JP2015028045A - 多形型および他の結晶型のシス−ftc - Google Patents
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Abstract
Description
(1)どちらの基も「上」である、天然に存在するL−シス配置であるシス(βとも呼ばれる)(2)どちらの基も「下」である、天然に存在しないβ−シス配置であるシス;(3)C2置換基が「上」でありC5置換基が「下」であるトランス(α−配置とも呼ばれる);ならびに(4)C2置換基が「下」でありC5置換基が「上」であるトランス。これらの2つのシス鏡像異性体は合わせて、β−鏡像異性体のラセミ混合物と呼ばれ、2つのトランス鏡像異性体は、α−鏡像異性体のラセミ混合物と呼ばれる。一般に、ラセミ光学異性体のトランスの組からラセミ光学異性体のシスの組を分離することは、かなり一般的に可能である。シス−配置のそれぞれの鏡像異性体を分離する、あるいは得るという挑戦は、それよりもかなり困難である。3TCおよびFTCについては、所望の立体化学配置は、β−L−異性体である。
米国特許第5,204,466号は、ルイス酸として塩化スズを使用し、保護されたピリミジン塩基と1,3−オキサチオランを縮合し、実質的に完全なβ−立体選択性を提供する方法を開示している。Choi他、「In Situ complexation Directs the Stereochemistry of N−Glycosylation in the synthesis of Oxathiolanyl and Dioxolanyl Nucleoside Analogues」J.Am Chem.Soc.1991,213,9377〜9379頁も参照のこと。塩化スズの使用により、除去が困難な望ましくない残留物および副生成物が反応中に生じる。
実質上純粋な型の所望の立体配置のFTCを調製するための具体的な方法は、特に、Liotta他の米国特許第5,914,331号、第5,700,937号、第5,827,727号、および第5,892,025号に記載されている。一実施形態では、ヌクレオシドラセミ体の混合物のC5’−ヒドロキシル基をアシル化合物と反応させて、ヌクレオシドがエステルの「カルビノール」端にあるC5’−エステルを形成する。所望の鏡像異性体を加水分解する酵素を用いたラセミ混合物の処理(それに続く、極性溶媒を用いた極性水解物の抽出)によって、あるいは、所望でない鏡像異性体を加水分解する酵素を用いた処理(それに続く、極性溶媒を用いた所望でない鏡像異性体の除去)によって、所望の異性体を単離することができる。1,3−オキサチオランピリミジンヌクレオシドの加水分解を触媒する酵素には、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、Amano PS−800リパーゼ、サブスチリシン、およびα−キモトリプシンが含まれる。
化合物が異なる結晶構造で存在できる能力は、多形として知られている。こうした異なる結晶型は、「多形変形(polymorphic modification)」または「多形体(polymorph)」として知られている。多形体は、化学組成が同じであるが、積層(packing)および幾何学配列が異なり、融点、形状、色、密度、硬度、変形能、安定性、溶解性などの異なる物理的性質を示す。温度安定性との関係に応じて、多形体は、単変または互変の2種であり得る。単変系では、2つの固相間の相対的安定性は、温度が変化しても変化しない。対照的に、互変系では、2つの相の安定性が逆転する転移温度が存在する。(「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」内、Theory and Origin of Polymorphism(1999)ISBN:)−8247−0237)。
a)X線粉末回折分析、物理的性質、および製造の方法で特徴付けられる(−)−シス−FTCの2つの多形体および非晶質相、
b)X線粉末回折分析、物理的性質、および製造の方法で特徴付けられる(±)−シス−FTCの水和した結晶型、および(±)−シス−FTC水和物の脱水された型、
c)(−)−シス−FTC相および(±)−シス−FTC結晶型を作るためのプロセス、
d)(−)−シス−FTC相および(±)−シス−FTC結晶型の、場合によって薬剤として許容される担体の存在下での、治療用および/または薬剤用組成物、ならびに
e)特にHIVおよびB型肝炎などのウイルス性疾患の治療における、(−)−シス−FTC相および(±)−シス−FTC結晶型についての新規の治療目的の使用
を提供する。
II型(−)−シス−FTCは、I型(−)−シス−FTCを融解し、再結晶させると、認められる。すべての多形体と同様に、II型は、粉末X線結晶学にかけた場合にそれが示す粉末回折パターンで特徴付けることができる。図8に示す、II型(−)−シス−FTCの粉末X線回折パターンにおける特性ピークの角度位置(2θ)は、14.7°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、21.1°±0.1°、21.8°±0.1°、24.6°±0.1°、および25.6°±0.1°である。
(1)(−)−シス−FTC(I型)を、その融解温度(I型について約151℃)より高温に加熱し、それをその高い温度に保持することによって(徐冷後、この融解した(−)−シス−FTCはII型に再結晶し、II型とIII型の間の熱力学的転移温度より高い温度で、II型の結晶型を呈した)
(2)(II型は、III型(−)−シス−FTCと互変であるので)III型(−)−シス−FTCを、約96℃〜約112℃の範囲のII型とIII型の熱力学的転移温度より高温に加熱することによって
得る。
II型(−)−シス−FTCは、III型(−)−シス−FTCへの固体転移を受けるので、III型(−)−シス−FTCは、II型(−)−シス−FTCの温度を、約96℃〜約112℃の範囲の転移温度より低温に下げた場合に、II型(−)−シス−FTCから得られる。III型(−)−シス−FTCは、(−)−シスFTCのもう1つの多形体であり、粉末X線結晶学にかけた場合に、それが示す粉末回折パターンで特徴付けることができる。図9に示す、III型(−)−シス−FTCの粉末X線回折パターンにおける特性ピークの角度位置(2θ)は、14.5°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、20.4°±0.1°、21.4°±0.1°、21.7°±0.1°、25.2°±0.1°、および26.2°±0.1°である。
(±)−シス−FTC 1.5水和物は、(±)−シス−FTCを水に溶解し、再結晶させた場合に得られるラセミ体のシス−FTCの結晶型である。注目すべきは、この水和物は、シス−FTCのラセミ体のみから生じ、純粋な(−)−シス−FTCからは生じない。(±)−シス−FTC 1.5水和物は、粉末X線結晶学にかけた場合に、それが示す粉末回折パターンで特徴付けることができる。図10に示す(±)−シス−FTC 1.5水和物の粉末X線回折パターンにおける特性ピークの角度位置(2θ)は、11.5°±0.1°、13.4°±0.1°、19.1°±0.1°、20.3°±0.1°、20.8°±0.1°、21.5°±0.1°、21.9°±0.1°、および30.9°±0.1°である。
(−)−シス−FTCの非晶質型は、融解した(−)−シス−FTCを約40または50℃より低温に急冷し、それによってIIまたはIII型(−)−シス−FTCへのいずれの転移も回避された場合に得られる。非晶質(−)−シス−FTCのDSCサーモグラムを、図15として示すが、これは、この相についてのガラス転移温度が67℃であることを示している。
本明細書では、FTCの相または結晶型に関して使用される用語「実質上純粋な」は、純度が約95%超であるFTCの相または結晶型を意味する。これは、FTCの多形型または水和した型が、他のいずれの化合物も約5%より多くは含有せず、一実施形態では、FTCの他のいずれの相または結晶型(ラセミ体、(−)、(+)、シス、またはトランス)も約5%より多くは含有しないことを意味する。他の実施形態では、用語「実質上純粋な」は、純度が約96%超であるFTCの相または結晶型を意味する。他の実施形態では、用語「実質上純粋な」は、純度が約97%または99%超であるFTCの相または結晶型を意味する。
(実施例)
別段の指定がない限り、すべての試験に対する出発材料である(−)−シス−FTCは、以下のように、(−)−シス−FTCの2つのバッチを混合および処理することによって得た。フラスコに、1109グラムの(−)−シス−FTCおよび2750mLの酢酸エチルを装入した。このスラリーを、周囲温度で2時間攪拌し、濾過し、550mLの酢酸エチルで洗浄した。この濾過ケークを、真空乾燥機内で、約2mmHg、50℃で終夜乾燥させた。溶媒はすべてHPLCグレードであり、そのまま使用した。出発物質の(−)−シス−FTCのHPLCアッセイは、純度98.8%を示した。
(−)−シス−FTC多形体I型の熱事象を、加熱速度10、1、2、および5℃/分で観察した。これらのDSCサーモグラムを、それぞれ図1、2、3、および4に示す。試料サイズは、それぞれ6.8400mg、5.290mg、5.0430mg、または5.1500mgであった。
融解し、その後室温に冷却した後のI型(−)−シス−FTCについての熱事象を、DSCによって観察した。I型(−)−シスFTCの試料5.5500mgを、I型の融解温度より少し上である160℃に加熱し、25℃に冷却した。10℃/分の加熱速度を使用するDSCで再び加熱すると、I型(−)−シス−FTCに対する151℃での吸熱は存在しなかった。しかし、図5で示す通り、102℃と162℃で吸熱が現れた。102℃での吸熱は、図6で示す通り、III型(−)−シス−FTCのII型(−)−シス−FTCへの固体転移であった。102℃の転移の上および下で集められたPXRDデータ(図7および9)は、DSC判定を裏付けた。162℃での吸熱は、II型(−)−シス−FTCの融解であった。HPLCにより、これらの熱事象に関連する潜在能力の変化がないことが裏付けられた。
I型FTC 7.315mgを、DSCで、5℃/分で、180℃に加熱した。次いで、この試料を、−20℃/分で、−20℃に急冷した。この試料を、10℃/分で再び加熱すると、約67℃で、ガラス転移に関連するベースラインのシフトを示した。このベースラインのシフトは、加熱サイクルと冷却サイクルの間に起こり、これは、ガラス転移が原因であると裏付けられた。非晶質(−)−シス−FTCのDSCサーモグラムは、図15に収録する。
DSC分析中に認められた熱事象に基づくI、II、およびIII型の割り当ては、HSM観察と一致した。顕微鏡下では、I型材料は、室温で、平板として現れた。10℃/分で160℃に加熱すると、I型は融解し、透明な液体になった。この液体を冷却すると、この融解物から、見たところI型に比べて色が濃い針晶が結晶化した。再び加熱すると、これらの針晶は、約102℃で始まり、約115℃で終わる、複屈折の変化を受けた。この針晶は、最終的には166℃で融解した。
一方は、乳鉢と乳棒で、5分間手ですり潰すことによって、もう一方は、Fitzpatrickミルで粉砕することによって、2つのバッチの粉砕されたI型(−)−シス−FTCを調製した。定量的な測定はしなかったが、光学顕微鏡分析では、すり潰した(−)−シス−FTCの粒径が、最も小さく、それに続いてFitzpatrickミルを使用して得られたもの、続いて粉砕していない(−)−シス−FTCが大きいと思われることが明らかになった。Fitzpatrickミルで粉砕された試料、および粉砕していない(−)−シス−FTCのDSCサーモグラムは、151℃での1つの吸熱のみを示した。すり潰した(−)−シス−FTCは、151℃と162℃の2つの吸熱を示した。すり潰した(−)−シス−FTCの室温でのPXRDパターンは、I型についてのパターンと同じであり、DSC実験中にI型からII型への転換が起こることが示された。まとめると、これらのデータは、I型から出発する場合、記述した条件による粉砕は、(−)−シス−FTCの結晶型に影響を与えないことを示唆する。
25℃および95℃でのIII型についてのPXRDパターンを、図9に示す。しかし、この試料の120℃で得られたPXRDパターンは、95℃で得られたパターンと異なっていた。この温度範囲でのPXRDパターンの変化は、DSCサーモグラム分析によって約102℃で得られた吸熱と一貫性があり(図6)、固体転移または結晶構造の変化によって、102℃の吸熱が起こることを裏付けた。
I、II、およびIII型(−)−シス−FTCについての融解データを、表Iにまとめて示す。このデータに基づいて、I型とII型との間の熱力学的関連が確立された。これらは、互変関係があり、算出された転移温度は、130℃である。
図14から、130℃より低温では、I型が最も安定な相であることが明らかである。したがって130℃より低温では、I型は、最も溶けにくい相である。25℃の水におけるI型の平衡溶解度は、0.482M(119mg/mL)であった。溶解度値が100mg/mLより大きい化合物は、非常に溶けやすいと考えられ、(−)−シス−FTCI型は、この範疇に属する。ここに述べた他の型の(−)−シス FTCは、I型よりも溶解度が大きいはずである。
すべての結晶化研究に対する(−)−シス−FTCの出発材料は、PXRDによって決定される通り、I型(−)−シス−FTCであった。I型(−)−シス−FTCを、水、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびアセトンの溶液から再結晶させた。結晶化実験からのすべての試料を、PXRDおよびDSCで分析した。酢酸エチルおよびアセトンから結晶化した(−)−シス−FTCは、151℃および162℃で吸熱を示し、PXRDパターンは、I型(−)−シス−FTCのパターンと同じであった。
薬剤組成物
患者に、有効量の本発明の種々の化合物(すなわちIIおよびIII型(−)−シス FTC、ラセミ体のシス−FTC 1.5水和物、およびラセミ体のシス−FTC 1.5水和物の脱水された型)、あるいはそれの薬剤として許容されるプロドラッグまたは塩を、薬剤として許容される担体または希釈剤の存在下で投与することによって、HIVおよびHBVを患うヒトを治療することができる。これらの活性な材料は、例えば液体または固体の形で、経口的に、非経口的に、または静脈内になど、どんな適切な経路によっても投与することができる。
Claims (58)
- 粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、
a)14.7°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、21.1°±0.1°、21.8°±0.1°、24.6°±0.1°、および25.6°±0.1°(II型(−)−シス−FTC)、または
b)14.5°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、20.4°±0.1°、21.4°±0.1°、21.7°±0.1°、25.2°±0.1°、および26.2°±0.1°(III型(−)−シス−FTC)
である(−)−シス−FTCの結晶多形化合物。 - II型(−)−シス−FTCである請求項1に記載の化合物。
- III型(−)−シス−FTCである請求項1に記載の化合物。
- 実質上純粋なII型(−)−シス−FTCである請求項1に記載の化合物。
- 純度が少なくとも97%である請求項4に記載の化合物。
- 実質上純粋なIII型(−)−シス−FTCである請求項1に記載の化合物。
- 純度が少なくとも97%である請求項6に記載の化合物。
- 粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、
a)14.7°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、21.1°±0.1°、21.8°±0.1°、24.6°±0.1°、および25.6°±0.1°(II型(−)−シス−FTC)、または
b)14.5°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、20.4°±0.1°、21.4°±0.1°、21.7°±0.1°、25.2°±0.1°、および26.2°±0.1°(III型(−)−シス−FTC)
である(−)−シス−FTCの結晶多形化合物、と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。 - a)粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、14.1°±0.1°、19.9°±0.1°、20.2°±0.1°、20.6°±0.1°、21.0°±0.1°、22.4°±0.1°、28.5°±0.1°、29.5°±0.1°、および32.6°±0.1°であるI型(−)−シス−FTCを融解すること、および
b)融解した(−)−シス−FTCを再結晶させること
を含む方法によって調製された多形型の(−)−シス−FTC。 - 方法が、再結晶させたFTCを約96℃より低温に冷却することをさらに含む、請求項9に記載の多形型の(−)−シス−FTC。
- 粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、14.7°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、21.1°±0.1°、21.8°±0.1°、24.6°±0.1°および25.6°±0.1°である(−)−シス−FTCのII型多形体を、約96℃より低温に冷却することを含む方法によって調製された多形型の(−)−シス−FTC。
- 粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、14.5°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、20.4°±0.1°、21.4°±0.1°、21.7°±0.1°、25.2°±0.1°、および26.2°±0.1°である(−)−シス−FTCのIII型多形体を、約112℃より高温に加熱することを含む方法によって調製された多形型の(−)−シス−FTC。
- a)粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、14.1°±0.1°、19.9°±0.1°、20.2°±0.1°、20.6°±0.1°、21.0°±0.1°、22.4°±0.1°、28.5°±0.1°、29.5°±0.1°、および32.6°±0.1°であるI型(−)−シス−FTCを融解すること、および
b)融解した(−)−シス−FTCを再結晶させること
を含む、多形型の(−)−シス−FTCを調製する方法。 - 再結晶させたFTCを約96℃より低温に冷却することをさらに含む請求項13に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、14.7°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、21.1°±0.1°、21.8°±0.1°、24.6°±0.1°および25.6°±0.1°である(−)−シス−FTCのII型多形体を約96℃より低温に冷却することを含む、多形型の(−)−シス−FTCを調製する方法。
- 粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、14.5°±0.1°、16.7°±0.1°、19.6°±0.1°、20.4°±0.1°、21.4°±0.1°、21.7°±0.1°、25.2°±0.1°、および26.2°±0.1°である(−)−シス−FTCのIII型多形体を約112℃より高温に加熱することを含む、多形型の(−)−シス−FTCを調製する方法。
- a)第1の結晶型の(±)−シス−FTCを水に溶解すること、および
b)溶解した(±)−シス−FTCを再結晶させること
を含む方法によって調製された結晶型の(±)−シス−FTC。 - 再結晶させた(±)−シス−FTCを脱水することをさらに含む、請求項17に記載の結晶型の(±)−シス−FTC。
- 第1の結晶型の(±)−シス−FTCが、(−)または(+)鏡像異性体を最高で98%含むシス−FTCの組成物中に存在する、請求項17に記載の結晶型の(±)−シス−FTC。
- (±)−シス−FTC 1.5水和物。
- 実質上純粋な型の(±)−シス−FTC 1.5水和物。
- 純度が少なくとも97%である(±)−シス−FTC 1.5水和物。
- (±)−シス−FTC 1.5水和物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
- 脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物。
- 実質上純粋な型の脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物。
- 純度が少なくとも97%の脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物。
- 脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
- 粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、11.5°±0.1°、13.4°±0.1°、19.1°±0.1°、20.3°±0.1°、20.8°±0.1°、21.5°±0.1°、21.9°±0.1°、および30.9°±0.1°である結晶型の(±)−シス−FTC。
- 粉末X線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置(2θ)が、12.3°±0.1°、14.0°±0.1°、20.7°±0.1°、22.6°±0.1°、23.3°±0.1°、および25.5°±0.1°である結晶型の(±)−シス−FTC。
- a)第1の結晶型の(±)−シス−FTCを水に溶解すること、および
b)溶解した(±)−シス−FTCを再結晶させること
を含む、結晶型の(±)−シス−FTCを調製する方法。 - 再結晶させた(±)−シス−FTCを脱水することをさらに含む請求項30に記載の方法。
- 第1の結晶型の(±)−シス−FTCが、(−)または(+)鏡像異性体を最高で98%含むシス−FTCの組成物中に存在する、請求項30に記載の方法。
- 非晶質(−)−シス−FTC。
- 実質上純粋な型の非晶質(−)−シス−FTC。
- 純度が少なくとも97%である非晶質(−)−シス−FTC。
- 非晶質(−)−シス−FTCと薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
- a)(−)−シス−FTCを融解すること、および
b)再結晶を防止するために融解物を急冷すること
を含む、非晶質(−)−シス−FTCを調製する方法。 - 非晶質(−)−シス−FTCを約96℃より低温に冷却することをさらに含む請求項37に記載の方法。
- HIVに悩む患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、HIVを治療する方法。
- HBVに悩む患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、HBVを治療する方法。
- HIVに悩む患者に治療有効量の(±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCを投与することを含む、HIVを治療する方法。
- HIVに悩む患者に治療有効量の(±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCを投与することを含む、HIVを治療する方法。
- HIV治療用の医薬品の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- HBV治療用の医薬品の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- HIV治療用の医薬品の製造における、(±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCの使用。
- HBV治療用の医薬品の製造における、(±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCの使用。
- 請求項1に記載の化合物を含む、HIVを治療するための薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、HBVを治療するための薬剤組成物。
- (±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCを含む、HIVを治療するための薬剤組成物。
- (±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCを含む、HBVを治療するための薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、HIVの治療に使用される薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、HBVの治療に使用される薬剤組成物。
- (±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCを含む、HIVの治療に使用される薬剤組成物。
- (±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCを含む、HBVの治療に使用される薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む薬剤組成物の、HIVの治療における使用。
- 請求項1に記載の化合物を含む薬剤組成物の、HBVの治療における使用。
- (±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCを含む薬剤組成物の、HIVの治療における使用。
- (±)−シス−FTC 1.5水和物、脱水された(±)−シス−FTC 1.5水和物、または非晶質(−)−シス−FTCを含む薬剤組成物の、HBVの治療における使用。
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