JP2015501820A - イミダゾリジンジオン系化合物およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
伝統の前立腺癌の治療方法は、手術またはアンドロゲン(androgen receptor)拮抗薬、たとえば ビカルタミド(bicalutamide、Casodex)で治療するものである。しかし、患者が2-4年間治療された後、薬物耐性が生じ、またビカルタミドは癌の増殖を促進する副作用がるため、患者はビカルタミドの使用をやめなければならなくなる。最近の研究では、ビカルタミドは、アンドロゲン受容体を活性化する作用(agonist)を有することで、癌の増殖を促進することが見出された。
そのため、本分野では、前立腺癌により優れた薬力学性能を有する化合物の開発が必要である。
本発明の目的は、アンドロゲン受容体拮抗作用を有する新規な化合物およびその用途を提供することである。
本発明の第一は、式(I)で示されるイミダゾリジンジオン系化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
R1およびR2は、それぞれ独立に水素、重水素、メチル基、あるいは一回か複数回重水素化された、または全重水素化されたC1-C4アルキル基から選ばれる。
R4、R5、R6、R9、R10、R12は、水素、重水素、あるいはハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。
R7およびR8は、それぞれ独立にメチル基、あるいは一回か複数回重水素化された、または全重水素化されたC1-C4アルキル基から選ばれ、あるいはR7とR8が連結してC3-C6(またはC3-C8)シクロアルキル基を形成している。
Xは、SあるいはOである。
付加条件は、(1)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12のうち少なくとも一つが重水素化されたものまたは重水素で、あるいは(2)R1とR2が同時にメチル基である場合、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12のうちいずれかが重水素または重水素化されたものでもよく、水素または無重水素化のものでもよいことである。)
別の好ましい例において、R1が水素である場合、R2は、モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、モノデューテロエチル基、ジデューテロエチル基、トリデューテロエチル基、テトラデューテロエチル基、およびペンタデューテロエチル基からなる群から選ばれる。
別の好ましい例において、R1が水素である場合、R2は、トリデューテロメチル基である。
4-{7-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-オキソ-6-チオ-5,7-ジアザスピロ[3,4]-5-オクチル}-2-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド、
4-{7-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-オキソ-6-チオ-5,7-ジアザスピロ[3,4]-5-オクチル}-2-フルオロ-N-トリデューテロメチルベンズアミド、
本発明の第三は、本発明の第一に係る化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬品組成物を提供する。
別の好ましい例において、前述医薬品組成物は、さらに別の治療薬を含み、好ましくは、前述の別の治療薬は、脱毛、毛髪再生、ざ瘡、ニキビ、または前立腺癌を治療する薬物である。
別の好ましい例において、前述疾患は、脱毛、毛髪再生、ざ瘡、ニキビ、または前立腺癌からなる群から選ばれる。
別の好ましい例において、前述の医薬品組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、または顆粒剤である。
本発明の第五は、前述の対象は、アンドロゲン受容体活性関連疾患の患者である。
(1) 酸性溶媒において、TMSCN、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムであるシアン化物の存在下で、化合物5aとR7C(O)R8を反応させることで、化合物6aを形成する工程と、
を含む本発明の第一に係る式(I)の化合物の製造方法を提供する。
別の好ましい例において、前述工程(1)の前に、さらに、
(1−1) 不活性溶媒において、化合物3aとNHR1R2を反応させることで、化合物4aを形成する工程、および
を含む。
別の好ましい例において、前述工程(1)における酸性溶媒は、例えばギ酸、酢酸、質量濃度が1-5%の塩酸水溶液、または質量濃度が1-5%の硫酸水溶液である。
別の好ましい例において、前述工程(2)における非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、またはCH3CNである。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術特徴および下述(例えば実施例)の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
本発明者らは、研究を経て、本発明の式(I)のイミダゾリジンジオン系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、顕著により優れた薬物動態学及び/又は薬力学の性能を有するため、アンドロゲン受容体拮抗薬としてより適切で、さらにアンドロゲン関連疾患(例えば癌など)を治療する医薬品の製造にもより適することを意外にも見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIを指す。ハロゲン原子がF、ClおよびBrから選ばれることが好ましい。
ここで用いられるように、「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。好ましいアルキル基は、C1-C4アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基などがある。
別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が自然の重水素同位元素の含有量(0.015%)よりも多く、好ましくは50%、好ましくは75%、好ましくは95%、好ましくは97%、好ましくは99%、好ましくは99.5%よりも多い。
ここで用いられるように、用語の「本発明の化合物」とは式(I)で示される化合物である。この用語は、さらに、式(I)の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好ましい塩は、本発明化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
本発明化合物は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶形、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する医薬品組成物はアンドロゲンを介する疾患の治療、予防および緩和に有用である。既存技術によれば、本発明の化合物は、脱毛、毛髪再生、ざ瘡、ニキビ、前立腺癌などの疾患の治療に使用することができる。
経口投与に用いられる固体剤型は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤型において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(又は担体)、たとえばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合されるが、或いは、(a)フィラー又は相溶剤、例えば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセリン、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えば、カオリン、また(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、及び再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、或いは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
以下、具体的に本発明の式(I)の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
本発明の式(I)の化合物は、以下の合成スキームのように製造することができる。通常、製造過程において、各反応は通常、溶媒中で、室温〜還流温度(例えば0℃〜120℃、好ましくは0℃〜80℃)で行われる。反応時間は、通常、0.1時間〜60時間、好ましくは0.5〜48時間である。
(1)本発明の化合物は、効果が優れたアンドロゲン受容体拮抗薬で、アンドロゲン関連疾患、例えば、脱毛、毛髪再生、ざ瘡、ニキビ、または前立腺癌を治療する疾患の製造に使用することができる。
(2)本発明に係る化合物の製造方法は、簡単である。
ここで、「reflux」とは還流を、「M.W.」とはマイクロ波を、「Con HCl」とは濃塩酸を指す。
チオホスゲン(30.2g、262.4mmol)の水懸濁液(50ml)に分けてゆっくり化合物1(10.0g、53.7mmol)を入れた。反応混合物を室温(20℃)で1時間撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した(3×50ml)。有機層を合わせ、飽和食塩水(100ml)で1回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧で濃縮して黒色固体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体2を得た(化合物2、11.24g、収率92%)。1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ(ppm)7.85(1H, d, J=8Hz), 7.59(1H, s), 7.48(1H, d, J=8.4Hz)。質量分析:229(M+H+)。
以下の実施例は、実施例1と類似の方法によって、メチルアミン塩酸塩をCHD2NH2又はCH2DNH2又はCD3NH2の塩酸塩に、シクロブタノンをヘキサデューテロアセトン(CD3COCD3)又はアセトンに、4-アミノ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルを重水素化4-アミノ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルに、2-フルオロ-N-メチル-4-アミノ-ベンズアミドを重水素化N-メチル-4-アミノ-ベンズアミドに変更した。製造された化合物を、表1に示す。
テスト化合物の前立腺癌細胞の生長に対する阻害能力:
まず、ヒト前立腺癌LNCaP(米国ATCCから購入)と22RV1(SIBSから購入)細胞を10%木炭で処理されたウシ胎児血清(Charcoal-stripped FBS)を含有するRPMI1640培養液に移し、3日培養した後、0.25%トリプシンで消化し、トリパンブルー色素排除法で計数した後、プレートに細胞懸濁液を各ウェル100μLずつ入れ、そこに5000個細胞が含まれ、エッジ効果を避けるため、細胞プレートの周囲ウェルに培地を200μL入れた。
IR (%) = (OD 対照 − OD サンプル) / (OD 対照 − OD 空白) ×100%
結果は図2に示す。結果から、ビカルタミド、対照化合物1又は2と比べ、本発明の化合物は前立腺癌細胞の生長に対してより優れた抑制能力を有し、中では、一部の化合物の抑制能力が顕著に向上したことがわかった。
本発明に係る化合物のアンドロゲン受容体拮抗薬体外生物活性実験は、J.Medcinal Chemistry (2010、2779-2796頁およびWO2011/029392)で報告された方法でテストを行った。
前立腺癌細胞(LNCaPおよび22RV1)を使用し、これらの化合物の前立腺特異性抗原(PSA)に対する抑制活性を測定した。前立腺癌細胞(LNCaPおよび22RV1)は、米国ATCCから購入することができる。人工合成のアンドロゲンR1881 (methyltrienolone、アンドロゲン受容体作動薬)でPSAの細胞における発現を誘導し、抑制実験の感受性を向上させた。報告された方法で化合物の前立腺癌細胞(LNCaPおよび22RV1)における前立腺特異性抗原(PSA)に対する50パーセントの抑制濃度(IC50)を算出した。その結果は以下の表3に示す。
体重18〜20gの健康な雄の昆明種マウスを準備した。AF-484(実施例6、化合物21)とAF-486 (実施例4、化合物17)をそれぞれ10 mg/kg胃灌流投与し、化合物をDMSO:PEG400:H2O=1:5:14で溶解させ、投与体積が10 ml/kgであった。試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。投与後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0及び24 hの各時点でマウスを3匹、マウスの眼球後静脈叢から静脈血0.3mLを取り、ヘパリンで処理された試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。ピペットで100μLの血清をきれいなプラスチックの遠心管に取り、化合物の名称と時点を書き、アセトニトリル(CH3CN)で希釈し、そして遠心分離した。さらに、LC-MSで薬物濃度を分析した。LC-MS分析の前は血清を-80℃で保存した。
化合物21(実施例6) 20g
澱粉 140g
微結晶セルロース 60g
通常の方法で、上述物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。
Claims (14)
- 式(I)で示されるイミダゾリジンジオン系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1およびR2は、それぞれ独立に水素、重水素、メチル基、あるいは一回か複数回重水素化された、または全重水素化されたC1-C4アルキル基から選ばれる。
R3は、水素、重水素、あるいはハロゲンである。
R4、R5、R6、R9、R10、R12は、水素、重水素、あるいはハロゲンである。
R7およびR8は、それぞれ独立にメチル基、あるいは一回か複数回重水素化された、または全重水素化されたC1-C4アルキル基から選ばれ、あるいはR7とR8が連結してC3-C6シクロアルキル基を形成している。
R11は無重水素化の、一回か複数回重水素化された、または全重水素化されたC1-C4アルキル基、或いは一部または全部がハロゲンで置換されたC1-C4アルキル基である。
Xは、SあるいはOである。
付加条件は、(1)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12のうち少なくとも一つが重水素化されたものまたは重水素で、あるいは(2)R1とR2が同時にメチル基である場合、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12のうちいずれかが重水素または重水素化されたものでもよく、水素または無重水素化のものでもよいことである。) - R1およびR2は、それぞれ独立に水素、重水素化されたメチル基、又は重水素化されたエチル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である場合、R2は、モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、モノデューテロエチル基、ジデューテロエチル基、トリデューテロエチル基、テトラデューテロエチル基、およびペンタデューテロエチル基からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である場合、R2は、トリデューテロメチル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前述化合物は、
- 前述化合物は、
- 請求項1-6のいずれか一項に記載の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを混合し、医薬品組成物を形成する、ことを特徴とする医薬品組成物の製造方法。
- (1)請求項1-6のいずれか一項に記載の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、(2)薬学的に許容される担体とを含む、ことを特徴とする医薬品組成物。
- さらに別の治療薬を含み、好ましくは、前述の別の治療薬は、脱毛、毛髪再生、ざ瘡、ニキビ、または前立腺癌を治療する薬物である、ことを特徴とする請求項8に記載の医薬品組成物。
- アンドロゲン受容体拮抗薬とする、またはアンドロゲン受容体活性関連疾患を治療・予防する医薬品の製造に用いられる、ことを特徴とする請求項1-6のいずれか一項に記載の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途。
- 前述疾患は、脱毛、毛髪再生、ざ瘡、ニキビ、または前立腺癌からなる群から選ばれる、ことを特徴とする請求項10に記載の用途。
- 治療が必要な対象に、請求項1-6のいずれか一項に記載の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは請求項8に記載の医薬品組成物を施用する工程を含む、ことを特徴とする治療方法。
- (1) 酸性溶媒において、TMSCN、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムであるシアン化物の存在下で、化合物5aとR7C(O)R8を反応させることで、化合物6aを形成する工程と、
を含む、ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 前述工程(1)の前に、さらに、
(1−1) 不活性溶媒において、化合物3aとNHR1R2を反応させることで、化合物4aを形成する工程、および
を含むことを特徴とする請求項13に記載の製造方法。
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