.73(d,J=4.8Hz,2H)、2.12−2.02(m,1H)、1.04−1.00(m,3H)。LC−MS:m/z350.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.42−8.32(m,2H)、7.80−7.75(m,2H)、7.52−7.42(m,3H)、7.33−7.29(m,2H)、7.01(t,J=7.2Hz,1H)、4.63−4.58(m,1H)、4.39−4.36(m,1H)、2.32−2.25(m,1H)、2.10−2.03(m,2H)、1.84−1.78(m,1H)、1.69−1.52(m,2H)。LC−MS:m/z348.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.43−8.36(m,2H)、7.77(t,J=7.6Hz,2H)、7.55−7.45(m,3H)、7.34(t,J=7.6Hz,2H)、7.05(t,J=7.2Hz,1H)、4.26−4.05(m,2H)、3.86−3.83(m,1H)、3.55−3.50(m,1H)、3.40−3.33(m,1H)、2.15−2.06(m,1H)、1.87−1.66(m,3H)。LC−MS:m/z348.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.41−8.35(m,2H)、7.78(d,J=7.2Hz,2H)、7.55−7.45(m,3H)、7.33(t,J=7.6Hz,2H)、7.05(t,J=7.2Hz,1H)、4.54−4.37(m,1H)、3.58−3.55(m,1H)、3.46−3.41(m,1H)、3.41(s,3H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。LC−MS:m/z336.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:9.60−9.47(m,1H)、8.36−8.30(m,2H)、7.89−7.84(m,2H)、7.80−7.61(m,1H)、7.56−7.50(m,3H)、7.31(t,J=7.6Hz,2H)、6.70(t,J=6.9Hz,1H)、4.30−4.15(m,1H)、2.32−2.25(m,1H)、2.07−1.90(m,1H)、1.65−1.1(m,8H)。LC−MS:m/z358.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.42−8.32(m,2H)、7.77(t,J=7.9Hz,2H)、7.56−7.46(m,3H)、7.34(t,J=7.6Hz,2H)、7.05(t,J=7.2Hz,1H)、4.42−4.23(m,2H)、2.17−2.10(m,1H)、1.99−1.87(m,2H)、1.80−1.70(m,3H)。LC−MS:m/z348.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.47(d,J=7.6Hz,1H)、7.78(br.s.,2H)、7.60−7.50(m,3H)、7.39(t,J=8.2Hz,2H)、7.23(br.s.,1H)、7.12(t,J=7.6Hz,1H)、2.75(t,J=6.2Hz,2H)、2.43(t,J=6.2Hz,2H)、2.12−2.03(m,2H)。LC−MS:m/z358.2(M+H)+。
無水THF(4mL)中の2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン(500mg、2.212mmol)の溶液に、N2下、室温でTHF(1mL)中のtert−ブチルアミン(194.1mg、2.654mol)の溶液をシリンジで滴下により添加した。添加後、混合物を、N2下、室温で2時間撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、tert−ブチル−(4−クロロ−6−フェニル−[1、3、および5]−トリアジン−2−イル)−アミンを白色固体として得、これを精製せずに直接次のステップで使用した。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.44−8.33(m,4H)、7.92(m,2H)、7.54(t,J=7.14Hz,1H)、7.48(t,J=7.14Hz,2H)、4.30−4.09(m,1H)、1.66(m,2H)、1.28(d,J=6.56Hz,3H)、1.02(t,J=7.29Hz,3H)。LC−MS:m/z321.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:8.43−8.37(m,4H)、8.06−8.02(m,2H)、7.52−7.46(m,3H)、4.52−4.36(m,1H)、2.08(m,2H)、1.80−1.62(m,6H)。LC−MS:m/z333.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:8.50−8.30(m,4H)、8.00−7.90(m,2H)、7.60−7.40(m,3H)、4.55(m,1H)、2.45(m,2H)、2.10(m,2H)、1.80(m,2H)。LC−MS:m/z319.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:8.50−8.30(m,4H)、8.00−7.90(m,2H)、7.60−7.40(m,3H)、1.56(m,9H)。LC−MS:m/z321.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.35−8.21(m,4H)、7.84−7.78(m,2H)、7.48−7.34(m,3H)、3.30(d,J=2.0Hz,2H)、1.96−1.87(m,1H)、0.92(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z321.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.57−8.52(m,1H)、8.43−8.28(m,4H)、7.60−7.37(m,3H)、3.36(d,J=2.0Hz,2H)、0.94(d,J=9.6Hz,9H)。LC−MS:m/z335.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.37−8.25(m,4H)、7.84(d,J=6.41Hz,2H)、7.46(t,J=7.12Hz,1H)、7.40(t,J=7.12Hz,2H)、3.50−3.41(m,2H)、1.61(m,2H)、1.40(m,2H)、0.93(t,J=7.23Hz,3H)。LC−MS:m/z321.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.30−8.18(m,4H)、7.77(d,J=5.98Hz,2H)、7.41−7.31(m,3H)、3.45−3.36(m,2H)、1.60(m,1H)、1.45(m,2H)、0.86(d,J=6.52Hz,3H)。LC−MS:m/z335.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.33−8.23(m,4H)、7.85−7.80(m,2H)、7.44(t,J=7.03Hz,1H)、7.38(t,J=7.03Hz,2H)、4.14−3.97(m,1H)、1.83(m,1H)、1.14(d,J=6.69Hz,3H)、0.94−0.90(m,6H)。LC−MS:m/z335.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.44(m,2H)、8.36(m,2H)、7.90(m,2H)、7.55(t,J=7.32Hz,1H)、7.48(t,J=7.32Hz,2H)、4.35−4.20(m,2H)。LC−MS:m/z346.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.43−8.32(m,4H)、7.91(m,2H)、7.53(t,J=7.21Hz,1H)、7.47(t,J=7.21Hz,2H)、3.43−3.36(m,2H)、1.18(m,1H)、0.54(m,2H)、0.32(m,2H)。LC−MS:m/z319.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.46−8.33(m,4H)、8.01−7.91(m,2H)、7.54−7.44(m,3H)、2.88−2.99(m,1H)、0.87(m,2H)、0.64(m,2H)。LC−MS:m/z305.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.51−8.33(m,4H)、8.05−7.90(m,2H)、7.54−7.44(m,3H)、1.54(s,3H)、0.91−0.77(m,4H)。LC−MS:m/z319.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.57−8.40(m,4H)、7.98−8.09(m,2H)、7.59(t,J=7.23Hz,1H)、7.53(t,J=7.23Hz,2H)、2.66(m,1H)、1.29(d,J=5.43Hz,3H)、1.05(m,1H)、0.91(m,1H)、0.70(m,1H)。LC−MS:m/z319.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.47(m,2H)、8.39(d,J=5.80Hz,2H)、7.97(m,2H)、7.59(t,J=6.44Hz,1H)、7.53(t,J=6.44Hz,2H)、3.58−3.29(m,2H)、1.85(m,1H)、1.60(m,1H)、1.32(m,1H)、1.06−1.02(m,6H)。LC−MS:m/z335.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.51−8.41(m,4H)、7.99(m,2H)、7.61(t,J=7.22Hz,1H)、7.55(t,J=7.22Hz,2H)、3.98(m,2H)、3.78−3.65(m,2H)、2.10−1.80(m,4H)、1.36(s,3H)。LC−MS:m/z363.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.53−8.42(m,4H)、8.02(m,2H)、7.62(t,J=7.21Hz,1H)、7.56(t,J=7.21Hz,2H)、4.27(m,1H)、4.01(m,1H)、3.86(q,J=7.23Hz,1H)、3.75(m,1H)、3.68(m,1H)、2.17−1.83(m,4H)。LC−MS:m/z349.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.42(d,J=7.2Hz,1H)、8.39−8.32(m,3H)、7.89(d,J=4.8Hz,2H)、7.51(d,J=6.8Hz,1H)、7.48−7.44(m,2H)、3.90−3.87(m,1H)、3.76−3.74(m,1H)、3.63−3.52(m,3H)、2.99−2.96(m,1H)、2.81−2.78(m,2H)、2.62−2.53(m,1H)。LC−MS:m/z364.0(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:9.8−10.0(m,1H)、8.1−8.4(m,4H)、7.9−8.1(m,1H)、7.6−7.8(m,2H)、7.3−7.5(m,3H)、4.3−4.6(m,1H)、3.75−3.85(m,1H)、3.7−3.75(m,1H)、3.55−3.65(m,1H)、3.45−3.55(m,1H)、2.0−2.15(m,1H)、δ1.75−1.85(m,1H)。LC−MS:m/z335.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.3−8.5(m,4H)、7.8−8.0(m,2H)、7.45−7.6(m,3H)、5.15−5.4(m,1H)、5.03(t,J=6.8Hz,2H)、4.76(t,J=6.4Hz,2H)。LC−MS:m/z320.9(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ:8.50(m,2H)、8.43−8.32(m,2H)、7.65(m,2H)、7.55−7.46(m,3H)、7.20−7.08(m,1H)、5.45−5.29(m,1H)、3.66−3.54(m,2H)、1.32(t,J=7.25Hz,3H)。LC−MS:m/z292.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.46−8.35(m,4H)、7.96(m,2H)、7.55(t,J=7.25Hz,1H)、7.49(t,J=7.25Hz,2H)、3.56−3.45(m,2H)、1.73(m,2H)、1.05(t,J=7.35Hz,3H)。LC−MS:m/z307.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.29−8.48(m,4H)、7.88−7.95(m,2H)、7.49−7.51(m,3H)、3.48−3.61(m,2H)、2.60−2.75(m,1H)、2.08−2.18(m,2H)、1.75−2.00(m,4H)。LC−MS:m/z332.4(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.3−8.5(m,4H)、7.8−8.0(m,2H)、7.4−7.6(m,3H)、4.96(d,J=6.4Hz,2H)、4.60(d,J=6.0Hz,2H)、1.81(s,3H)。LC−MS:m/z334.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.30−8.49(m,4H)、7.88−7.98(m,2H)、7.46−7.51(m,3H)、3.62(s,1H)、3.70(s,2H)、3.30(s,3H)、1.25(s,6H)。LC−MS:m/z350.43(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.27−8.18(m,4H)、7.73(m,2H)、7.37(t,J=6.92Hz,1H)、7.31(t,J=6.92Hz,2H)、4.34−4.26(m,1H)、2.89(m,2H)、2.53(m,2H)。LC−MS:m/z354.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.47−8.35(m,4H)、7.93(m,2H)、7.56(t,J=7.19Hz,1H)、7.50(t,J=7.19Hz,2H)、4.28−4.12(m,1H)、1.76−2.18(m,8H)。LC−MS:m/z383.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.33−8.42(m,4H)、7.91−7.96(m,2H)、7.46−7.53(m,3H)、1.36(d,J=6.4Hz,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,2H)、1.01(s,9H)。LC−MS:m/z349.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.56−8.30(m,4H)、7.90(d,J=5.5Hz,2H)、7.53−7.44(m,3H)、3.85−4.1(m,1H)、3.62(s,1H)、2.15(s,2H)、2.03(s,2H)、1.46−1.35(m,4H)。LC−MS:m/z363.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.40−8.34(m,4H)、7.94−7.90(d,J=16Hz,3H)、7.53−7.45(m,3H)、4.59(br.s.,1H)、3.75−3.68(m,1H)、1.36−1.35(d,J=4Hz,1H)、1.05(br.s.,1H)、0.59−0.47(m,3H)、0.3(br.s.,1H)。LC−MS:m/z333.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.38(m,2H)、8.54(m,2H)、7.65−7.53(m,3H)、7.03(m,2H)、4.39−4.30(m,1H)、4.05(m,2H)、3.64(m,2H)、2.06(m,2H)、1.73(m,2H)。LC−MS:m/z349.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.38(m,2H)、8.54(m,2H)、7.65−7.53(m,3H)、7.03(m,2H)、4.39−4.30(m,1H)、4.05(m,2H)、3.64(m,2H)、2.06(m,2H)、1.73(m,2H)。LC−MS:m/z349.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.46−8.35(m,4H)、7.93−7.91(d,J=6Hz,2H)、7.55−7.47(m,3H)、4.93−4.63(m,3H)、4.63(br.s.,1H)、3.77−3.70(m,4H)、3.62−3.57(m,2H)、1.23(t,J=6.8Hz,3H)。LC−MS:m/z336.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.35−8.47(m,4H)、7.90−7.93(m,2H)、7.46−7.56(m,3H)、3.75−3.82(m,2H)、2.57−2.65(m,2H)。LC−MS:m/z361.0(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ:8.47(d,J=5.41Hz,2H)、8.36(m,2H)、7.63(m,2H)、7.52(t,J=6.84Hz,1H)、7.46(t,J=6.84Hz,2H)、7.18(m,1H)、6.25−5.92(m,1H)、5.09(m,1H)、4.65(m,2H)、3.87−3.67(m,2H)、2.62(m,2H)。LC−MS:m/z335.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ:8.51(m,2H)、8.36(d,J=7.70Hz,2H)、7.65(d,J=4.74Hz,2H)、7.55(t,J=7.70Hz,1H)、7.48(t,J=7.70Hz,2H)、7.21(m,1H)、5.86(m,1H)、3.59(m,2H)、1.33(s,6H)。LC−MS:m/z337.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.38−9.44(m,2H)、8.54−8.59(m,2H)、7.55−7.64(m,3H)、7.01−7.05(m,2H)、4.00−4.06(m,1H)、3.59−3.67(m,2H)、1.29−1.30(d,J=6.4Hz,3H)。LC−MS:m/z323.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.39−8.45(m,4H)、7.97−8.01(m,2H)、7.48−7.50(m,3H)、4.35−4.62(m,1H)、3.57−3.61(m,2H)、3.43(s,3H)、1.32−1.33(d,J=4.0Hz,3H)。LC−MS:m/z337.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.36−9.41(m,2H)、8.53−8.57(m,2H)、7.53−7.66(m,3H)、7.01−7.05(m,2H)、4.17−4.39(m,1H)、4.02−4.11(m,1H)、3.83−3.91(m,1H)、2.10−2.20(m,1H)、1.77−1.80(m,3H)。LC−MS:m/z349.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.29−9.33(m,2H)、8.48−8.52(m,2H)、7.52−7.61(m,3H)、6.98−7.01(m,2H)、3.55−3.78(m,3H)、3.44(s,3H)、1.26−1.27(d,J=4.0Hz,3H)。LC−MS:m/z337.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.36−8.41(m,4H)、7.93−7.95(m,2H)、7.49−7.51(m,3H)、3.54−3.60(m,4H)、3.38(s,3H)、1.95−1.98(m,2H)。LC−MS:m/z337.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.39−8.44(m,4H)、7.97(s,2H)、7.48−7.56(m,3H)、4.70−4.80(m,1H)、3.51−3.58(m,2H)、3.20−3.30(m,2H)。LC−MS:m/z333.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.28−9.33(m,2H)、8.46−8.51(m,2H)、7.49−7.54(m,3H)、6.95−6.99(m,2H)、4.30−4.55(m,1H)、3.68−3.72(m,2H)、1.34(t,J=6.8Hz,1H)。LC−MS:m/z323.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.23−9.26(m,2H)、8.4(d,J=8.0Hz,2H)、7.41−7.5(m,3H)、6.89(t,J=8.0Hz,2H)、4.1−4.3(m,1H)、3.6−3.8(m,1H)、1.9−2.1(m,1H)、0.9−1.1(m.6H)。LC−MS:m/z351.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.34(t,J=8.0Hz,2H)、8.51(t,J=8.0Hz,2H)、7.50−7.63(m,3H)、6.98−7.03(m,2H)、4.0−4.2(m,1H)、2.08(t,J=12Hz,2H)、1.85−1.87(m,2H)、1.52−1.53(m,1H)、1.28−1.51(m,5H)。LC−MS:m/z347.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.18(m 2H)、8.32(m,3H)、7.46−7.32(m,3H)、6.82(m,2H)、4.13−4.02(m,1H)、3.96−3.90(m,1H)、1.71−1.30(m,8H)。LC−MS:m/z363.0(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:9.37−9.22(m,2H)、9.18(m,2H)、8.88−8.69(m,1H)、8.54−8.44(m,2H)、7.71−7.57(m,3H)、7.04(d,J=7.85Hz,2H)、4.44(m,1H)、4.18(m,1H)、2.33−1.54(m,6H)。LC−MS:m/z49.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.47(m,2H)、8.38(m,2H)、7.95(m,2H)、7.57(t,J=6.74Hz,1H)、7.50(t,J=6.74Hz,2H)、2.88(m,2H)、2.57(m,2H)、2.22(m,2H)。LC−MS:m/z344.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.46−9.35(m,2H)、8.71−8.55(m,2H)、7.70−7.54(m,3H)、7.09−7.01(m,2H)、1.75(m,2H)、1.46(m,2H)。LC−MS:m/z330.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.43(m,2H)、8.59(m,2H)、7.67−7.55(m,3H)、7.05(m,2H)、4.53−4.30(m,1H)、4.01(m,1H)、3.68(m,1H)、1.09(s,9H)。LC−MS:m/z365.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.38(m,2H)、8.54(m,2H)、7.65−7.51(m,3H)、7.01(m,2H)、4.37−4.22(m,1H)、3.71(m,2H)、1.73(m,2H)、1.04(m,3H)。LC−MS:m/z337.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.40(m,2H)、8.56(m,2H)、7.65−7.53(m,3H)、7.03(m,2H)、3.84−3.72(m,4H)。LC−MS:m/z309.0(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.03(br.s.,1H)、8.41−8.31(m,4H)、8.03−7.85(m,3H)、7.59−7.52(m,3H)、4.30−4.10(m,1H)、2.33−2.09(m,1H)、2.05−1.90(m,1H)、1.66−1.19(m,8H)。LC−MS:m/z359.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.10(br.s.,1H)、8.41−8.38(m,4H)、8.32−8.00(m,1H)、7.95−7.85(m,2H)、7.58−7.53(m,3H)、3.97(m,2H)、3.73(m,2H)、2.70−2.55(m,1H)、1.96(m,2H)。LC−MS:m/z347.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.38−8.30(m,4H)、7.89(m,2H)、7.53−7.44(m,3H)、4.83(m,2H)、4.56(m,2H)、3.83(m,2H)、3.35(m,1H)。LC−MS:m/z335.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.33−8.44(m,4H)、7.90−7.93(m,2H)、7.46−7.54(m,3H)、3.9−4.2(m,1H)、3.6−3.8(m,1H)、2.35−2.38(m,1H)、1.87−2.06(m,3H)、1.26−1.36(m,4H)。LC−MS:m/z363.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:9.32−9.38(m,2H)、8.49−8.54(m,2H)、7.49−7.62(m,3H)、6.98−7.01(m,2H)、4.2−4.6(m,1H)、3.7−4.1(m,1H)、3.3(br.s.,1H)、2.83−2.84(m,1H)、2.47−2.50(m,1H)、2.36−2.38(m,1H)、2.0−2.04(m,1H)。LC−MS:m/z349.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.48(d,J=7.2Hz,2H)、7.82(br.s.,2H)、7.55−7.46(m,3H)、7.36(br.s.,2H)、7.07(br.s.,1H)、4.01(d,J=6.8Hz,2H)、2.06−2.00(m,1H)、1.01(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z364.0(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.48(br.s.,1H)、10.12(br.s.,1H)、8.38(d,J=7.2Hz,2H)、8.02(br.s.,2H)、7.61−7.53(m,3H)、7.33(br.s.,2H)、7.04(t,J=7.2Hz,1H)、4.98(t,J=6.4Hz,1H)、1.30(d,J=6.0Hz,6H)。LC−MS:m/z350.1(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.14(br.s.,1H)、9.95(br.s.,1H)、8.40(d,J=6.4Hz,2H)、8.02(br.s.,2H)、7.60−7.55(m,3H)、7.33(br.s.,2H)、7.03(br.s.,1H)、1.27(s,9H)。LC−MS:m/z348.0(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.57(br.s.,1H)、10.12(br.s.,1H)、8.38(d,J=7.2Hz,2H)、8.02(br.s.,2H)、7.62−7.52(m,3H)、7.32(t,J=7.2Hz,2H)、7.03(t,J=7.2Hz,1H)、3.85(s,2H)、0.96(s,9H)。LC−MS:m/z378.0(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.46.(br.s.,1H)、10.12(br.s.,1H)、8.38(d,J=7.2Hz,2H)、8.02(br.s.,2H)、7.70−7.54(m,3H)、7.31(br.s.,2H)、7.02(br.s.,1H)、4.00(d,J=7.2Hz,2H)、0.88−0.85(m,1H)、0.56(d,J=7.2Hz,2H)、0.35(d,J=7.2Hz,2H)。LC−MS:m/z362.0(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.89.(br.s.,1H)、10.13(br.s.,1H)、8.37(d,J=7.2Hz,2H)、7.97(br.s.,2H)、7.62−7.53(m,3H)、7.32(br.s.,2H)、7.04(t,J=6.8Hz,1H)、2.32(br.s.,1H)、0.90−0.84(m.,4H)。LC−MS:m/z332.1(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.37(d,J=7.2Hz,2H)、7.75(br.s.,2H)、7.72(s,1H)、7.51−7.42(m,3H)、7.31(t,J=7.6Hz,2H)、7.03(t,J=7.2Hz,1H)、6.89(s,1H)。LC−MS:m/z358.1(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.36(d,J=7.2Hz,2H)、7.60−7.89(m,2H)、7.48−7.39(m,3H)、7.29(br.s.,2H)、7.25(br.s.,2H)、1.29(q,J=4.8Hz,2H)、1.06(q,J=4.4Hz,2H)。LC−MS:m/z347.9(M+H)+
H NMR(メタノール−d4) δ:8.33(d,J=7.6Hz,2H)、7.73(d,J=8.2Hz,2H)、7.53−7.43(m,3H)、7.31(t,J=7.6Hz,2H)、7.03(t,J=6.9Hz,1H)、4.12−4.08(m,1H)、2.44−2.25(m,3H)、2.18−2.10(m,1H)。LC−MS:m/z375.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.24(d,J=7.6Hz,2H)、7.55−7.37(m,6H)、7.25(d,J=7.2Hz,2H)、4.13−4.06(m,3H)、3.96(q,J=8.0Hz,1H)、3.36(q,J=7.26Hz,1H)、2.40−2.20(m,2H)。LC−MS:m/z362.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.39(d,J=7.2Hz,1H)、7.75(br.s.,2H)、7.48−7.40(m,3H)、7.29(t,J=7.2Hz,2H)、7.07(d,J=2.8Hz,1H)、6.99(s,2H)、6.18(t,J=3.6Hz,1H)。LC−MS:m/z357.0(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:11.30(s,1H)、10.34(s,1H)、8.24(d,J=6.4Hz,2H)、7.82(d,J=8.4Hz,2H)、7.65−7.50(m,3H)、7.38(br.s.,2H)、7.11(t,J=7.2Hz,1H)、2.39(br.s.,3H)。LC−MS:m/z334.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.24.(br.s.,1H)、10.07(br.s.,1H)、8.38(d,J=6.8Hz,2H)、7.99(br.s.,2H)、7.62−7.53(m,3H)、7.31(br.s.,2H)、7.04(t,J=6.8Hz,1H)、1.51(s,9H)。LC−MS:m/z364.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.58.(br.s.,1H)、10.12(br.s.,1H)、8.37(d,J=6.8Hz,2H)、8.05.(br.s.,2H)、7.60−7.52(m,3H)、7.32(br.s.,2H)、7.04(t,J=7.6Hz,1H)、4.20(q,J=6.8Hz,2H)、1.27(t,J=6.8Hz,1H)。LC−MS:m/z336.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ:9.59.(br.s.,1H)、9.35(br s.,1H)、8.34(d,J=7.2Hz,2H)、7.86(d,J=8.0Hz,2H)、7.58−7.51(m,3H)、7.31(t,J=7.2Hz,2H)、7.02(t,J=7.2Hz,1H)、2.97(s,6H)。LC−MS:m/z335.0(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.10.(br.s.,1H)、9.84(br.s.,1H)、8.30(d,J=6.9Hz,2H)、7.73(br.s.,2H)、7.63−7.53(m,3H)、7.38(br.s.,2H)、7.11(t,J=7.2Hz,1H)、3.33(br.s.,2H)、1.11(br.s.,3H)。LC−MS:m/z335.2(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.53.(br.s.,1H)、10.10(br.s.,1H)、8.36(d,J=6.9Hz,2H)、7.96(br.s.,2H)、7.62−7.53(m,3H)、7.33(t,J=7.2Hz,2H)、7.04(t,J=7.2Hz,1H)、2.66−2.62(m,2H)、1.08(t,J=7.6Hz,3H)。LC−MS:m/z320.2(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.21.(br.s.,2H)、8.38(d,J=7.6Hz,2H)、8.00(br.s.,2H)、7.63−7.53(m,3H)、7.34(br.s.,2H)、7.06(t,J=7.2Hz,1H)、4.69(br.s.,1H)、3.95−3.82(m.,1H)、4.01−3.97(m.,1H)、2.32−2.19(m.,1H)、2.03−1.85(m.,3H)。LC−MS:m/z362.0(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.35.(br.s.,1H)、10.20(br.s.,1H)、8.37(d,J=7.2Hz,2H)、7.92(br.s.,2H)、7.62−7.54(m,3H)、7.35(br.s.,2H)、7.08(t,J=7.2Hz,1H)、4.37(s,2H)、3.70−3.67(m.,1H)、1.15(d,J=6.0Hz,6H)。LC−MS:m/z364.0(M+H)+
1H NMR(DMSO−d6) δ:10.28.(br.s.,1H)、10.05.(br.s.,1H)、8.39(d,J=7.2Hz,2H)、8.09(br.s.,2H)、7.63−7.55(m,3H)、7.36(br.s.,2H)、7.05(br.s.,1H)、5.88(br.s.,1H)、4.38−4.35(m,1H)、1.35(d,J=6.8Hz,3H)。LC−MS:m/z335.9(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ:8.44(d,J=7.6Hz,2H)、7.74(br.s.,2H)、7.60−7.49(m,3H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.12(t,J=7.6Hz,1H)、4.94(s,2H)。LC−MS:m/z322.1(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ9.08−8.74(d,1H)、8.49−8.43(m,3H)、8.13−7.83(m,1H)、7.56−7.48(m,3H)、4.37−4.34(m,1H)、4.02(s,3 H0、1.35−1.30(m,6H)。LC−MS:m/z365.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.48−8.23(m,4H)、7.72−7.63(m,1H)、7.56−7.44(m,3H)、4.48−4.28(m,1H)、1.57(s,6H)、1.30(d,6H)。LC−MS:m/z365.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.41−8.31(m,2H)、7.91−7.88(m,4H)、7.63−7.45(m,4H)、5.51−5.08(m,1H)、4.48−4.19(m,1H)、3.05(s,3H)、1.30(d,6H)。LC−MS:m/z384.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.90−8.40(m,1H)、8.13−8.11(m,1H)、7.82−7.80(m,2H)、7.71−7.67(m,1H)、7.59−7.57(m,1H)、4.42(m,1H)、3.16(s,1H)、1.37−1.36(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z421.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.39−10.42(m,1H)、9.36−9.38(m,1H)、8.19−8.34(m,2H)、7.68−7.71(m,2H)、6.79−6.84(m,1H)、4.10−4.15(m,1H)、1.18−1.23(m,6H)。LC−MS:m/z412.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70(s,1H)、8.61−8.40(m,1H)、8.15−8.10(m,2H)、7.87−7.83(m,1H)、7.71−7.67(m,1H)、4.31−4.27(m,1H)、1.35−1.27(m,6H)。LC−MS:m/z344.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ(s,1H)、7.50−7.52(d,J=8.8Hz,2H)、6.58−6.67(m,2H)、4.23−4.55(m,1H)、1.25−1.34(m,6H)。LC−MS:m/z359.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.54−8.53(d,1H)、7.82−7.78(m,1H)、7.66−7.61(m,1H)、7.55−7.50(m,2H)、6.60−6.53(m,1H)、4.39−4.24(m,1H)、1.34−1.23(m,6H)。LC−MS:m/z361.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.03−7.97(m,1H)、7.51−7.49(m,2H)、7.41−7.30(m,1H)、6.68−6.64(m,1H)、4.31−4.24(m,1H)、1.35−1.27(m,6H)。LC−MS:m/z379.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.83−7.79(m,1H)、7.54−7.51(m,2H)、7.22−7.19(m,1H)、6.78(m,1H)、4.35−4.31(m,1H)、4.08(s,3H)、1.39−1.31(m,6H)。LC−MS:m/z391.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.65−8.58(m,1H)、8.50−8.30(m,1H)、8.20−7.61(m,2H)、7.20−6.90(m,2H)、4.60−4.20(m,1H)、1.30(d,6H)。LC−MS:m/z340.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.39−8.34(m,1H)、7.94−7.90(t,1H)、7.60−7.52(m,3H)、6.62−6.57(m,1H)、4.50−4.24(m,1H)、2.12(s,3H)、1.34−1.29(m,6H)。LC−MS:m/z380.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.72−7.67(m,1H)、7.63−7.52(m,3H)、6.68−6.65(d,1H)、6.60−6.56(m,1H)、4.36−4.16(m,2H)、2.98(s,3H)。LC−MS:m/z441.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.00−7.85(m,1H)、7.84−7.78(m,1H)、7.50−7.45(m,1H)、7.19−7.17(m,1H)、6.68−6.60(m,1H)、4.26−4.23(m,1H)、3.14−3.12(d,3H)、1.33−1.28(m,6H)。LC−MS:m/z372.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ9.0−8.4(m,1.0H)、8.05−7.75(m,1H)、7.75−7.4(m,3H)、7.15−7.05(m,2H)、4.45−4.1(m,1H)、3.15(s,3H)、1.3(d,J=6.4,6H)。
LC−MS:m/z419.8(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.33−8.31(m,1H)、7.92−7.82(m,2H)、7.58−7.56(m,1H)、7.40−7.30(m,2H)、6.78−6.76(m,1H)、4.25−4.22(m,1H)、2.10(s,3H)、1.33−1.28(m,6H)。LC−MS:m/z363.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.21(s,2H)、8.48(s,1H)、7.70−7.58(m,2H)、6.74−6.72(m,1H)、4.22(m,1H)、1.31−1.29(d,J=8.0Hz,6H)。LC−MS:m/z391.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.71−7.65(m,2H)、7.49−7.47(m,2H)、6.77−6.72(m,1H)、6.55−6.53(m,1H)、4.40−4.18(m,1H)、1.30−1.25(m,6H)。LC−MS:m/z377.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.38−9.35(m,1H)、8.77−8.63(m,2H)、8.09−7.86(m,2H)、7.25−7.22(m,1H)、4.28−4.25(m,1H)、1.34(dd,6H)。LC−MS:m/z341.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.46−8.43(m,1H)、7.85−7.82(m,1H)、7.40−7.27(m,2H)、6.78−6.74(m,1H)、4.25−4.22(m,1H)、2.57(s,H)、1.29(dd,J=13.2Hz,6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z329.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.87−7.82(m,1H)、7.41−7.38(m,1H)、7.34−7.26(m,1H)、6.77−6.68(m,2H)、4.38−4.21(m,1H)、2.53(s,H)、1.29(dd,J=10.8Hz,6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z329.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ6.98−6.97(m,1H)、6.69−6.54(m,3H)、6.28−6.23(m,2H)、5.92(m,1H)、3.47−3.44(m,1H)、0.49(d,6H)。LC−MS:m/z359(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.23−9.01(m,1H)、8.78−8.43(m,2H)、7.63−7.61(m,1H)、7.20−7.16(m,2H)、4.31−4.20(m,1H)、1.33(d,6H)。LC−MS:m/z361.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71(s,1H)、8.24(d,J=7.6Hz,1H)、8.00−7.86(m,1H)、7.52−7.50(m,1H)、7.36−7.27(m,1H)、4.25−4.08(m,1H)、1.21(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z399.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67(br,1H)、7.42(d,J=9.2Hz,2H)、6.77−6.72(m,1H)、4.28−4.23(m,1H)、2.56(s,3H)、1.28(d,J=9.6Hz,6H)。LC−MS:m/z347.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.55−7.45(m,2H)、7.45−7.35(m,1H)、7.0−6.9(m,1H)、6.65−6.5(m,1H)、4.4−4.15(m,1H)、1.4−1.25(m,6H)。LC−MS:m/z376.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.26−8.25(d,J=5.6Hz,1H)、7.532−7.490(m,2H)、6.66−6.57(m,2H)、3.43−3.23(m,2H)、1.16−1.18(m,1H)、0.58−0.51(m,2H)、0.34−0.29(m,2H)。LC−MS:m/z371.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.28−8.26(d,J=5.2Hz,1H)、7.49−7.47(d,J=8Hz,2H)、6.66−6.60(m,2H)、1.54(s,9H)。LC−MS:m/z373.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.29−8.26(m,1H)、7.55−7.44(m,2H)、6.67−6.59(m,2H)、4.44−4.20(m,2H)。LC−MS:m/z399.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.53(d,J=8.0Hz,2H)、6.98(s,1H)、6.63−6.55(m,1H)、4.50−4.23(m,1H)、1.34(d,J=6.2Hz,6H)。LC−MS:m/z427.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.47−8.46(m,1H)、7.60−7.48(m,3H)、4.26−4.22(m,1H)、1.33−1.26(m,6H)。LC−MS:m/z372.3(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.40(br,1H)、8.88(s,1H)、8.34−8.18(m,2H)、7.99(s,1H)、7.81−7.79(m,1H)、7.56−7.53(m,2H)、4.23(br,1H)、3.18(m,3H)、1.20(s,6H)。LC−MS:m/z475.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.52(s,1H)、8.03−7.95(m,2H)、7.79(br,1H)、7.61−7.53(m,2H)、4.36−4.28(m,1H)、3.11(d,3H)、1.31−1.21(m,6H)。LC−MS:m/z471.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.66(s,1H)、7.49−7.47(d,2H)、6.73(s,1H)、6.57−6.50(m,1H)、4.47−4.09(m,1H)、1.35−1.26(m,6H)。LC−MS:m/z392.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.05(s,1H)、7.52(br,2H)、7.00(s,1H)、6.58−6.52(m,1H)、4.40−4.21(m,1H)、4.07(s,3H)、1.31−1.29(d,6H)。LC−MS:m/z407.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.66(s,1H)、7.92(s,1H)、7.54−7.52(d,J=8Hz,2H)、6.60−6.54(m,1H)、4.83(s,2H)、4.47−4.22(m,1H)、1.33−1.31(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z441.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.95(m,1H)、8.3(m,1H)、7.75(m,1H)、7.6−7.5(m,3H)、4.4(m,1H)、3.15(s,3H)、2.2−2.0(m,3H)、1.4−1.3(m,6H)。
1H NMR(DMSO) δ10.15(m,1H)、8.0(m,1H)、7.7−7.5(m,2H)、7.2(m,1H)、6.75(m,1H)6.36(m,1H)、6.26(m,2H)、4.4−4.0(m,1H)、1.2(m,6H)。
1H NMR(メタノール−d4) δ10.28−10.24(m,1H)、8.29(s,1H)、8.16−7.88(m,1H)、7.71−7.54(m,2H)、7.54−7.53(d,1H)、6.80−6.72(m,1H)、5.63−5.60(q,2H)、4.63−4.61(m,1H)、4.33−4.05(m,1H)、1.21−1.19(d,6H)。LC−MS:m/z407.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.10−8.07(m,1H)、7.93−7.86(m,1H)、7.54−7.41(m,2H)、7.25−7.22(m,1H)、6.69−6.65(m,1H)、4.42−4.25(m,2H)。LC−MS:m/z398.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.04−8.00(m,1H)、7.83(br,2H)、7.40−7.37(m,1H)、7.33−7.28(m,1H)、7.18−7.16(m,1H)、6.79(t,1H)、4.51−4.25(m,1H)、1.29(d,6H)。LC−MS:m/z340.2(M+H)+。
ステップ1:(E)−2−(tert−ブチル)−1−(ジアミノメチレン)グアニジン。エタノール/水(176.5 mL/70.6mL)中の1−フェニル−2−シアノグアニジン(10g、0.119mol)の混合物に、CuSO4 .5H2O(14.9g、0.059mol)、続いて2−メチルプロパン−2−アミン(11.3g、0.155mol)を添加した。混合物を、16時間還流加熱した。混合物に、水(137mL)およびaq.HCl(水100mL中59.5mL)を25〜30℃で添加した。得られた混合物を室温で30min撹拌した。次いで、Na2S(水100mL中47.6g)を添加し、さらに30min撹拌した。不溶性CuSを濾過により除去した。濾液を10℃に冷却し、NaOH水溶液(水100mL中27gのNaOH)を滴下により添加した。混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。水層を濃縮し、残渣をジクロロメタン(200mL)に添加し、混合物を1時間撹拌し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、(E)−2−(tert−ブチル)−1−(ジアミノメチレン)グアニジンを褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3) δ1.32−1.37(m,9H)。
1H NMR(CDCl3) δ7.5(m,1H)、7.0(m,1H)、5.4(B,1H)、5.1−5.2(br s,2H)、4.4(m,9H)。
1H NMR(CDCl3) δ8.6−8.4(m,2H)、7.65(m,1H)、7.5−7.4(m,2H)、7.1(m,1H)、5.7(m,1H)、1.45(m,9H)。
THF(5mL)中のN2−(tert−ブチル)−6−(3,6−ジフルオロピリジン−2−イル)−N4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(300mg、0.7mmol)およびCuI(134mg、0.7mmol)の溶液に、飽和NH3/EtOH(15mL)溶液を添加した。反応混合物を、密閉反応器内で130度で10時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣を標準的方法により精製し、6−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−N2−(tert−ブチル)−N4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンを得た。
1H NMR(CDCl3) δ8.63(m,1H)、8.45(m,1H)、7.85(m,1H)、7.5−7.4(m,1H)、6.75(m,1H)、1.5(m,9H)。
LCMS:m/z260.1(M+H)+。
LCMS:m/z264.2(M+H)+。
LCMS:m/z221.1(M+H)+。
LCMS:m/z296.0(M+H)+。
LCMS:m/z277.0(M+H)+。
LCMS:m/z290.9(M+H)+。
LCMS:m/z300.1(M+H)+。
LCMS:m/z257.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67(s,1H)、8.51−8.18(m,3H)、7.97−7.73(m,2H)、4.51−4.32(m,1H)、1.97(t,J=18.8Hz,2H)、1.32(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z440.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.63−8.45(m,3H)、8.44−7.99(m,2H)、7.97−7.62(m,1H)、3.49(s,1H)、3.43(s.,1H)、3.40(s,1H)、3.23(s.,1H)、0.98(d.,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z454.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.66(s,1H)、8.29−8.11(m,3H)、7.88(s,1H)、7.58−7.56(m,1H)、4.40−4.29(m.,1H)、1.49(s,6H)、1.25(d.,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z434.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70(s,1H)、8.50(m,1H)、8.14−8.10(m,1H)、7.82−7.80(m,1H)、7.69−7.67(m.,2H)、7.58(m,1H)、4.42(m,1H)、2.78−2.76(d.,J=6.8Hz,2H)、1.36−1.28(d,J=10Hz,6H)、0.87−0.81(m,1H)、0.43−0.38(m,2H)、0.10−0.07(m,2H)。LC−MS:m/z474.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.01−8.94(m,2H)、8.53−8.41(m,2H)、8.00−7.96(m,1H)、7.62−7.60(m,1H)、3.35(s,3H)、1.00(s,9H)。LC−MS:m/z395.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.62−8.43(m,3H)、8.25−8.61(m,3H)、4.40−4.36(m,1H)、3.56−3.48(m,2H)、3.47(s,3H)、1.32−1.26(s,3H)。LC−MS:m/z440.3(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.79−8.81(d,J=8Hz,1H)、8.37−8.43(m,1H)、8.20−8.24(m,2H)、7.56−7.72(m,2H)、3.65(s,2H)、1.36(s,6H)。LC−MS:m/z424.2(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.30−8.85(m,2H)、8.78−8.80(d,J=8Hz,1H)、8.29−8.28(m,1H)、8.07−8.15(m,1H)、4.36−4.55(m,1H)、2.87(s,3H)、1.38−1.41(m,6H)。LC−MS:m/z391.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3−d6) δ8.51−8.55(m,2H)、8.27(d,J=7.6Hz,1H)、7.77(t,J=8Hz,1H)、7.45−7.50(m,2H)、7.28−7.33(m.,1H)、5.65(d,J=7.6Hz,1H)、3.95−4.11(m,3H)、2.88−2.93(m.,2H)、2.02(d,J=11.2Hz,2H)、1.41−1.51(m,11H)。LC−MS:m/z552.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.66−8.62(m,2H)、8.54(br,1H)、8.17(t,J=7.8Hz,1H)、8.09−8.05(m,1H)、7.93(d,J=7.6Hz,1H)、4.24−4.21(m,1H)、1.26(d,J=4.2Hz,6H)。LC−MS:m/z394.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.53−8.50(m,2H)、8.46−8.24(m,1H)、8.07(t,J=7.8Hz,1H)、7.84(d,J=7.6Hz,1H)、6.97−6.94(m,1H)、4.35−4.13(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z394.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.60(dd,J=8.0Hz,2.0,1H)8.53(dd,J=5.6Hz,1.6,1H)、8.34(s,1H)、8.26−8.21(m,2H)、8.01−7.97(m,1H)、4.10(d,J=7.4Hz,2H)、3.80(d,J=8.4Hz,2H)、2.80−2.77(m,1H)、2.06(s,2H)。LC−MS:m/z484.3(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.69−8.51(m,3H)、8.24−8.20(m,1H)、8.09−7.98(m,2H)、4.12(d,J=9.2Hz,2H)、3.84(d,J=8.4Hz,2H)。2.75(s,1H)、2.02(s,2H)。LC−MS:m/z441.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.69−8.61(m,2H)、8.38(br,1H)、8.16(t,J=8.0Hz,1H)、7.92(d,J=8.4Hz,1H)、7.05(dd,J=6.4Hz,2.4,1H)、4.04(d,J=8.4Hz,2H)、3.78(d,J=8.4hz,2H)、2.64(s,1H)、1.94(s,1H)。LC−MS:m/z433.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.68−8.66(m,1H)、8.24−7.97(m,4H)、7.50(d,J=5.2Hz,1H)、4.12(d,J=8.4Hz,2H)、3.83(d,J=8.0Hz,2H)、2.71(s,1H)、2.05−1.99(m,2H)。LC−MS:m/z433.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.38(br,1H)、8.82−8.42(m,4H)、8.24(d,J=8.4Hz,1H)、4.05(d,J=8.4Hz,2H)、3.79(d,J=8.4Hz,2H)、2.81(s,1H)、2.15(s,2H)。LC−MS:m/z484.3(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.48−8.50(d,J=7.2Hz,1H)、7.97−8.15(m,3H)、7.79−7.96(m,1H)、7.48−7.54(m,1H)、4.13−4.15(d,J=8.8Hz,2H)、3.83−3.85(d,J=8Hz,2H)、2.78(s,1H)、2.07−2.10(d,J=13.2Hz,2H)。LC−MS:m/z400.1(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.47−8.66(m,2H)、8.07−8.28(m,3H)、7.76−7.78(d,J=8Hz,1H)、4.06−4.14(m,2H)、3.80−3.82(d,J=8.4Hz,2H)、2.82(s,1H)、2.04−2.16(m,2H)。LC−MS:m/z450.1(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.05−9.20(m,1H)、8.36−8.45(m,3H)、7.96−7.97(m,1H)、7.57−7.60(d,J=7.6Hz,1H)、4.04−4.06(d,J=8.4Hz,2H)、3.75−3.77(d,J=8.4Hz,2H)、2.78(s,1H)、1.94(s,2H)。LC−MS:m/z450.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.50−10.60(m,1H)、8.79−8.91(m,1H)、8.43−8.48(m,2H)、8.19−8.29(m.,2H)、8.05−8.11(m,1H)、7.67−7.73(m,1H)、3.95−4.06(m,2H)、3.68−3.70(m,2H)、3.32−3.33(m,1H)、1.95(s,2H)。LC−MS:m/z400.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.36(br,1H)、8.76−8.93(m,1H)、8.30−8.43(m,3H)、8.04−8.10(m.,1H)、7.70−7.72(m,1H)、7.13−7.20(m,1H)、3.96−3.94(m,2H)、3.65−3.70(m,2H)、3.32−3.33(m,1H)、2.09(s,2H)。LC−MS:m/z400.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.51−8.14(m,3H)、7.96−7.59(m,3H)、4.52−4.26(m,1H)、1.97(t,J=18.8Hz,2H)、1.31(t.,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z406.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.48−8.30(m,3H)、7.99−7.95(m,1H)、7.77−7.61(m,2H)、4.51−4.37(m,1H)、1.57(s.,6H)、1.30(d.,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z400.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72−8.48(m,2H)、8.08−7.57(m,4H)、6.58(s,1H)、2.27−2.57(m,1H)、1.20(s.,3H)、0.99−0.75(m,2H)、0.64−0.51(s,H)。LC−MS:m/z455.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.73−7.98(m,6H)、7.61−7.58(m,1H)、2.79−2.54(m,1H)、1.20(d,J=6.0Hz,3H)、0.85−0.81(m.,1H)、0.71−0.67(m,2H)。LC−MS:m/z388.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.75−8.49(m,4H)、8.03−7.76(m,1H)、7.62−7.59(m,2H)、3.41(s,2H)、0.99(s.,9H)。LC−MS:m/z404.3(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ8.74(s,1H)、8.70−8.40(m,1H)、8.37−8.30(m,1H)、8.30−8.11(m,1H)、8.09−8.01(m.,1H)、7.84−7.82(m,1H)、7.69(m,1H)、7.54(m,1H)、7.48−7.44(m,1H)、4.33−4.22(m,1H)、3.72−3.62(m,2H)、1.23−1.20(d,J=12Hz,6H)。LC−MS:m/z501.8(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.66−8.68(m,1H)、8.19−8.23(m,1H)、7.96−7.98(m,1H)、7.51−7.57(m.,2H)、6.57−6.60(m,1H)、3.56−3.61(d,J=20Hz,2H)、1.29(s,6H)。LC−MS:m/z441.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.28−9.31(m,2H)、8.79−8.82(m,1H)、8.67−8.69(m,1H)、8.19−8.23(m,1H)、7.96−7.98(m,1H)、3.37−3.45(m,1H)、3.30−3.37(m,1H)、1.01(s,9H)。LC−MS:m/z405.3(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ10.63−10.81−10.95(m,1H)、9.36−9.39(m,1H)、8.73(s,1H)、8.08−8.56(m,3H)、7.84−7.85(m,1H)、4.14−4.19(m,1H)、1.20−1.24(m,6H)。LC−MS:m/z444.8(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ10.70−10.95(m,1H)、9.23(d,J=6.0Hz,1H)、8.86(s,1H)、8.36−8.76(m,3H)、7.64−7.66(m,1H)、3.29−3.35(m,2H)、0.90−1.0.95(m,9H)。LC−MS:m/z473.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.75−8.77(m,1H)、8.66−8.67(m,1H)、8.50−8.52(m,1H)、8.36−8.38(m,1H)、8.1.7−8.18(m,1H)、7.91−7.92(m.,1H)、3.52−3.80(m,3H)、3.45(s.,3H)、1.27−1.255(d.,J=6.0Hz,2H)。LC−MS:m/z474.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.69−8.67(m,1H)、8.61−8.29(m,2H)、8.22−7.87(m,3H)、4.62−4.37(m,1H)、3.57−3.46(m.,2H)、3.31(s,3H)、1.33−1.30(m,3H)。LC−MS:m/z473.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.73−8.48(m,3H)、8.23−7.92(m,3H)、4.62−4.29(m,1H)、3.70−3.67(m,2H)、1.335−1.319(d,J=6.4Hz,3H)。LC−MS:m/z459.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67−8.69(m,1H)、8.50−8.61(m,2H)、8.19−8.23(m,1H)、7.93−7.99(m,2H)、3.61−3.69(m,2H)、3.54−3.56(m,2H)、3.30−3.37(m,1H)、1.93−1.99(m,2H)。LC−MS:m/z474.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.66−8.68(m,1H)、8.62−8.66(m,1H)、8.49−8.51(m,1H)、8.18−8.22(m,2H)、7.95−7.97(m,1H)、4.60−4.66(m,1H)、3.99−4.05(m,2H)、3.79−3.82(m,2H)、2.04−2.39(m,2H)。LC−MS:m/z472.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.74−8.70(m,1H)、8.67−8.52(m,2H)、8.29−7.90(m,3H)、3.51−3.41(m,2H)、3.34−3.33(m.,1H)、3.23(s,1H)、1.03−0.92(m,6H)。LC−MS:m/z488.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.24(m,3H)、8.23−7.84(m,3H)、3.97−3.90(m,2H)、3.78−3.58(m,2H)、2.03−1.97(m.,2H)、1.78−1.74(m,1H)、1.31(s,3H)。LC−MS:m/z500.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70−8.19(m,3H)、8.06−7.98(m,3H)、2.67−2.64(m,1H)、1.25−1.21(m,3H)、1.21−0.98(m.,1H)、0.88−0.80(m,1H)、0.62−0.51(m,1H)。LC−MS:m/z456.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.85−8.65(m,2H)、8.48(s,1H)、8.20−8.16(m,1H)、7.96−7.82(m,2H)、1.55(s,3H)、0.93−0.90(m,2H)、0.85−0.82(m,2H)。LC−MS:m/z456.2(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.33−9.31(m,1H)、8.65(d,J=6.4Hz,1H)、8.47(dd,J=7.2Hz,5.6Hz,1H)、8.07(d,J=4.8Hz,1H)、7.96−7.95(m,1H)、4.30−4.27(m,1H)、1.32(dd,J=12Hz,6.0Hz,6H)。LC−MS:m/z402.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.30(d,J=4.8Hz,1H)、8.62−8.53(m,2H)、8.05(d,J=5.2Hz,1H)、7.08−7.07(m,1H)、4.25−4.22(m,1H)、1.28(dd,J=10.8Hz,6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z395.2(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.31−9.33(d,J=4.8Hz,1H)、8.98−9.11(m,1H)、8.52(s,1H)、8.06−8.07(d,J=4Hz,1H)、4.26−4.63(m,2H)、1.28−1.34(m,6H)。LC−MS:m/z445.3(M+H)+。
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ9.41−9.42(m,1H)、8.14−8.20(m,2H)、7.59−7.82(m,1H)、4.35−4.38(m,2H)、1.32−1.41(m,6H)。LC−MS:m/z395.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.61−8.75(m,1H)、8.01−8.43(m,4H)、3.48(s,2H)、1.21(s,6H)。LC−MS:m/z442.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.94(s,1H)、8.78(d,J=7.6Hz,1H)、8.35(t,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=7.6Hz,1H)、7.65−7.86(m,3H)、4.41−4.48(m,1H)、3.20(d,J=7.2Hz,2H)、1.37(d,J=6.4Hz,6H)、0.98−1.06(m,1H)、0.53−0.57(m,2H)、0.17−0.21(m,2H)。LC−MS:m/z493.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ8.628−8.543(m,1H)、8.336−8.281(m,1H)、8.107−8.088(d,J=7.6Hz,2H)、7.788−7.767(d,J=8.4Hz,1H)、1.30(d,J=6.2Hz,1H)、6.842−6.797(m,1H)、5.503−5.428(d,J=30Hz,1H)、3.629−3.567(m,2H)、0.666−0.584(m,2H)。LC−MS:m/z439.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.82−8.79(m,1H)、8.77−8.75(m,1H)、8.48−8.42(m,1H)、8.23−8.20(m,1H)、7.63−7.57(m,3H)、4.43−4.26(m,1H)、1.656−1.573(d,J=33.2Hz,3H)、1.288−1.188(d,J=40Hz 3H)。LC−MS:m/z433.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.69(m,1H)、8.58−8.31(m,4H)、8.19−7.99(m,2H)、7.70−7.65(m,1H)、3.92(s,3H)。LC−MS:m/z481.37(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.75−8.32(m,4H)、8.25−8.00(m,2H)、7.53(s,1H)、6.44(s,1H)、3.83(s,3H)。LC−MS:m/z482.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.7−8.9(m,1H)、8.65(m,1H)、8.35−8.55(m,1H)、8.05−8.3(m,2H)、8.0(m,1H)、7.75(m,1H)。LC−MS:m/z485.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.78−8.76(d,J=8Hz 1H)、8.70−8.68(d,J=5.6Hz 1H)、8.53−8.52(m,1H)、8.43−8.37(m,1H)、8.22−8.20(m,1H)、7.92−7.91(m,1H)、3.95−3.93(m,1H)、3.92−3.88(m,1H)、3.86−3.85(m,1H)、3.78−3.77(m,3H)、2.73−2.71(m,.1H)、2.18−2.15(m,1H)、1.77−1.75(m,1H)。LC−MS:m/z486.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.60−8.40(m,3H)、8.13−7.80(m,3H)、4.32−4.05(m,1H)、3.88−3.79(m,1H)、1.23−1.12(m,6H)。LC−MS:m/z474.3(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.54(m,1H)、8.49−8.52(m,2H)、8.25−8.21(m,1H)、8.14−7.89(m,2H)、4.65−4.64(m,2H)、1.85(s,3H)。LC−MS:m/z472.3(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72−8.52(m,3H)、8.26−7.99(m,3H)、4.74−4.67(m,2H)、4.45−4.42(m,2H)、3.87−3.82(m,2H)、1.43(s,3H)。LC−MS:m/z486.3(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.68(m,1H)、8.53(s,1H)、8.44(m,1H)、8.23−7.78(m,3H)、6.84−6.56(m.,1H)、4.31(m,1H)、1.36−1.34(d,J=8Hz,6H)。LC−MS:m/z426.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72−8.69(m,1H)、8.56−8.49(m,2H)、8.28−7.96(m,3H)、4.64−3.29(m,4H)、2.07−2.03(m,1H)、1.04−0.998(m,3H)。LC−MS:m/z474.2(M+H)+
t−BuONaをCs2CO3で置き換えて上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH−d4) δ9.42−9.46(m,1H)、8.73−9.25(m,3H)、8.21−8.26(m,1H)、3.49−3.51(m,2H)、1.00−1.07(m,9H)。LC−MS:m/z430.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67−8.65(m,1H)、8.30−7.98(m,3H)、7.70−7.60(m,1H)、4.50−4.20(m,1H)、4.13−4.10(m.,2H)、1.92−1.89(m,2H)、1.35−1.29(m,6H)、0.96−0.93(t,3H)。LC−MS:m/z407.3(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.48(m,3H)、8.24−7.93(m,3H)、4.87−4.86(m,1H)、4.70−4.605(m,1H)、4.43−4.18(m,1H)、2.35−1.99(m,2H)、1.78−1.23(m,4H)。LC−MS:m/z498.2(M+H)+
1H NMR(MeOH−d4) δ9.36−9.42(m,1H)、8.50−8.69(m,2H)、8.20−8.21(m,1H)、7.93−8.13(m,1H)、3.64−3.98(m,6H)、2.71−2.77(m,1H)、2.12−2.27(m,1H)、1.73−1.81(m,1H)。LC−MS:m/z487.3(M+H)+。
1H NMR(MeOH−d4) δ9.31(d,J=4.8Hz,1H)、8.30−8.66(m,2H)、7.87−8.21(m,2H)、4.36−4.67(m,1H)、3.49(s,3H)、1.28−1.34(m,3H)。LC−MS:m/z475.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.69−8.71(d,J=8Hz,1H)、8.18−8.31(m,3H)、7.93−7.98(m,1.3H)、7.58−7.59(d,J=3.6Hz,0.7H)、4.34−4.62(m,1H)、3.39(s,3H)、1.33−1.34(d,J=6Hz,1H)、1.23−1.28(m,4H)。LC−MS:m/z446.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.65−8.88(d,J=7.6Hz,1H)8.30−8.35(d,J=20Hz,1H)、8.10−8.12(d,J=8Hz,1H)、7.50−7.58(m,2H)、6.86−6.90(m,1H)、3.58−3.64(d,J=24Hz,1H)、2.13−2.25(m,3H)、1.35−1.37(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z437.1(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70−8.67(m,2H)、8.24−8.17(m,1H)、8.04(m,1H)、7.97−7.95(m,1H)、7.58−7.55(s.,1H)、4.34−4.28(m,1H)、3.19(s,3H)、1.33−1.31(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z487.2(M+H)+
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70−8.68(d,J=8Hz 1H)、8.64−7.88(m,5H)、8.53−8.52(m,1H)、3.83(s,3H)、1.523−1.496(d,J=10.8Hz 6H)。LC−MS:m/z474.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.78−8.76(m,1H)、8.48−8.35(m,2H)、8.17−8.06(m,3H)、4.39−4.36(m,1H)、1.49−1.38(m,8H)、1.21−1.19(m,2H)。LC−MS:m/z416.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.68−8.66(m,1H)、8.21−8.19(m,2H)、7.98−7.64(m,3H)、2.15−2.11(m,1H)、1.59(s,9H)、1.11−1.01(m,4H)。LC−MS:m/z430.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.69−8.67(m,1H)、8.25−8.19(m,2H)、8.01−7.86(m,3H)、2.15−2.11(m,1H)、1.57−1.56(m,1H)、1.17−1.12(m,2H)、1.08−1.02(m,2H)、0.94−0.90(m,2H)、0.87−0.85(m,2H)。LC−MS:m/z428.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.74−8.69(m,2H)、8.52−8.48(m,1H)、8.25−7.58(m,3H)、3.79(s,2H)、1.02−0.95(m,4H)。LC−MS:m/z494.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72−8.44(m,3H)、8.25−7.77(m,3H)、2.05−1.95(m,3H)、1.58(s,9H)。LC−MS:m/z454.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70−8.62(m,2H)、8.21−7.84(m,3H)、7.35−7.33(m,1H)、4.34−4.31(m,1H)、3.16(s,3H)、1.31(dd,6H)。LC−MS:m/z470.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.7−8.9(m,2H)、8.3−8.5(m,1H)、8.0−8.2(m,1H)、7.6−7.86(m,3H)、3.5(m,2H)、3.15(S,3H)、1.0−1.1(d,J=16Hz,6H)。LC−MS:m/z467.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d4) δ10.2−10.5(m,1.0H)、8.85−8.65(m,1H)、8.6(m,1H)、8.25−8.45(m,3H)、8.1(m,1H)、7.2(m,1H)、4.1−4.4(m,1H)、1.2(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z410.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72−8.42(m,3H)、8.24−7.74(m,3H)、3.64−3.60(m,2H)、2.05−1.94(m,3H)、2.34−1.91(m,4H)、1.30−1.29(m,6H)。LC−MS:m/z492.1(M+Na)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.69(s,0.7H)、8.63−8.64(d,J=8Hz,1H)、8.38−8.40(dd,J1=5.2Hz,J2=9.2Hz,1H)、8.13−8.18(q,J=8Hz,1H)、,7.78−8.03(m,2H)、4.22−4.36(m,1H)、3.12−3.16(m,2H)、1.25−1.29(m,6H)、1.11−1.14(m,3H)。LC−MS:m/z375.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.78−8.80(d,J=6Hz,1H)、8.69−8.71(d,J=8.4Hz,2H)、8.26−8.53(m,1H)、8.05−8.19(m,2H)、4.39−4.60(m,1H)、2.10−2.24(m,6H)、1.40−1.46(m,6H)。LC−MS:m/z436.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.30−8.78(m,3H)、7.82−8.29(m,3H)、4.10−4.39(m,3H)、3.73(s,3H)、2.99−3.18(m,2H)、2.02−2.16(m,2H)、1.53−1.65(m,2H)。LC−MS:m/z543.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.62−8.87(m,2H)、8.30−8.60(m,2H)、7.88−8.29(m,2H)、4.31−4.60(m,2H)、3.95−4.10(m,1H)、3.37−3.43(m,1H)、2.90−3.19(m,1H)、2.10−2.30(m,5H)、1.58−1.83(m,2H)。LC−MS:m/z527.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67−8.93(m,2H)、8.38−8.59(m,2H)、7.92−8.31(m,2H)、4.19−4.52(m,1H)、3.70−3.88(m,2H)、3.08(t,J=10.4Hz,6H)、2.93(s,3H)、2.18−2.32(m,2H)、1.77−1.98(m,2H)。LC−MS:m/z563.3(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ8.73−8.69(d,J=17.6Hz 1H)、8.26−8.16(m,3H)、8.06−7.97(m,1H)、7.63−7.62(m,1H)、4.38−4.34(m,1H)、1.54−1.52(s,3H)、1.35−1.26(m,6H)、1.18−1.16(m,2H)、0.90−0.97(m,2H)。LC−MS:m/z430.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.63−8.50(m,3H)、8.26−8.09(m,1H)、7.97−7.87(m,2H)、4.50−4.29(m,1H)、2.14(t,J=13.2Hz,3H)、1.35(d,J=8.8Hz,6H)。LC−MS:m/z440.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.53(t,1H)、8.09(t,1H)、7.86−7.84(m,1H)、7.58−7.56(m,1H)、6.60−6.56(m,1H)、4.28−4.25(m,1H)、2.17−2.04(m,3H)、1.33−1.29(m,6H)。LC−MS:m/z407.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.51(t,1H)、8.01(t,1H)、7.84(t,1H)、7.56−7.54(m,1H)、6.56(t,1H)、3.42−3.36(1H)、2.10(t,3H)、1.18−1.16(m,1H)、0.57−0.51(m,2H)、0.33−0.29(m,2H)。LC−MS:m/z419.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.85−8.49(m,1H)、8.09−8.06(m,1H)、7.83(d,1H)、7.52−7.48(m,2H)、6.61−6.56(m,1H)、2.10(t,3H)、1.53(s,9H)。LC−MS:m/z421.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.62(d,1H)、8.16−7.56(m,4H)、4.47−4.23(m,1H)、3.62−3.61(m,1H)、1.34−1.04(m,10H)。LC−MS:m/z405.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.7−8.25(m,3H)、8.25−7.7(m,3H)、4.4−4.1(m,1H)、4.0(m,2H)、3.65−3.5(m,2H)、2.1−2.0(m,2H)、1.8−1.6(m,2H)。LC−MS:m/z486.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.85−8.6(m,2.0H)、8.5−8.0(m,4H)、4.4−4.15(m,2H)、2.4−1.6(m,6H)。LC−MS:m/z486.0(M+H)+。
ステップ1:メチル3−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−(イソプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル−アミノ)ベンゾエートの調製
トルエン(4mL)中の4−クロロ−6−(6−クロロピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(134mg、0.47mmol)の溶液に、メチル 3−アミノベンゾエート(85.6mg、0.57mmol)、Cs2CO3(306.9mg、0.94mmol)、BINAP(29.33mg、0.047mmol)およびPd2(dba)3(43.13mg、0.047mmol)を添加した。混合物を窒素で3回パージし、M.W.照射下、110℃で40min撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をH2O(150mL)およびEA(50mL)に分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をコンビフラッシュにより精製し、メチル 3−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−(イソプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル アミノ)ベンゾエートを黄色固体として得た。
MeOH(2mL)中のメチル3−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−(イソプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル−アミノ)ベンゾエート(112mg,0.28mmol)に、NaOH(0.28mL、3N)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残渣を1N HClでpH=6に酸性化し、CH2Cl2(50mL*3)で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、3−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−(イソプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸を
黄色固体として得た。
DMF(4mL)中の3−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−(イソプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)安息香酸(104mg、0.27mmol)の溶液に、HATU(205mg、0.54mmol)、NMM(81.93mg、0.81mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物をブライン(150mL)中に注ぎ、EA(50mL*2)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を標準的方法により精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.57−8.40(m,2H)、8.01(t,J=7.9Hz,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、7.48−7.40(m,2H)、4.33−4.30(m,1H)、2.89−2.87(m,1H)、1.32(d,J=6.4Hz,6H)、0.87−0.82(m,2H)、0.68−0.64(m,2H)。LC−MS:m/z424.2(M+H)+。
この実施例の化合物は、以下に記載のスキーム8における一般的方法により調製される。
実施例8、ステップ1:4−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−アミンの調製。THF(80mL)中の2,4−ジクロロ−6−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,3,5−トリアジン(1)(981mg、3.31mmol)の溶液に、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(4)(590mg、3.64mmol)およびNaHCO3(556mg、6.6mmol)を添加した。混合物を還流温度で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをSiO2クロマトグラフィーにより精製し、4−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−アミン(0.45g、32%)を黄色固体として得た。
LCMS:m/z422.2(M+H)+
LCMS:m/z421.2(M+H)+
無水THF(2mL)中の[4−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−アミン(90mg、0.21mmol)の溶液に、1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(28.5mg、0.32mmol)を添加した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。濃縮後、残渣を標準的方法により精製し、2−メチル−1−[4−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イルアミノ)−6−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オールを得た。
1H NMR(MeOH−d4) δ9.41−9.48(m,1H)、8.49−8.72(m,2H)、7.92−8.27(m,2H)、3.65−3.69(m,2H)、1.37(s,6H)。LC−MS:m/z475.3(M+H)+。
1H NMR(MeOH−d4) δ9.35−9.41(m,1H)、8.39−8.64(m,2H)、8.18−8.21(m,1H)、7.93−8.13(m,1H)、4.34−4.46(m,1H)、3.67−3.80(m,2H)、1.31−1.39(m,3H)。LC−MS:m/z461.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.66(m,2H)、8.25−8.61(m,1H)、8.24−7.84(m,3H)、4.24−4.22(m,1H)、1.31−1.28(s,3H)。LC−MS:m/z488.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.75−8.73(m,1H)、8.24−8.21(m,2H)、7.99−7.92(m,2H)、7.39−7.37(m,1H)、3.20(s,3H)、1.57(s,9H)。LC−MS:m/z485.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.60(m,2H)、8.22−7.95(m,3H)、7.34−7.33(m,1H)、3.44−3.39(m,2H)、3.20(s,3H)、1.23(m,1H)、0.36−0.10(m,2H)。LC−MS:m/z483.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.61−8.21(m,3H)、8.15−7.85(m,3H)、3.59(d,2H)、2.11(t,3H)、1.27(d,6H)。LC−MS:m/z470.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.66−8.28(m,3H)、8.22−7.85(m,3H)、3.42(dd,2H)、2.11(t,3H)、1.21(br,1H)、0.59−0.55(m,2H)、0.36−0.31(m,2H)。LC−MS:m/z452.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.55−8.41(m,3H)、8.11−8.07(m,1H)、7.86−7.76(m,2H)、2.14−1.93(m,6H)、1.56(s,9H)。LC−MS:m/z450.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.75−8.73(d,2H)、8.55−8.38(m,1H)、8.28−8.22(m,1H)、8.02(d,1H)、7.88(br,1H)、3.53−3.41(dd,2H)、1.21(br,1H)、0.64−0.58(m,2H)、0.46−0.33(m,2H)。LC−MS:m/z456.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.68−865(m,1H)、8.22−8.18(m,1H)、7.97−7.95(m,1H)、7.56−7.52(m,2H)、6.61−6.56(m,1H)、3.44−3.38(m,2H)、1.20−1.18(m,1H)、0.57−0.55(m,2H)、0.34−0.33(m,2H)。LC−MS:m/z423.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.73−8.71(m,2H)、8.24−8.20(t,J=8Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.99−7.97(d,J=8Hz,1H)、7.61(s,1H)、3.49−3.43(m,2H)、3.19(s,1H)、1.23−1.19(m,1H)、0.58−0.55(m,2H)、0.39−0.35(m,2H)。LC−MS:m/z499.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.68−8.66(m,2H)、8.43−8.28(m,1H)、8.18−8.14(m,2H)、7.94−7.92(d,J=7.6Hz,1H)、7.58−7.53(m,1H)、3.16(s,3H)、1.53(s,9H)。LC−MS:m/z501.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.64−8.62(m,1H)、8.20−8.16(m,1H)、7.95−7.93(m,1H)、7.50−7.48(m,2H)、6.60−6.53(m,1H)、1.53(s,9H)。LC−MS:m/z425.5(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67−8.64(m,1H)、8.49−8.48(m,1H)、8.21−8.17(m.,2H)、7.96−7.94(m,1H)、7.81(br.s.,1H)、1.55(s,9H)。LC−MS:m/z458.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.35−8.16(d,1H)、7.79−7.65(m,1H)、7.58−7.56(s,2H)、7.30−7.20(d,1H)、6.10−6.0(s,1H)、4.50−4.27(m,1H)、1.33−1.31(d,6H)。LC−MS:m/z411.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.68(d,1H)、8.50−8.18(m,3H)、8.02−7.73(m,2H)、3.42(dd,2H)、2.01(t,2H)、1.24−1.16(m,1H)、0.58−0.55(m,2H)、0.35−0.33(m,2H)。LC−MS:m/z452.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.58−8.13(m 3H)、8.11−7.76(m,3H)、3.60(d,2H)、2.17−1.93(m,6H)、1.28(d,6H)。LC−MS:m/z466.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8..5(m,1H)、8.4−8.2(m,1H)、8.1(m,1H)、7.9(m,H)、7.6(m,1H)、2.15−2.06(t,J=18Hz,3H)、1.78−1.74(d,J=16Hz,4H)、1.55(s,9H)。LC−MS:m/z450.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO,T=273+80K) δ10.03(s,1H)、8.78(s,1H)、8.59−8.57(m,1H)、8.28−8.24(m,1H)、8.04−7.97(m,2H)、7.59−7.84(m,3H)、3.35(br.s.,2H)、3.17(S,3H)、1.15−1.14(m,1H)、0.48−0.46(m,2H)、0.32−0.31(m,2H)。LC−MS:m/z465.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.87−8.85(m,1H)、8.7−8.11(m,2H)、7.96−7.87(m,1H)、7..585−7.583(m,1H)1.8−1.70(d,4H)、1.59−1.54(m,6H)。LC−MS:m/z455.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.65(s,1H)、8.54−8.51(m,1H)、8.06−8.04(t,J=7.8Hz,2H)、7.84−7.82(d,J=7.6Hz,1H)、7.57−7.56(m,1H)、3.39−3.37(m,2H)、3.14(s,3H)、2.13−20.3(t,J=19.2Hz,1H)、1.18−1.13(m,1H)、0.54−0.50(m,2H)、0.32−0.31(m,2H)。LC−MS:m/z501.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.56−8.13(m,3H)、8.11−7.77(m,3H)、3.45−3.40(m,2H)、2.15−1.94(m,6H)、1.22−1.18(m,1H)、0.58−1.19(m,1H)、0.59−0.54(m,2H)、0.36−0.31(m,2H)。LC−MS:m/z448.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.96(s,1H)、8.58−8.55(m,1H)、8.10−7.78(m,3H)、7.62−7.55(m,2H)、3.44−3.41(m,2H)、3.14(d,3H)、2.11(t,3H)、1.20−1.17(m,1H)、0.57−0.52(m,2H)、0.36−0.33(m,2H)。LC−MS:m/z461.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.58−8.13(m,2H)、8.12−7.86(m,2H)、7.36−7.32(m,1H)、3.46−3.41(m,2H)、3.19(d,3H)、2.13(t,3H)、1.24−1.18(m,1H)、0.59−0.56(m,2H)、0.37−0.35(m,2H)。LC−MS:m/z479.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.57(d,2H)、8.13−7.86(m,3H)、7.37−7.32(m,1H)、4.37−4.34(m,1H)、3.19(d,3H)、2.18−2.06(m,3H)、1.35−1.32(m,6H)。LC−MS:m/z467.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.73−8.33(m,2H)、8.11(t,2H)、7.87(d,1H)、7.61(s,1H)、4.48−4.28(m,1H)、3.20(d,3H)、2.13(t,3H)、1.34(t,6H)。LC−MS:m/z488.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.57−8.56(m,1H)、8.43−8.25(m,2H)、8.12−8.06(m,1H)、7.85(d,1H)、7.61(s,1H)、3.17(s,3H)、2.11(t,3H)、1.56(s,9H)。LC−MS:m/z497.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.59−8.42,8.13−8.05(m,2H)、7.87(d,1H)、7.39−7.34(m,1H)、3.19(s,3H)、2.18−2.06(m,3H)、1.57(s,9H)。LC−MS:m/z481.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.87−8.85(m,1H)、8.7−8.11(m,2H)、7.96−7.87(m,1H)、7.585−7.583(m,1H)、3.35(br.s.,2H)、1.15−1.14(m,1H)、0.48−0.46(m,2H)、0.32−0.31(m,2H)。LC−MS:m/z453.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.60−8.56(m,1H)、8.44−8.37(m,2H)、8.11−8.03(m,1H)、7.87−7.85(m,1H)、7.62−7.60(m,1H)、3.45−3.43(d,2H)、2.15−2.06(t,3H)、1.78(s,6H)、1.21−1.16(m,1H)、0.57−0.54(m,2H)、0.36−0.33(m,2H)。LC−MS:m/z451.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.64−8.57(t,1H)、8.54−8.53(d,1H)、8.26−8.25(d,1H)、8.09−8.05(m,1H)、7.86−7.83(m,1H)、7.45−7.42(m,1H)、3.46−3.44(d,2H)、2.16−2.06(q,3H)、1.80−1.71(m,4H)、1.19−1.12(m,1H)、0.56−0.53(m,2H)、0.37−0.34(m,2H)。LC−MS:m/z449.3(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d4):δ10.6−10.2(m,1H)、8.7−8.4(m,2H)、8.4−7.8(m,2H)、7.8−7.5(m,2H)、7.4−7.2(m,1H)、6.8(m,1H)、4.5−4.0(m,3H)、1.2(d,J=4.8Hz,1H)。LC−MS:m/z473.2(M+H)+。
実施例4、ステップ1に従い、適切な試薬を使用して、以下の中間体を調製した。
上述の標準的手順を使用して表題化合物を得、これを直接次のステップで使用した。
DIPEA(1当量)を添加して上述の標準的手順を使用し、(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル−アミンを白色固体として得た。
LCMS:m/z247.1(M+H)+。
上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
LCMS:m/z311.0(M+H)+。
上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
LCMS:m/z311.1(M+H)+。
上述の標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
LCMS:m/z306.9(M+H)+。
説明した標準的手順を使用し、表題化合物を得た。
LCMS:m/z281.1(M+H)+。
上述の標準的手順を使用し、表題化合物を白色固体として得た。
LCMS:m/z297.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.68−9.01(m,1H)、8.44−8.51(m,2H)、8.20−8.23(m,1H)、8.76−8.77(m,1H)、7.38−7.47(m,2H)、7.76−7.81(m,2H)、3.56−3.61(m,2H)、1.27−1.31(m,6H)。LC−MS:m/z373.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.08−8.15(m,1H)、7.96−7.97(m,2H)、7.83−7.89(m,1H)、7.51−7.54(m,2H)、7.21−7.31(m,2H)、3.53−3.55(m,2H)、3.56−3.61(m,2H)、1.25−1.27(m,6H)。LC−MS:m/z373.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.27−8.55(m,1H)、8.25−8.27(m,2H)、7.77−7.78(m,1H)、7.39−7.47(m,2H)、7.16−7.19(m,1H)、3.51−3.53(m,2H)、1.28(m,6H)。LC−MS:m/z373.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.53−10.43(m,1H)、8.89−7.92(m,4H)、7.55−7.48(m,1H)、7.39−7.34(m,1H)、7.25(t,J=8.25Hz,1H)、5.07−5.01(m,1H)、4.83−4.77(m,2H)、4.61(t,J=6.18Hz,2H)、3.88(s,3H)。LC−MS:m/z437.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.17−10.12(m,1H)、8.77−7.98(m,5H)、7.61−7.59(m,1H)、7.37−7.34(m.,2H)、5.09−5.06(m,1H)、4.81−4.80(m,2H)、4.62−4.61(m,2H)。LC−MS:m/z357.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.06−9.59(m,1H)、8.71−8.29(m,3H)、8.07−7.95(m,1H)、7.61−7.56(m.,1H)、7.34−7.28(m,2H)、7.16−7.15(m,1H)、5.06−4.95(m,1H)、4.77−4.76(m,2H)、4.59−4.56(m,2H)。LC−MS:m/z357.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.56−8.47(m,2H)、8.17−7.89(m,2H)、7.58−7.53(m,1H)、7.31−7.21(m.,2H)、5.34−5.24(m,1H)、5.01−4.99(m,2H)、4.80−4.73(m,2H)。LC−MS:m/z407.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.45−10.39(m,1H)、8.86−8.68(m,1H)、8.08−7.69(m,5H)、7.37−7.33(m.,2H)、5.11−5.09(m,1H)、4.85−4.80(m,2H)、4.64−4.59(m,2H)。LC−MS:m/z357.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.34−10.20(m,1H)、9.25−8.50(m,3H)、8.06−8.00(m,1H)、7.77−7.72(m.,1H)、7.39−7.25(m,2H)、5.10−4.99(m,1H)、4.79−4.56(m,2H)、4.59−4.52(m,2H)。LC−MS:m/z407.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70−7.82(m,3H)、7.67−7.61(m,1H)、7.16−7.06(m,2H)、4.30−4.25(m.,1H)、3.84(s,3H)、4.26−4.23(m,1H)、1.317−1.279(d,J=15.2MHz,3H)。LC−MS:m/z422.9(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.65−7.83(m,3H)、7.59−7.56(m,1H)、7.24−7.16(m,2H)、4.28−4.25(m.,1H)、3.92(s,3H)、1.315−1.272(d,J=17.2MHz,3H)。LC−MS:m/z423.0(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ8.30−8.08(m,3H)、7.70−7.51(m,2H)、7.29(t,1H)、7.24−7.19(dd,1H)、4.36−4.34(m,1H)、1.57(s,6H)、1.32−1.28(m,6H)。LC−MS:m/z383.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70−8.68(d,J=6Hz,1H)、8.56−8.49(m,1H)、7.90−7.89(m,1H)、7.59−7.57(m.,1H)、7.33−7.23(m,2H)、4.39−4.35(m,1H)、1.407−1.391(d,J=6.4Hz,3H)。LC−MS:m/z409.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70−8.68(d,J=5.6MHz,1H)、8.56−8.53(m,1H)、7.91−7.89(m,1H)、7.58−7.55(m.,1H)、7.27−7.15(m,2H)、4.40−4.35(m,1H)、1.40−1.39(d,J=6.4MHz,3H)。LC−MS:m/z409.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.73−10.63(m,1H)、9.11−8.11(m,4H)、7.82−7.69(m,1H)、7.47(t,J=9.62Hz,1H)、7.35(brs.,1H)、5.34−5.20(m,1H)、5.04−5.00(m,2H)、4.83−4.80(m,2H)、3.80(s,3H)。LC−MS:m/z437.3(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.50−10.21(m,1H)、8.35−7.85(m,4H)、7.62−7.52(m,2H)、7.37−7.29(m,2H)、3.96−3.88(m.,2H)、3.69−3.61(m,2H)、2.66−2.49(m,1H)、1.94−1.87(m,2H)。LC−MS:m/z383.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.71−8.57(m,1H)、8.30(brs.1H)、8.18(brs.1H)、7.81(brs.1H)、7.50−7.43(m.,2H)、7.21(brs.1H)、4.12−4.02(m,2H)、3.81−3.75(m,2H)、2.80−2.68(m,1H)、2.14−2.09(m,2H)。LC−MS:m/z383.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67(brs.,2H)、8.20−8.07(m,2H)、7.56(brs.,1H)、7.32−7.21(m,2H)、4.14−4.05(m.,2H)、3.83−3.78(m,2H)、2.71−2.68(m,1H)、2.00−1.96(m,2H)。LC−MS:m/z383.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.37−8.41(m,3H)、8.31−8.28(m,2H)、7.53−7.53(d,J=6Hz,1H)、7.46−7.45(m,1H)、4.685(s,2H)、4.52−4.18(m,1H)、1.31−1.30(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z405.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.679−8.245(m,2H)、7.95−7.83(m,2H)、7.32−7.282(m,1H)、7.00−6.98(d,J=8Hz,1H)、4.31−4.28(m,1H)、1.34−1.25(m,6H)。LC−MS:m/z391.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72−8.70(m,1H)、8.68−8.38(m,1H)、8.28−7.96(m,1H)、7.79−7.70(m,2H)、7.51−7.44(m,1H)、7.23−7.17(m,1H)、3.65(d,2H)、1.36(d,6H)。LC−MS:m/z421.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ7.51−7.48(m,2H)、7.30(d,2H)、6.52−6.41(m,2H)、4.23−4.21(m,1H)、1.35−1.27(m,6H)。LC−MS:m/z374.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.79−8.50(m,3H)、8.49−7.86(m,2H)、7.77−7.76(m,1H)、4.26−4.23(m,1H)、1.32−1.30(d,6H)。LC−MS:m/z477.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ9.80(d,1H)、8.87(d,1H)、8.52−7.29(m,5H)、6.78−6.50(m,3H)、4.29−4.11(m,1H)、1.20(d,6H)。LC−MS:m/z358.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.37−7.74(m,4H)、7.25(br,2H)、6.92(br,1H)、3.13(s,3H)、1.51(s,6H)。LC−MS:m/z432.0(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.39−10.56(m,1H)、8.16−8.70(m,4H)、7.71−8.00(m,3H)、4.16−4.35(m,1H)、1.25(dd,J=6.4,6H)。LC−MS:m/z427.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.61−8.27(m,3H)、8.23−7.88(m,2H)、7.09−7.06(m,1H)、4.28−4.25(m,1H)、4.01(s,3H)、1.31−1.28(m,6H)。LC−MS:m/z406.1(M+H)+。
6−クロロ−N2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N4−イソプロピル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンの調製
THF(10mL)中の4,6−ジクロロ−N−イソプロピル−1,3,5−トリアジン−2−アミン(1g、4.83mmol)の溶液に、3,5−ジフルオロアニリン(0.62g、4.83mmol)、tBuONa(0.93g、9.66mol)およびPd(dppf)Cl2(0.35g、0.48mmol)を添加した。混合物を、N2保護下、80℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して精製し、6−クロロ−N2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N4−イソプロピル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンを白色固体として得た。
ジオキサン/水(0.8mL/0.16mL)中の5−クロロ−N1−(3,5−ジフルオロフェニル)−N3−イソプロピルベンゼン−1,3−ジアミン(50mg、0.17mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(37mg、0.17mmol)およびCs2CO3(108mg、0.34mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(19mg、0.017mmol)を添加した。混合物を、2時間80℃に加熱した。混合物を濃縮し、標準的方法により精製し、6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−N4−イソプロピル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンを得た。
1H NMR(メタノール−d4):δ9.11−9.17(m,2H)、7.49−7.50(m,2H)、6.51−6.55(m,1H)、4.22−4.34(m,1H)、1.35(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z359.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.70−8.25(m,2H)、8.15−8.06(m,1H)、7.81−7.50(m,1H)、6.89(br,1H)、4.31−4.23(m,1H)、1.34−1.29(m,6H)。LC−MS:m/z392.1(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.56(br,1H)、8.87−8.85(m,1H)、8.68−8.04(m,6H)、7.92−7.96(m,1H)、7.63−7.59(m,1H)、7.58−7.48(m,1H)、4.20−4.15(m,1H)、1.25(d,6H)。LC−MS:m/z418.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.76−8.40(m,4H)、8.32−7.52(m,3H)、5.16−5.11(m,1H)、4.51−4.28(m,1H)、1.34(d,6H)。LC−MS:m/z473.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.81−8.28(m,4H)、7.91−7.71(m,3H)、4.51−4.28(m,1H)、2.88(s,3H)、1.36−1.33(m,6H)。LC−MS:m/z437.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.66−8.40(m,4H)、7.96(br,1H)、7.77−7.67(m,2H)、4.52−4.31(m,1H)、4.24(s,2H)、1.34(d,6H)。LC−MS:m/z404.2(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.44(d,1H)、8.71(s,1H)、8.57−8.55(m,1H)、8.30−8.08(m,1H)、7.92−7.79(m,3H)、6.97(s,1H)、4.35−4.13(m,1H)、3.86(s,3H)、1.24(d,6H)。LC−MS:m/z439.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.95(s,1H)、8.76−7.98(m,5H)、7.80−7.76(m,1H)、4.49−4.22(m,1H)、3.17(s,3H)、1.34−1.27(m,6H)。LC−MS:m/z453.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.63−8.63(m,2H)、7.95(s,1H)、7.56−7.49(m,2H)、6.80−6.78(d,J=8.8Hz,1H)、4.31(s,1H)、1.36−1.34(d,J=6Hz,6H)。LC−MS:m/z409.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.98(s,1H)、8.55(s,1H)、8.37(d,1H)、7.99−7.75(m,1H)、7.61−7.53(m,3H)、4.37−4.34(m,1H)、3.15(d,3H)、1.30(d,6H)。LC−MS:m/z470.0(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6) δ10.30(d,1H)、8.67−8.04(m,3H)、8.04−7.58(m,3H)、7.08−7.03(m,1H)、4.35−4.10(m,1H)、3.83(s,3H)、1.21(d,3H)。LC−MS:m/z423.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.74−8.29(m,4H)、8.28−7.80(m,1H)、7.57−7.43(m,2H)、4.48−4.26(m,1H)、1.49(d,3H)、1.31(d,6H)。LC−MS:m/z419.2(M+H)+。
LCMS:m/z545.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.67−8.46(m,2H)、8.31−8.21(m,2H)、7.84−7.83(m,1H)、7.52−7.39(m,2H)、4.45−4.23(m,1H)、1.32−1.30(d,J=8.0Hz,6H)、1.23−1.22(m,2H)、1.09−1.06(m,2H)。LC−MS:m/z431.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ10.40−10.24(m,1H)、9.56(s,1H)、8.68−8.26(m,2H)、7.93−7.59(m,3H)、6.94(s,1H)、5.23−5.20(m,1H)、4.50−4.49(d,J=5.6,2H)、4.20−4.12(m,1H)1.26−1.23(m,6H)。LC−MS:m/z421.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3) δ:8.23−8.82(m,2H)、8.53−7.66(m.,2H)、7.33−7.48(m,3H)、7.25−7.31(m,2H)、6.98−7.09(m.,2H)、5.05−5.29(m,1H)、3.95−4.20(m,3H)、2.85−2.97(m,2H)、2.03(d,J=12Hz,2H)、1.37−1.42(m,11H)。LC−MS:m/z447.0(M+H)+。
6−[6−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−2−イル]−N−イソプロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン
LC−MS:m/z295.2(M+H)+。
LC−MS:m/z281.1(M+H)+。
LC−MS:m/z329.0(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.79−8.78(m,2H)、8.27(d,J=5.6Hz,1H)、8.20(t,J=8.2Hz,1H)、7.36(dd,J=3.6Hz,2.0Hz,1H)、4.47(m,1H)、1.82−1.73(m,4H)、1.31(d,J=4.0Hz,6H)。LC−MS:m/z441.2(M+H)+。
BINAPをX−ホスで置き換え、Cs2CO3をt−BuONaで置き換えて、説明した標準的手順を使用し、670を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.82−8.63(m,2H)、8.39−8.38(m,1H)、8.22(t,J=7.9Hz,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、3.63(s,1H)、3.55(s,1H)、1.30(d,J=4.0Hz,6H)。LC−MS:m/z458.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.77−8.73(m,1H)、8.50(s,1H)、8.40(d,J=4.4Hz,1H)、8.23(t,J=6.6Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(dd,J=3.6Hz,2.0Hz,1H)、4.49−4.41(m,1H)、1.74(s,6H)、1.34(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z443.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ10.41(s,1H)、8.62(dd,J=9.6Hz,8.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.4Hz,1H)、8.29(dd,J=8.4Hz,1.9Hz,,2H)、8.28(s,1H)、8.11(d,J=7.6Hz,1H)、7.97−7.67(m,1H)、4.35−4.28(m,1H)、4.17(s,1H)、4.13(s,1H)、1.25(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z415.3(M+H)+。
Cs2CO3をt−BuONaで置き換えて、実施例10のステップ2に記載の標準的手順を使用し、673を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.64−7.77(m,6H)、6.98−6.58(m,2H)、4.33−4.30(m,1H)、1.34(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z408.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.61−8.64(q,J=7.6Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.09−8.16(m,2H)、7.86−7.88(d,J=7.6Hz,1H)、7.44−7.62(m,1H)、4.26−4.30(m,1H)、1.76−1.23(m,8H)、1.10−1.12(q,J=4Hz,2H)。LC−MS:m/z432.2(M+H)+。
Cs2CO3をt−BuONaで置き換えて、実施例10のステップ2に記載の標準的手順を使用し、675を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.58−8.46(m,2H)、8.18−8.11(m,2H)、7.90−7.88(m,2H)、6.86−6.58(m,1H)、4.34−4.32(m,1H)、2.17−2.05(m,3H)、1.35(d,J=7.2Hz,6H)。LC−MS:m/z422.2(M+H)+。
Cs2CO3をt−BuONaで置き換えて、実施例10のステップ2に記載の標準的手順を使用し、676を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.72−8.70(m,1H)、8.40−7.98(m,5H)、5.55(s,1H)、5.43(s,1H)、4.52−4.33(m,1H)、1.34(d,J=8.4Hz,6H)。LC−MS:m/z408.1(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.61(d,J=6.8Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.40(d,J=5.2Hz,1H)、8.11(t,J=7.6Hz,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、7.62(s,1H)、2.12(t,J=19.2Hz,3H)、1.13(d,J=6.4Hz,6H)。LC−MS:m/z439.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4) δ8.80−8.78(m,1H)、8.45(s,1H)、8.40(t,J=5.6Hz,1H)、8.22(t,J=7.8Hz,1H)、8.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.60(dd,J=3.6Hz,2.0Hz,1H)、3.63(d,J=11.6Hz,2H)、1.80(s,6H)、1.31(d,J=6.0Hz,6H)。LC−MS:m/z473.2(M+H)+。
LCMS:m/z449.3(M+H)+。
LCMS:m/z479.3(M+H)+。
LCMS:m/z477.3(M+H)+。
LCMS:m/z428.2(M+H)+。
LCMS:m/z461.3(M+H)+。
LCMS:m/z503.2(M+H)+。
LCMS:m/z446.1(M+H)+。
上述の標準的手順を使用し、化合物685−メチル 6−(4−(tert−ブチルアミノ)−6−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イルカルバメートを得た。
LCMS:m/z463.3(M+H)+。
LCMS:m/z445.1(M+H)+。
メタノール(6mL)中の6−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−N−オキセタン−3−イル−N’−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(170mg、0.38mmol)の溶液に、5粒のKOHペレットを添加した。混合物を、12時間80℃に加熱した。TLC(酢酸エチル)は、反応が完了したことを示した。混合物をpH7に調節し、濾過し、濾液を濃縮して標準的方法により精製し、6−(6−アミノピリジン−2−イル)−N2−イソプロピル−N4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンを得た。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.5−8.65(m,1.5H)、7.8−8.3(m,3.5H)、7.2(m,1H)、4.2−4.6(m,1H)、1.25−1.4(m,6H)。LC−MS:m/z391.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.75(m,1H)、8.1−8.6(m,2H)、7.6−7.8(m,2H)、6.85(m,1H)、3.4−3.5(m,2H)、1.0(s,9H)。LC−MS:m/z419.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.6−7.6(m,3H)、7.55−6.5(m,3H)、3.5−3.7(m,2H)、1.1−1.4(m,6H)。LC−MS:m/z338.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.88(m,1H)、8.5(m,1H)、7.85(m,1H)、7.7(m,1H)、7.6(m,1H)、6.75(m,1H)、1.52(s,3H)、0.75−0.95(m,4H)。LC−MS:m/z403.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ7.5−7.58(m,4H)、6.5−6.8(m,2H)、1.5(s,3H)、0.75−0.95(m,4H)。LC−MS:m/z370.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ78.63−7.75(m,4H)、7.6(m,1H)、6.68(m,1H)、5.5−5.0(m,1H)、1.48(m,3H)。LC−MS:m/z445.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.55−8.65(m,2H)、7.9−8.25(m,2H)、7.8−7.9(m,1H)、7.2(m,1H)、1.55(m,9H)。LC−MS:m/z405.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.55−8.2(m,2H)、8.0−7.55(m,3H)、6.75(m,1H)、4.55−4.2(m,1H)、2.0(t,3H)、1.3(d,J=6.4Hz,3H)。LC−MS:m/z387.3(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ8.7−8.5(m,2H)、8.3−7.8(m,4H)、4.5−4.2(m,1H)、2.23(s,3H)、1.25−1.35(m,6H)。LC−MS:m/z433.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ7.68−7.48(m,4H)、6.73−6.55(m,2H)、1.58(s,9H)。LC−MS:m/z372.2(M+H)+。
1H NMR(メタノール−d4):δ7.71−7.50(m,4H)、6.74−6.72(m,1H)、6.56−6.54(m,1H)、3.43−3.36(m,2H)、1.18−1.72(m,1H)、0.56−0.54(m,2H)、0.32−0.31(m,2H)。LC−MS:m/z370.1(M+H)+。
酵素アッセイ。IDH2 R172K阻害活性について、化合物を補因子枯渇アッセイにより分析した。化合物を酵素とともにプレインキュベートし、次いで、NADPHおよびα−KGの添加により反応を開始させ、補因子および基質の両方の消費のための時間に対して直線的であることが以前に実証された条件下で、60分間進行させた。第2の酵素ジアホラーゼ、および対応する基質レザズリンの添加により、反応を停止させた。ジアホラーゼは、NADPHからNADPへの酸化と同時に、レザズリンを極めて蛍光性のレゾルフィンに還元し、利用可能な補因子プールを枯渇させることによりIDH2反応を停止させるとともに、容易に検出されるフルオロフォアの量的生成により特定期間後に残留する補因子の量の定量を容易化する。
表2.化合物の酵素および細胞アッセイ。
好ましい実施形態において、本発明は、例えば、下記の項目を提供する。
(項目1)
式I
(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、式中、
環Aは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
環Bは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
R 1 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、−O−C 1 −C 4 アルキル、およびCNから選択され、R 1 の任意のアルキル部分は、−OH、NH 2 、NH(C 1 −C 4 アルキル)、またはN(C 1 −C 4 アルキル) 2 で任意に置換され、
R 2 は、−(C 1 −C 6 アルキル)、−(C 2 −C 6 アルケニルまたはアルキニル)、−(C 1 −C 6 アルキレン)−N(R 6 )−(C 1 −C 6 アルキレン)−O−(C 1 −C 6 アルキル) 、 −(C 1 −C 6 アルキレン)−N(R 6 )−(C 0 −C 6 アルキレン)−Q、−(C 1 −C 6 アルキレン)−N(R 6 )(R 6 ) 、 −(C 1 −C 6 アルキレン)−N(R 6 )−S(O) 1−2 −(C 1 −C 6 アルキル)、−(C 1 −C 6 アルキレン)−N(R 6 )−S(O) 1−2 −(C 0 −C 6 アルキル)−Q、−(C 1 −C 6 アルキレン)−S(O) 1−2 −N(R 6 )(R 6 )、−(C 1 −C 4 アルキレン)−S(O) 1−2 −N(R 6 )−(C 1 −C 6 アルキレン)−Q、−C(O)N(R 6 )−(C 1 −C 6 アルキレン)−C(O)−(C 0 −C 6 アルキレン)−O−(C 1 −C 6 アルキル) 、 −C(O)N(R 6 )−(C 1 −C 6 アルキレン)−C(O)−(C 0 −C 6 アルキレン)−O−(C 0 −C 6 アルキレン)−Q、−(C 1 −C 6 アルキレン)−O−C(O)−(C 1 −C 6 アルキル) 、 −(C 1 −C 6 アルキレン)−O−C(O)−(C 0 −C 6 アルキル)−Q 、 −(C 1 −C 6 アルキレン)−O−(C 1 −C 6 アルキル)、−(C 1 −C 6 アルキレン)−O−(C 1 −C 6 アルキレン)−Q、−(C 0 −C 6 アルキレン)−C(O)−(C 0 −C 6 アルキレン)−O−(C 1 −C 6 アルキル)、−(C 0 −C 6 アルキレン)−C(O)−(C 0 −C 6 アルキレン)−O−(C 1 −C 6 アルキレン)−Q、−(C 1 −C 6 アルキレン)−O−C(O)−(C 1 −C 6 アルキル)、−(C 1 −C 6 アルキレン)−O−C(O)−(C 0 −C 6 アルキレン)−Q、−(C 0 −C 6 アルキレン)−C(O)N(R 6 )−(C 1 −C 6 アルキル) 、 −(C 0 −C 6 アルキレン)−C(O)N(R 6 )−(C 0 −C 6 アルキレン)−Q 、 −(C 1 −C 6 アルキレン)−N(R 6 )C(O)−(C 1 −C 6 アルキル)、−(C 1 −C 6 アルキレン)−N(R 6 )C(O)−(C 0 −C 6 アルキレン)−Q、−(C 0 −C 6 アルキレン)−S(O) 0−2 −(C 1 −C 6 アルキル) 、 −(C 0 −C 6 アルキレン)−S(O) 0−2 −(C 0 −C 6 アルキレン)−Q 、 −(C 1 −C 6 アルキレン)−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )−(C 1 −C 6 アルキル) 、 −(C 0 −C 6 アルキレン)−Q、−(C 0 −C 6 アルキレン)−C(O)−(C 1 −C 6 アルキル)、−(C 0 −C 6 アルキレン)−C(O)−(C 0 −C 6 アルキレン)−Qから選択され、
R 2 中に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C 1 −C 4 アルキル)またはハロで任意に置換され、
R 2 中に存在する任意の末端メチル部分は、−CH 2 OH、CF 3 、−CH 2 F、−CH 2 Cl、C(O)CH 3 、C(O)CF 3 、CN、またはCO 2 Hで任意に置き換えられ、
各R 6 は、独立して、水素およびC 1 −C 6 アルキルから選択され、
Qは、いずれも任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択されるか、または
R 1 およびR 3 は、任意に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C(=O)を形成するか、または
R 1 およびR 2 は、任意に、一緒になって、置換カルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
a.環Aが非置換フェニルであり、環Bがメトキシまたはエトキシにより置換されたフェニルである場合、環Bの上記フェニルは、オキサゾリルによりさらに置換されず、
b.環Aが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R 1 )(R 2 )(R 3 )で表される上記化合物の部分は、−NH(CH 2 )−アリールではなく、
c.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルまたはピロリルである場合、−NH−C(R 1 )(R 2 )(R 3 )で表される上記化合物の部分は、−NH(CH 2 )C(O)NH 2 ではなく、
d.環Aが2つ以上のヒドロキシルまたはメトキシで置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R 1 )(R 2 )(R 3 )で表される上記化合物の部分は、−NH−シクロヘプチルではなく、
e.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、R 1 およびR 3 は、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−4−イルを形成せず、
f.環Aおよび環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R 1 )(R 2 )(R 3 )で表される上記化合物の部分は、システイン、任意に置換されたフェニルアラニン、もしくはロイシンまたはそれらのメチルエステルではなく、
g.環Aが、ハロ、メチルまたはCF 3 から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジン−3−イルであり、環Bが、ハロ、メチル、CF 3 、メトキシ、またはCH=C(フェニル)CNから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである場合、−NHC(R 1 )(R 2 )(R 3 )で表される上記化合物の部分は、−NH(C 1 −C 8 アルキレン)−N(R a )(R a )、−NH−1−(アミノメチル)シクロペンチルメチル、−NH−4−(アミノメチル)シクロヘキシルメチル以外であり、式中、各R a は、水素、C 1 −C 4 アルキルであるか、または2つのR a は、それらが共通して結合している窒素と一緒になって、モルホリン−4−イルもしくはピペリジン−1−イルを形成し、
h.環Aがフェニル、4−クロロフェニル、または4−メチルフェニルであり、環Bが4−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロフェニルである場合、−NHC(R 1 )(R 2 )(R 3 )で表される上記化合物の部分は、−NH−イソプロピルではなく、
i.環Aが非置換フェニルであり、−NHC(R 1 )(R 2 )(R 3 )で表される上記化合物の部分が−NH−CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、−NH−CH 2 CH 2 −モルホリン−4−イル、または−NH−CH 2 CH 2 OHである場合、環Bは、それぞれ−C(O)NHR b で置換されたオキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、またはオキサゾール以外であり、式中、R b は、イソプロピル、シクロプロピル、または2−クロロ−6−メチルフェニルであり、
j.環AがSO 2 OHもしくはSO 2 Naで置換されたフェニルであり、環Bがフェニルである場合、または環BがSO 2 OHで置換されたフェニルであり、環Bが置換フェニルである場合、−NHC(R 1 )(R 2 )(R 3 )で表される上記化合物の部分は、−NH(CH 2 ) 2 OHまたは−NH(CH 2 )CH(OH)CH 3 ではなく、
k.化合物は、
(E)−3−(4−((4−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)−2−フェニルアクリロニトリル、
4−((4−((フラン−2−イルメチル)アミノ)−6−(ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)フェノール、
3−(4−((5−アミノペンチル)アミノ)−6−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェノール、
N 2 ,6−ビス(3−フルオロフェニル)−N 4 −(ピペリジン−3−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N 2 −ブチル−6−フェニル−N 4 −(p−トリル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、N 2 −シクロヘキシル−N 4 ,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(R)−3−((4−(3−クロロフェニル)−6−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−4−メチルベンズアミド、
2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−(フェニルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
N 2 −(2−メトキシエチル)−N 4 −フェニル−6−[5−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N 2 −(2−フラニルメチル)−6−フェニル−N 4 −[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メトキシフェニル)−N 2 −メチル−N 4 −(3−ニトロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N 2 −ブチル−N 4 −(4−メチルフェニル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
4−[[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(メチルアミノ)]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ−ベンゼンメタノール以外である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
(項目2)
R 1 は、独立して、水素、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−CH 2 OH、CNから選択されるか、またはR 1 およびR 3 は、一緒になって、=Oを形成する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 およびR 2 は、一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、これらのいずれかは、ハロ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、−CN、=O、−OH、および−C(O)C 1 −C 4 アルキルから独立して選択される、3つまでの置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 2 は、フルオロまたは−OHで任意に置換された−(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 0 −C 4 アルキレン)−O−(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 0 −C 2 アルキレン)−N(R 6 )−(C 1 −C 6 アルキル) 、 −(C 0 −C 2 アルキレン)−Q、および−O−(C 0 −C 2 アルキレン)−Qから選択され、式中、Qは、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、=O、−C(O)−C 1 −C 4 アルキル、−CN、およびハロから独立して選択される3つまでの置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Qは、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニルおよびオキセタニルから選択され、Qは、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、=O、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される2つまでの置換基で任意に置換される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 1 およびR 2 は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゼチジニル、フェニルおよびピリジニルを形成し、これらのいずれかは、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 アルコキシ、C 3 −C 6 シクロアルキル、−OH、−C(O)CH 3 、フルオロ、およびクロロから独立して選択される2つまでの置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
環Aは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびチアゾリルから選択され、環Aは、ハロ、−C 1 −C 4 アルキル、−C 1 −C 4 ハロアルキル、−C 1 −C 4 ヒドロキシアルキル、−NH−S(O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−S(O) 2 NH(C 1 −C 4 アルキル)、−CN、−S(O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、C 1 −C 4 アルコキシ、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−OH、−CN、および−NH 2 から独立して選択される2つまでの置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
環Bは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、環Bは、ハロ、−C 1 −C 4 アルキル、−C 2 −C 4 アルキニル、−C 1 −C 4 ハロアルキル、−C 1 −C 4 ヒドロキシアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、−(C 0 −C 2 アルキレン)−O−C 1 −C 4 アルキル、−O−(C 1 −C 4 アルキレン)−C 3 −C 6 シクロアルキル、−NH−S(O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−S(O) 2 NH(C 1 −C 4 アルキル)、−S(O) 2 −NH−(C 3 −C 6 シクロアルキル)、−S(O) 2 −(飽和ヘテロシクリル)、−CN、−S(O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OH、C(O)−O−(C 1 −C 4 アルキル)、飽和ヘテロシクリル、および−NH 2 から独立して選択される2つまでの置換基で任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
構造式II:
(II)を有する化合物であって、式中、
環A’は、フェニルおよびピリジン−2−イルから選択され、環A’は、クロロ、フルオロ、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−CF 2 CH 3 、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−NH 2 、−NH(CH 3 )、および−N(CH 3 ) 2 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
環B’は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、イソオキサゾリル−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、およびピラゾール−4−イルから選択され、環B’は、ハロ;−CN;−OH;ハロ、CNまたは−OHで任意に置換されたC 1 −C 4 アルキル;−S(O) 2 −C 1 −C 4 アルキル;−S(O)−C 1 −C 4 アルキル;−S(O) 2 −NH−C 1 −C 4 アルキル;−S(O) 2 −N(C 1 −C 4 アルキル) 2 ;−S(O) 2 −アゼチジン−1−イル;−O−C 1 −C 4 アルキル;−CH 2 −O−CH 3 、モルホリン−4−イル、シクロプロピル、−S(O) 2 −NH−シクロプロピル;−C(O)−O−CH 3 から独立して選択される1つから2つの置換基で任意に置換され、
−C(R 1a )(R 2a )(R 3a )は、ハロまたは−OHで任意に置換されたC 1 −C 6 アルキル;式中、アルキレンがメチルで任意に置換され、シクロアルキルがハロ、−OCH 3 、またはメチルで任意に置換される、−(C 0 −C 1 アルキレン)−シクロアルキル;ハロまたはメチルで任意に置換された飽和ヘテロシクリル;−C(O)−O−C 1 −C 6 アルキル;−C(O)−(C 0 −C 1 アルキレン)−シクロプロピル;およびC(O)−ベンジルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
環A’は、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、6−アミノピリジン−2−イル、6−クロロピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、およびフェニルから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
環B’は、2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノピリジン−4−イル、3−(2−メチオキシエチル)フェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−シアノメチルフェニル、3−シアノフェニル、3−シクロプロピルアミノスルホニルフェニル、3−ジメチルアミノスルホニルフェニル、3−エチルスルホニルフェニル、3−フルオロフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、4−フルオロフェニル、5−クロロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−4−イル、5−フルオロピリジン−3−イル、5−トリフルオロメチピリジン−3−イル、6−クロロピリジン−4−イル、6−シアノピリジン−4−イル、6−シクロプロピルピリジン−4−イル、6−エトキシピリジン−4−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−4−イル、6−メチルピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−4−イル、およびチアゾール−5−イルから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目12)
C(R 1a )(R 2a )(R 3a )で表される部分は、2−ヒドロキシシクロペンチル、2−メチルシクロプロピル、3,3−ジフルオロシクロブチル、−(CH 2 ) 3 CH 3 、−CH(CH 3 )−C(CH 3 ) 3 、−CH(CH 3 )−CH 2 OCH 3 、−C(O)−C(CH 3 ) 3 、−C(O)−CH(CH 3 ) 2 、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)−OC(CH 3 ) 3 、−C(O)−OCH 2 CH(CH 3 ) 2 、−C(O)−OCH 2 CH 3 、−CH(CH 3 )−CH(CH 3 ) 2 、−CH(CH 3 )−CH 2 CH 3 、−CH 2 C(CH 3 ) 2 −CH 2 OH、CH 2 C(CH 3 ) 3 、−CH 2 CF 3 、−CH 2 CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH(CH 3 )−CH 2 CH 3 、−CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 −シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イソプロピル、オキセタン−3−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピラン−4−イル、およびテトラヒドロピラン−3−イルから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目13)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目14)
癌の処置に有用な第2の治療薬剤をさらに含む、項目13に記載の組成物。
(項目15)
IDH2変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、上記IDH2変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する、酵素の新たな能力をもたらし、上記方法は、項目10の化合物をそれを必要とする上記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目16)
上記IDH2変異は、IDH2 R140QまたはR172K変異である、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記IDH2変異は、IDH2 R140Q変異である、項目16に記載の方法。
(項目18)
上記癌は、膠芽細胞腫(または神経膠腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)から選択される、項目15に記載の方法。
(項目19)
癌の処置に有用な第2の治療薬剤をそれを必要とする上記患者に投与することをさらに含む、項目15に記載の方法。
Claims (19)
- 式I
(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、式中、
環Aは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
環Bは、任意に置換された5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、
R1およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、−O−C1−C4アルキル、およびCNから選択され、R1の任意のアルキル部分は、−OH、NH2、NH(C1−C4アルキル)、またはN(C1−C4アルキル)2で任意に置換され、
R2は、−(C1−C6アルキル)、−(C2−C6アルケニルまたはアルキニル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)(R6)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1−2−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−S(O)1−2−(C0−C6アルキル)−Q、−(C1−C6アルキレン)−S(O)1−2−N(R6)(R6)、−(C1−C4アルキレン)−S(O)1−2−N(R6)−(C1−C6アルキレン)−Q、−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C0−C6アルキル)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−O−C(O)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)N(R6)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)C(O)−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−S(O)0−2−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−S(O)0−2−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C1−C6アルキレン)−N(R6)−C(O)−N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−Q、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)−(C0−C6アルキレン)−Qから選択され、
R2中に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−OH、−O(C1−C4アルキル)またはハロで任意に置換され、
R2中に存在する任意の末端メチル部分は、−CH2OH、CF3、−CH2F、−CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、またはCO2Hで任意に置き換えられ、
各R6は、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Qは、いずれも任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択されるか、または
R1およびR3は、任意に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C(=O)を形成するか、または
R1およびR2は、任意に、一緒になって、置換カルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
a.環Aが非置換フェニルであり、環Bがメトキシまたはエトキシにより置換されたフェニルである場合、環Bの前記フェニルは、オキサゾリルによりさらに置換されず、
b.環Aが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される前記化合物の部分は、−NH(CH2)−アリールではなく、
c.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルまたはピロリルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される前記化合物の部分は、−NH(CH2)C(O)NH2ではなく、
d.環Aが2つ以上のヒドロキシルまたはメトキシで置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される前記化合物の部分は、−NH−シクロヘプチルではなく、
e.環Aが任意に置換されたフェニルであり、環Bが任意に置換されたフェニルである場合、R1およびR3は、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−4−イルを形成せず、
f.環Aおよび環Bが任意に置換されたフェニルである場合、−NH−C(R1)(R2)(R3)で表される前記化合物の部分は、システイン、任意に置換されたフェニルアラニン、もしくはロイシンまたはそれらのメチルエステルではなく、
g.環Aが、ハロ、メチルまたはCF3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジン−3−イルであり、環Bが、ハロ、メチル、CF3、メトキシ、またはCH=C(フェニル)CNから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される前記化合物の部分は、−NH(C1−C8アルキレン)−N(Ra)(Ra)、−NH−1−(アミノメチル)シクロペンチルメチル、−NH−4−(アミノメチル)シクロヘキシルメチル以外であり、式中、各Raは、水素、C1−C4アルキルであるか、または2つのRaは、それらが共通して結合している窒素と一緒になって、モルホリン−4−イルもしくはピペリジン−1−イルを形成し、
h.環Aがフェニル、4−クロロフェニル、または4−メチルフェニルであり、環Bが4−クロロフェニルまたは3,4−ジクロロフェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される前記化合物の部分は、−NH−イソプロピルではなく、
i.環Aが非置換フェニルであり、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される前記化合物の部分が−NH−CH2CH2N(CH3)2、−NH−CH2CH2−モルホリン−4−イル、または−NH−CH2CH2OHである場合、環Bは、それぞれ−C(O)NHRbで置換されたオキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、またはオキサゾール以外であり、式中、Rbは、イソプロピル、シクロプロピル、または2−クロロ−6−メチルフェニルであり、
j.環AがSO2OHもしくはSO2Naで置換されたフェニルであり、環Bがフェニルである場合、または環BがSO2OHで置換されたフェニルであり、環Bが置換フェニルである場合、−NHC(R1)(R2)(R3)で表される前記化合物の部分は、−NH(CH2)2OHまたは−NH(CH2)CH(OH)CH3ではなく、
k.化合物は、
(E)−3−(4−((4−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)−2−フェニルアクリロニトリル、
4−((4−((フラン−2−イルメチル)アミノ)−6−(ピリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)フェノール、
3−(4−((5−アミノペンチル)アミノ)−6−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェノール、
N2,6−ビス(3−フルオロフェニル)−N4−(ピペリジン−3−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−ブチル−6−フェニル−N4−(p−トリル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、N2−シクロヘキシル−N4,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
(R)−3−((4−(3−クロロフェニル)−6−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−4−メチルベンズアミド、
2−クロロ−4−(メチルスルホニル)−N−[4−(フェニルアミノ)−6−(2−ピリジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]−ベンズアミド、
N2−(2−メトキシエチル)−N4−フェニル−6−[5−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジニル]−1,2,4−オキサゾール−3−イル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−(2−フラニルメチル)−6−フェニル−N4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メトキシフェニル)−N2−メチル−N4−(3−ニトロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、
N2−ブチル−N4−(4−メチルフェニル)−6−フェニル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン、および
4−[[4−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−6−(メチルアミノ)]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ−ベンゼンメタノール以外である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - R1は、独立して、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、CNから選択されるか、またはR1およびR3は、一緒になって、=Oを形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2は、一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、これらのいずれかは、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、=O、−OH、および−C(O)C1−C4アルキルから独立して選択される、3つまでの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- R2は、フルオロまたは−OHで任意に置換された−(C1−C4アルキル)、−(C0−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−(C0−C2アルキレン)−N(R6)−(C1−C6アルキル)、−(C0−C2アルキレン)−Q、および−O−(C0−C2アルキレン)−Qから選択され、式中、Qは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、=O、−C(O)−C1−C4アルキル、−CN、およびハロから独立して選択される3つまでの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- Qは、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニルおよびオキセタニルから選択され、Qは、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、=O、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される2つまでの置換基で任意に置換される、請求項4に記載の化合物。
- R1およびR2は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゼチジニル、フェニルおよびピリジニルを形成し、これらのいずれかは、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−OH、−C(O)CH3、フルオロ、およびクロロから独立して選択される2つまでの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- 環Aは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびチアゾリルから選択され、環Aは、ハロ、−C1−C4アルキル、−C1−C4ハロアルキル、−C1−C4ヒドロキシアルキル、−NH−S(O)2−(C1−C4アルキル)、−S(O)2NH(C1−C4アルキル)、−CN、−S(O)2−(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NH(C1−C4アルキル)、−OH、−CN、および−NH2から独立して選択される2つまでの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- 環Bは、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、環Bは、ハロ、−C1−C4アルキル、−C2−C4アルキニル、−C1−C4ハロアルキル、−C1−C4ヒドロキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、−(C0−C2アルキレン)−O−C1−C4アルキル、−O−(C1−C4アルキレン)−C3−C6シクロアルキル、−NH−S(O)2−(C1−C4アルキル)、−S(O)2NH(C1−C4アルキル)、−S(O)2−NH−(C3−C6シクロアルキル)、−S(O)2−(飽和ヘテロシクリル)、−CN、−S(O)2−(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OH、C(O)−O−(C1−C4アルキル)、飽和ヘテロシクリル、および−NH2から独立して選択される2つまでの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- 構造式II:
(II)を有する化合物であって、式中、
環A’は、フェニルおよびピリジン−2−イルから選択され、環A’は、クロロ、フルオロ、−CF3、−CHF2、−CH3、−CH2CH3、−CF2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−NH2、−NH(CH3)、および−N(CH3)2から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
環B’は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、イソオキサゾリル−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、およびピラゾール−4−イルから選択され、環B’は、ハロ;−CN;−OH;ハロ、CNまたは−OHで任意に置換されたC1−C4アルキル;−S(O)2−C1−C4アルキル;−S(O)−C1−C4アルキル;−S(O)2−NH−C1−C4アルキル;−S(O)2−N(C1−C4アルキル)2;−S(O)2−アゼチジン−1−イル;−O−C1−C4アルキル;−CH2−O−CH3、モルホリン−4−イル、シクロプロピル、−S(O)2−NH−シクロプロピル;−C(O)−O−CH3から独立して選択される1つから2つの置換基で任意に置換され、
−C(R1a)(R2a)(R3a)は、ハロまたは−OHで任意に置換されたC1−C6アルキル;式中、アルキレンがメチルで任意に置換され、シクロアルキルがハロ、−OCH3、またはメチルで任意に置換される、−(C0−C1アルキレン)−シクロアルキル;ハロまたはメチルで任意に置換された飽和ヘテロシクリル;−C(O)−O−C1−C6アルキル;−C(O)−(C0−C1アルキレン)−シクロプロピル;およびC(O)−ベンジルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 環A’は、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、6−アミノピリジン−2−イル、6−クロロピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、およびフェニルから選択される、請求項9に記載の化合物。
- 環B’は、2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノピリジン−4−イル、3−(2−メチオキシエチル)フェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−シアノメチルフェニル、3−シアノフェニル、3−シクロプロピルアミノスルホニルフェニル、3−ジメチルアミノスルホニルフェニル、3−エチルスルホニルフェニル、3−フルオロフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、4−フルオロフェニル、5−クロロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−4−イル、5−フルオロピリジン−3−イル、5−トリフルオロメチピリジン−3−イル、6−クロロピリジン−4−イル、6−シアノピリジン−4−イル、6−シクロプロピルピリジン−4−イル、6−エトキシピリジン−4−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−4−イル、6−メチルピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−4−イル、およびチアゾール−5−イルから選択される、請求項9に記載の化合物。
- C(R1a)(R2a)(R3a)で表される部分は、2−ヒドロキシシクロペンチル、2−メチルシクロプロピル、3,3−ジフルオロシクロブチル、−(CH2)3CH3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH(CH3)−CH2OCH3、−C(O)−C(CH3)3、−C(O)−CH(CH3)2、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)−OC(CH3)3、−C(O)−OCH2CH(CH3)2、−C(O)−OCH2CH3、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2CH3、−CH2C(CH3)2−CH2OH、CH2C(CH3)3、−CH2CF3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)−CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、イソプロピル、オキセタン−3−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピラン−4−イル、およびテトラヒドロピラン−3−イルから選択される、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌の処置に有用な第2の治療薬剤をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- IDH2変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、前記IDH2変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する、酵素の新たな能力をもたらし、前記方法は、請求項10の化合物をそれを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記IDH2変異は、IDH2 R140QまたはR172K変異である、請求項15に記載の方法。
- 前記IDH2変異は、IDH2 R140Q変異である、請求項16に記載の方法。
- 前記癌は、膠芽細胞腫(または神経膠腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)から選択される、請求項15に記載の方法。
- 癌の処置に有用な第2の治療薬剤をそれを必要とする前記患者に投与することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
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