ES2253544T3 - Formas poliformicas y otras cristalinas de cis-ftc. - Google Patents
Formas poliformicas y otras cristalinas de cis-ftc.Info
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Abstract
Un compuesto polimórfico de (-)-cis-FTC, compuesto que presenta las siguientes posiciones angulares (2) de los picos característicos de un diagrama de difracción de Rayos X de polvo: (a) 14, 7º+0, 1º, 16, 7º+0, 1º, 19, 6º+0, 1º, 21, 1º+0, 1º, 21, 8º+0, 1º, 24, 6º+0, 1º y 25, 6º+0, 1º (forma II de (-)-cis- FTC), o (b) 14, 5º+0, 1º, 16, 7º+0, 1º, 19, 6º+0, 1º, 20, 4º+0, 1º, 21, 4º+0, 1º, 21, 7º+0, 1º, 25, 2º+0, 1º y 26, 2º+0, 1º (forma III de (-)-cis-FTC).
Description
Formas polimórficas y otras cristalinas de
cis-FTC.
La presente invención se refiere a formas
polimórficas y otras cristalinas de (-)- y
(\pm)-cis-FTC
(4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-2(1H)-pirimidinona,
a composiciones de ella y a usos de tales composiciones.
El éxito de varios nucleósidos sintéticos tales
como AZT, D4T, DDI y DDC en la inhibición de la replicación de HIV
in vivo o in vitro condujo a los investigadores al
final de la década de los 80 al diseño y ensayo de nucleósidos que
sustituyeran con un heteroátomo el átomo de carbono en la posición
3' del nucleósido. Norbeck y otros describieron que la
(\pm)-1-[cis(2,4)-2-(hidroximetil)-4-dioxolanil]timina
(denominada en lo que sigue
(\pm)-dioxalano-T) exhibe una
modesta actividad contra el HIV (EC_{50} de 20 \muM en células
ATH8) y que no es tóxica para células de control no infectadas a una
concentración de 200 \muM, Tetrahedron Letters 30 (46), 6246,
(1989). La publicación de solicitud de patente europea nº. 337.713 y
la patente U.S. nº. 5.041.449, cedida a BioChem Pharma, Inc.,
describen
2-sustituido-4-sustituido-1,3-dioxolanos
racémicos que exhiben actividad antiviral. Las solicitudes
publicadas de PCT n^{os}. PCT US91/09124 y PCT US93/08044
describen
\beta-D-1,3-dioxalonil
nucleósidos aislados para el tratamiento de la infección de HIV. El
documento WO 94/09793 describe el uso de
\beta-D-1,3-dioxalonil
nucleósidos para el tratamiento de la infección de HIV.
La patente U.S. nº. 5.047.407 y la publicación de
solicitud de patente europea nº. 0 382 526, también cedidas a
BioChem Pharma Inc., describen que varios
2-sustituido-5-sustituido-1,3-oxatiolan
nucleósidos racémicos tienen actividad antiviral y dan cuenta
específicamente de que la mezcla racémica de
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(denominado en lo que sigue (BCH-189) tiene
aproximadamente la misma actividad contra el HIV que el AZT, con
una toxicidad menor. El enantiómero (-) de BCH-189
(patente U.S. nº. 5.539.116, expedida a Liotta y otros), conocido
como 3TC, actualmente se vende comercialmente en los EE.UU. para el
tratamiento de HIV en seres humanos. Véase también el documento EP
513.200 B1.
Se ha indicado también que la
(-)-(cis)-FTC
(4-amino-5-fluoro-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-2-(1H)-pirimidinona
(2R-cis) o el
\beta-L-2-hidroxi-metil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano)
tiene una potente actividad contra HIV; véase Schinazi y otros,
Selective Inhibition of Human Immunodeficiency viruses by
Racemates and Enantiomers of
cis-5-Fluoro-1-[2-(hidroxymethil)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, nov. 1992, págs.
2423-2431. Véanse también patentes U.S. n^{os}.
5.814.639, 5.914.331, 5.210.085 y 5.204.466; y documentos WO
91/11186 y WO 92/14743. La estructura química de
(-)cis-FTC es la siguiente:
A causa de la importancia comercial de los
1,3-oxatiolan nucleósidos tales como FTC, se han
desccrito en patentes y en la bibliografía científica varios
procedimientos para su producción. Los sustituyentes en los carbonos
quirales (la base purina o pirimidina específica (denominado
sustituyente C5)) y CH_{2}OH (denominado sustituyente C2) pueden
ser cis (en el mismo lado) o trans (en lados opuestos) con respecto
al sistema del anillo del oxatiolano). Ambas modificaciones
racémicas, cis y trans, están constituidas por un par de isómeros
ópticos. Por ello, cada compuesto tiene cuatro isómeros ópticos
individuales. Los cuatro isómeros ópticos están representados por
las configuraciones siguientes (cuando el resto de oxatiolano se
orienta en un plano horizontal tal que el resto
-S-CH_{2}- está en el dorso): (1) cis (también
designado \beta), con ambos grupos "arriba", que es la
configuración L-cis que se presenta naturalmente;
(2) cis, con ambos grupos "abajo", que es la configuración
\beta-cis que se presenta no naturalmente; (3)
trans (también designada configuración \alpha) con el sustituyente
C2 "arriba" y el sustituyente C5 "abajo", y (4) trans,
con el sustituyente C2 "abajo" y el sustituyente C5
"arriba". Los dos enantiómeros cis juntos reciben el nombre de
una mezcla racémica de enantiómeros \beta, y los dos enantiómeros
trans juntos reciben el nombre de mezcla racémica de enantiómeros
\alpha. En general, es bastante convencional la separación del
par de isómeros ópticos racémicos cis del par de isómeros ópticos
racémicos trans. Es un reto significativamente más difícil separar
u obtener de otra forma los enantiómeros individuales de la
configuración cis. Para 3TC y FTC, la configuración estereoquímica
deseada es el isómero \beta-L.
El esquema de la numeración del anillo de
1,3-oxatiolano en FTC es el siguiente:
La patente U.S. nº. 5.204.466 describe un
procedimiento para condensar un 1,3-oxatiolano con
una base de pirimidina protegida usando cloruro de estaño como
ácido de Lewis, que proporciona una
\beta-selectividad virtualmente completa. Véase
también Choi y otros, In Situ Complexation Directs the
Stereochemistry of N-Glicosylation in the synthesis
of Oxathiolanyl and Dioxolanyl Nucleoside Analogues, J. Am.
Chem. Soc. 1991, 213, 9377-9379. El uso de cloruro
de estaño crea residuos y productos secundarios indeseables durante
la reacción, que son difíciles de eliminar.
Varias patentes de EE.UU. describen un
procedimiento para la preparación de 1,3-oxatiolano
nucleósidos por la vía de la condensación del intermedio de
1,3-oxatiloano que tiene un éster quiral en la
posición 2 del anillo, con una base protegida en presencia de un
ácido de Lewis basado en silicio. El éster de la posición 2 debe
reducirse luego al correspondiente grupo hidroximetilo para que
resulte el producto final. Véanse las patentes U.S. n^{os}.
5.663,320, 5.864.164, 5.693,787, 5.696.254, 5.744.596 y
5.756.706.
La patente U.S. nº. 5.763.606 describe un
procedimiento para producir predominantemente ácido
2-carboxílico- o
tiocarboxílico-1,3-oxatiolano
nucleósidos que incluye el acoplamiento de una base de purina o
pirimidina deseada, previamente sililada, con un intermedio
bicíclico en presencia de un ácido de Lewis. La patente U.S. nº.
5.272.151 describe un procedimiento para la preparación de
1,3-dioxalano nucleósidos que incluye hacer
reaccionar un
2-O-protegido-5-acilado-1,3-dioxalano
con una base de purina o pirimidina con oxígeno protegido o
nitrógeno protegido en presencia de un catalizador de titanio.
Choi y otros, en In Situ Complexation Directs
the Stereochemistry of N-Glicosylation in the
synthesis of Oxathiolanyl and Dioxolanyl Nucleoside Analogues,
J. Am. Chem. Soc. 1991, 213, 9377-9379, dan cuenta
de que no se produce acoplamiento del
1,3-oxatiolano con la base pirimidina protegida con
HgCl_{2}, Et_{2}AlCl o
TiCl_{2}(O-isopropilo)_{2} (véase
nota al pie de página). Choi y otros dan cuenta también de que la
reacción entre acetatos de 1,3-oxatiolano anómeros
con citosina sililada y virtualmente cualquier ácido de Lewis común
que no sea cloruro de estaño da por resultado la formación de
mezclas inseparables de anómeros
N-glicosilados.
La patente U.S. nº. 5.922.867 describe un
procedimiento para preparar un dioxalan nucleósido que incluye la
glicosilación de una base purina o pirimidina con
2-protegido-oximetil-4-halo-1,3-dioxalano.
Las patentes U.S. n^{os}. 5.914.331, 5.700.937,
5.827.727 y 5.892.025, entre otras, expedidas a Liotta y otros,
describen el acoplamiento de los 1,3-dioxalanos
descritos aquí con 5-fluorocitosina sililada en
presencia de SnCl_{4} para formar el isómero \beta(-) de FTC y,
opcionalmente, la eliminación de los grupos protectores.
En las patentes U.S. n^{os}. 5.914.331,
5.700.937, 5.827.727 y 5.892.025, entre otras, expedidas a Liotta y
otros, se describen procedimientos específicos para preparar FTC con
la configuración deseada en forma sustancialmente pura. En una
realización, se hace reaccionar con un compuesto de acilo el grupo
C5'-hidroxilo de una mezcla de modificaciones
racémicas de nucleósidos para formar ésteres C5' en los que el
nucleósido está en el extremo "carbinol" del éster. El
enantiómero deseado se puede aislar de la mezcla racémica con una
enzima que hidroliza el enantiómero deseado (a lo que sigue la
extracción del hidrolizado polar con un disolvente polar), o por
tratamiento con una enzima que hidroliza el enantiómero no deseado
(a lo que sigue la eliminación del enantiómero no deseado con un
disolvente polar). Entre las enzimas que catalizan la hidrólisis de
los 1,3-oxatiolanpirimidina nucleósidos están
incluidas esterasa de hígado de cerdo, lipasa pancreática de
porcino, Amano PS-800 lipasa, subtilisina y
\alpha-quimotripsina.
El documento
WO-A-00/09494 describe
procedimientos para la preparación de 1,3-oxatiolan
nucleósidos, entre los que están incluidos procedimientos
eficientes para la preparación del anillo de
1,3-oxatiolano y posterior condensación del
1,3-oxatiolano con una base purina o pirimidina.
Usando los procedimientos descritos, los compuestos se pueden
obtener como enantiómeros aislados.
Se puede usar
citidina-desoxicitidina desaminasa para resolver
mezclas racémicas de
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
y sus derivados, incluido el
2-hidroximetil-5-(5-fluoro-citosin-1-il)-1,3-oxatiolano.
La enzima cataliza la desaminación del resto de citosina a una
uridina. Uno de los enantiómeros de 1,3-oxatiolan
nucleósidos es un sustrato preferido para la
citidina-desoxicitidina desaminasa. El enantiómero
que no se convierte en uridina (y, por tanto, todavía es básico) se
extrae de la solución con una solución ácida. La
citidina-desoxicitidina desaminasa se puede aislar
de hígado de rata o hígado humano, o expresarse de secuencias
recombinates en un sistema procariótico tal como E.
Coli.
Se puede usar cromatografía quiral para resolver
los enantiómeros cis-FTC. Por ejemplo, la patente
U.S. nº. 5.892.025, expedida a Liotta y otros, describe un
procedimiento para resolver una combinación de los enantiómeros de
cis-FTC haciendo pasar cis-FTC a
través de una columna quiral de
\beta-ciclodextrina acetilada.
Se conoce como polimorfismo la capacidad de un
compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas. Estas
diferentes formas cristalinas son conocidas como "modificaciones
polimórficas" o "polimorfos". Si bien los polimorfos tienen
la misma composición química, se diferencian en el empaquetamiento y
la disposición geométrica y presentan diferentes propiedades
físicas tales como punto de fusión, forma, color, densidad, dureza,
deformabilidad, estabilidad, disolución, etc. Dependiendo de su
relación temperatura-estabilidad, dos polimorfos
pueden ser monotrópicos o enantiotrópicos. Para un sistema
monotrópico, la estabilidad relativa entre las dos fases sólidas
permanece invariable a medida que cambia la temperatura. A
diferencia, en un sistema enantiotrópico existe una temperatura de
transición a la cual se invierte la estabilidad de las dos fases.
(Theory and Origin of Polymorphism, en Polymorphism in
Pharmaceutical Solids, (1999) ISBN: ),
8247-0237).
Se ha dado cuenta de varios compuestos que
presentan polimorfismo. Como un ejemplo temprano, Gordon y otros,
en la patente U.S. nº. 4.476.248, describieron y reivindicaron una
nueva forma cristalina del fármaco ibuprofen, así como un
procedimiento para su producción. Se indicaba que la nueva forma
cristalina mejoraba la aptitud de manufactura del ibuprofen.
También se ha dado cuenta de que existe en más de una forma
cristalina una estructura más estrechamente relacionada con FTC,
3TC((-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona;
lamivudina). Jozwiakowski, M.J, Nguyen, N.T., Sisco, J.M.,
Spancake, C.W., Solubility Behaviour of Lamivudine Crystal Forms
in Recrystallization Solvents, J. Pharm. Sci., 85, 2, págs.
193-199 (1996). Véase también patente U.S. nº.
5.905.082, expedida a Roberts y otros el 18 de mayo de 1999,
titulada Crystalline Oxathiolane Derivatives, y su análogo
de PCT PCT/EP92/01213, que describen dos formas polimórficas de 3TC.
Roberts y otros describen que se obtiene un polimorfo cuando se
cristaliza 3TC en una solución acuosa. Se obtiene un segundo
polimorfo cuando se cristaliza 3TC en un medio no acuoso, o cuando
la primera forma se funde y se deja que se enfríe, o cuando la
primera forma se tritura o muele. Ambas formas polimórficas
presentan bandas de absorción, temperaturas de fusión o energías
cristalinas singulares.
El (-)-cis-FTC
producido por los procedimientos descritos tiene una forma
cristalina distinta, denominada aquí forma I de
(-)-cis-FTC. La posición angular
(2\theta) de los picos característicos en un diagrama de
difracción de rayos X de polvos de la forma I de (-)cis FTC
representado en la Figura 7, son: 14,1\pm0,1º, 19,9\pm0,1º,
20,2º\pm0,1º, 20,6\pm0,1º, 21,0º\pm0,1º, 22,4º\pm0,1º,
28,5º\pm0,1º, 29,5º\pm0,1º y 32,6º\pm0,1º.
Otros polimorfos y otras formas cristalinas de
FTC podrían tener un valor comercial en cuanto a la fabricación y
otras aplicaciones. Es por tanto un objetivo de esta invención
proporcionar nuevas formas polimórficas y otras cristalinas de
FTC.
Es otro objetivo proporcionar nuevos
procedimientos para la preparación y aislamiento de formas
polimórficas y otras cristalinas de FTC.
Es otro objetivo más de la invención proporcionar
usos terapéuticos de polimorfos de FTC y otras fases de FTC.
Se proporcionan fases sólidas de
(-)-cis-FTC que se designan aquí
como (-)-FTC amorfo y formas II y III de
(-)-cis-FTC que son distinguibles de
la forma I de (-)-FTC por diagramas de difracción de
rayos X de polvo, propiedades térmicas y procedimientos de
obtención. También se proporcionan una forma cristalina hidratada
de (\pm)-cis-FTC (esto es,
cis-FTC racémico) y una forma deshidratada del
hidrato, y se pueden distinguir análogamente de otras formas de
cis-FTC por diagramas de difracción de rayos X de
polvo, propiedades térmicas y procedimientos de obtención. Estas
formas de FTC se pueden usar en la preparación de otras formas de
FTC o en composiciones farmacéuticas. Son usos particularmente
preferidos de estas formas en el tratamiento de HIV o la hepatitis
B.
La forma II de
(-)-cis-FTC se puede obtener
fundiendo la forma I de (-)-cis-FTC
y dejando que el material fundido recristalice a una temperatura
próxima al punto de fusión de la forma I. La forma III de
(-)-cis-FTC se puede obtener
enfriando la forma II de (-)-cis FTC por debajo de
la temperatura de transición termodinámica de las formas II y III.
Se puede obtener (-)-cis-FTC amorfo
enfriando rápidamente (-)-cis-FTC
líquido. La forma cristalina hidratada de
(\pm)-cis-FTC es un sesquihidrato
y se puede obtener disolviendo
(\pm)-cis-FTC en agua y
recristalizando el FTC. La forma deshidratada del sesquihidrato se
puede obtener eliminando el agua de hidratación del
sexquihidrato.
La Fig. 1 es un típico termograma de DSC
(calorimetría diferencial de barrido) de la forma I de
(-)-cis-FTC, con una endotermia a
151ºC, obtenido calentando a una velocidad de 10ºC/min.
La Fig. 2 es un termograma de DSC de la forma I
de cis(-) FTC obtenido calentando a 1ºC/min.
La Fig. 3 es un termograma de DSC de la forma I
de cis(-) FTC obtenido calentando a 2ºC/min.
La Fig. 4 es un termograma de DSC de la forma I
de cis(-) FTC obtenido calentando a 5ºC/min.
La Fig. 5 es un termograma de DSC de la forma II
y III de (-)-cis-FTC.
La Fig. 6 es un termograma de DSC que demuestra
que la transición de la forma II a la III es reversible.
La Fig. 7 es un diagrama de PXRD (difracción de
rayos X de polvo) de la forma I de
(-)-cis-FTC.
La Fig. 8 es un diagrama de PXRD (difracción de
rayos X de polvo) de la forma II de
(-)-cis-FTC.
La Fig. 9 es un diagrama de PXRD de la forma III
de (-)-cis-FTC.
La Fig. 10 es un diagrama de PXRD del
sesquihidrato de (\pm)
(-)-cis-FTC.
La Fig. 11 es un diagrama de PXRD de una forma
deshidratada de sesquihidrato cis-FTC racémico.
La Fig. 12 es un termograma de DSC de
sesquihidrato de (\pm)-cis-FTC y
(-)-cis-FTC.
La Fig. 13 es un barrido por TGA (análisis
termogravimétrico) del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC.
La Fig. 14 es una relación entre energía libre y
temperatura para tres polimorfos de
(-)-cis-FTC (formas I, II y III).
Las fases estables se representan por una línea continua y las fases
metaestables con una línea a puntos.
La Fig. 15 es un termograma de DSC de
(-)-cis-FTC amorfo obtenido
fundiendo y congelando una muestra cristalina de
(-)-cis-FTC. La velocidad final de
calentamiento era de 10ºC/min.
Se proporcionan dos nuevas formas polimorfas de
(-)-cis-FTC, la fase amorfa de
(-)-cis-FTC, una nueva forma
cristalina hidratada de
(\pm)-cis-FTC y una forma
deshidratada del hidrato de
(\pm)-cis-FTC, que se pueden
distinguir de otras fases de
(-)-cis-FTC y
(\pm)-cis-FTC por diagramas de
difracción de rayos X, las propiedades térmicas y los
procedimientos por los que se han obtenido. Estas formas de FTC
junto con la fase amorfa se pueden usar como intermedios en la
manufactura de FTC, o se pueden formular en composiciones
farmacéuticas y usarlas para el tratamiento de HIV o la hepatitis
B.
Las dos formas polimórficas de
(-)-cis-FTC de esta invención se
designan formas II y III de
(-)-cis-FTC y se caracterizan por
los diagramas de difracción de rayos X de polvo de las Fig. 8 y 9.
Estas formas contrastan con la forma I de
(-)-cis-FTC, que es la forma
polimórfica de (-)-cis-FTC preparada
por los procedimientos descritos en la sección de antecedentes de
este documento. La forma I de
(-)-cis-FTC se puede caracterizar
por el diagrama de difracción de rayos X de polvo, representado en
la Fig. 7, o por los picos a los ángulos de difracción dados en la
sección de antecedentes de este documento.
La forma hidratada de
(\pm)-cis-FTC se caracteriza por
los diagramas de difracción de rayos X de polvo de la Fig. 10. Esta
forma contrasta con el
(\pm)-cis-FTC producido en la
técnica anterior. Las propiedades térmicas de las varias formas se
resumen en la tabla siguiente:
| Tipo de T de transición | Temperatura aproximada ºC | Intervalo de temperaturas ºC |
| T de fase I, transición m | 151 | 148-153 |
| T de fase II, transición m | 166 | 162-167 |
| T de fase III, transición m | No observada en éste | No observada |
| T amorfo, transición g | 67 | +/-3ºC a la velocidad |
| de calentamiento de 10ºC/min | ||
| T de fase I, II, transición t | 130 (calculada) | N/A |
| T fase II, III, transición t | 102 | 96-112 |
| T hidrato, transición d | >30 | - |
| T modif. racémica, transición m | 190 | 185-192 |
Así, esta invención proporciona:
(a) dos polimorfos y una fase amorfa de
(-)-cis-FTC caracterizadas por
análisis de difracción de rayos X de polvo, propiedades físicas y
procedimientos de manufactura;
(b) una forma cristalina hidratada de
(\pm)-cis-FTC y una forma
deshidratada del hidrato de
(\pm)-cis-FTC, caracterizadas por
análisis de difracción de rayos X de polvo, propiedades físicas y
procedimientos de manufactura;
(c) procedimientos para hacer las fases de
(-)-cis-FTC y las formas cristalinas
de (-)-cis-FTC;
(d) composiciones terapéuticas y/o farmacéuticas
de las fases de (-)-cis-FTC y las
formas cristalinas de
(\pm)-cis-FTC, opcionalmente en
presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
(e) nuevos usos terepéuticos para las fases de
(-)-cis-FTC y las formas cristalinas
de (\pm)-cis-FTC, especialmente
en el tratamiento de enfermedades virales tales como HIV y hepatitis
B.
La forma II de
(-)-cis-FTC se observa cuando se
funde la forma I de (-)-cis-FTC y se
deja que recristalice. Como todos los polimorfos, la forma II se
puede caracterizar por el diagrama de difracción de polvo cuando en
forma de polvo se somete a cristalografía por rayos X. Las
posiciones angulares (2\theta) de los picos característicos del
diagrama de difracción de rayos X de polvo de la forma II de
(-)-cis-FTC, dados en la Fig. 8,
son: 14,7º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º, 19,6º\pm0,1º,
21,1º\pm0,1º, 21,8º\pm0,1º, 24,6º\pm0,1º y 25,6º\pm0,1º.
La forma II de
(-)-cis-FTC se puede caracterizar
también por su temperatura de fusión y/o el calor de fusión. La
forma II de (-)-cis-FTC tiene una
temperatura de fusión de aproximadamente 166ºC a presión atmosférica
y típicamente tiene un calor de fusión en el intervalo de
aproximadamente 15-19 kJ/mol. Se sabe que el calor
de fusión puede variar dependiendo de las condiciones
experimentales.
Alternativamente, la forma II de
(-)-cis-FTC se puede caracterizar
por su comportamiento enantiotrópico y el procedimiento por el que
se produce. La forma II de
(-)-cis-FTC es enantiotrópica con
los polimorfos de fórmula I y III de
(-)-cis-FTC en el sentido de que hay
una temperatura de transición por debajo y por encima de la cual
está invertido el orden de estabilidad. Debido a este comportamiento
enantiotrópico, la forma II de
(-)-cis-FTC se puede preparar a
partir de la forma I de (-)-cis-FTC
o la forma III de (-)-cis-FTC. En
los ejemplos presentados en este documento, la forma II de
(-)-cis-FTC se obtuvo:
(1) calentando
(-)-cis-FTC (forma I) por encima de
su temperatura de fusión (aproximadamente 151ºC para la forma I) y
manteniéndolo a esta temperatura alta. Después de enfriar
lentamente, el (-)-cis-FTC fundido
recristalizó a la forma II y tomó la forma cristaliona de la forma
II a temperaturas superiores a la temperatura de transición
termodinámica entre las formas II y III;
(2) calentando la forma III de
(-)-cis-FTC por encima de la
temperatura de transición para las formas II y III, que varía de
aproximadamente 96ºC a aproximadamente 112ºC (a causa de que la
forma II es enantiotrópica con la forma II de
(-)-cis-FTC).
Así, se puede obtener la forma II de
(-)-cis-FTC cuando se funde la forma
I de (-)-cis-FTC y la temperatura
del material fundido se mantiene por debajo de la temperatura de
fusión de la forma II pero por encima de la temperatura de
transición entre las formas II y III. Llama la atención que no se
observa una transición similar de la forma II cuando la forma III
se calienta por encima de su punto de fusión (aproximadamente 166ºC)
y se deja que enfríe lentamente. Simplemente, la forma II
recristaliza a la forma II. Sin embargo, la forma II no
recristalizaría desde el mismo material fundido si se templara en
agua; en vez de ello, resultaría una fase amorfa.
Por tanto, en una realización, la invención
proporciona la forma II de
(-)-cis-FTC preferiblemente en forma
sustancialmente pura, caracterizada por cualquiera de los métodos
anteriores. En otra realización, la invención proporciona la forma
II de (-)-cis-FTC sustancialmente en
ausencia de la forma I de
(-)-cis-FTC. En otra realización
más, la invención proporciona la forma II de
(-)-cis-FTC sustancialmente en
ausencia de la forma III de
(-)-cis-FTC. En otra realización
más, la invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende la forma II de
(-)-cis-FTC, que además comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable
A causa de que la forma II de
(-)-cis-FTC experimenta una
transición en estado sólido para formar la forma III de
(-)-cis-FTC, esta forma se obtiene a
partir de la forma II de (-)-cis-FTC
cuando la temperatura de la forma II de
(-)-cis-FTC cae por debajo de la
temperatura de transición, que varía de aproximadamente 96ºC a
aproximadamente 112ºC. La forma III de
(-)-cis-FTC es otro polimorfo de
(-)-cis-FTC y se puede caracterizar
por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que presenta
cuando se somete en forma de polvo a cristalografía de rayos X. Las
posiciones angulares (2\theta) de los picos característicos del
diagrama de difracción de rayos X de polvo de la forma III de
(-)-cis-FTC dados en la Fig.9 son
los siguientes: 14,5º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º, 19,6º\pm0,1º,
20,4º\pm0,1º, 21,4º\pm0,1º, 21,7º\pm0,1º, 25,2º\pm0,1º y
26,2º\pm0,1º.
La forma III de
(-)-cis-FTC se puede caracterizar
también por los procedimientos para su obtención. A causa del
comportamiento enantiotrópico de la forma II de
(-)-cis-FTC, la forma III de
(-)-cis-FTC se puede preparar a
partir de la forma II de (-)-cis-FTC
enfriando la forma II de (-)-cis-FTC
por debajo de la temperatura de transición en estado sólido de las
formas II y III, lo que causa una transición en estado sólido de la
forma II de (-)-cis-FTC.
Obviamente, La forma III de
(-)-cis-FTC también se puede
preparar directamente a partir de la forma I de
(-)-cis-FTC, con la forma II como
intermedio, fundiendo la forma I y enfriando el material fundido
lentamente a una temperatura inferior a la temperatura de transición
en estado sólido para las formas II y III. A causa de esta
estabilidad por debajo de su temperatura de transición en estado
sólido, la forma III de (-)-cis-FTC
se puede caracterizar también por el intervalo de temperaturas en el
que exhibe una temperatura de transición en estado sólido, pero
preferiblemente se caracteriza por el extremo inferior de este
intervalo (esto es, aproximadamente 96ºC a presión
atmosférica).
Por tanto, en una realización, la invención
proporciona la forma III de
(-)-cis-FTC preferiblemente en forma
sustancialmente pura. En otra realización, la invención proporciona
la forma III de (-)-cis-FTC
sustancialmente en ausencia de la forma I de
(-)-cis-FTC. En otra realización, la
invención proporciona la forma III de
(-)-cis-FTC sustancialmente en
ausencia de la forma II de
(-)-cis-FTC. En otra realización
más, la invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende la forma III de
(-)-cis-FTC, que además comprende un
vehículo farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
El sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC es una forma
cristalina de cis-FTC racémico que se obtiene cuando
se disuelve (\pm)-cis-FTC en agua
y se recristaliza. Es de señalar que el hidrato se produce sólo a
partir de la modificación racémica de cis-FTC y no
se produce a partir de (-)-cis-FTC
puro. El sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC se puede
caracterizar por cristalografía de rayos X de polvo. Las posiciones
angulares (2\theta) de los picos característicos del diagrama de
difracción de rayos X de polvo, reproducido en la Fig. 10, son:
11,5º\pm0,1º, 13,4º\pm0,1º, 19,1º\pm0,1º, 20,3º\pm0,1º,
20,8º\pm9,1º, 21,5º\pm0,1º, 21,9º\pm0,1º y 30,9º\pm0,1º.
Los análisis por TGA confirman un sesquihidrato
de (\pm)-cis-FTC. El sesquihidrato
comienza a perder su agua de hidratación por evaporación a
aproximadamente 30ºC a presión atmosférica.
El sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC se puede
caracterizar también por los procedimientos para su preparación.
Preferiblemente, el sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC se prepara
simplemente disolviendo
(\pm)-cis-FTC en agua y
recristalizando el FTC disuelto a una forma cristalina hidratada. Se
emplea calor durante la disolución para aumentar la cantidad de FTC
que se disuelve. El (\pm)-cis-FTC
puede estar presente en una mezcla racémica pura de
cis-FTC, o como impureza de una composición que
mayoritariamente comprende
(\pm)-cis-FTC o
(-)-cis-FTC. Cuando está presente
como impureza, el (\pm)-cis-FTC
preferiblemente comprende como mínimo aproximadamente 4% en peso de
la composición de (+)-cis-FTC o
(-)-cis-FTC (esto es, si está
presente como impureza de
(-)-cis-FTC, preferiblemente, el FTC
comprende como mínimo 2% en peso del enantiómero y, si está
presente como impureza de
(+)-cis-FTC, preferiblemente, el FTC
comprende como mínimo 2% en peso del enantiómero (-)).
En la Fig. 12 se presenta un termograna de DSC de
(+)-cis-FTC. El FTC recristalizado
es un sesquihidrato, como lo revelan los análisis por DSC, TGA y
PXRD.
Por tanto, en una realización, la invención
proporciona sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, preferiblemente en
forma sustancialmente pura. En otra realización, la invención
proporciona sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC en ausencia de la
forma I de (-)-cis-FTC, o
sustancialmente en ausencia de otras formas cristalinas hidratadas
y deshidratadas de cis-FTC racémico,
(-)-cis-FTC o
(\pm)-cis-FTC. En otra realización
más, la invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, que además
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Después de la evaporación del agua de
hidratación, del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, se forma una forma
cristalina deshidratada de cis-FTC racémico. El
cis-FTC racémico así obtenido se puede caracterizar
por el diagrama de difracción de rayos X de polvo cuando se somete
como polvo a cristalografía de rayos X. Las posiciones angulares
(2\theta) de los picos característicos del diagrama de difracción
de rayos X de polvo del cis-FTC racémico
deshidratado, dado en la Fig. 11, son: 12,3º\pm0,1º,
14,0º\pm0,1º, 20,7º\pm0,1º, 22,6º\pm0,1º, 23,3º\pm0,1º y
25,5º\pm0,1º. El cis-FTC racémico deshidratado
tiene una temperatura de fusión de aproximadamente 190ºC a presión
atmosférica, y un calor de fusión de aproximadamente 23 kJ/mol.
El termograma de DSC de la Fig. 12 es del
sesquihidrato de (\pm)-cis- FTC. Como lo confirmó
el análisis por TGA, la gran endotermia a aproximadamente 80ºC
correspondía a la pérdida de agua de hidratación del sesquihidrato
de (\pm)-cis FTC. La segunda endotermia a 190ºC
corresponde a la fusión del cis-FTC racémico
deshidratado.
Así, en otra realización, la invención
proporciona (\pm)-cis-FTC
deshidratado de la presente invención. En otras realizaciones, la
invención proporciona el (\pm)-cis FTC
deshidratado sustancialmente en ausencia de la forma I de
(-)-cis-FTC, o sustancialmente en
ausencia de otras formas cristalinas hidratadas y deshidratadas de
cis-FTC racémico,
(-)-cis-FTC o
(\pm)-cis-FTC. En otra realización
más, la invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende el (\pm)-cis-FTC
deshidratado de la presente invención, que además comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se obtiene una forma amorfa de
(-)-cis-FTC cuando se enfría
(-)-cis-FTC rápidamente a menos de
aproximadamente a 40ºC-50ºC, obviando así cualquier
transición a las formas II o III de
(-)-cis-FTC. En la Fig. 15 se
presenta un termograma de DSC de
(-)-cis-FTC amorfo, que revela que
la temperatura de transición vítrea de esta fase es de 67ºC.
Por tanto, en otra realización, la invención
proporciona (-)-cis-FTC amorfo,
preferiblemente en forma sustancialmente pura. En otra realización,
la invención proporciona (-)-cis-FTC
amorfo sustancialmente exento de las formas I, II y/o III de
(-)-cis-FTC. En otra realización
más, la invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende (-)-cis-FTC amorfo, que
además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa aquí, el término
"sustancialnmente puro", cuando se refiere a una fase o forma
cristalina de FTC, significa una fase o forma cristalina de FTC que
tiene una pureza mayor que aproximadamente 95%. Esto significa que
la forma polimórfica o hidratada de FTC no contiene más de
aproximadamente 5% de cualquier otro compuesto y, en una
realización, no contiene más de aproximadamente 5% de cualesquiera
otras fases o formas cristalinas de FTC (sean racémicas, (-),
(\pm), cis o trans). En otra realización, el término
"sustancialmente puro" se refiere a una fase o forma
cristalina de FTC que tiene una pureza de más de aproximadamente
96%. En otra realización, el término "sustancialmente puro" se
refiere a una fase o forma cristalina de FTC que tiene una pureza
de más de aproximadamente 97% o 99%.
Análogamente, el término "sustancialmente en
ausencia de un segundo componente", cuando se usa en referencia
a una fase o forma cristalina de FTC, se refiere a una fase o forma
cristalina de FTC que no contiene más de aproximadamente 5% del
segundo componente. Más preferiblemente, el término
"sustancialmente en ausencia de un segundo componente", cuando
se usa en referencia a una fase o forma cristalina de FTC, se
refiere a una fase o forma cristalina de FTC que no contiene más de
aproximadamente 4% del segundo componente y, aún más
preferiblemente, no más de aproximadamente 3% o 1% del segundo
componente.
Las posiciones características de los picos de
los diagramas de difracción de rayos X de polvo se dan para las
formas cristalinas en términos de las posiciones angulares
(2\theta) dentro de una variabilidad permisible de más menos
0,1º. Esta variabilidad permisible se especifica por la US
Pharmacopeia, págs. 1843-1844 (1955). La
variabilidad de más menos 0,1º se usa cuando se comparan dos
diagramas de difracción de rayos X de polvo. En la práctica, si a
un pico de difracción de un diagrama de difracción se asigna un
intervalo de posiciones angulares (2\theta) que es una posición
medida del pico más menos 0,1º y a una posición de un pico de
difracción del otro diagrama se asigna un intervalo de posiciones
angulares (2\theta) que es la posición medida del pico más menos
0,1º, y si esos intervalos de posiciones de los picos se solapan, se
considera que los dos picos tienen las mismas posiciones angulares
(2\theta). Por ejemplo, si se determina que un pico de difracción
de un diagrama de difracción tiene una posición de 5,20º, a fines
comparativos, la variabilidad permisible permite asignar al pico
una posición en el intervalo de 5,10º-5,30º. Si se determina que un
pico de comparación de otro diagrama de difracción tiene una
posición de 5,35º, a fines comparativos, la variabilidad permisible
permite asignar al pico una posición en el intervalo de
5,25º-5,45º. Como hay un solapamiento de los intervalos de
posiciones de los picos, se considera que los dos picos que se
comparan tienen la misma posición angular (2\theta)
Se entenderá que, a lo largo de esta
especificación, la palabra "comprenden" o variaciones tales
como "comprende" o "que comprende" implican la inclusión
de un elemento dado, entero o parcial, o un grupo de elementos
dados, enteros o parciales, pero no la exclusión de cualquier otro
elemento dado, entero o parcial, o cualquier otro grupo de
elementos dados, enteros o parciales.
Se obtuvo para todos los ensayos, a no se que se
indique lo contrario, el material de partida
(-)-cis-FTC combinando y tratando
dos lotes de (-)-cis-FTC como sigue.
Se cargó un matraz con 1109 g de
(-)-cis-FTC y 2750 ml de acetato de
etilo. Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante dos
horas, se filtró y se lavó con 550 ml de acetato de etilo. La torta
de filtración se secó en horno de vacío durante la noche a 50ºC y
una presión de aproximadamente 2 mm de Hg. Todos los disolventes
eran de calidad para HPLC y se usaron en la condición de recepción.
Un ensayo de HPLC del (-)-cis-FTC de
partida dio una pureza del 98,8%.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC):
Los experimentos de DSC se realizaron usando uno de los siguientes
instrumentos:
Se realizaron estudios de DSC usando un
dispositivo TA Instrumentos DSC 2920 (con enfriamiento refrigerado).
Se pusieron muestras de aproximadamente 5 mg en bandejas cerradas
de aluminio. La celda de DSC se purgó con 30 ml/min de nitrógeno.
La velocidad de calentamiento era de 10ºC/min, a no ser que se
indique lo contrario. Las calibraciones de la temperatura y flujo
térmico se hicieron con un patrón de indio en las mismas condiciones
experimentales.
Las medidas de DSC se hicieron en un dispositivo
Mettler DCS30 (Mettler Instrument, Highstown, NJ) equipado con
analizador de datos (STAR^{e}, Mettler Instrument). Las muestras
(de aproximadamente 2-5 mg) se cerraron en bandejas
estándar aluminio de 40 \mul con un único agujero practicado en la
tapa. Como referencia se usó una bandeja vacía de la muestra tipo.
El DSC se calibró para el flujo de calor y la temperatura.
Análisis termogravimétrico (TGA). Los
estudios de TGA se realizaron con instrumentos de análisis
termogravimétrico TGA 2950. Se pusieron muestras de aproximadamente
5 mg en bandejas abiertas de platino y la muestra se calentó a una
temperatura de 10ºC/min.
PXRD a temperatura variable. El
difractómetro (XDS 2000, Scintag, Sunnyvale, CA) constaba de un
generador de 4 kW (voltaje 45 kV y corriente de 40 mA) con un tubo
de ánodo de cobre, detector de Ge enfriado con nitrógeno
(GLP-10195/07-S, EG&G ORTEC, Oak
Ridge, TN), analizador de datos (MicroVax 3100, Digital Equipment
Corporation, Ontario, Canadá), platina con calentamiento (Scintage)
y control de temperatura (Microstar, Research Inc., Minneapolis,
MN). Las muestras se pusieron en un simple soporte de muestras
formando una capa delgada y el barrido se hizo a una velocidad de
1º por minuto sin giro.
Microscopía en platina caliente (HSM). La
microscopía con luz polarizada se hizo usando un microscopio
Olympus BX60 equipado con una platina caliente
Mettler-Toledo FP82HT. Se puso una capa delgada de
muestra sobre un portaobjetos y se calentó a 10ºC/min. Los
fenómenos térmicos se captaron con software ImagePro®.
Método de recristalización. Se pusieron
aproximadamente 5 g de (-)-cis-FTC
en un matraz de fondo redondo y se calentó en el intervalo de 155ºC
a 160ºC durante 30 min con agitación. La muestra se enfrió a
temperatura ambiente en condiciones normales.
Solubilidad en equilibrio. Los valores de
la solubilidad en equilibrio se obtuvieron usando un exceso de
sólido en un matraz tapado que se agitó en un baño de agua con
control de la temperatura, a 25ºC durante 52 h. El material sólido
residual se identificó, después de haber equilibrado la muestra, por
microscopía en platina caliente y PXRD. El material sobrenadante se
filtró a través de filtros de membrana de 0,45 \mum antes de
diluir para análisis por HPLC.
Molienda. Se molió
(-)-cis-FTC en un molino Fitzpatrick
a alta velocidad (4000 rpm), con avance de martillos con un tamiz de
banda 000. El fármaco se hizo pasar a través del filtro y se recogió
en un saco de plástico.
Formación de hidrato. Se preparó una
solución sobresaturada (0,5 g/ml) de la forma I a 50ºC. Esta
solución se enfrió luego a temperatura ambiente mientras que se
agitaba durante aproximadamente 2 h. El sólido precipitado se
filtró en vacío y se secó a aire. Este sólido se analizó por HPLC,
DSC, PXRD y TGA. Los análisis revelaron que el sólido era
sesquihidrato de
(\pm)-cis-TFC.
Cristalización. Se disolvió
(-)-cis-FTC en uno de los
disolventes siguientes: metanol, acetato de etilo, agua,
tetrahidrofurano y acetona. Cada solución se hirvió durante
aproximadamente 15 min e inmediatamente se filtró a través de un
filtro de nailon de 0,45 \mum. El material sobrenadante se agitó a
temperatura ambiente hasta que cristalizó. Cuando cristalizó, se
filtró la suspensión y se recogió la torta de filtración. La torta
de filtración se puso en un disco de vidrio, se cubrió con una
toalla de papel exenta de hilachas y se puso en una capucha a
condiciones ambientales durante 2 días
Se observaron los fenómenos térmicos de la forma
I del polimorfo de (-)-cis-FTC a
velocidades de calentamiento de 10, 1, 2, y 5ºC/min. En las Figs.
1, 2, 3 y 4 se presentan los termogramas respectivos. Los tamaños de
las muestras eran de 6,8400 mg, 5,290 mg, 5,0430 mg o 5,1500 mg,
respectivamente.
La endotermia a 151ºC corresponde a la
temperatura de fusión de la forma I de
(-)-cis-FTC. Esta endotermia se
presentaba a todas las velocidades de calentamiento estudiadas. El
calor de fusión asociado a la fusión de esta fase es de 25 kJ/mol.
A esta fusión sigue la recristalización a un sólido con una
temperatura de fusión más alta, la forma II. La presencia de la
endotermia a la temperatura alta (162ºC) dependía de la velocidad
de calentamiento. Específicamente, a medida que disminuía la
velocidad de calentamiento, aumentaba la probabilidad de que
apareciera la endotermia a alta temperatura. También, el calor de
fusión aumentaba para la endotermia a la temperatura alta a medida
que disminuía la velocidad de calentamiento. Estas observaciones son
consistentes con el hecho de que, a velocidades de enfriamiento más
lentas, el líquido recristaliza en mayor cuantía. La endotermia
dependiente de la velocidad de calentamiento indica que la forma I
puede recristalizar después de fundir a 151ºC y que el cristal
resultante puede fundir a aproximadamente 162ºC. La fase que funde a
162ºC se designó "forma II de
(-)-cis-FTC".
Los fenómenos térmicos de la forma I de
(-)-cis-FTC después de fundir y
enfriar seguidamente a temperatura ambiente se observaron por DSC.
Se calento a 160ºC una muestra de 5,5500 mg de la forma I de
(-)-cis-FTC, esto es, justamente
por encima de la temperatura de fusión de I, y luego se enfrió a
25ºC. Cuando se volvió a calentar en el dispositivo de DSC usando
una velocidad de calentamiento de 10ºC/min, no se presentó la
endotermia a 151ºC de la forma I de
(-)-cis-FTC. Sin embargo, las
endotermias aparecieron a 102ºC y 162ºC, como se representa en la
Fig. 5. La endotermia a 102ºC correspondía a una transición en
estado sólido de la forma III de
(-)-cis-FTC a la forma II de
(-)-cis-FTC, como se representa en
la Fig. 6. Los datos de PXRD (Figs. 7 y 9) recogidos por debajo y
por encima de la transición a 102ºC confirmaron la interpretación de
la DSC. La endotermia a 162ºC correspondía a la fusión de la forma
II de (-)-cis-FTC. La HPLC confirmó
que no había cambio de la potencia asociada con estos fenómenos
térmicos.
Se calentaron a 180ºC, a 5ºC/min, en el
dispositivo de DSC, 7,315 mg de la forma I de FTC. Luego se enfrió
la muestra a -20ºC a una velocidad de -20ºC/min. Esta muestra,
cuando se volvió a calentar a la velocidad de 10ºC/min, presentaba
un desplazamiento en la línea de base asociado con la transición
vítrea a \approx67ºC. Este desplazamiento en la línea de base se
presentaba tanto durante el ciclo de calentamiento como en el de
enfriamiento, lo que confirmó que era debido a la transición
vítrea. La Figura 15 contiene un termograma de
(-)-cis-FTC amorfo.
La designación de las formas I, II y III
basándose en los fenómenos térmicos observados durante el análisis
por DSC era conforme con las observaciones con HSM. Bajo el
microscopio, el material de la forma I aparecía como placas a
temperatura ambiente. Después de calentar a 160ºC a 10ºC/min, la
forma I fundió a un líquido claro. Al enfriar este líquido,
cristalizaron del material fundido agujas aciculares que eran más
oscuras que la forma I. Al volver a calentar, estas agujas
experimentaron un cambio de la birrefringencia que comenzaba a
aproximadamente 102ºC y finalizaba a aproximadamente 115ºC.
Eventualmente, las agujas fundían a 166ºC.
Se prepararon dos lotes de la forma I de
(-)-cis-FTC molida: una por
trituración manual en un mortero con maza durante 5 minutos; otra
por molienda en un molino Fitzpatrick. Aunque no se midió
cuantitativamente, el microscopio reveló que el tamaño de partícula
del (-)-cis-FTC triturado aparecía
como el más más pequeño, seguido del obtenido moliendo con el
molino Fitzpatrick y luego el
(-)-cis-FTC no molido. El termograma
de DSC de la muestra molida con el molino Fitzpatrick y el
(-)-cis-FTC no molido tenían sólo
una endotermia a 151ºC. El
(-)-cis-FTC triturado tenía dos
endotermias a 151ºC y 162ºC. El diagrama de PXRD del
(-)-cis-FTC triturado a temperatura
ambiente era el mismo que el diagrama de la forma I, lo que indicaba
que la conversión de la forma I en la forma II se producía durante
el experimento de DSC. Estos datos en conjunto indican que la
molienda de acuerdo con las condiciones descritas antes no afecta a
la forma cristalina de (-)-cis-FTC
cuando se parte de la forma I.
En la Fig. 9 se presenta el diagrama de PXRD para
la forma III a 25ºC y 95ºC. Sin embargo, un diagrama de PXRD de
esta muestra registrado a 120ºC era diferente del diagrama
registrado a 95ºC. El cambio del diagrama de PXRD en este intervalo
de temperaturas era consistente con la endotermia obtenida a
aproximadamente 102ºC por análisis del termograma de DSC (Fig. 6) y
confirma que la endotermia a 102ºC era debida a la transición en
estado sólido o el cambio de estructura cristalina.
El diagrama de PSRD obtenido a 120ºC era el mismo
que el obtenido a 160ºC. Sin embargo, después de enfriar la muestra
a 25ºC, el diagrama de PXRD era el mismo que el de la forma III de
(-)-cis-FTC. La forma cristalina
que existe por encima de 102ºC y funde a 162ºC se identificó como la
forma II. El diagrama de PXRD del material de forma I no cambió
hasta la temperatura de fusión de 151ºC.
Los datos de fusión de las formas I, II y III de
(-)-cis-FTC se resumen en la Tabla
I. A partir de estos datos se estableció la relación termodinámica
entre las formas I y II. Estas formas están relacionadas
enantiotrópicamente y la temperatura de transición calculada es de
130ºC.
| Forma | Temperatura de transición, ºC | Calor de fusión, kJ/mol |
| I | 151 | 25 |
| II | 166 | 18 |
| III* | 102 | -- |
| cis-FTC racémico | 186 | 22,8 |
| * \begin{minipage}[t]{155mm} La forma III no funde sino que experimenta una transición en estado sólido a aproximadamente 112^{o}C, por lo que no se conoce el calor de fusión.\end{minipage} |
La relación de estabilidad termodinámica entre
estas formas se representa gráficamente en la Fig. 14.
Es evidente en la Fig. 14 que, por debajo de
130ºC, la forma I es la fase más estable. Por tanto, por debajo de
130ºC, la forma I es la fase menos soluble. La solubilidad de
equilibrio de la forma I en agua a 25ºC era de 0,482 M (119 mg/ml).
Los compuestos que tienen valores de la solubilidad mayores que 100
mg/ml se consideran muy solubles y el
(-)-cis-FTC queda en esta categoría.
Las otras formas de (-)-cis-FTC
descritas aquí tendrían una solubilidad mayor que la forma I.
El material
(-)-cis-FTC de partida para todos
los estudios de cristalización era la forma I de
(-)-cis-FTC, determinada por PXRD.
La forma I de (-)-cis-FTC se
recristalizó en soluciones de agua, metanol, tetrahidrofurano,
acetato de etilo y acetona. Todas las muestras resultantes de la
recristalización se analizaron por PRDX y DSC. El
(-)-cis-FTC cristalizado en acetato
de etilo y acetona presentaba endotermias a 151ºC y 162ºC y
diagramas de PXRD idénticos al diagrama de la forma I de
(-)-cis-FTC.
Se preparó una solución sobresaturada (0,5 g/ml)
de la forma I a 50ºC. Esta solución se enfrió luego a temperatura
ambiente, agitando durante aproximadamente 2 horas. El sólido
precipitado se separó por filtración en vacío y se secó al aire.
Este sólido se analizó por HPLC, DSC, PXRD y TGA. Estos análisis
revelaron que el sólido era un sesquihidrato de
(-)-cis-FTC. La solubilidad de
equilibrio del sesquihidrato a 25ºC es de 0,34 M (03 mg/ml). El
termograma de DSC del hidrato se reproduce en la Fig. 12. La
endotermia grande a bajas temperaturas era debida a la pérdida de
agua de hidratación del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, lo que fue
confirmado por TGA (Fig. 13). La endotermia a 190ºC era debida a la
fusión del hidrato deshidratado. Al hidrato deshidratado se asignó
posteriormente una temperatura individual de fusión de
aproximadamente 190ºC. También se obtuvo un diagrama de PXRD único
para el hidrato deshidratado. (Véase la Fig. 11).
Se pueden tratar persona que padecen HIV y HBV
administrando al paciente una cantidad efectiva de los varios
compuestos de la presente invención (esto es, las formas II y III de
(-)-cis-FTC, sesquihidrato de
cis-FTC racémico y la forma deshidratada del
sesquihidrato de cis-FTC racémico), o un prefármaco
o sal de él farmacéuticamente aceptables en presencia de un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las sustancias
activas se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por
ejemplo, oralmente, parenteralmente o intravenosamente, en forma
líquida o sólida.
Una dosis preferida del compuesto para HIV o BHV
estará en el intervalo de aproximadamente 1 a 75 mg/kg,
preferiblemente de 1 a 50 0 20 mg/kg de peso corporal por día, más
generalmente, de 0,1 a aproximadamente 100 mg por kg de peso
corporal del receptor por día. El intervalo de dosis preferido de
las sales farmacéuticamente aceptables o los fármacos se puede
calcular sobre la base del peso del nucleósido madre a suministrar.
Si la sal o el prefármaco tienen actividad en sí, la dosis efectiva
se puede estimar como antes usando el peso de la sal o el
prefármaco, o por otros medios conocidos por los expertos en la
técnica.
El compuesto se administra convenientemente en
cualquier forma adecuada de unidosis, incluida, aunque no
únicamente, la forma de una unidosis que contiene de 7 a 3000 mg,
preferiblemente de 70 a 1400 mg de ingrediente activo. Usualmente
es conveniente una dosis oral de 50-1000 mg.
Idealmente, el ingrediente activo se debe
administrar para conseguir unas concentraciones pico del compuesto
activo en plasma de aproximadamente 0,2 a 70 \muM, preferiblemente
de aproximadamente 1,0 a 10 \muM. Esto se puede conseguir, por
ejemplo, por inyección intravenosa de una solución al 1%-5% del
ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o por
administración como un bolus del ingrediente activo.
La concentración del compuesto activo en la
composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción,
inactivación y excreción del fármaco así como de otros factores
conocidos por los expertos en la técnica. Se debe tener en cuenta
que los valores de dosificación también variarán con la severidad de
la afección a aliviar. Ha de tenerse en cuenta, además, que el
régimen de dosificación se debe ajustar a lo largo del tiempo de
acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la
persona que adminiustra o supervisa la administración de las
composiciones, y que los intervalos de concentración indicados aquí
se dan sólo a modo de ejemplo y no limitan el ámbito o la práctica
de la composición reivindicada. El ingrediente activo se puede
administrar en una vez, o se puede dividir en varias dosis menores a
administrar a intervalos de tiempo variables.
Un modo de administración preferido del compuesto
activo es por vía oral. Generalmente, las composiciones orales
incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden estar
contenidas en cápsulas de gelatina o estar como comprimidos. A los
fines de administración terepéutica oral, el ingrediente activo se
puede incorporar con excipientes y usarse en forma de comprimidos,
trociscos o cápsulas. Como parte de la composición se pueden
incluir agentes aglutinantes farmacéuticamente tolerables y/o
materiales coadyuvantes.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos,
etc. pueden contener cualquiera de los ingredientes siguientes o
compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como
almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como ácido algínico,
Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato
magnésico o Sterotes; un agente de deslizamiento tal como dióxido
de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o
sacarina; un agente saboreador tal como menta piperácea, salicilato
de metilo o saboreador de naranja. Cuando la forma de la unidosis es
una cápsula, puede contener, además del material del tipo indicado,
un vehículo líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de
unidosis pueden contener otros varios materiales que modifican la
forma física de la unidosis, por ejemplo, revestimientos de azúcar,
goma laca u otros agentes entéricos.
El compuesto se puede administrar como componente
de un elixir, una suspensión, un jarabe, una oblea, chicle, etc. Un
jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa
como edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y agentes
coloreadores y saboreadores.
El compuesto o uno de sus prefármacos o sales
también puede mezclarse con otros materiales activos que no
perjudican la acción deseada, o con materiales que suplementan la
acción deseada, tales como antibióticos, agentes antihongos u otros
agentes antivirales, incluidos otros compuestos nucleosídicos. Las
soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral,
intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes
componentes: un dilyente estéril tal como agua para inyección,
solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina,
propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos;
antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes
quelatantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones
tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para ajuste de
la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. El preparado
parenteral puede estar contenido en ampollas, jeringas desechables
o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
Si se administra intravenosamente, los vehículos
preferidos son solución fisiológica salina o solución salina
tamponada con fosfato (PBS).
En una realización preferente, los compuestos
activos se preparan con vehículos que protegerán el compuesto
contra su rápida eliminación del cuerpo, como es el caso de una
formulación de liberación controlada, incluidos implantes y
sistemas de liberación microencapsulados. Se pueden usar polímeros
biodegradables, biocompatibles, tales como
etileno-acetato de vinilo, polianhídridos,
poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres y poli(ácido
láctico). Los procedimientos de preparación de tales formulaciones
los podrán identificar los expertos en la técnica. Los materiales
también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation.
Son vehículos preferidos farmacéuticamente
aceptables, suspensiones liposomales (incluidos liposomas dirigidos
a células infectadas con anticuerpos monoclonales para antígenos
virales). Los liposomas se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, loas descritos en la patente U.S. nº. 4.522.811 (que se
incorpora aquí en su totalidad por referencia). Por ejemplo, las
formulaciones de liposomas se pueden preparar disolviendo
lípido(s) apropiado(s) (tales como estearoil
fosfatidiletanolamina, estearoílfosfatidilcolina,
aracadoilfosfatidilcolina y colesterol) en un disolvente inorgánico
que luego se evapora, dejando una película delgada seca sobre la
superficie del recipiente. Luego se introduce en el recipiente una
solución acuosa del compuesto activo o sus derivados monofosfato,
difosfato y/o trifosfato. Luego se estruja a mano el recipiente
para liberar el material lipídico de los lados del recipiente y
dispersar los agregados de lípido, con lo que se forma una
suspensión liposomal.
A lo largo de esta memoria se ha hecho referencia
a varias publicaciones. Los contenidos de estas publicaciones se
incorporan en esta solicitud en su totalidad por referencia, con el
fin de describir más completamente el estado de la técnica a la que
pertenece esta invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la
presente invención se pueden hacer varias modificaciones y
variaciones sin desviarse del ámbito o espíritu de la invención. Los
expertos en la técnica podrán identificar otras realizaciones de la
invención considerando la memoria y la práctica de la invención
descrita aquí. Se pretende que la memoria y los ejemplos sean
considerados meramente como ejemplos, indicando las reivindicaciones
siguientes el ámbito y el espíritu verdaderos de la invención.
Claims (46)
1. Un compuesto polimórfico de
(-)-cis-FTC, compuesto que presenta
las siguientes posiciones angulares (2\theta) de los picos
característicos de un diagrama de difracción de Rayos X de
polvo:
(a) 14,7º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º,
19,6º\pm0,1º, 21,1º\pm0,1º, 21,8º\pm0,1º, 24,6º\pm0,1º y
25,6º\pm0,1º (forma II de
(-)-cis-FTC), o
(b) 14,5º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º,
19,6º\pm0,1º, 20,4º\pm0,1º, 21,4º\pm0,1º, 21,7º\pm0,1º,
25,2º\pm0,1º y 26,2º\pm0,1º (forma III de
(-)-cis-FTC).
2. El compuesto de la reivindicación 1, que es la
forma II de (-)-cis-FTC.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que es la
forma III de (-)-cis-FTC.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que es la
forma II de (-)-cis-FTC
sustancialmente pura.
5. El compuesto de la reivindicación 4 que tiene
una pureza de como mínimo 97%.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que es la
forma III de (-)-cis-FTC
sustancialmente pura.
7. El compuesto de la reivindicación 6 que tiene
una pureza de como mínimo 97%.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto polimórfico de
(-)-cis-DTC, en la que el compuesto
presenta las siguientes posiciones angulares (2\theta) de los
picos característicos de un diagrama de difracción de rayos X de
polvo:
(a) 14,7º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º,
19,6º\pm0,1º, 21,1º\pm0,1º, 21,8º\pm0,1º, 24,6º\pm0,1º y
25,6º\pm0,1º (forma II de
(-)-cis-FTC), o
(b) 14,5º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º,
19,6º\pm0,1º, 20,4º\pm0,1º, 21,4º\pm0,1º, 21,7º\pm0,1º,
25,2º\pm0,1º y 26,2º\pm0,1º (forma III de
(-)-cis-FRC).
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una forma polimórfica de
(-)-cis-FTC preparada por un
procedimiento que comprende:
(a) fundir la forma I de
(-)-cis-FTC y
(b) recristalizar el
(-)-cis-FTC fundido,
forma I de
(-)-cis-FTC que presenta las
siguientes posiciones angulares (2\theta) de los picos
característicos de un diagrama de difracción de rayos X de polvo:
14,1\pm0,1º, 19,9\pm0,1º, 20,2º\pm0,1º, 20,6\pm0,1º,
21,0º\pm0,1º, 22,4º\pm0,1º, 28,5º\pm0,1º, 29,5º\pm0,1º y
32,6º\pm0,1º.
10. La forma polimórfica de
(-)-cis-FTC de la reivindicación 9,
en la que el procedimiento comprende además enfriar el FTC
recristalizado a una temperatura inferior a aproximadamente
96ºC.
11. Una forma polimórfica de
(-)-cis-FTC preparada por un
procedimiento que comprende enfriar un polimorfo de forma II de
(-)-cis-FTC a una temperatura
inferior a aproximadamente 96ºC, en la que el polimorfo de forma II
presenta las siguientes posiciones angulares (2\theta) de los
picos característicos de un diagrama de difracción de rayos X de
polvo: 14,7º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º, 19,6º\pm0,1º,
21,1º\pm0,1º, 21,8º\pm0,1º, 24,6º\pm0,1º y 25,6º\pm0,1º.
12. Una forma polimórfica de
(-)-cis-FTC preparada por un
procedimiento que comprende calentar un polirmorfo de forma III de
(-)-cis-FTC a aproximadamente 112ºC,
en la que el polimorfo de forma III presenta las siguientes
posiciones angulares (2\theta) de los picos característicos de un
diagrama de difracción de rayos X de polvo: 14,5º\pm0,1º,
16,7º\pm0,1º, 19,6º\pm0,1º, 20,4º\pm0,1º, 21,4º\pm0,1º,
21,7º\pm0,1º, 25,2º\pm0,1º y 26,2º\pm0,1º
13. Un procedimiento para preparar una forma
polimórfica de (-)-cis-FTC, que
comprende:
(a) fundir la forma I de
(-)-cis-FTC y
(b) recristalizar el
(-)-cis-FTC fundido,
en el que la forma I de
(-)-cis-FTC presenta las siguientes
posiciones angulares (2\theta) de los picos característicos de un
diagrama de difracción de rayos X de polvo: 14,1\pm0,1º,
19,9\pm0,1º, 20,2º\pm0,1º, 20,6\pm0,1º, 21,0º\pm0,1º,
22,4º\pm0,1º, 28,5º\pm0,1º, 29,5º\pm0,1º y 32,6º\pm0,1º.
14. El procedimiento de la reivindicación 13,
procedimiento que además comprende enfriar el FTC recristalizado a
una temperatura inferior a aproximadamente 96ºC.
15. Un procedimiento para preparar una forma
polimórfica de (-)-cis-FTC, que
comprende enfriar un polimorfo de forma II de
(-)-cis-FTC a una temperatura
inferior a aproximadamente 96ºC, en el que el polimorfo de forma II
presenta las siguientes posiciones angulares (2\theta) de los
picos característicos de un diagrama de difracción de rayos X de
polvo: 14,7º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º, 19,6º\pm0,1º,
21,1º\pm0,1º, 21,8º\pm0,1º, 24,6º\pm0,1º y 25,6º\pm0,1º.
16. Un procedimiento para preparar una forma
polimórfica de (-)-cis-FTC, que
comprende calentar un poliformo de forma III de
(-)-cis-FTC a por encima de
aproximadamente 112ºC, en el que el polimorfo de forma III presenta
las siguientes posiciones angulares (2\theta) de los picos
característicos en un diagrama de difracción de rayos X de polvo:
14,5º\pm0,1º, 16,7º\pm0,1º, 19,6º\pm0,1º, 20,4º\pm0,1º,
21,4º\pm0,1º, 21,7º\pm0,1º, 25,2º\pm0,1º y 26,2º\pm0,1º
17. Una forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC preparada por un
procedimiento que comprende:
(a) disolver una primera forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC en agua y
(b) recristalizar el
(\pm)-cis-FTC disuelto.
18. La forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC de la reivindicación
17, en la que el procedimiento comprende además deshidratar el
(\pm)-cis-FTC recristalizado.
19. La forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC de la reivindicación
17, en la que la primera forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC está presente en una
composición de cis-FTC que comprende hasta 98% del
enantiómero (-) o (\pm).
20. Sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC.
21. Sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC en forma
sustancialmente pura.
22. Sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC con una pureza de
como mínimo 97%.
23. Una composición farmacéutica que comprende
sesquihidrato de (\pm)-cis-FTC y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC deshidratado.
25. Sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC deshidratado en
forma sustancialmente pura.
26. Sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC deshidratado con una
pureza de como mínimo 97%.
27. Una composición farmacéutica que comprende
sesquihidrato de (\pm)-cis-FTC y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Una forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC que presenta las
siguientes posiciones angulares (2\theta) de los picos
característicos de un diagrama de difracción de rayos X de polvo:
11,5º\pm0,1º, 13,4º\pm0,1º, 19,1º\pm0,1º, 20,3º\pm0,1º,
20,8º\pm9,1º, 21,5º\pm0,1º, 21,9º\pm0,1º y 30,9º\pm0,1º.
29. Una forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC que presenta las
siguientes posiciones angulares (2\theta) de los picos
característicos en un diagrama de difracción de rayos X de polvo:
12,3º\pm0,1º, 14,0º\pm0,1º, 20,7º\pm0,1º, 22,6º\pm0,1º,
23,3º\pm0,1º y 25,5º\pm0,1º.
30. Un procedimiento para preparar una forma
cristalina de (\pm)-cis-FTC, que
comprende:
(a) disolver una primera forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC en agua y
(b) recristalizar el
(\pm)-cis-FTC disuelto.
31. El procedimiento de la reivindicación 30, que
además comprende deshidratar el
(\pm)-cis-FTC recristalizado.
32. El procedimiento de la reivindicación 30, en
el que la primera forma cristalina de
(\pm)-cis-FTC está presente en una
composición de cis-FTC que comprende hasta 98% del
enantiómero (-) o (+).
33. (-)-cis-FTC
amorfo.
34. (-)-cis-FTC
amorfo en forma sustancialmente pura.
35. (-)-cis-FTC
amorfo con una pureza de como mínimo 97%.
36. Una composición farmacéutica que comprende
(-)-cis-FTC amorfo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
37. Un procedimiento para preparar
(-)-cis-FTC amorfo, que
comprende:
(a) fundir un
(-)-cis-FTC y
(b) enfriar por temple el material fundido para
evitar que recristalice.
38. El procedimiento de la reivindicación 37, que
además comprende enfriar el
(-)-cis-FTC amorfo a una temperatura
inferior a aproximadamente 96ºC.
39. Uso del compuesto de la reivindicación 1 en
la manufactura de un medicamento para el tratamiento de HIV.
40. Uso del compuesto de la reivindicación 1 en
la manufactura de un medicamento para el tratamiento de HBV.
41. Uso del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC deshidratado o
(-)-cis-FTC amorfo en la manufactura
de un medicamento para el tratamiento de HIV.
42. Uso del sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC, sesquihidrato de
(\pm)-cis-FTC deshidratado o
(-)-cis-FTC amorfo en la manufactura
de un medicamento para el tratamiento de HBV.
43. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento de HIV.
44. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento de HBV.
45. Una composición farmacéutica que comprende
sesquihidrato de (\pm)-cis-FTC,
sesquihidrato de (\pm)-cis-FTC
deshidratado o (-)-cis-FTC amorfo
para el tratamiento de HIV.
46. Una composición farmacéutica que comprende
sesquihidrato de (\pm)-cis-FTC,
sesquihidrato de (\pm)-cis-FTC
deshidratado o (-)-cis-FTC amorfo
para el tratamiento de HBV.
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|---|---|---|---|---|
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| US20060014949A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Supergen Inc. | Compositions and formulations of decitabine polymorphs and methods of use thereof |
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| WO2009005338A2 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Ultimorphix Technologies B.V. | Solid forms ult-i, ult-2 and ult-3 of emtricitabine |
| US20110288298A1 (en) | 2008-11-12 | 2011-11-24 | Lupin Limited | novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same |
| WO2011007367A1 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Lupin Limited | An improved process for preparation of efavirenz |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
| US4476248A (en) | 1983-02-28 | 1984-10-09 | The Upjohn Company | Crystallization of ibuprofen |
| DE3485225D1 (de) | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| WO1989002733A1 (en) | 1987-09-22 | 1989-04-06 | The Regents Of The University Of California | Liposomal nucleoside analogues for treating aids |
| NZ228645A (en) | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| US6175008B1 (en) | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5041449A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
| US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
| US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
| US6346627B1 (en) | 1990-02-01 | 2002-02-12 | Emory University | Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5700937A (en) | 1990-02-01 | 1997-12-23 | Emory University | Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5914331A (en) | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU7872491A (en) | 1990-05-07 | 1991-11-27 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| EP0531452A4 (en) | 1990-05-29 | 1993-06-09 | Vical, Inc. | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
| ES2083580T3 (es) | 1990-06-13 | 1996-04-16 | Arnold Glazier | Profarmacos de fosforo. |
| US5674849A (en) | 1990-10-24 | 1997-10-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Anti-viral compositions |
| US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
| US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
| US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
| US6228860B1 (en) * | 1990-11-13 | 2001-05-08 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5179104A (en) | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
| US5444063A (en) | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US5925643A (en) | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| IL100502A (en) | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| NZ250842A (en) * | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc) |
| GB9104740D0 (en) | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| IT1244501B (it) | 1991-03-22 | 1994-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati amminoacilici e oligopeptidici dell'allopurinolo dotati di attivita' immunostimolante e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| WO1992018517A1 (en) | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2112803A1 (en) | 1991-07-12 | 1993-01-21 | Karl Y. Hostetler | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b |
| US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
| WO1994026273A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Hostetler Karl Y | Acyclovir derivatives for topical use |
| GB9311709D0 (en) | 1993-06-07 | 1993-07-21 | Iaf Biochem Int | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate |
| US5587362A (en) | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| US5808040A (en) | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| SE503154C2 (sv) * | 1995-03-10 | 1996-04-01 | Tony Wiseby | Anordning vid sikte för pilbåge |
| US5869461A (en) | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
| DE19543707A1 (de) * | 1995-11-23 | 1997-05-28 | Inst Neue Mat Gemein Gmbh | Verfahren zum Konservieren von Papier |
| GB9525606D0 (en) | 1995-12-14 | 1996-02-14 | Iaf Biochem Int | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with - configuration |
| AU5127098A (en) | 1996-11-29 | 1998-06-22 | Smithkline Beecham Plc | Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis |
| TW318283B (en) | 1996-12-09 | 1997-10-21 | United Microelectronics Corp | Multi-level read only memory structure and manufacturing method thereof |
| DE69823984T2 (de) | 1997-03-19 | 2005-05-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthese, anti-hiv- und anti-hepatitis-b-virus-aktivitäten von 1,3-oxaselenolannukleosiden |
| EP2322518B1 (en) * | 1998-08-12 | 2015-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Method of manufacture of 1,3-dioxolane and 1,3-oxathiolane nucleosides |
| CN101186937A (zh) | 1998-10-09 | 2008-05-28 | 爱尔特斯制药公司 | 用于拆分对映体混合物的非均相体系 |
| ATE383355T1 (de) | 2001-03-01 | 2008-01-15 | Abbott Lab | Polymorph und andere kristallinische formen von zusammen-ftc |
| US6600044B2 (en) * | 2001-06-18 | 2003-07-29 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
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