ES2299950T3 - Formas polimorficas y otras formas cristalinas cis-ftc. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma II de (-)-cis- FTC en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo es adecuado para liberación oral.
Description
Formas polimórficas y otras formas cristalinas
de cis-FTC.
La presente invención se refiere a formas
polimórficas y a otras formas cristalinas de (-)- y
(\pm)-cis-FTC
(4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-2(1H)-pirimidinona),
a las composiciones farmacéuticas de la misma y a los usos de tales
composiciones.
El éxito de varios nucleósidos sintéticos tales
como AZT, D4T, DDI y DDC en la inhibición de la replicación de VIH
in vivo o in vitro condujo a los investigadores, al
final de la década de los 80, a diseñar y analizar nucleósidos que
sustituyen el átomo de carbono en la posición 3' del nucleósido con
un heteroátomo. Norbeck et al. revelaron que la
(\pm)-1-[cis(2,4)-2-(hidroximetil)-4-dioxolanil]timina
(designada como
(\pm)-dioxalano-T) presenta una
modesta actividad frente a VIH (EC50 de 20 \muM en células ATH8) y
no es tóxica para células control no infectadas a una concentración
de 200 \muM, Tetrahedron Letters 30 (46), 6246, (1989). La
Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 337.713 y la patente
de EE.UU. No. 5.041.449, transferidas a BioChem Pharma, Inc.,
revelan 1,3-dioxolanos-sustituidos
en 2-sustituidos en 4, racémicos, que presentan
actividad antiviral. Las solicitudes PCT publicadas con números PCT
US91/09124 y PCT US93/08044 revelan
\beta-D-1,3-dioxolanil
nucleósidos aislados para el tratamiento de la infección por VIH. El
documento WO 94/09793 revela el uso de
\beta-D-1,3-dioxolanil
nucleósidos para el tratamiento de la infección por VIH.
La patente EE.UU. No. 5.047.407 y la Publicación
de Solicitud de Patente Europea No. 0 382 526, transferidas también
a BioChem Pharma Inc., revelan que distintos nucleósidos de
1,3-oxatiolano-sustituidos en
2-sustituidos en 5, racémicos, tienen actividad
antiviral y describen específicamente de que la mezcla racémica de
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(designado en lo sucesivo como BCH-189) tiene
aproximadamente la misma actividad frente a VIH que el AZT, con una
toxicidad menor. El enantiómero (-) de BCH-189
(Patente de EE.UU. No. 5.539.116, expedida a Liotta et al.),
conocido como 3TC, actualmente se vende comercialmente en los EE.UU.
para el tratamiento de VIH en seres humanos. Véase también el
documento EP 513.200 B1.
También, se ha revelado que la
(-)-(cis)-FTC
(4-amino-5-fluoro-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-2-(1H)-pirimidinona
(2R-cis) o el
\beta-L-2-hidroxi-metil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano)
tienen una potente actividad frente a VIH; véase Schinazi et
al., "Selective Inhibition of Human Immunodeficiency viruses
by Racemates and Enantiomers of
cis-5-Fluoro-1-[2-(Hidroxymethil)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine",
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Noviembre 1992, páginas
2423-2431. Véanse también las Patentes de EE.UU. No.
5.814.639, 5.914.331, 5.210.085 y 5.204.466; y los documentos WO
91/11186 y WO 92/14743. La estructura química de
(-)cis-FTC se muestra a continuación:
Debido a la importancia comercial de los
nucleósidos de 1,3-oxatiolano tales como FTC, se han
descrito varios procedimientos para su producción en patentes y en
la bibliografía científica. Los sustituyentes en los carbonos
quirales (la base purina o pirimidina especificada (designada como
sustituyente C5) y CH_{2}OH (referido como sustituyente C2)) de
los nucleósidos de 1,3-oxatiolan pueden estar en cis
(en el mismo lado) o trans (en lados opuestos) con respecto al
sistema del anillo del oxatiolano). Ambas racematos, cis y trans,
están constituidos por un par de isómeros ópticos. Por ello, cada
compuesto tiene cuatro isómeros ópticos individuales. Los cuatro
isómeros ópticos están representados por las configuraciones
siguientes (orientando el resto de oxatiolano en un plano
horizontal de forma que el resto -S-CH2- este
detrás): (1) cis (también designado como \beta), con ambos grupos
"en la parte superior", que es la configuración
L-cis que se presenta naturalmente; (2) cis, con
ambos grupos "en la parte inferior", que es la configuración
\beta-cis que se no presenta naturalmente; (3)
trans (también designada configuración \alpha) con el sustituyente
C2 "en la parte superior" y el sustituyente C5 "en la parte
inferior"; y (4) trans, con el sustituyente C2 "en la parte
inferior" y el sustituyente C5 "en la parte superior". Los
dos enantiómeros cis juntos se designan como mezcla racémica de
enantiómeros \beta, y los dos enantiómeros trans juntos se
designan como mezcla racémica de enantiómeros \alpha. En general,
es bastante convencional la separación del par de isómeros ópticos
racémicos cis del par de isómeros ópticos racémicos trans. Es
significativamente más difícil la separación u obtención de otra
forma de los enantiómeros individuales de la configuración cis.
Para 3TC y FTC, la configuración estereoquímica deseada es el
isómero \beta-L.
El esquema de numeración del anillo de
1,3-oxatiolano en FTC se muestra a continuación:
La Patente de EE.UU. No. 5.204.466 revela un
procedimiento para condensar un 1,3-oxatiolano con
una base de pirimidina protegida usando cloruro de estaño como
ácido de Lewis, lo que proporciona una selectividad del estereómero
\beta virtualmente completa. Véase también Choi y et al.,
"In Situ Complexation Directs the Stereochemistry of
N-Glicosylation in the synthesis of Oxathiolanyl and
Dioxolanyl Nucleoside Analogues", J. Am. Chem. Soc. 1991, 213,
9377-9379. El uso de cloruro de estaño crea residuos
y productos secundarios no deseables durante la reacción, que son
difíciles de eliminar.
Varias patentes de EE.UU. revelan un
procedimiento para la preparación de nucleósidos de
1,3-oxatiolano mediante la condensación de un
producto intermedio de 1,3-oxatiolano, que tiene un
éster quiral en la posición 2 del anillo, con una base protegida en
presencia de un ácido de Lewis basado en silicio. Posteriormente, se
debe reducir el éster en la posición 2 al correspondiente grupo
hidroximetilo para generar el producto final. Véanse las Patentes
de EE.UU. No. 5.663,320, 5.864.164, 5.693,787, 5.696.254, 5.744.596
y 5.756.706.
La Patente de EE.UU. No. 5.763.606 revela un
procedimiento para producir predominantemente ácido
cis-2-carboxílico o
tiocarboxílico-nucleósidos de
1,3-oxatiolano que incluye el acoplamiento de una
base de purina o pirimidina deseada, previamente sililada, con un
producto intermedio bicíclico en presencia de un ácido de Lewis. La
Patente de EE.UU. No. 5.272.151 describe un procedimiento para la
preparación de nucleósidos de 1,3-dioxolano que
incluye el hacer reaccionar un
2-O-protegido-5-0-acilado-1,3-dioxolano
con una base de purina o pirimidina con un oxígeno o un nitrógeno
protegido, en presencia de un catalizador de titanio.
Choi et al., "In Situ
Complexation Directs the Stereochemistry of
N-Glicosylation in the synthesis of Oxathiolanyl
and Dioxolanyl Nucleoside Analogues", J. Am. Chem. Soc. 1991,
213, 9377-9379, describen que no se produce
acoplamiento del 1,3-oxatiolano, con la base
pirimidina protegida, con HgCl_{2}, Et_{2}AlCl o
TiCl_{2}(O-isopropilo)2 (véase nota
2 al pie de página). Choi et al. describen también que la
reacción entre acetatos de 1,3-oxatiolano
anoméricos con citosina sililada y virtualmente cualquier ácido de
Lewis común, distinto de cloruro de estaño, da como resultado la
formación de mezclas inseparables de anómeros
N-glicosilados.
La Patente de EE.UU. No. 5.922.867 revela un
procedimiento para la preparación de un nucleósido de dioxalano que
incluye la glicosilación de una base purina o pirimidina con un
oximetil-4-halo-1,3-dioxalano-protegido
en 2.
Las Patentes de EE.UU. No. 5.914.331, 5.700.937,
5.827.727 y 5.892.025, entre otras, expedidas a Liotta et
al., describen el acoplamiento de los
1,3-oxatiolanos, revelados en esta descripción, con
5-fluorocitosina sililada, en presencia de
SnCl_{4}, para formar el isómero \beta(-) de FTC y,
opcionalmente, la eliminación de los grupos protectores.
En las Patentes de EE.UU. No. 5.914.331,
5.700.937, 5.827.727 y 5.892.025, entre otras, expedidas a Liotta
et al., se describen procedimientos específicos para preparar
FTC con la estereoconfiguración deseada, en una forma
sustancialmente pura. En una forma de realización, el grupo
C5'-hidroxilo de una mezcla de racematos del
nucleósido se hace reaccionar con un compuesto acilo para formar
ésteres C5', en los que el nucleósido está en el extremo
"carbinol" del éster. El enantiómero deseado se puede aislar
mediante el tratamiento de la mezcla racémica con una enzima que
hidroliza al enantiómero deseado (seguido por la extracción del
hidrolizado polar con un disolvente polar) o por tratamiento con
una enzima que hidroliza el enantiómero no deseado (seguido por la
eliminación del enantiómero no deseado con un disolvente polar).
Entre las enzimas que catalizan la hidrólisis de los nucleósidos de
1,3-oxatiolano pirimidina están incluidas la
esterasa de hígado de cerdo, la lipasa pancreática porcina, la
Amano PS-800 lipasa, la subtilisina y la
\alpha-quimotripsina.
El documento
WO-A-00/09494 revela procedimientos
para la preparación de nucleósidos de
1,3-oxatiolano, que incluyen procedimientos
eficientes para la preparación del anillo de
1,3-oxatiolano y la condensación posterior del
1,3-oxatiolano con una base purina o pirimidina.
Usando los procedimientos descritos, los compuestos se pueden
obtener como enantiómeros aislados.
Se puede usar
citidina-desoxicitidina desaminasa para resolver
mezclas racémicas de
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
y sus derivados, que incluyen al
2-hidroximetil-5-(5-fluoro-citosin-1-il)-1,3-oxatiolano.
La enzima cataliza la desaminación del resto de citosina a uridina.
Uno de los enantiómeros de los nucleósidos de
1,3-oxatiolano es un sustrato preferido para la
citidina-desoxicitidina desaminasa. El enantiómero
que no se convierte en uridina (y, por tanto, es todavía básico) se
extrae de la disolución con una disolución ácida. La
citidina-desoxicitidina desaminasa se puede aislar
a partir de hígado de rata o de hígado humano, o se puede expresar a
partir de secuencias recombinantes en un sistema procariótico tal
como E. Coli.
Se puede usar también cromatografía quiral para
resolver los enantiómeros cis-FTC. Por ejemplo, La
Patente de EE.UU. No. 5.892.025, expedida a Liotta et al.,
revela un procedimiento para resolver una combinación de los
enantiómeros de cis-FTC haciendo pasar
cis-FTC a través de una columna quiral de
\beta-ciclodextrina acetilada.
Se conoce como polimorfismo la capacidad de un
compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas. Estas
formas cristalinas distintas se conocen como "modificaciones
polimórficas" o "polimorfos". Aunque los polimorfos tienen
la misma composición química, se diferencian en el empaquetamiento y
en la disposición geométrica y presentan diferentes propiedades
físicas, tales como punto de fusión, forma, color, densidad, dureza,
deformabilidad, estabilidad, disolución, y similares. Dependiendo
de su relación temperatura-estabilidad, dos
polimorfos podrían ser monotrópicos o enantiotrópicos. Para un
sistema monotrópico, la estabilidad relativa entre las dos fases
sólidas permanece inalterada a medida que cambia la temperatura.
Contrastando con esto, en un sistema enantiotrópico existe una
temperatura de transición a la que se invierte la estabilidad de las
dos fases. (Theory and Origin of Polymorphism, en "Polymorphism
in Pharmaceutical Solids", (1999) ISBN:
8247-0237).
Se han descrito varios compuestos que presentan
polimorfismo. Como un ejemplo temprano, Gordon et al., en la
Patente de EE.UU. No. 4.476.248, revelaron y reivindicaron una nueva
forma cristalina del fármaco ibuprofeno, así como un procedimiento
para su producción. Se describió que la nueva forma cristalina
mejoraba la capacidad de fabricación del ibuprofeno. También se ha
descrito que una estructura más estrechamente relacionada con FTC,
la
3TC((-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona;
lamivudina) existe en más de una forma cristalina. Jozwiakowski,
M.J, Nguyen, N.T., Sisco, J.M., Spancake, C.W. "Solubility
Behaviour of Lamivudine Crystal Forms in Recrystallization
Solvents", J. Pharm. Sci., 85, 2, páginas 193-199
(1996). Véase también la Patente de EE.UU. No. 5.905.082, expedida
a Roberts et al., el 18 de mayo de 1999, bajo el título
"Crystalline Oxathiolane Derivatives", y su análogo de PCT,
PCT/EP92/01213, que describe dos formas polimórficas de 3TC.
Roberts et al., revelan que un polimorfo se obtiene cuando se
cristaliza 3TC en una disolución acuosa. Un segundo polimorfo se
obtiene cuando se cristaliza 3TC en un medio no acuoso, o cuando la
primera forma se funde y se deja enfriar, o cuando la primera forma
se tritura o muele. Ambas formas polimórficas presentan bandas de
absorción, temperaturas de fusión y energías cristalinas únicas.
El (-)-cis-FTC
producido por los procedimientos descritos anteriormente, tiene una
forma cristalina distinta, designada aquí como Forma I de
(-)-cis-FTC. Las posición angulares
(dos theta) de los picos característicos en un diagrama de
difracción de rayos X de polvo de la Forma I de (-)cis FTC, mostrado
en la Figura 7, son: 14,1º\pm0,1º, 19,9º\pm0,1º,
20,2º\pm0,1º, 20,6\pm0,1º, 21,0º\pm0,1º, 22,4º\pm0,1º,
28,5º\pm0,1º, 29,5º\pm0,1º y 32,6º\pm0,1º.
Polimorfos adicionales y otras formas
cristalinas de FTC podrían tener un valor comercial en su
fabricación o en otras aplicaciones. Por tanto, un objetivo de esta
invención es proporcionar nuevas formas polimórficas y otras formas
cristalinas de FTC.
Otro objetivo es proporcionar nuevos
procedimientos para la preparación y el aislamiento de las formas
polimórficas y de otras formas cristalinas de FTC.
Todavía, otro objetivo de la invención es
proporcionar usos terapéuticos de los polimorfos de FTC y de otras
fases de FTC.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de la Forma II de
(-)-cis-FTC en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo es
adecuado para la liberación oral.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de la Forma III de
(-)-cis-FTC en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo es
adecuado para la liberación oral.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo es
adecuado para la liberación oral.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC deshidratado en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que
el vehículo es adecuado para la liberación oral.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de
(-)-cis-FTC amorfo en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo
es adecuado para la liberación oral.
Los usos particularmente preferidos de estas
formas son para el tratamiento de VIH o hepatitis B.
La Forma II de
(-)-cis-FTC se puede obtener
fusionando la Forma I de (-)-cis-FTC
y dejando que la fusión recristalice a una temperatura cercana al
punto de fusión de la Forma I. La Forma III de
(-)-cis-FTC se puede obtener por
enfriamiento de la Forma II de
(-)-cis-FTC por debajo de la
temperatura de transición termodinámica de las Formas II y III. El
(-)-cis-FTC amorfo se puede obtener
por enfriamiento líquido rápido de
(-)-cis-FTC. La forma cristalina
hidratada de (\pm)-cis-FTC es un
sesquihidrato, y se podría obtener disolviendo
(\pm)-cis-FTC en agua y
recristalizando FTC. La forma deshidratada del sesquihidrato se
puede obtener eliminando el agua de hidratación del
sesquihidrato.
La Figura 1 es un típico termograma de DSC
(calorimetría diferencial de barrido) de la Forma I de
(-)-cis-FTC, con una endoterma a
151ºC, obtenido calentando a una velocidad de 10ºC/min.
La Figura 2 es un termograma de DSC de la Forma
I de cis(-) FTC obtenido calentando a 1ºC/min.
La Figura 3 es un termograma de DSC de la Forma
I de cis(-) FTC obtenido calentando a 2ºC/min.
La Figura 4 es un termograma de DSC de la Forma
I de cis(-) FTC obtenido calentando a 5ºC/min.
La Figura 5 es un termograma de DSC de las
Formas II y III de (-)-cis-FTC.
La Figura 6 es un termograma de DSC que muestra
que la transición de la Forma II a la III es reversible.
La Figura 7 es un diagrama de PXRD (difracción
de rayos X de polvo) de la Forma I de
(-)-cis-FTC.
La Figura 8 es un diagrama de PXRD (difracción
de rayos X de polvo) de la Forma II de
(-)-cis-FTC.
La Figura 9 es un diagrama de PXRD de la Forma
III de (-)-cis-FTC.
La Figura 10 es un diagrama de PXRD del
sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC.
La Figura 11 es un diagrama de PXRD de una forma
deshidratada del sesquihidrato de cis-FTC
racémico.
La Figura 12 es un termograma de DSC del
sesquihidrato de (\pm)-cis-FTC y
de (-)-cis-FTC.
La Figura 13 es un barrido por TGA (análisis
termogravimétrico) del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC.
La Figura 14 es una relación entre la energía
libre y la temperatura para tres polimorfos de
(-)-cis-FTC (Formas I, II y III).
Las fases estables se representan por una línea continua y las fases
metaestables con una línea a puntos.
La Figura 15 es un termograma de DSC de
(-)-cis-FTC amorfo obtenido
fundiendo y congelando una muestra cristalina de
(-)-cis-FTC. La velocidad final de
calentamiento fue de 10ºC/min.
Se proporcionan dos nuevas formas polimorfas de
(-)-cis-FTC, la fase amorfa de
(-)-cis-FTC, una nueva forma
cristalina de (\pm)-cis-FTC
hidratada y una forma del hidrato de
(\pm)-cis-FTC deshidratada, en
composiciones farmacéuticas. Las diferentes formas se pueden
distinguir de otras fases de
(-)-cis-FTC y
(\pm)-cis-FTC por diagramas de
difracción de rayos X, las propiedades térmicas y los procedimientos
por los que se han generado. Estas formas de FTC, junto con la fase
amorfa, se pueden usar como productos intermedios en la fabricación
de FTC, o se pueden formular en composiciones farmacéuticas, como en
la presente invención, y usarlas para el tratamiento de VIH o la
hepatitis B.
Las dos formas polimórficas de
(-)-cis-FTC usadas en esta invención
se designan Formas II y III de
(-)-cis-FTC y se caracterizan por
los diagramas de difracción de rayos X de polvo, en las Figuras 8 y
9. Estas formas contrastarían con la Forma I de
(-)-cis-FTC, que es la forma
polimórfica de (-)-cis-FTC preparada
por los procedimientos descritos en la sección de antecedentes de
este documento. La forma I de
(-)-cis-FTC se puede caracterizar
por el diagrama de difracción de rayos X de polvo, mostrado en la
Figura 7, o por los picos en los ángulos de difracción dados en la
sección de antecedentes de este documento.
La forma hidratada de
(\pm)-cis-FTC se caracteriza por
los diagramas de difracción de rayos X de polvo, en la Figura 10.
Esta forma contrastaría con el
(\pm)-cis-FTC fabricado en la
técnica anterior. Las propiedades térmicas de las distintas formas
se resumen en la tabla siguiente:
La Forma II de
(-)-cis-FTC se observa cuando se
funde la Forma (-)-cis-FTC y se deja
recristalizar. Como todos los polimorfos, la Forma II se puede
caracterizar mediante el diagrama de difracción de polvo que
presenta cuando se somete a cristalografía de rayos X de polvo. Las
posiciones angulares (dos theta) de los picos característicos del
diagrama de difracción de rayos X de polvo de la Forma II de
(-)-cis-FTC, mostrado en la Figura
8, son: 14,7º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º, 19,6º\pm0,1º,
21,1º\pm0,1º, 21,8º\pm0,1º, 24,6º\pm0,1º y 25,6º\pm0,1º.
La Forma II de
(-)-cis-FTC se puede caracterizar
también por su temperatura de fusión y/o por el calor de fusión: la
Forma II de (-)-cis-FTC tiene una
temperatura de fusión de aproximadamente 166ºC a presión atmosférica
y, normalmente, presenta un calor de fusión en el intervalo de
aproximadamente 15-19 kJ/mol. Se sabe que el calor
de fusión puede variar dependiendo de las condiciones
experimentales.
Alternativamente, la Forma II de
(-)-cis-FTC se puede caracterizar
por su comportamiento enantiotrópico y por el procedimiento por el
que se fabrica. La Forma II de
(-)-cis-FTC es enantiotrópica con
los polimorfos de la Forma I y de la Forma III de
(-)-cis-FTC, en el sentido de que
hay una temperatura de transición por debajo y por encima de la
cual se invierte el orden de estabilidad. Debido a este
comportamiento enantiotrópico, la Forma II de
(-)-cis-FTC se podría preparar a
partir de la Forma I de (-)-cis-FTC
o la Forma III de (-)-cis-FTC. En
los ejemplos presentados en este documento, la Forma II de
(-)-cis-FTC se obtuvo:
- (1)
- calentando (-)-cis-FTC (Forma I) por encima de su temperatura de fusión (aproximadamente 151ºC para la Forma I) y manteniéndolo a esta elevada temperatura. Después de enfriar lentamente, el (-)-cis-FTC fundido recristalizó a la Forma II, y tomó la forma cristalina de la Forma 11, a temperaturas superiores a la temperatura de transición termodinámica entre las Formas II y III;
- (2)
- calentando la Forma III de (-)-cis-FTC por encima de la temperatura termodinámica de transición de las Formas II y III, que oscila entre aproximadamente 96ºC y aproximadamente 112ºC (debido a que la Forma II es enantiotrópica con la Forma III de (-)-cis-FTC).
Así, se puede obtener la Forma II de
(-)-cis-FTC cuando se funde la Forma
I de (-)-cis-FTC y la temperatura
del material fundido se mantiene por debajo de la temperatura de
fusión de la Forma II pero por encima de la temperatura
termodinámica de transición entre las Formas II y III. Notablemente,
no se observa una transición similar a partir de la Forma II cuando
se calienta la Forma 11 por encima de su punto de fusión
(aproximadamente 166ºC) y se deja enfriar lentamente. De alguna
forma, la Forma II recristaliza, simplemente, a la Forma II. Sin
embargo, la Forma II no recristalizaría a partir del mismo material
fundido si se dejara de enfriar; en lugar de esto, resultaría una
fase amorfa.
Debido a que la Forma II de
(-)-cis-FTC sufre una transición en
estado sólido a la Forma III de
(-)-cis-FTC, esta forma se obtiene
a partir de la Forma D de
(-)-cis-FTC cuando la temperatura de
la Forma II de (-)-cis-FTC cae por
debajo de la temperatura de transición, que oscila de
aproximadamente 96ºC a aproximadamente 112ºC. La Forma III de
(-)-cis-FTC es otro polimorfo de
(-)-cis-FTC y se puede caracterizar
mediante el diagrama de difracción de polvo que presenta cuando se
somete a cristalografía de rayos X de polvo. Las posiciones
angulares (dos theta) de los picos característicos en el diagrama de
difracción de rayos X de polvo de la Forma III de
(-)-cis-FTC, mostrado en la Figura
9, son los siguientes: 14,5º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º,
19,6º\pm0,1º, 20,4º\pm0,1º, 21,4º\pm0,1º, 21,7º\pm0,1º,
25,2º\pm0,1º y 26,2º\pm0,1º.
La Forma III de
(-)-cis-FTC se puede caracterizar
también por los procedimientos para su fabricación. Debido al
comportamiento enantiotrópico de la Forma III con la Forma II, la
Forma III de (-)-cis-FTC se puede
preparar a partir de la Forma II de
(-)-cis-FTC, enfriando la Forma II
de (-)-cis-FTC por debajo de la
temperatura de transición en estado sólido de las Formas II y III,
y provocando, por tanto, una transición en estado sólido a partir
de la Forma II de (-)-cis-FTC. Se da
por supuesto que la Forma III de
(-)-cis-FTC también se puede
preparar directamente a partir de la Forma I de
(-)-cis-FTC, con la Forma II como
producto intermedio, fundiendo la Forma I y enfriando lentamente el
material fundido a una temperatura inferior a la temperatura de
transición en estado sólido para las Formas II y III. Debido a esta
estabilidad por debajo de su temperatura de transición en estado
sólido, la Forma III de (-)-cis-FTC
se puede caracterizar también por el intervalo de temperaturas en
el que presenta una transición en estado sólido, pero se
caracteriza, preferentemente, en el extremo inferior de este
intervalo (esto es, aproximadamente 96ºC a presión atmosférica).
El sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC es una forma
cristalina de cis-FTC racémico que se obtiene cuando
se disuelve (\pm)-cis-FTC en agua
y se recristaliza. Notablemente, el hidrato sólo se produce a partir
del racemato de cis-FTC y no se produce a partir de
(-)-cis-FTC puro. El sesquihidrato
de (\pm)-cis-FTC se puede
caracterizar mediante el diagrama de difracción de polvo que
presenta cuando se somete a cristalografía de rayos X de polvo. Las
posiciones angulares (dos theta) de los picos característicos en el
diagrama de difracción de rayos X de polvo del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, mostrado en la
Figura 10, son: 11,5º\pm0,1º, 13,4º\pm0,1º, 19,1º\pm0,1º,
20,3º\pm0,1º, 20,8º\pm9,1º, 21,5º\pm0,1º, 21,9º\pm0,1º y
30,9º\pm0,1º.
Los análisis por TGA confirman un sesquihidrato
de (\pm)-cis-FTC. El sesquihidrato
comienza a perder su agua de hidratación por evaporación a
aproximadamente 30ºC a presión atmosférica.
El sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC se puede
caracterizar también por uno de los procedimientos para su
preparación. Preferentemente, el sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC se prepara,
simplemente, disolviendo
(\pm)-cis-FTC en agua y
recristalizando el FTC disuelto a una forma cristalina hidratada. Se
puede emplear calor durante la disolución para aumentar la cantidad
de FTC que se disuelve. El
(\pm)-cis-FTC puede estar presente
en una mezcla racémica pura de cis-FTC, o como una
impureza de una composición que mayoritariamente comprende
(\pm)-cis-FTC o
(-)-cis-FTC. Cuando está presente
como una impureza, el
(\pm)-cis-FTC comprende,
preferentemente, al menos, aproximadamente el 4% en peso de la
composición de (+)-cis-FTC o de
(-)-cis-FTC (esto es, si está
presente como una impureza de
(-)-cis-FTC, el FTC comprende,
preferentemente, al menos el 2% en peso del enantiómero (+) y, si
está presente como una impureza de
(+)-cis-FTC, el FTC comprende,
preferentemente, al menos el 2% en peso del enantiómero (-)).
En la Figura 12 se muestra un termograma de DSC
de (\pm)-cis-FTC. El FTC
recristalizado es un sesquihidrato, como muestran los análisis por
DSC, TGA y PXRD.
Después de la evaporación del agua de
hidratación del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, se genera una forma
cristalina deshidratada de cis-FTC racémico. El
cis-FTC racémico obtenido de esta forma, se puede
caracterizar mediante el diagrama de difracción de polvo que
presenta cuando se somete a cristalografía de rayos X de polvo. Las
posiciones angulares (dos theta) de los picos característicos del
diagrama de difracción de rayos X de polvo del
cis-FTC racémico deshidratado, mostrado en la Figura
11, son: 12,3º\pm0,1º, 14,0º\pm0,1º, 20,7º\pm0,1º,
22,6º\pm0,1º, 23,3º\pm0,1º y 25,5º\pm0,1º. El
cis-FTC racémico deshidratado tiene una temperatura
de fusión de aproximadamente 190ºC a presión atmosférica, y un
calor de fusión de aproximadamente 23 kJ/mol.
El termograma de DSC de la Figura 12 corresponde
al sesquihidrato de (\pm)-cis- FTC. Como se
confirmó mediante el análisis por TGA, la endoterma grande, a
aproximadamente 80ºC, se debía a que el sesquihidrato de
(\pm)-cis FTC estaba perdiendo su agua de
hidratación. La segunda endoterma, a 190ºC, corresponde a la fusión
del cis-FTC racémico deshidratado.
Se obtiene una forma amorfa de
(-)-cis-FTC cuando el
(-)-cis-FTC fundido se enfría
rápidamente a una temperatura inferior a aproximadamente
40-50ºC, evitando de esta forma cualquier transición
a las Formas II o III de
(-)-cis-FTC. En la Figura 15 se
presenta un termograma de DSC de
(-)-cis-FTC amorfo, que muestra que
la temperatura de transición vítrea de esta fase es de 67ºC.
Como se usa en este documento, el término
"sustancialmente puro", cuando se usa en relación a una fase o
forma cristalina de FTC, se refiere a una fase o forma cristalina
de FTC que tiene una pureza superior a aproximadamente el 95%. Esto
significa que la forma polimórfica o hidratada de FTC no contiene
más de aproximadamente el 5% de cualquier otro compuesto y, en una
forma de realización, no contiene más de aproximadamente el 5% de
cualquier otra fase o forma cristalina de FTC (sea racémica, (-),
(\pm), cis o trans). En otras formas de realización, el término
"sustancialmente puro" se refiere a una fase o forma cristalina
de FTC que tiene una pureza superior a aproximadamente el 96%.
Todavía, en otra forma de realización, el término "sustancialmente
puro" se refiere a una fase o forma cristalina de FTC que tiene
una pureza superior a aproximadamente el 97% o el 99%.
De forma similar, el término "sustancialmente
en ausencia de un segundo componente", cuando se usa en relación
a una fase o forma cristalina de FTC, se refiere a una fase o forma
cristalina de FTC que no contiene más de aproximadamente el 5% del
segundo componente. Más preferentemente, el término
"sustancialmente en ausencia de un segundo componente", se
refiere a una fase o forma cristalina de FTC que no contiene más de
aproximadamente el 4% del segundo componente e, incluso más
preferentemente, no más de aproximadamente el 3% o el 1% del segundo
componente.
Las posiciones características de los picos en
los diagramas de difracción de rayos X de polvo se presentan, para
las formas cristalinas, en términos de posiciones angulares (dos
theta), dentro de una variabilidad permisible de, más o menos 0,1º.
La "US Pharmacopeia, págs. 1843-1844 (1955)"
especifica esta variabilidad permisible. Se pretende que la
variabilidad de, más o menos 0,1º, se use cuando se comparan dos
diagramas de difracción de rayos X de polvo. En la práctica, si a
un pico del diagrama de difracción de un diagrama se le asigna un
intervalo de posiciones angulares (dos theta), que es una posición
del pico medida, más o menos 0,1º, y a un pico del diagrama de
difracción de otro diagrama se le asigna un intervalo de posiciones
angulares (dos theta), que es la posición del pico medida, más o
menos 0,1º, y si esos intervalos de las posiciones de los picos
solapan, se considera que los dos picos tienen la misma posición
angular (dos theta). Por ejemplo, si se determina que un pico del
diagrama de difracción de un diagrama tiene una posición del pico de
5,20º, para propósitos comparativos, la variabilidad permisible
admite la asignación del pico a una posición en el intervalo de
5,10º-5,30º. Si se determina que un pico de comparación de otro
diagrama de difracción tiene una posición del pico de 5,35º, para
propósitos comparativos, la variabilidad permisible admite asignar
al pico una posición en el intervalo de 5,25º-5,45º. Debido a que
hay un solapamiento entre los dos intervalos de posiciones de los
picos, se considera que los dos picos, que se están comparando,
tienen la misma posición angular
(dos theta).
(dos theta).
Se entenderá que, a lo largo de esta
especificación, la palabra "comprenden" o variaciones tales
como "comprende" o "que comprende" implican la inclusión
de un elemento determinado, completo o etapa, o de un grupo de
elementos determinados, completos o etapas, pero no la exclusión de
cualquier otro elemento determinado, completo o etapa, o de
cualquier otro grupo de elementos determinados, completos o
etapas.
Los materiales de partida de
(-)-cis-FTC para todos los análisis,
a menos que se especifique de otra forma, se obtuvieron por
combinación y tratamiento de dos lotes de
(-)-cis-FTC como sigue. Se cargó un
matraz con 1109 g de (-)-cis-FTC y
2750 ml de acetato de etilo. Esta suspensión se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas, se filtró y se lavó con 550 ml de
acetato de etilo. La torta de filtración se secó en horno de vacío,
durante toda la noche, a 50ºC y a una presión de aproximadamente
0,27 KPa (2 mm de Hg). Todos los disolventes fueron de calidad para
HPLC y se usaron en las condiciones de recepción. Un ensayo de HPLC
del (-)-cis-FTC de partida indicó
una pureza del 98,8%.
Calorimetría diferencial de barrido
(DSC): Los experimentos de DSC se realizaron usando uno de los
instrumentos siguientes:
- \quad
- Se realizaron estudios de DSC usando un dispositivo TA Instruments DSC 2920 (con sistema de refrigeración). Se colocaron muestras de aproximadamente 5 mg en bandejas de aluminio selladas. La celda de DSC se purgó con 30 ml/min de nitrógeno. La velocidad de calentamiento fue de 10ºC/min, a no ser que se indique lo contrario. Las calibraciones de temperatura y flujo térmico se realizaron con un patrón de indio en las mismas condiciones experimentales.
- \quad
- Las medidas de DSC se hicieron en un dispositivo Mettler DCS30 (Mettler Instrument, Highstown, NJ) equipado con un analizador de datos (STAR^{e}, Mettler Instrument). Las muestras (de aproximadamente 2-5 mg) se sellaron en bandejas de aluminio de 40 \mul estándar, con un único agujero practicado en la tapa. Como referencia se usó una bandeja vacía del tipo de la muestra. Se realizó un barrido de las muestras a 1-10ºC/min, con una purga de 50 ml/min de nitrógeno seco. El DSC se calibró para el flujo de calor y la temperatura.
Análisis termogravimétrico (TGA): Los
estudios de TGA se realizaron con un aparato TA Instruments TGA
2950. Se colocaron muestras de aproximadamente 5 mg en bandejas de
platino abiertas y la muestra se expuso a una tasa de calentamiento
de 10ºC/min.
PXRD a temperatura variable: El
difractómetro (XDS 2000, Scintag, Sunnyvale, CA) constaba de un
generador de 4 kW (voltaje 45 kV y corriente de 40 mA) con un tubo
de ánodo de cobre, un detector de Ge enfriado con nitrógeno líquido
(GLP-10195/07-S, EG&G ORTEC, Oak
Ridge, TN), un analizador de datos (MicroVax 3100, Digital
Equipment Corporation, Ontario, Canada), una platina térmica
(Scintag) y controlador de temperatura (Microstar, Research Inc.,
Minneapolis, MN). Las muestras se colocaron en un soporte de
muestras formando una capa delgada y el barrido se realizó a una
velocidad de 1º por minuto sin giro.
Microscopía en platina térmica (HSM): La
microscopía con luz polarizada se realizó usando un microscopio
Olympus BX60 equipado con una platina térmica
Mettler-Toledo FP82HT. Se colocó una capa delgada de
muestra sobre un portaobjetos y se calentó a 10ºC/min. Los eventos
térmicos se captaron con el software ImagePro®.
Procedimiento de recristalización: Se
colocaron aproximadamente 5 g de
(-)-cis-FTC en un matraz de fondo
redondo y se calentaron en el intervalo de temperaturas de 155ºC a
160ºC, durante 30 min, con agitación. La muestra se enfrió en el
matraz a temperatura ambiente, en condiciones ambientales.
Solubilidad en equilibrio: Los valores de
solubilidad en equilibrio se obtuvieron usando un exceso de sólido
en un matraz tapado que se agitó en un baño de agua con control de
la temperatura, a 25ºC, durante 52 h. El material sólido residual
se identificó, después de haber equilibrado la muestra, mediante
microscopía en platina térmica y PXRD. El material sobrenadante se
filtró a través de filtros de membrana de 0,45 \mum antes de su
dilución para el análisis por HPLC.
Molienda: Se molió
(-)-cis-FTC en un molino Fitzpatrick
a alta velocidad (4000 rpm), con avance de martillos, con un tamiz
de banda 000. El fármaco se hizo pasar una vez a través del filtro y
se recogió en una bolsa de plástico. Formación de hidrato:
Se preparó una solución sobresaturada (0,5 g/ml) de la Forma I a
50ºC. Esta solución se enfrió posteriormente a temperatura
ambiente, con agitación, durante aproximadamente 2 h. El sólido
precipitado se filtró mediante vacío y se secó al aire. Este sólido
se analizó mediante HPLC, DSC, PXRD y TGA. Estos análisis revelaron
que el sólido era un sesquihidrato de
(\pm)-cis-TFC.
Cristalización: Se disolvió
(-)-cis-FTC en uno de los
disolventes siguientes: metanol, acetato de etilo, agua,
tetrahidrofurano y acetona. Cada suspensión se hirvió durante
aproximadamente 15 minutos e inmediatamente se filtró a través de
un filtro de nailon de 0,45 \mum. El material sobrenadante se
agitó a temperatura ambiente hasta que cristalizó. En el punto de
cristalización, se filtraron las suspensiones y se recogieron las
tortas de filtración. La torta de filtración se colocó en un disco
de vidrio, se cubrió con una toalla de papel sin hilachas y se
colocó en una campana en condiciones ambientales, durante 2 días
Se observaron los eventos térmicos del polimorfo
Forma I de (-)-cis-FTC a velocidades
de calentamiento de 10, 1, 2, y 5ºC/min. Estos termogramas se
muestran en las Figs. 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Los tamaños de
las muestras fueron de 6,8400 mg, 5,290 mg, 5,0430 mg o 5,1500 mg,
respectivamente.
La endoterma a 151ºC corresponde a la
temperatura de fusión de la Forma I de
(-)-cis-FTC. Esta endoterma se
presentó a todas las velocidades de calentamiento estudiadas. El
calor de fusión asociado con la fusión de esta fase es de 25
kJ/mol. Esta fusión va seguida de recristalización a un sólido con
una temperatura de fusión más alta, la Forma II. La presencia de la
endoterma a alta temperatura (162ºC) dependía de la velocidad de
calentamiento. Específicamente, a medida que disminuía la velocidad
de calentamiento, aumentaba la probabilidad de que apareciera la
endoterma a alta temperatura. También, el valor del calor de fusión
aumentó para la endoterma a alta temperatura, a medida que
disminuía la velocidad de calentamiento. Estas observaciones son
consistentes con el hecho de que, a velocidades de calentamiento
más lentas, el líquido recristaliza en mayor proporción. Esta
endoterma dependiente de la velocidad de calentamiento indicó que la
Forma I podría sufrir recristalización después de su fusión a 151ºC
y que la forma cristalina resultante se funde a aproximadamente
162ºC. La fase que se funde a 162ºC se designó "Forma II de
(-)-cis-FTC".
\newpage
Los eventos térmicos de la Forma I de
(-)-cis-FTC, tras su fusión y
enfriamiento posterior a temperatura ambiente, se observaron por
DSC. Se calentó una muestra de 5,5500 mg de la Forma I de
(-)-cis-FTC a 160ºC, temperatura
que esta justo por encima de la temperatura de fusión de la Forma I,
y, posteriormente, se enfrió de nuevo a 25ºC. Cuando se volvió a
calentar en el dispositivo de DSC usando una velocidad de
calentamiento de 10ºC/min, no se observó la endoterma a 151ºC de la
Forma I de (-)-cis-FTC. Sin embargo,
aparecieron endotermas a 102ºC y 162ºC, como se muestra en la
Figura 5. La endoterma a 102ºC correspondía a una transición en
estado sólido de la Forma III de
(-)-cis-FTC a la Forma II de
(-)-cis-FTC, como se muestra en la
Figura 6. Los datos de PXRD (Figuras 7 y 9), recogidos por encima y
por debajo de la transición a 102ºC, confirmaron la interpretación
de la DSC. La endoterma a 162ºC correspondía a la fusión de la Forma
II de (-)-cis-FTC. Se confirmó
mediante HPLC que no hubo cambio en la potencia asociada con estos
eventos térmicos.
Una muestra de 7,315 mg de la Forma I de FTC se
calentó a 180ºC, a una velocidad de 5ºC/min, en el dispositivo de
DSC. Posteriormente, la muestra se enfrió a -20ºC, a una velocidad
de -20ºC/min. Esta muestra, cuando se volvió a calentar a la
velocidad de 10ºC/min, mostró un desplazamiento en la línea basal
asociado con la transición vítrea a aproximadamente 67ºC. Este
desplazamiento en la línea basal ocurrió, tanto durante el ciclo de
calentamiento, como en el de enfriamiento, lo que confirmó que se
debía a la transición vítrea. La Figura 15 contiene un termograma
de DSC de (-)-cis-FTC amorfo.
La asignación de las Formas I, II y III
basándose en los eventos térmicos observados durante el análisis por
DSC fue consistente con las observaciones con HSM. Bajo el
microscopio, el material de la Forma I aparecía como placas, a
temperatura ambiente. Después de calentar a 160ºC, a una velocidad
de 10ºC/min, la Forma I se fundió a un líquido claro. Tras enfriar
este líquido, cristalizaron agujas aciculares a partir del material
fundido, que tenían una apariencia más oscura que la Forma I. Al
volver a calentar, estas agujas experimentaron un cambio en la
birrefringencia, que comenzaba a aproximadamente 102ºC y finalizaba
a aproximadamente 115ºC. Eventualmente, las agujas se fundían a
166ºC.
Se prepararon dos lotes de la Forma I de
(-)-cis-FTC molida: uno por
trituración manual en un mortero con maza durante 5 minutos y otro
por molienda en un molino Fitzpatrick. Aunque no se midió
cuantitativamente, el microscopio óptico reveló que el tamaño de
partícula del (-)-cis-FTC triturado
aparecía como el más pequeño, seguido por el obtenido utilizando el
molino Fitzpatrick y posteriormente por el
(-)-cis-FTC no molido. Los
termogramas de DSC de la muestra molida con el molino Fitzpatrick y
del (-)-cis-FTC no molido, tenían
sólo una endoterma a 151ºC. El
(-)-cis-FTC triturado tenía dos
endotermas, a 151ºC y 162ºC. El diagrama de PXRD del
(-)-cis-FTC triturado a temperatura
ambiente, era igual que el diagrama de la Forma I, lo que indicaba
que se producía conversión de la Forma I a la Forma II durante el
experimento de DSC. Estos datos en conjunto indican que la
molienda, de acuerdo con las condiciones descritas, no afecta a la
forma cristalina de (-)-cis-FTC
cuando se parte de la Forma I.
En la Figura 9 se muestran los diagramas de PXRD
para la Forma III a 25ºC y a 95ºC. Sin embargo, un diagrama de PXRD
de esta muestra, adquirido a 120ºC, fue diferente del diagrama
adquirido a 95ºC. El cambio en el diagrama de PXRD a lo largo de
este intervalo de temperaturas fue consistente con la endoterma
obtenida a aproximadamente 102ºC mediante el análisis del
termograma de DSC (Figura 6), y confirma que la endoterma a 102ºC
estaba provocada por una transición en estado sólido o un cambio de
estructura cristalina.
El diagrama de PXRD, medido a 120ºC fue el mismo
que el obtenido a 160ºC. Sin embargo, después de enfriar de nuevo
la muestra a 25ºC, el diagrama de PXRD fue el mismo que el de la
Forma III de (-)-cis-FTC. La forma
cristalina que existe por encima de 102ºC y que se funde a 162ºC se
identificó como la Forma II. El diagrama de PXRD del material de
Forma I no cambió hasta la temperatura de fusión de 151ºC.
Los datos de fusión de las Formas I, II y III de
(-)-cis-FTC se resumen en la Tabla
I. En base a estos datos, se estableció la relación termodinámica
entre las Formas I y II. Estas formas están relacionadas
enantiotrópicamente y la temperatura de transición calculada es de
130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La relación de estabilidad termodinámica entre
estas formas se representa gráficamente en la Figura 14.
Es evidente en la Figura 14 que, por debajo de
130ºC, la Forma I es la fase más estable. Por tanto, por debajo de
130ºC, la Forma I es la fase menos soluble. La solubilidad de
equilibrio de la Forma I en agua, a 25ºC, fue de 0,482 M (119
mg/ml). Los compuestos que tienen valores de solubilidad mayores de
100 mg/ml se consideran altamente solubles y la Forma I de
(-)-cis-FTC se incluye en esta
categoría. Las otras formas de
(-)-cis-FTC descritas en este
documento, tendrían una solubilidad mayor que la Forma I.
El material de partida
(-)-cis-FTC para todos los estudios
de cristalización fue la Forma I de
(-)-cis-FTC, determinada por PXRD.
La Forma I de (-)-cis-FTC se
recristalizó a partir de soluciones de agua, metanol,
tetrahidrofurano, acetato de etilo y acetona. Todas las muestras de
los experimentos de recristalización se analizaron mediante PRDX y
DSC. El (-)-cis-FTC cristalizado en
acetato de etilo y acetona presentó endotermas a 151ºC y 162ºC, y
diagramas de PXRD idénticos al diagrama de la Forma I de
(-)-cis-FTC.
Se preparó una solución sobresaturada (0,5 g/ml)
de la Forma I, a 50ºC. Posteriormente, esta solución se enfrió a
temperatura ambiente, con agitación, durante aproximadamente 2
horas. El sólido precipitado se filtró mediante vacío y se secó al
aire. Este sólido se analizó por HPLC, DSC, PXRD y TGA. Estos
análisis revelaron que el sólido era un sesquihidrato de
(-)-cis-FTC. La solubilidad de
equilibrio del sesquihidrato, a 25ºC, es de 0,34 M (03 mg/ml). El
termograma de DSC del hidrato se muestra en la Figura 12. La
endoterma grande a bajas temperaturas se debió a la pérdida del
agua de hidratación del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, lo que se confirmó
mediante TGA (Figura 13). La endoterma a 190ºC se debió a la fusión
del hidrato deshidratado. Posteriormente, al hidrato deshidratado
se le asignó una temperatura individual de fusión de aproximadamente
190ºC, Figura 12. También se obtuvo un diagrama de PXRD único para
el hidrato deshidratado. (Véase la Figura 11).
Las personas que padecen VIH y VHB se pueden
tratar mediante la administración al paciente de una cantidad
efectiva de distintos compuestos de la presente invención (esto es,
las Formas II y III de (-)-cis-FTC,
el sesquihidrato de cis-FTC racémico y la forma
deshidratada del sesquihidrato de cis-FTC racémico),
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en presencia
de un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los
materiales activos están formulados adecuadamente para la
administración oral, en forma líquida o sólida.
Una dosis preferida del compuesto para VIH o VHB
estará en el intervalo de aproximadamente 1 a 75 mg/kg,
preferentemente de 1 a 50 ó 20 mg/kg de peso corporal por día, más
generalmente, de 0,1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso
corporal del receptor por día. El intervalo de dosificación efectivo
de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables se puede
calcular en base al peso del nucleósido parental a que se va a
suministrar. Si la sal presenta actividad por sí misma, la
dosificación efectiva se puede estimar como antes usando el peso de
la sal, o por otros medios conocidos por los expertos en la
técnica.
El compuesto se administra convenientemente en
cualquier forma de dosificación adecuada, que incluye, pero no se
limita a, una que contenga de 7 a 3000 mg, preferentemente de 70 a
1400 mg de ingrediente activo por forma de unidad de dosificación.
Generalmente, es conveniente una dosificación oral de
50-1000 mg.
Idealmente, para conseguir un pico de
concentraciones en plasma, el compuesto activo se debería
administrar a una concentración de aproximadamente 0,2 a 70 \muM,
preferentemente de aproximadamente 1,0 a 10 \muM. Esto se podría
conseguir, por ejemplo, por inyección intravenosa de una solución
del 1% al 5% de ingrediente activo, opcionalmente en solución
salina, o por administración como un bolus del ingrediente
activo.
La concentración del compuesto activo en la
composición del fármaco dependerá de las tasas de absorción,
inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores
conocidos por los expertos en la técnica. Se debe tener en cuenta
que los valores de dosificación variarán también con la gravedad de
la afección que se quiere aliviar. Se debe entender, además, que
para cualquier individuo determinado, los regimenes de dosificación
específica se deberían ajustar a lo largo del tiempo según las
necesidades individuales y el criterio profesional de la persona
que administra, o supervisa la administración, de las composiciones,
y que los intervalos de concentración establecidos en este
documento son sólo ejemplares y no pretenden limitar el alcance o
práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo se
podría administrar de una vez, o se podría dividir en varias dosis
menores para su administración en intervalos de tiempo
variables.
Un modo de administración preferido del
compuesto activo es por vía oral. Generalmente, las composiciones
orales incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible.
Podrían estar contenidas en cápsulas de gelatina o estar como
comprimidos. Para el propósito de administración terapéutica oral,
el ingrediente activo se puede incorporar con excipientes y usarse
en forma de comprimidos, pastillas o cápsulas. Como parte de la
composición se pueden incluir agentes aglutinantes
farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y
similares, pueden contener cualquiera de los ingredientes, o
compuestos de naturaleza similar, siguientes: un aglutinante tal
como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un
excipiente tal como almidón o lactosa; un agente de desintegración
tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante
tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente de
deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; un agente
edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante
tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la
forma de la unidad de dosificación es una cápsula, ésta puede
contener, además del material del tipo indicado, un vehículo líquido
tal como un aceite graso. Además, las formas de unidad de
dosificación pueden contener otros materiales distintos que
modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por
ejemplo, revestimientos de azúcar, goma laca u otros agentes
entéricos.
El compuesto se puede administrar como
componente de un elixir, una suspensión, un jarabe, una oblea, un
chicle o similares. Un jarabe podría contener, además de los
compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes y aromatizantes.
El compuesto, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, se pueden mezclar también con otros
materiales activos que no impiden la acción deseada, o con
materiales que suplementan la acción deseada, tales como
antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios u otros agentes
antivirales, que incluyen a otros compuestos nucleósidos.
En una forma de realización preferida, los
compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al
compuesto de una eliminación rápida del organismo, tal como una
formulación de liberación controlada, que incluye implantes y los
sistemas microencapsulados de liberación. Se pueden usar polímeros
biodegradables y biocompatibles, tales como vinilacetato de
etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres y ácido poliláctico. Los procedimientos para la
preparación de estas formulaciones serán evidentes para los
expertos en la técnica. Los materiales se pueden obtener también
comercialmente de Alza Corporation.
También se prefieren como vehículos
farmacéuticos, las suspensiones liposomales (que incluyen los
liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos
monoclonales frente a antígenos virales). Estas se podrían preparar
según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.522.811.
Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se
podrían preparar disolviendo un lípido (o lípidos) apropiado (tales
como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina,
aracadoil fosfatidil colina y colesterol) en un disolvente
inorgánico que posteriormente se evapora, dejando una película
delgada de lípido seco sobre la superficie del recipiente.
Posteriormente, se introduce en el recipiente una solución acuosa
del compuesto activo o de sus derivados monofosfato, difosfato y/o
trifosfato. Posteriormente, el recipiente se agita con un
movimiento circular manual para liberar el material lipídico de las
paredes del recipiente y dispersar los agregados de lípido,
formándose así una suspensión liposomal.
Será evidente para los expertos en la técnica
que se pueden realizar distintas modificaciones y variaciones en la
presente invención sin alejarse del alcance de la invención. Otras
formas de realización de la invención serán evidentes para los
expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria
descriptiva y de la práctica de la invención revelada en ella. Se
pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren
únicamente como ejemplares, indicándose el verdadero alcance de la
invención en las reivindicaciones siguientes.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma II de
(-)-cis-FTC en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo es
adecuado para liberación oral.
2. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma III de
(-)-cis-FTC en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo es
adecuado para liberación oral.
3. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo es
adecuado para liberación oral.
4. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC deshidratado en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que
el vehículo es adecuado para liberación oral.
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de
(-)-cis-FTC amorfo en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo
es adecuado para liberación oral.
6. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la
composición está en forma de una unidad de dosificación.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, en la que el cis-TCF está presente
en una cantidad de 70-1400 mg.
8. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el
cis-TCF está presente en una cantidad de
50-1000 mg.
9. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la
composición está en forma de un comprimido.
10. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la
composición está en forma de una píldora.
11. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la
composición está en forma de una cápsula.
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