JP2015091844A - 単一ドメイン抗原結合分子の製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容の全体が本明細書中に参照により組み込まれている、2008年10月29日に出願の米国特許出願第61/109,474号の優先権を主張するものである。
本出願は、EFS−Webにより提出されており、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている配列表を含有する。2009年10月27日に作成された前記のASCIIコピーは、名称がW22373WO.txtであり、大きさが8,343バイトである。
SDAB分子の単一ドメイン分子は、N末端からC末端まで以下の順序で配列させることができる:TNFα結合単一ドメイン分子−HSA結合単一ドメイン分子−TNFα結合単一ドメイン分子。1つまたは複数の標的に対する単一ドメイン分子の任意の順序または組合せを、本明細書中に記載の通り製剤化できることが理解されるであろう。
抗体製剤の安定性は、たとえば、凝集体の形成によって測定することができ、これは、たとえば、サイズ排除高圧液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)によって、本明細書中に記載のように色、透明度、または粘度によってアッセイする。製剤は、事前に設定された期間にわたって、任意選択で所定の温度で、アッセイパラメータの変化が約10%、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.05%、もしくは0.005%未満またはそれ以下未満である場合に、安定であると判定することができ、したがってさらなる加工または流通が許容される。
10mMのヒスチジン=10mM
5%のスクロースは約146mMに相当する
5%=5g/100mL=50g/L→(50g/L)/(342.3g/mol)=0.146mol/L=146mM
0.01%のポリソルベート80は本質的に0モル濃度を及ぼし、無視することができる。
100mg/mLのタンパク質:実験により、100mg/mLの抗TNFナノボディタンパク質は約48mMに相当する浸透圧を及ぼすことが決定された。
10mM+146mM+48mM=204mM
であり、標的モル濃度が310mMである場合は、標的の残りを構成するための対応するモル濃度の量は、
310mM−204mM=106mM
である。
10mMのヒスチジン+146mMのスクロース+48mMのタンパク質+100mMのグリシン=304mMであり、
製剤の実験による浸透圧値=305mOsm
である。
また、20種の標準のアミノの1つまたは複数の天然に存在するアミノ酸誘導体を含有するポリペプチドも、「誘導体」として含まれる。たとえば、4−ヒドロキシプロリンでプロリンを置換してよく、5−ヒドロキシリシンでリシンを置換してよく、3−メチルヒスチジンでヒスチジンを置換してよく、ホモセリンでセリンを置換してよく、オルニチンでリシンを置換してよい。
単一ドメイン抗原結合(SDAB)分子には、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である分子が含まれる。例には、それだけには限定されないが、重鎖可変ドメイン、軽鎖を天然に欠く結合分子、慣用の4本鎖抗体に由来する単一ドメイン、操作したドメインおよび抗体に由来するもの以外の単一ドメイン足場が含まれる。SDAB分子は、当技術分野の任意のもの、または任意の将来の単一ドメイン分子であり得る。SDAB分子は、それだけには限定されないが、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、サカナ、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含めた任意の種に由来するものであり得る。また、この用語には、ラクダ科(Camelidae)およびサメ以外の種に由来する天然に存在する単一ドメイン抗体分子も含まれる。
腫瘍壊死因子アルファは、当技術分野において関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎および多発性硬化症などの炎症性障害に関連していることで知られている。TNFaならびに受容体(CD120aおよびCD120b)はどちらも非常に詳細に研究されている。生物活性型のTNFaは三量体である。抗TNFa抗体を用いてTNFaの作用と拮抗するいくつかの戦略が開発されており、Remicade(登録商標)およびHumira(登録商標)などが現在市販されている。TNFaに対する抗体分子が知られている。TNFa結合単一ドメイン抗原結合分子(たとえばナノボディ)の数々の例は、そのすべての内容がその全体で本明細書中に参照により組み込まれている、WO2004/041862号、WO2004/041865号、WO2006/122786号に開示されている。単一ドメイン抗原結合分子のさらなる例は、そのすべての内容がその全体で本明細書中に参照により組み込まれている、US2006/286066号、US2008/0260757号、WO06/003388号、US05/0271663号、US06/0106203号に開示されている。他の実施形態では、TNFaおよび血清タンパク質、たとえばHSAに対する単一、二重、三重および他の多特異的な単一ドメイン抗体が、これらの参考文献中に開示されている。
実施形態では、リンカーは、(Gly)4−Ser−(Gly)3−Ser(配列番号9)または((Gly)4−Ser)n(配列番号10)の配列を有し、nは4、5、または6である。
SDAB分子は、組換えの、CDR移植した、ヒト化した、ラクダ化した、脱免疫化した、および/またはin vitroで作製した(たとえばファージディスプレイによって選択した)、1つまたは複数の単一ドメイン分子(たとえばナノボディ)からなり得る。抗体およびSDAB分子を作製する技法、ならびに組換えによってそれらを改変する技法は当技術分野で知られており、以下に詳述する。
たとえば、ヒトIg遺伝子座の大きな断片を用いてマウス抗体産生を欠くマウス株を遺伝子工学的に作製することが可能である。ハイブリドーマ技術を用いて、所望の特異性を有する遺伝子に由来する抗原に特異的なモノクローナル抗体を産生および選択し得る。たとえば、XENOMOUSE(商標)、Greenら(1994)Nature Genetics、7:13〜21、US2003−0070185号、1996年10月31日公開のWO96/34096号、および1996年4月29日出願のPCT出願PCT/US96/05928号を参照されたい。
214、ならびにUS5,585,089号、US5,693,761号、US5,693,762号、US5,859,205号、およびUS6,407,213によって提供されている。これらの方法には、少なくとも1つの重鎖または軽鎖からの免疫グロブリンFv可変ドメインの全体または一部をコードしている核酸配列を、単離する、操作する、および発現させることが含まれる。そのような核酸は、上述の所定の標的に対するナノボディを産生するハイブリドーマおよび他の供給源から得られ得る。その後、ヒト化したSDAB分子、たとえばナノボディ分子をコードしている組換えDNAを適切な発現ベクター内にクローニングすることができる。
本発明の製剤は、フレームワーク領域のうちの1つ中の少なくとも1つのアミノ酸位置が、天然に存在するドメイン、たとえばVHドメインのアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有する、少なくとも1つのSDAB分子、たとえばナノボディ分子を含有し得る。
SDAB分子、たとえばナノボディ分子の製剤には、SDAB分子、凍結保護剤として役割を果たすことができる化合物、および緩衝液が含まれる。製剤のpHは、一般にpH5.5〜7.0である。一部の実施形態では、製剤は液体として貯蔵する。他の実施形態では、製剤は液体として調製し、その後、貯蔵の前に、たとえば、凍結乾燥または噴霧乾燥によって乾燥させる。乾燥製剤は、乾燥化合物、たとえばエアロゾルもしくは粉末として使用するか、または、その元のもしくは別の濃度まで、たとえば、水、緩衝液、もしくは他の適切な液体を用いて再構成することができる。
その後、凍結乾燥製剤を、必要に応じて適切な希釈剤(たとえば水)で再構成して、元の製剤の構成成分を所望の濃度まで、一般に凍結乾燥前の濃度と比較して同じまたはより高い濃度まで、再溶解させることができる。
本明細書中に記載の製剤のpHは、一般に、pH約5.0〜約7.0、たとえばpH約5.5〜約6.5、pH約5.5〜約6.0、pH約6.0〜約6.5、pH5.5、pH6.0、またはpH6.5である。一般に、溶液をpH5.5〜6.5に維持することができる緩衝液、たとえば約6.0のpKAを有する緩衝液を用いて製剤を調製する。適切な緩衝液には、それだけには限定されないが、ヒスチジン緩衝液、トリス、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、カコジレート、ホスフェート、アセテート、スクシネート、およびシトレートが含まれる。緩衝液の濃度は約4mM〜約60mM、たとえば約5mM〜約25mMであり、たとえば、ヒスチジンは一般に60mMの濃度で使用する。一部の場合では、ヒスチジン緩衝液は約5mM、約10mMまたは約20mMの濃度で使用する。他の場合では、アセテートまたはスクシネート緩衝液は約5mMまたは約10mMの濃度で使用する。
特定の実施形態では、界面活性剤を製剤中に含める。界面活性剤の例には、それだけには限定されないが、ポリソルベート(たとえば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、またはポリソルベート85)などの非イオン性界面活性剤、Triton(商標)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ラウレル(laurel)硫酸ナトリウム、オクチルグリコシドナトリウム、ラウリル−スルホベタイン、ミリスチル−スルホベタイン、リノレイル−スルホベタイン、ステアリル−スルホベタイン、ラウリル−サルコシン、ミリスチル−サルコシン、リノレイル−サルコシン、ステアリル−サルコシン、リノレイル−ベタイン、ミリスチル−ベタイン、セチル−ベタイン、ラウロアミドプロピル−ベタイン、コカミドプロピル−ベタイン、リノレアミドプロピル−ベタイン、ミリスタミドプロピル−ベタイン、パルミドプロピル−ベタイン、イソステアラミドプロピル−ベタイン(たとえばラウロアミドプロピル)、ミリスタルニドプロピル(myristarnidopropyl)−、パルミドプロピル−、またはイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン、メチルココイルタウリン酸ナトリウム、またはメチルオフェイル(ofeyl)タウリン酸二ナトリウム、ならびにMonaquat(商標)シリーズ(Mona Industries,Inc.、Paterson、N.J.)、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー、たとえばポロキサマー(たとえばポロキサマー188)が含まれる。
製剤は、無菌溶液または無菌凍結乾燥物として貯蔵する。また、製剤中の微生物作用の防止は、少なくとも1つの抗菌剤および/または抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどを製剤中に含めることによっても達成することができる。一部の場合では、凍結乾燥物を静菌水(たとえば0.9%のベンジルアルコールを含有する水)で再構成する。保存料を製剤中に包含させる際の考慮事項は当技術分野で知られており、特定の製剤および送達方法に適合する保存料を特定する方法も知られている(たとえばGuptaら(2003)、AAPS Pharm.Sci.、5:論文8、ページ1〜9を参照)。
凍結
一部の場合では、抗体を含有する製剤を貯蔵のために凍結する。したがって、製剤は、凍結解凍サイクル下を含めたそのような条件下で比較的安定であることが望ましい。製剤の適切性を判定する1つの方法は、試料製剤を、少なくとも2回、たとえば、3回、4回、5回、8回、10回、またはそれ以上のサイクルの凍結(たとえば−20℃または−80℃で)および解凍(たとえば、37℃の水浴中の急速解凍または2℃〜8℃の緩徐解凍による)に供し、凍結解凍サイクル後に蓄積されるLMW種および/またはHMW種の量を決定し、凍結解凍手順の前に試料中に存在するLMW種またはHMW種の量と比較することである。LMWまたはHMW種の増加が安定性の減少を示す。
製剤は凍結乾燥後に貯蔵することができる。したがって、凍結乾燥後の製剤のタンパク質構成成分の安定性について製剤を試験することは、製剤の適切性の判定に有用である。
この方法は、凍結について上述したものと同様であるが、試料製剤を凍結する代わりに凍結乾燥し、その元の体積まで再構成し、LMW種および/またはHMW種の存在について試験する。凍結乾燥した試料製剤を凍結乾燥しなかった対応する試料製剤と比較する。対応する試料と比較した凍結乾燥試料中のLMWまたはHMW種の増加が、凍結乾燥した試料の安定性の減少を示す。
非限定的な例では、一次乾燥を0℃で実施し、二次乾燥を25℃で実施することができる。
一部の場合では、製剤を噴霧乾燥し、その後に貯蔵する。噴霧乾燥は当技術分野で知られている方法を用いて実施し、液体または凍結の噴霧乾燥を使用するように改変することができる(たとえば、Niro Inc.(Madison、WI)、Upperton Particle Technologies(Nottingham、英国)、もしくはBuchi(Brinkman Instruments Inc.、Westbury、NY)、または米国特許公開第20030072718号および第20030082276号などの方法を用いる)。
LMW種およびHMW種の蓄積は、抗体安定性の有用な測定である。製剤中のLMWまたはHMWのいずれかの蓄積は、製剤の一部として貯蔵されるタンパク質の不安定性の指標である。HPLCを伴ったサイズ排除クロマトグラフィーを用いてLMWおよびHMW種の存在を決定することができる。そのような測定のための適切な系は当技術分野で知られており、たとえばHPLC系(Waters、Milford,MA)である。当技術分野で知られている他の系、たとえば、SDS−PAGE(HMWおよびLMW種を監視するため)、抗体活性のバイオアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ、精製した標的タンパク質(たとえばTNFα)と結合する能力、ならびに陽イオン交換−HPLC(CEX−HPLC、変異体を検出し、表面荷電を監視するため)を用いて、製剤中の抗体の完全性を評価することができる。一例では、バイオアッセイは、生物活性を実証するためにTNFα依存性の活性の阻害を様々な濃度の製剤化したナノボディ分子の存在下で検査する、細胞に基づくアッセイである。
また、本出願は、本明細書中に記載の製剤が含まれる製品も提供し、製剤の使用説明書を提供する。
たとえば、自己注射デバイスには、液剤を送達するためのペン型注射デバイスなどの単一バイアル系が含まれてもよい。そのようなデバイスは、たとえば、Becton Dickensen(Franklin Lakes、N.J.)、Ypsomed(Burgdorf、スイス、www.ypsomed.com、Bioject、Portland、Oreg.、National Medical Products、Weston Medical(Peterborough、英国)、Medi−Ject Corp(Minneapolis、Minn.)、およびZogenix,Inc、Emeryville、CAによって作製または開発されており、BD Pens、BD Autojector(登録商標)、Humaject(登録商標)、NovoPen(登録商標)、B−D(登録商標)Pen、AutoPen(登録商標)、およびOptiPen(登録商標)、GenotropinPen(登録商標)、Genotronorm Pen(登録商標)、Humatro Pen(登録商標)、Reco−Pen(登録商標)、Roferon Pen(登録商標)、Biojector(登録商標)、Iject(登録商標)、Jチップ無針注射器(J−tip Needle−Free Injector)(登録商標)、DosePro(登録商標)、Medi−Ject(登録商標)などが製造者から市販されている。二重バイアル系を含む認識されているデバイスには、HumatroPen(登録商標)などの、再構成した溶液を送達するためのカートリッジ中で凍結乾燥した薬物を再構成するためのペン型注射器系が含まれる。
もちろん、多くの他のそのような埋込錠、送達系、およびモジュールも知られている。また、本発明は、第1および第2の薬剤を投与するためのデバイスも特徴とする。デバイスには、たとえば、医薬調製物を貯蔵するための1つまたは複数のハウジングが含まれてもよく、単位用量の第1および第2の薬剤を送達するように構成することができる。第1および第2の薬剤は、同じまたは別々の区画中に貯蔵することができる。たとえば、投与前にデバイスで薬剤を合わせることができる。また、第1および第2の薬剤を投与するために異なるデバイスを使用することも可能である。
本発明の製剤は、対象(たとえばヒト対象)に、単独でまたは第2の薬剤、たとえば第2の治療上もしくは薬理学的に活性な薬剤と組合せて、TNFα関連障害、たとえば炎症性または自己免疫性障害を治療または予防する(たとえばそれに関連する1つまたは複数の症状を低下または寛解させる)ために投与される。用語「処置する」とは、治療剤を、統計的に有意な度合までまたは当業者が検出可能な度合まで、障害に関連する状態、症状、もしくはパラメータを改善させる、または障害の進行を妨げるために有効な量、様式、および/またはモードで、投与することをいう。有効な量、様式、またはモードは対象に応じて変動する場合があり、対象に合わせ得る。
ATN−103の高濃度の凍結乾燥製剤の安定性(6カ月期間)
たとえば治療的用途のために使用する抗体を貯蔵する一方法は、凍結乾燥によって調製した乾燥粉末としての方法である。したがって、凍結乾燥TNF結合製剤の長期安定性を研究した。
凍結乾燥に対するTNF結合ナノボディ製剤の頑健性
標的凍結乾燥サイクルを適用することによって凍結乾燥製剤に加えて(実施例1)、2つの追加の「頑健性」凍結乾燥サイクルを同じ製剤に適用することによって、2つの追加の薬物製品のロットを調製した。2つの「頑健性」凍結乾燥サイクルは、製造の設定において起こり得る顕著なプロセスの逸脱を模倣する。標的(対照)凍結乾燥サイクル研究と同じ薬物製品の製剤を頑健性研究で使用した:10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、50mg/mLのTNF結合ナノボディ、pH6.0。再構成した後(凍結乾燥前の充填された生成物の約半分の体積の再構成希釈剤を使用)、ATN−103製剤は以下の通りであった:20mMのヒスチジン、10%のスクロース、0.02%のポリソルベート80、100mg/mLのTNF結合ナノボディ、pH6.0。
すべての実行において、凍結乾燥機内の放射を最小限にするために、扉の前のアルミニウム箔遮蔽および63mmの棚の高さを使用した。すべての実行において、凍結乾燥機に対して一定の負荷を維持するために1つのトレイを完全に満たした。すべてのタンパク質バイアルについて栓をオートクレーブし、乾燥させた。タンパク質試料のすべてのバイアルを脱イオン水ですすぎ、発熱物質を除去した。トレイの残りの部分を埋めるために使用したバイアルおよび栓は未処理であった。
mDSC用のすべての試料は、0.5℃の振幅および100秒間の期間の変調モードで実行した。凍結乾燥後の粉末には、試料を2℃/分で150℃まで加熱した。すべての粉末試料は窒素をパージしたグローブボックスを用いて調製した。液体試料には、すべての温度勾配を0.5℃/分で行い、温度を凍結乾燥サイクルで利用したものと一致させた。
最終加熱勾配は2℃/分で行ってガラス転移を拡大した。液体試料は実験室ベンチ上で調製した。
カールフィッシャー滴定を用いて凍結乾燥した試料中の水分をアッセイした。凍結乾燥した試料は3mlのメタノールで再構成した。
FTIRにより、乾燥粉末状態の抗体の二次構造を測定した。300mgのKBr中に分散させた約1mgの製剤化した乾燥タンパク質を含有するペレットを圧延し、200回走査した。データ収集後、分析はスクロースプラセボのスペクトル減算、ベースライン補正、補整、二次導関数、および面積の正規化を含む。
製剤中の凍結乾燥した抗体の安定性を貯蔵時間および温度の関数として評価した。凍結乾燥したTNF結合ナノボディの試料を、凍結乾燥後、2℃〜8℃で4週間の貯蔵後、ならびに50℃で2週間および4週間の貯蔵後にアッセイした。冷蔵試料はウォークイン型の冷蔵した冷室中で貯蔵した。高温試料は50℃に設定したLab Line Imperial Incubator中で貯蔵した。適切な時点で、試料を貯蔵から取り出し、アッセイ前に室温まで加温または冷却した。
凍結乾燥後分析および貯蔵安定性分析のどちらからの凍結乾燥製剤のバイアルも、1.3mlの滅菌注射用水で再構成する前、その間、およびその後に視覚的に検査した。バイアルを、ライトボックス中で黒および白色の背景の両方に対して、再構成前のケーク色、完全性、水分、粒子、および欠陥について検査した。凍結乾燥したケークを視覚検査した後、クリンプ除去装置(de−crimper)を使用して蓋およびクリンプシールをバイアルから取り外した。栓を取り外し、適切なピペットを用いて滅菌注射用水をバイアル内にゆっくりと分注した。ケークを完全に湿らせることを確実にするために回旋動作を用いて希釈剤を分注した。希釈剤を完全に分注した後、標準の実験室タイマーを用いて再構成の測時を開始し、バイアルに再度栓をした。最後の固体片が溶けた際に再構成が完了した。バイアルを手の間で回転させることで再構成が促進された。凍結乾燥したケークが再構成の過程にある間、透明度、気泡発生、および発泡などの、溶解中の溶液の状態に関する観察を記録した。再構成が完了した後、再構成時間を記録し、生じた溶液が定着し、再構成中に形成された気泡の大部分が散逸されることを可能にするために、バイアルをベンチ上に数分間静置した。その後、再構成した溶液を、ライトボックス中で黒および白色の背景の両方に対して、色、透明度、および粒子について検査した。
2マイクロリットルのTNF結合ナノボディ製剤のニートな試料を、保護カラムを備えたG3000swxlカラム上に注入した(TosoHaas部品番号08541および08543)。移動相は、250mMの塩化ナトリウムを加えたリン酸緩衝液(PBS)であった。流速は0.75ml/分であり、実行時間は30分間であった。紫外線吸光度を280nmの波長で監視した。Waters Empower(商標)ソフトウェアを用いて、主なTNF結合ナノボディピークを高および低分子量種から分離するためにクロマトグラムを積分した。
100mg/mlの濃度の抗体を有する製剤の試料を、10μlの試料をそれぞれ1990μlおよび3990μlの10mMのヒスチジン、5%のスクロース、pH6.0に加えることによって約0.5mg/mLおよび0.25mg/mLまで希釈した。200マイクロリットルの生じた溶液を、96ウェルマイクロプレート中の個々のウェル中に緩衝液ブランクと共に入れた。プレートを、Spectramax(登録商標)Plusプレートリーダーで280nmおよび320nmの波長の紫外線吸光度について読み取った。320nmの吸光度を280nmの吸光度から減算し、消光係数(1.405mL/mg−cm)×経路長(1cm)によって除算することで、それぞれのウェル中の溶液のタンパク質濃度が決定された。適切な希釈係数を適用し、平均タンパク質濃度を決定した。
200マイクロリットルの分析するそれぞれのTNF結合ナノボディ試料を、96ウェルマイクロプレート上の個々のウェル内に一定分量で入れた。緩衝液ブランクが対照として役割を果たした。プレートを、Spectramax Plusプレートリーダーで420nmの波長の可視吸光度について読み取った。
一連の連続的なステップ(以下に記載)を使用して凍結乾燥サイクルを開発した。
TNF結合ナノボディの生成物臨界温度は変調示差走査熱量(mDSC)によって特定した。この方法は、凍結した生成物のガラス転移温度を特定するために使用する(mDSC)。一次乾燥中に生成物をこの温度未満に維持する凍結乾燥サイクルにより、インタクトなケーク構造が得られるはずである。最低温度の適切な温度は−25℃であると推定され、したがって、この温度は、一般に、本明細書中に記載の抗体の製剤およびその凍結乾燥方法を開発する際に条件および製剤を試験するために設計された手順に含まれる。
上述した研究の結果に基づいて、3つの異なる凍結乾燥サイクルを行って、貯蔵に適した凍結乾燥製剤を調製するための適切な凍結乾燥手順または他の手順を開発における、3つの目的のパラメータを検査した。検査した第1のパラメータは対照サイクルであり、以前の安定性研究からのサイクルを繰り返す。すべての以前の開発上の安定性サイクルでこのサイクルを利用したため、これがこの分析の出発点として役割を果たした。
TNF結合ナノボディ製剤に対する選択した凍結乾燥サイクルの評価は、2つの側面、すなわち、凍結乾燥後に行った試験に基づく即時比較、および加速条件下でインキュベーションした後に引き起こされる潜在的な長期的影響に分割して行った。
TNF結合ナノボディ製剤生成物は、ほぼ50%のタンパク質を含有していた。したがって、タンパク質が凍結および凍結乾燥した状態の物理特性を支配すると予測された。凍結乾燥前に、周囲以下の変調示差走査熱量(mDSC)により、製剤の凍結濃縮した非晶質相のガラス転移温度を検索した。攻撃的凍結乾燥開発サイクルのデータに基づいて、−12℃の生成物温度が、凍結乾燥中にそれ未満に保つ臨界温度として選択された。
TNF結合ナノボディの高濃度液体製剤の安定性(6カ月期間)
一部の場合では、TNF結合ナノボディ製剤を液体様式で貯蔵することが望ましい。したがって、比較的高濃度のTNF結合ナノボディを含有する液体TNF結合製剤の長期安定性を研究した。手短に述べると、ヒト化TNF結合ナノボディ(約80mg/mL)、10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、pH6.0を含有する製剤を、製剤を発熱物質除去したステンレス鋼製容器中で滅菌濾過することによって貯蔵用に調製した。製剤を−20℃または4℃で約3カ月および6カ月間貯蔵した。高濃度液体の安定性は、生物活性、ヒト血清アルブミン(HSA)結合、SE−HPLCによるHMWのパーセンテージおよびLMWのパーセンテージ、SDS−CEによるATN−103のパーセンテージおよび生成物ではない不純物のパーセンテージ、ならびに相対的保持時間のCEX−HPLC評価および溶出プロファイルとTNF結合ナノボディ参照標準との比較性によって評価した。
液体の充填済みシリンジ中のTNF結合ナノボディの高濃度液体製剤の安定性(12カ月期間)
10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、約80mg/mLのTNF結合ナノボディ、pH6.0の製剤で充填済みシリンジ内に満たしたTNF結合ナノボディの高濃度液体の安定性を、SE−HPLCによるHMWのパーセンテージおよびLMWのパーセンテージ、CEX−HPLCによる酸性および塩基性種のパーセンテージ、ならびに相対的保持時間の評価および溶出プロファイルとTNF結合ナノボディ参照標準との比較性によって評価した。製剤を4℃で12カ月、25℃で3カ月、および40℃で2カ月間貯蔵した。
ATN−103の高濃度液体−他の製剤の安定性(他の安定化および不安定化賦形剤の特定)
TNF結合ナノボディ液体製剤の可能な賦形剤をスクリーニングするために、他の高濃度のTNF結合ナノボディ液体製剤の安定性を検査した。さらなる安定性を提供し、製剤を等張(ヒト対象への注射に適切)にするために、様々な賦形剤を用いた補足研究を行った。TNF結合ナノボディの濃度は88mg/mL〜100mg/mLの範囲であった。
1.10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、100mMのアルギニン(塩基)、pH5.8
2.10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、55mMのNaCl、pH6.1
3.10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、55mMのアルギニンHCl、pH6.1
4.10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、100mMのグリシン、pH6.0
5.10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、100mMのメチオニン、pH6.0
6.10mMのヒスチジン、8%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、pH6.0
対照:10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、pH6.0
高濃度液体製剤TNF結合ナノボディ、短期間(2週間の期間)、ヒスチジンおよびトリス緩衝液の安定性
液体としてのTNF結合ナノボディの安定性を以下の図16〜19に例示する。2つの製剤、すなわち、20mMのヒスチジン、5%のスクロース、pH6.0中の118mg/mLのATN−103、および20mMのトリス、5%のスクロース、pH7.2中の117mg/mLのATN−103を検査した。製剤の安定性を、SE−HPLCによるHMWのパーセンテージおよびLMWのパーセンテージ、ならびにCEX−HPLCによる酸性のパーセンテージおよび塩基性種のパーセンテージによって評価した。データは、分解生成物の限定的な変化を4℃での貯蔵時間の関数として示す。分解生成物の一部の注目すべき変化が、液体のストレス条件である40℃で観察された。データは、ヒスチジンおよびトリス緩衝液中のTNF結合ナノボディの安定性がこれらの製剤化条件下で本質的に同様であることを示し、ヒスチジンがわずかにより有利な性能を有する(わずかに少ないLMW)。後に、製剤化前の活性により上昇したpH(7以上)がより高度のLMW形成をもたらすことが決定され、このことが以下で観察される利点を説明している。
TNF結合ナノボディの高濃度液体製剤の安定性:界面ストレス(凍結/解凍)の評価
図20〜23は、10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、pH6.0中の約80mg/mLの液体TNF結合ナノボディ製剤の安定性を実証している。評価は−80℃および37℃の複数の凍結解凍サイクル後のサイズ排除−HPLC、濁度、および濃度の評価に基づく。
TNF結合ナノボディの高濃度液体製剤の安定性:製造プロセスにおいて潜在的に遭遇する短期間の熱ストレスの評価
図24は、液体TNF結合ナノボディが原薬および薬物製品の製造プロセス中に潜在的に遭遇し得る短期間の熱ストレスに対して頑健であることを実証する。高濃度液体を、10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、pH6.0中、約80mg/mLおよび50mg/mLで研究した。評価は、40℃で8時間、25℃で7日間、および5℃で29日間曝露させた後の、サイズ排除HPLCによるHMWのパーセンテージおよびLMWのパーセンテージに基づく。データは、凝集体の限定的な変化を5℃および25℃での貯蔵時間の関数として示す。凝集体の一部の変化が、液体のストレス条件である40℃で観察された。
ATN−103の低濃度液体製剤の安定性:最適pHおよび製剤化の評価
図25〜28は、pH5.5、6.0、6.5、および7.0で緩衝した、低濃度(約1mg/mL)の液体TNF結合ナノボディ製剤の安定性を実証する。低濃度液体TNF結合ナノボディの安定性を、40℃の温度への曝露などのストレス(図25および26)、振盪(図28)、ならびに凍結/解凍に応答した、製剤化およびpHの関数として検査した。3つの以下の製剤、すなわち、10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のTween−80、10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のTween−80、150mMのアルギニンHCl、および10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のTween−80、75mMの塩化ナトリウムのそれぞれについて、4つのpHを評価した。このデータ組では、Tween−80をポリソルベート80の別名として使用している。研究試料はSE−HPLCおよびUVを用いて評価した(濃度および濁度−A455によって測定)。
HST:10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のTween−80
HSTA:10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のTween−80、150mMのアルギニンHCl
HSTS:10mMのヒスチジン、5%のスクロース、0.01%のTween−80、75mMの塩化ナトリウム
低濃度TNF結合ナノボディ液体:pHおよび製剤化の関数としての振盪の効果の評価
また、TNF結合ナノボディがこのpH範囲にわたって300rpmで4時間(15℃)の振盪に感受性があることを示すデータも提示する(図28)。塩化ナトリウムおよびアルギニンを含有する製剤が振盪に対して特に感受性がある。ヒスチジン、スクロース、tween−80の製剤が、それぞれのpH群内で最も少ない高分子量分解を示した。pH6.0および7.0のヒスチジン、スクロース、tween−80の製剤が最も少ないHMW分解を示した。
高濃度液体製剤のTNF結合ナノボディの安定性、短期間(2週間の期間)、等張性調整剤の検査
液体としてのTNF結合ナノボディの安定性を以下に例示する。
低濃度および高濃度の液体製剤でのTNF結合ナノボディの安定性、標的製剤の確認、ならびに一次包装容器の検査
液体としてのTNF結合ナノボディの安定性を以下に例示する。
(a)10mg/mLのTNF結合ナノボディ、20mMのヒスチジン、7.5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、
(b)50mg/mLのTNF結合ナノボディ、20mMのヒスチジン、7.5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80、
(c)100mg/mLのTNF結合ナノボディ、20mMのヒスチジン、7.5%のスクロース、0.01%のポリソルベート80。
(a)1つの販売業者からの事前充填可能なI型医薬グレードのガラス製シリンジおよびWest 4432のシリコン処理した灰色のゴム製プランジャー
(b)第2の販売業者からの事前充填可能なガラス製のI型医薬グレードのシリンジおよびWest 4432のシリコン処理した灰色のゴム製プランジャー
(c)事前充填可能な環状オレフィンコポリマーおよびWest 4432のシリコン処理した灰色のゴム製プランジャー。
本明細書中で言及したすべての参考文献は、それぞれの個々の出版物または特許もしくは特許出願が、その全体がすべての目的ために参照により組み込まれていると明確にかつ個別に示されている場合と同じ程度に、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
Claims (30)
- (a)約10mg/mL〜約250mg/mLの濃度のTNF結合ナノボディ分子、
(b)約5%〜約10%の濃度の、スクロース、ソルビトール、またはトレハロースから選択される凍結乾燥保護剤、
(c)約0.01%〜0.6%の濃度の、ポリソルベート80またはポロキサマー188から選択される界面活性剤、および
(d)製剤のpHが約5.0〜7.5となるような、約10〜約20mMの濃度のヒスチジン緩衝液または約20mMの濃度のトリス緩衝液から選択される緩衝液、
を含み、製剤中のTNF結合ナノボディ分子が、4℃で少なくとも3カ月間貯蔵した後にその結合活性の少なくとも約70%を保持している製剤。 - (i)4℃で少なくとも12カ月間貯蔵した後に5%未満の高分子量(HMW)種、
(ii)4℃で少なくとも12カ月間貯蔵した後に5%未満の低分子量(LMW)種、 (iii)4℃で少なくとも12カ月間貯蔵した後に10%未満の酸性種、および/または
(iv)4℃で少なくとも12カ月間貯蔵した後に5%未満の塩基性種
を有する、請求項1に記載の製剤。 - 液体形態、凍結乾燥形態、再構成した凍結乾燥形態、または凍結した大量貯蔵形態である、請求項1または2に記載の製剤。
- (a)約10mg/mL〜約130mg/mLの濃度のTNF結合ナノボディ分子、
(b)約5%〜約10%の濃度のスクロース、
(c)約0.01%〜0.02%の濃度のポリソルベート80、および
(d)製剤のpHが約5.0〜7.5となるような、約10〜約20mMの濃度のヒスチジン緩衝液からなる群から選択される緩衝液、
を含む液体製剤または凍結乾燥製剤である、請求項1から3のいずれかに記載の製剤。 - (a)約80mg/mL〜約280mg/mLの濃度のTNF結合ナノボディ分子、
(b)約5%〜約10%の濃度のスクロース、
(c)約0.01%〜0.02%の濃度のポリソルベート80、および
(d)製剤のpHが約5.0〜7.5となるような、約10〜約20mMの濃度のヒスチジン緩衝液からなる群から選択される緩衝液、
を含む大量貯蔵製剤であり、少なくとも100リットルの製剤が凍結条件で貯蔵される、請求項1から3のいずれかに記載の製剤。 - 製剤のpHが、5、5.5、5.8〜6.1、6.0、6.1、6.5および7からなる群から選択される、請求項1から5のいずれかに記載の製剤。
- スクロース、ソルビトールまたはトレハロースの濃度が、約5%、約7.5%、または約10%である、請求項1から6のいずれかに記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子が、1つまたは複数の単一ドメイン分子で構成される単鎖ポリペプチドである、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子が一価または多価である、請求項8に記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子が単一特異性または多特異性である、請求項8に記載の製剤。
- 1つまたは複数の単一ドメイン分子が、CDR移植した、ヒト化した、ラクダ化した、脱免疫化した、またはファージディスプレイによって選択したものである、請求項8に記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子が、腫瘍壊死因子α(TNFα)と結合する1つまたは複数の単一ドメイン分子と、ヒト血清アルブミン(HSA)タンパク質と結合する1つの単一ドメイン分子とを含む単鎖融合ポリペプチドである、請求項8に記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子が、図30に示すアミノ酸配列(配列番号1)、またはそれに少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子の単一ドメイン分子のうちの少なくとも1つが、DYWMY(配列番号2)(CDR1)、EINTNGLITKYPDSVKG(配列番号3)(CDR2)およびSPSGFN(配列番号4)(CDR3)のアミノ配列を有する、または前記CDRのうちの1つと1個の保存的アミノ酸置換によって異なるCDRを有する3個のCDRを含む、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子の単一ドメイン分子のうちの少なくとも1つが、図30(配列番号1)のアミノ酸約1〜115のアミノ酸配列を有する可変領域、または前記可変領域と10個までのアミノ酸が異なる可変領域を含む、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子が、HSAと結合する少なくとも1つの単一ドメイン分子をさらに含み、SFGMS(配列番号5)(CDR1)、SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号6)(CDR2)およびGGSLSR(配列番号7)(CDR3)のアミノ配列を有する、または前記CDRのうちの1つと1個の保存的アミノ酸置換によって異なるCDRを有する3個のCDRを含む、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
- TNF結合ナノボディ分子の単一ドメイン分子のうちの少なくとも1つが、HSAと結合し、図30(配列番号1)のアミノ酸約125〜239のアミノ酸配列を有する可変領域、または前記可変領域と10個までのアミノ酸が異なる可変領域を含む、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
- TNF結合ナノボディを細胞培養物中で発現させることと、
TNF結合ナノボディを、クロマトグラフィー精製ステップ、または限外濾過/ダイアフィルトレーションステップのうちの少なくとも1つに通すことによって、TNF結合ナノボディを精製することと、
約5%〜約10%の濃度のスクロース、約0.01%、0.02%の濃度のポリソルベート80、および、製剤のpHが約5〜7.5となるような、約10〜約20mMの濃度のヒスチジン緩衝液または約20mMの濃度のトリス緩衝液を含有する製剤中で、TNF結合ナノボディの濃度を約10〜250mg/mLに調整することと
を含む、TNF結合ナノボディの製剤を調製する方法またはプロセス。 - TNF結合ナノボディ分子と凍結乾燥保護剤、界面活性剤、および緩衝液との混合物を凍結乾燥することによって、凍結乾燥した混合物を形成することと、
凍結乾燥した混合物を希釈剤中で再構成することによって、(a)約10mg/mL〜約130mg/mLの濃度のTNF結合ナノボディ分子、(b)約5%〜約10%の濃度の、スクロースまたはトレハロースからなる群から選択される凍結乾燥保護剤、(c)約0.01%〜0.02%の濃度の、界面活性剤としてのポリソルベート80、および(d)製剤のpHが約5.0〜7.5となるような、約10〜約20mMの濃度のヒスチジン緩衝液または約20mMの濃度のトリス緩衝液を含む、再構成した製剤を調製することとを含む、TNF結合ナノボディ分子を含有する再構成した製剤を調製する方法。 - 請求項1から17のいずれかに記載の製剤と使用説明書とを含有する容器を含む、キットまたは製品。
- 製剤がバイアルまたは注射用シリンジ中に存在する、請求項20に記載のキットまたは製品。
- 製剤が充填済み注射用シリンジ中に存在する、請求項20に記載のキットまたは製品。
- シリンジまたはバイアルが、ガラス、プラスチック、または環状オレフィンポリマーもしくはコポリマーから選択されるポリマー材料でできている、請求項21に記載のキットまたは製品。
- 対象に、請求項1から17のいずれかに記載の製剤を含む医薬組成物を投与することによって、TNF関連障害に関連する1つまたは複数の症状を低下させることを含む、TNF関連障害を治療または予防する方法。
- TNF関連障害が炎症性または自己免疫性障害である、請求項24に記載の方法。
- TNF関連障害が、関節リウマチ(RA)、関節炎状態(たとえば、乾癬性関節炎、多関節若年性特発性関節炎(JIA)、強直性脊椎炎(AS)、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、または多発性硬化症から選択される、請求項24に記載の方法。
- 請求項1から17のいずれかに記載の製剤の試料を提供することと、
色、透明度、粘度、または1つもしくは複数のHMW、LMW、酸性もしくは塩基性種の量から選択される製剤のパラメータを評価することと、
パラメータが事前に選択された基準を満たすかどうかを判定することによって、プロセスを分析することと
を含む、製造プロセスを分析する方法。 - バッチ間の変動を監視もしくは制御する方法または試料を参照標準と比較する方法において2つ以上の試料製剤を比較することをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 前記比較に基づいて、製剤を分類、選択、受入もしくは廃棄、出荷もしくは保留、薬物製品へと加工、輸送、異なる場所に移動、製剤化、ラベル貼付、包装することをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 製剤の評価したパラメータに関するデータが含まれ、製剤のバッチの識別情報が任意選択により含まれる記録を提供することと、前記記録を決定者に提出することと、任意選択で、前記決定者から通信を受信することと、任意選択で、決定者からの通信に基づいて製剤のバッチを出荷または市場取引するかどうかを判定することとをさらに含む、請求項29に記載の方法。
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