JP2014521716A - 少なくとも1種の基礎インスリンの注射溶液 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
本発明は、pH7を有し、且つ少なくとも1種の、pIが5.8ないし8.5である基礎インスリンを含有する、注射可能な溶液に関する。本発明は、少なくともa)等電点(pI)が5.8ないし8.5である1種の基礎インスリン;及びb)カルボキシレート充填材を有する基及び疎水基により置換されたデキストランであって式I又はII[式中、Rは、−OHであるか、又は基о−(f−[A]−COOH)、о−(g−[B]−k−[D])mからなる群より選択され、Dは、少なくとも8個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキル鎖を含有し、ここでRは、−OH又は基−(f−[A]−COOH)nを表し、且つR’は、基о−CH2NH−[E](−о−[F])及びо−C(O)NH−[E](−о−[F])からなる群より選択される]で表されるデキストランを含有する、pHが6.0ないし8.0であって、注射可能な水溶液の形態にある組成物に関する。
【化1】
【選択図】なし
Description
驚くことに、本発明に従う組成物が、注射前のpH7でのその溶解性にもかかわらず、等電点が5.8ないし8.5である基礎インスリンの血糖降下活性の期間の維持を可能とした。この注目に値する特性が、本発明組成物中でpH7にて溶解しているインスリングラルギン型のインスリンが、皮下媒体の組成の変化によって当該媒体中に沈澱するという事実から生ずる。インスリングラルギン型のインスリンの沈澱を引き起こす要因は、もはやpH改変ではなく、生理的媒体中への医薬組成物の注入の間の環境の組成の改変である。
米国薬局方及び欧州薬局方の要件を満足する前記組成物のため、
−等電点が5.8ないし8.5であり、pH7にて均質溶液の形態にある、基礎インスリンを含有する一方で、その生理活性及びその作用プロファイルを保持する、糖尿病の治療を目的とした注射用組成物を提供すること;
−pH6ないし8にて溶解性であり、且つ酸性pHにて不安定性である一方で、基礎インスリンに固有の基礎作用プロファイルを維持する食事インスリンの活性プロファイルの改変をすることなく、等電点が5.8ないし8.5である基礎インスリンと食事インスリンとの組合せを含有する製剤の形態にある組成物を提供すること;
−等電点が5.8ないし8.5である基礎インスリンと、GLP−1又は“グルカゴン様ペプチド−1”のような胃腸ホルモンの誘導体又は類似体との組合せをさらに含有する、糖尿病の治療を目的とした注射用組成物を提供すること;
−患者のために注射の回数を減らすこと;
を可能にする。
a)等電点pIが5.8ないし8.5である基礎インスリン;
b)式I:
Rは、−OHであるか、又は基:−(f−[A]−COOH)n;−(g−[B]−k−[D])mからなる群より選択され、
ここで、Dは、少なくとも8個の炭素原子を有する少なくとも1種のアルキル鎖を有し;
nは、−f−[A]−COOHによるグルコシド単位の置換度を表し、0.1≦n≦2であり;
mは、−g−[B]−k−[D]によるグルコシド単位の置換度を表し、0<m≦0.5であり;
qは、グルコシド単位としての重合度、即ち、多糖鎖当りのグルコシド単位の平均数を表し、3≦q≦50であり;
−(f−[A]−COOH)nについて、
−A−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖基又は枝分れ基であって、前記−A−基は、エーテル、エステル及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基fを介してグルコシド単位に結合しており;
−(g−[B]−k−[D])mについて、
−B−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖状の又は枝分れ状の少なくとも2価の基であって;前記−B−基は、エーテル、エステル及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基gを介してグルコシド単位に結合しており;官能基kを介して−D基に結合しており;kは、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択され;前記D基は、−X(−l−Y)p基(式中、Xは、カルボキシル又はアミン官能基を有していてもよく、及び/又は、アミノ酸、ジアルコール、ジアミン又はモノ−若しくはポリエチレングリコールモノ−若しくはジアミン由来であってもよい、C、N及びO原子からなる群より選択される1ないし12個の原子を有する少なくとも2価の基を表し;Yは、1個以上の炭素原子数1ないし3のアルキル基により置換されていてもよい、炭素原子数8ないし30の直鎖状又は環状アルキル基、アルキルアリール基又はアリールアルキル基を表し;p≧1であり、及び、lは、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基を表す)を表し;
f、g及びkは、同一又は異なっており;
前記遊離酸官能基は、Na+及びK+からなる群より選択されるアルカリ金属カチオン塩の形態にあり;及び
p=1である場合、Yが炭素原子数8ないし14のアルキルであるならば、q*m≧2であり、Yが炭素原子数15のアルキルであるならば、q*m≧2であり;及び、Yが炭素原子数16ないし20のアルキルであるならば、q*m≧1であり;及び
p≧2である場合、Yが炭素原子数8又は9のアルキルであるならば、q*m≧2であり、及び、Yが炭素原子数10ないし16のアルキルであるならば、q*m≧0.2である]又は
式II:
Rは、−OH又は−(f−[A]−COOH)n基
(式中、−A−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖基又は枝分れ基を表し;前記基−A−は、エーテル、エステル又はカルバメート官能基からなる群より選択される官能基fを介してグルコシド単位に結合しており;nは、−f−[A]−COOHによるグルコシド単位の置換度を表し、0.1≦n≦2である)
を表し;
R’は、基−C(O)NH−[E]−(o−[F])t;−CH2N(L)z−[E]−(о−[F])t
{式中、zは1又は2の正の整数であり、Lは、−H(即ち、zが1である場合)、−[A]−COOH(即ち、zが1又は2であり、fがエーテル官能基である場合)、−CO−[A]−COOH(即ち、zが1であり、fがエステル官能基である場合)及び−CO−NH−[A]−COOH(即ち、zが1であり、fがカルバメート官能基である場合)からなる群より選択される}からなる群より選択され;
−[E]−(о−[F])tについて、
−E−は、O、N及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を有していてもよい1ないし8個の炭素原子を有する、直鎖状の又は枝分れ状の少なくとも2価の基を表し;
−F−は、1個以上の炭素原子数1ないし3のアルキル基により置換されていてもよい炭素原子数12ないし30の直鎖状又は環状アルキル基、アルキルアリール基又はアリールアルキル基を表し;
оは、エーテル、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基を表し;
tは、1又は2の正の整数であり;
qは、グルコシド単位としての重合度、即ち、多糖鎖当りのグルコシド単位の平均数を表し、3≦q≦50であり;
遊離酸官能基は、Na+及びK+からなる群より選択されるアルカリ金属カチオンの塩の形態にあり;
z=2である場合、窒素原子は4級アンモニウムの形態にある]
で表される、カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストラン
を含有する、組成物
に関する。
Rは、−OHであるか、又は基:−(f−[A]−COOH)n;−(g−[B]−k−[D])mからなる群より選択され、
ここで、Dは、少なくとも8個の炭素原子を有する少なくとも1種のアルキル鎖を有し;
nは、−f−[A]−COOHによるグルコシド単位の置換度を表し、0.1≦n≦2であり;
mは、−g−[B]−k−[D]によるグルコシド単位の置換度を表し、0<m≦0.5であり;
qは、グルコシド単位としての重合度、即ち、多糖鎖当りのグルコシド単位の平均数を表し、3≦q≦50であり;
−(f−[A]−COOH)nについて、
−A−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖基又は枝分れ基であって、前記−A−基は、エーテル、エステル及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基fを介してグルコシド単位に結合しており;
−(g−[B]−k−[D])mについて、
−B−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖状の又は枝分れ状の少なくとも2価の基であって;前記−B−基は、エーテル、エステル及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基gを介してグルコシド単位に結合しており;官能基kを介して−D基に結合しており;kは、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択され;前記D基は、−X(−l−Y)p基(式中、Xは、カルボキシル又はアミン官能基を有していてもよく、及び/又は、アミノ酸、ジアルコール、ジアミン又はモノ−若しくはポリエチレングリコールモノ−若しくはジアミン由来であってもよい、C、N及びO原子からなる群より選択される1ないし12個の原子を有する少なくとも2価の基を表し;Yは、1個以上の炭素原子数1ないし3のアルキル基により置換されていてもよい、炭素原子数8ないし20の直鎖状又は環状アルキル基、アルキルアリール基又はアリールアルキル基を表し;p≧1であり、及び、lは、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基を表す)を表し;
f、g及びkは、同一又は異なっており;
前記遊離酸官能基は、Na+及びK+からなる群より選択されるアルカリ金属カチオン塩の形態にあり;及び
p=1である場合、Yが炭素原子数8ないし14のアルキルであるならば、q*m≧2であり、Yが炭素原子数15のアルキルであるならば、q*m≧2であり;及び、Yが炭素原子数16ないし20のアルキルであるならば、q*m≧1であり;及び
p≧2である場合、Yが炭素原子数8ないし11のアルキルであるならば、q*m≧2であり、及び、Yが炭素原子数12ないし16のアルキルであるならば、q*m≧0.3である]
で表されるものである。
Rは、−OHであるか、又は基:−(f−[A]−COOH)n;−(g−[B]−k−[D])mからなる群より選択され、
ここで、Dは、少なくとも8個の炭素原子を有する少なくとも1種のアルキル鎖を有し;
nは、グルコシド単位当りの−f−[A]−COOHによるヒドロキシル官能基−OHの置換度を表し、0.1≦n≦2であり;
mは、グルコシド単位当りの−g−[B]−k−[D]によるヒドロキシル官能基−OHの置換度を表し、0<m≦0.5であり;
qは、グルコシド単位としての重合度、即ち、多糖鎖当りのグルコシド単位の平均数を表し、3≦q≦50であり;
−(f−[A]−COOH)nについて、
−A−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖基又は枝分れ基であって、前記−A−基は、エーテル、エステル及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基fを介してグルコシド単位に結合しており;
−(g−[B]−k−[D])mについて、
−B−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖状の又は枝分れ状の少なくとも2価の基であって;前記−B−基は、エーテル、エステル及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基gを介してグルコシド単位に結合しており;官能基kを介して−D基に結合しており;kは、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択され;前記D基は、−X(−l−Y)p基(式中、Xは、カルボキシル又はアミン官能基を有していてもよく、及び/又は、アミノ酸、ジアルコール、ジアミン又はモノ−若しくはポリエチレングリコールモノ−若しくはジアミン由来であってもよい、C、N及びO原子からなる群より選択される1ないし12個の原子を有する少なくとも2価の基を表し;Yは、1個以上の炭素原子数1ないし3のアルキル基により置換されていてもよい、炭素原子数8ないし30の直鎖状又は環状アルキル基、アルキルアリール基又はアリールアルキル基を表し;p≧1であり、及び、lは、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基を表す)を表し;
f、g及びkは、同一又は異なっており;
前記遊離酸官能基は、Na+及びK+からなる群より選択されるアルカリ金属カチオン塩の形態にあり;及び
p=1である場合、Yが炭素原子数8ないし14のアルキルであるならば、q*m≧2であり、Yが炭素原子数15のアルキルであるならば、q*m≧2であり;及び、Yが炭素原子数16ないし30のアルキルであるならば、q*m≧1であり;及び
p≧2である場合、Yが炭素原子数8又は9のアルキルであるならば、q*m≧2であり、及び、Yが炭素原子数10ないし16のアルキルであるならば、q*m≧0.2である]
で表されるものである。
一の態様において、0.7≦n≦1.5である。
一の態様において、0.9≦n≦1.2である。
一の態様において、0.02≦m≦0.4である。
一の態様において、0.03≦m≦0.3である。
一の態様において、0.05≦m≦0.2である。
一の態様において、3≦q≦40である。
一の態様において、3≦q≦30である。
一の態様において、3≦q≦20である。
一の態様において、3≦q≦10である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがグリシン由来のものであり、lがエステル官能基であり及びYがオクタノール由来のものであり;
q=38であり、n=0.9であり、及びm=0.2である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがグリシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがヘキサデカノール由来のものであり;
q=19であり、n=1.0であり、及びm=0.1である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがフェニルアラニン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがオクタノール由来のものであり;
q=38であり、n=1.0であり、及びm=0.1である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがフェニルアラニン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがオクタノール由来のものであり;
q=19であり、n=1.0であり、及びm=0.2である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがフェニルアラニン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYが3,7−ジメチルオクタン−1−オール由来のものであり;
q=38であり、n=1.0であり、及びm=0.1である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがアスパラギン酸由来のものであり、p=2であり、lがエステル官能基であり及びYがオクタノール由来のものであり;
q=38であり、n=1.05であり、及びm=0.05である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがアスパラギン酸由来のものであり、p=2であり、lがエステル官能基であり及びYがデカノール由来のものであり;
q=38であり、n=1.05であり、及びm=0.05である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがアスパラギン酸由来のものであり、p=2であり、lがエステル官能基であり及びYがドデカノール由来のものであり;
q=19であり、n=1.05であり、及びm=0.05である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがエチレンジアミン由来のものであり、p=1であり、lがアミド官能基であり及びYがドデカン酸由来のものであり;
q=38であり、n=1.0であり、及びm=0.1である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−CH2−基であり、及び、fがエステル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエステル官能基であり、Bが−CH2−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがグリシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがドデカノール由来のものであり;
q=38であり、n=1.3であり、及びm=0.1である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがカルバメート官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがカルバメート官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがアスパラギン酸由来のものであり、p=2であり、lがエステル官能基であり及びYがオクタノール由来のものであり;
q=38であり、n=1.3であり、及びm=0.1である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがアスパラギン酸由来のものであり、p=2であり、lがエステル官能基であり及びYがドデカノール由来のものであり;
q=4であり、n=0.96であり、及びm=0.07である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがジエチレングリコールアミン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがドデカン酸由来のものであり;
q=38であり、n=1.0であり、及びm=0.1である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがトリエチレングリコールジアミン由来のものであり、p=1であり、lがアミド官能基であり及びYがドデカン酸由来のものであり;
q=38であり、n=1.0であり、及びm=0.1である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがトリエチレングリコールジアミン由来のものであり、p=1であり、lがアミド官能基であり及びYがヘキサデカン酸由来のものであり;
q=38であり、n=1.05であり、及びm=0.05である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがグリシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがヘキサデカノール由来のものであり;
q=19であり、n=1.05であり、及びm=0.05である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがグリシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがヘキサデカノール由来のものであり;
q=38であり、n=0.37であり、及びm=0.05である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがロイシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがコレステロール由来のものであり;
q=19であり、n=1.61であり、及びm=0.04である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがロイシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがコレステロール由来のものであり;
q=19であり、n=1.06であり、及びm=0.04である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがロイシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがコレステロール由来のものであり;
q=19であり、n=0.66であり、及びm=0.04である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがロイシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがコレステロール由来のものであり;
q=19であり、n=0.46であり、及びm=0.04である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがロイシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがコレステロール由来のものであり;
q=4であり、n=1.61であり、及びm=0.05である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがエチレンジアミン由来のものであり、p=1であり、lがカルバメート官能基であり及びYがコレステロール由来のものであり;
q=19であり、n=1.61であり、及びm=0.04である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがカルバメート官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがカルバメート官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがロイシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがコレステロール由来のものであり;
q=19であり、n=1.96であり、及びm=0.04である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−[E]−(o−[F])tは、Eがエチレンジアミン由来のものであり、oがカルバメート官能基であり、及び、Fがコレステロール由来のものであり;
q=19であり、及びn=1.65である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがロイシン由来のものであり、p=1であり、lがエステル官能基であり及びYがコレステロール由来のものであり;
q=38であり、n=0.99であり、及びm=0.05である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがアスパラギン酸由来のものであり、p=2であり、lがエステル官能基であり及びYがドデカノール由来のものであり;
q=4であり、n=1.41であり、及びm=0.16である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがアスパラギン酸由来のものであり、p=2であり、lがエステル官能基であり及びYがドデカノール由来のものであり;
q=4であり、n=1.50であり、及びm=0.07である。
−(f−[A]−COOH)nは、Aが−CH2−基であり、及び、fがエーテル官能基であるものであり;
−(g−[B]−k−[D])mは、gがエーテル官能基であり、Bが−CH2−基であり、kがアミド官能基であり、及び、Dが、Xがアスパラギン酸由来のものであり、p=2であり、lがエステル官能基であり及びYがデカノール由来のものであり;
q=4であり、n=1.05であり、及びm=0.05である。
オクチルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
セチルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
オクチルフェニルアラニネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
3,7−ジメチル−1−オクチルフェニルアラニネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
ジオクチルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
ジデシルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
N−(2−アミノエチル)ドデカンアミドにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
ラウリルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランスクシネート、
ジオクチルアスパルテートにより変性されたN−(ナトリウムメチルカルボキシレート)デキストランカルバメート、
ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
2−(2−アミノエトキシ)エチルドデカノエートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
2−[2−{2−(ドデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ]エチルアミンにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
2−[2−{2−(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ]エチルアミンにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
コレステリルロイシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
コレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
コレステリルロイシネートにより変性されたN−(ナトリウムメチルカルボキシレート)デキストランカルバメート
からなる群より選択されるデキストランを含有する。
還元鎖末端への還元的アミノ化によりグラフトされたコレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート
からなる群より選択されるデキストランを含有する。
図1ないし6は、グルコースについての薬力学曲線の形態で得られた結果を与えている。縦軸は、注射後時間(分)の関数としてDグルコース(mM)を表す。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス(Pharmacosmos))の16g(即ち、ヒドロキシル基の296mmol)を、水中に溶解して、420g/Lとした。10N NaOHの30mL(296mmol)を、当該溶液に添加した。混合液を35℃まで上げ、そしてその後、クロロ酢酸ナトリウムの46g(396mmol)を添加した。反応混合物の温度を、0.5℃/分で60℃まで上げ、そしてその後、60℃にて100分間維持した。反応媒体を、200mLの水で希釈し、酢酸を用いて中和し、そして水の6倍容量に対する5kDaのPESメンブランを通した限外濾過により精製した。最終溶液を、乾燥抽出物によりアッセイして、多糖類の濃度を決定し、そしてその後、50/50(V/V)の水/アセトン中の酸/塩基滴定によりアッセイして、グルコシド単位当りのメチルカルボキシレートの平均数を決定した。
酸/塩基滴定に従うと:グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数は1.1であった。
酸/塩基滴定に従うと:n=0.9であった。
1H NMRに従うと:m=0.2であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、セチルグリシネートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、セチルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類2]=15.1mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.05であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、オクチルフェニルアラニネートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、オクチルフェニルアラニネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類3]=27.4mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.0であった。
1H NMRに従うと:m=0.1であった。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A3に記載されているのと類似の方法により、オクチルフェニルアラニネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類4]=21.8mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.0であった。
1H NMRに従うと:m=0.2であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、3,7−ジメチル−1−オクチルフェニルアラニネートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、3,7−ジメチル−1−オクチルフェニルアラニネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類5]=24.3mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.0であった。
1H NMRに従うと:m=0.1であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ジオクチルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、ジオクチルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類6]=22.2mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.05であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ジデシルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、ジデシルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類7]=19.8mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.05であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ジラウリルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類8]=22.8mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.05であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
米国特許第2387201号明細書に記載されている方法に従い、ドデカン酸のメチルエステル(シグマ(Sigma))及びエチレンジアミン(ロス(Roth))から、N−(2−アミノエチル)ドデカンアミドを得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、N−(2−アミノエチル)ドデカンアミドにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類9]=23.8mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.0であった。
1H NMRに従うと:m=0.1であった。
Sanchez−Chaves他,1998年(Manuel他,Polymer,1998年,39(13),第2751頁−第2757頁による文献に記載されている方法に従い、およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)から、ナトリウムデキストランスクシネートを得た。D2O/NaOD中の1H NMRに従うと、グルコシド単位当りのスクシネート基の平均数は、1.4であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ラウリルグリシネートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
実施例A1に記載されているのと類似の方法により、ラウリルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランスクシネートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類10]=16.1mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.3であった。
1H NMRに従うと:m=0.1であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ジオクチルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)の12g(即ち、ヒドロキシル基の0.22mol)を、DMF/DMSO混合物中に溶解した。当該混合物を撹拌しながら80℃とした。1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの3.32g(0.03mol)及びその後にエチルイソシアナートアセテートの14.35g(0.11mol)を段階的に導入した。5時間反応させた後、当該媒体を水中に希釈し、そして、0.1N NaOH、0.9%NaCl及び水に対する5kDaのPESメンブランに通してダイアフィルトレーション(diafiltration)により精製した。乾燥抽出物により最終溶液をアッセイして、多糖類の濃度を決定し;そしてその後、50/50(V/V)の水/アセトン中の酸/塩基滴定によりアッセイして、グルコシド単位当りのN−メチルカルボキシレートカルバメートの平均数を決定した。
酸/塩基滴定に従うと:グルコシド単位当りのN−メチルカルボキシレートカルバメートの平均数は、1.4であった。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類11]=17.8mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.3であった。
1H NMRに従うと:m=0.1であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ジラウリルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ1kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=4,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類12]=12.3mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=0.96であった。
1H NMRに従うと:m=0.07であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、2−(2−アミノエトキシ)エチルドデカノエートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、2−(2−アミノエトキシ)エチルドデカノエートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類13]=25.6mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.0であった。
1H NMRに従うと:m=0.1であった。
米国特許第2387201号明細書に記載されている方法に従い、ドデカン酸のメチルエステル(シグマ)及びトリエチレングリコールジアミン(ハンツマン(Huntsman))から、2−[2−{2−(ドデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ]エチルアミンを得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、2−[2−{2−(ドデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ]エチルアミンにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類14]=24.9mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.0であった。
1H NMRに従うと:m=0.1であった。
米国特許第2387201号明細書に記載されている方法に従い、パルミチン酸のメチルエステル(シグマ)及びトリエチレングリコールジアミン(ハンツマン)から、2−[2−{2−(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ]エチルアミンを得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、2−[2−{2−(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ]エチルアミンにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類15]=22.2mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.05であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、セチルグリシネートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、セチルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類13]=23mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.05であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)の10g(即ち、ヒドロキシル基の185mmol)を、水中に溶解して420g/Lとした。10N NaOHの19mL(185mmol)を当該反応液に添加した。当該混合物を35℃とし、そしてその後、クロロ酢酸ナトリウムの8.6g(74mmol)を添加した。当該反応混合物の温度を0.5℃/分で60℃とし、そしてその後、60℃にて100分間維持した。当該反応混合物を水200mLで希釈し、酢酸を用いて中和し、そして、6倍容量の水に対する5kDaのPESメンブランに通した限外濾過により、精製した。乾燥抽出物により最終溶液をアッセイして、多糖類の濃度を決定し、そしてその後、50/50(V/V)の水/アセトン中の酸/塩基滴定によりアッセイして、グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数を決定した。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類]=35.1mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数は、0.42であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、セチルグリシネートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
実施例A1に記載されているのと類似の方法により、セチルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類17]=18mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=0.37であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
多糖類1について記載されているのと類似の方法に従い、5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)から、グルコシド単位当り1.10のメチルカルボキシレートの置換度を特徴とするナトリウムデキストランメチルカルボキシレートの10gを合成し、そしてその後、凍結乾燥した。
グルコシド単位当り1.05のメチルカルボキシレートの置換度を特徴とするナトリウムデキストランメチルカルボキシレートの8g(即ち、ヒドロキシル基の64mmol)を水中に溶解して、1000g/Lとした。10N NaOHの6mL(64mmol)を添加した。当該混合物を35℃に加熱し、そして、クロロ酢酸ナトリウムの7.6g(65mmol)を添加した。当該混合物を、段階的に60℃の温度とし、そして当該温度にてさらに100分間維持した。当該混合物を水で希釈し、酢酸を用いて中和し、そしてその後、水に対する5kDaのPESメンブランに通した限外濾過により精製した。乾燥抽出物により最終溶液をアッセイして、多糖類の濃度を決定し、そしてその後、50/50(V/V)の水/アセトン中の酸/塩基滴定によりアッセイして、グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数を決定した。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類]=45.8mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数は、1.65であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、コレステリルロイシネートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
実施例A1に記載されているのと類似の方法により、コレステリルロイシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類18]=21mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.61であった。
1H NMRに従うと:m=0.04であった。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、コレステリルロイシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類19]=19.4mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.06であった。
1H NMRに従うと:m=0.04であった。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)の16g(即ち、ヒドロキシル基の296mmol)を、水中に溶解して420g/Lとした。10N NaOHの30mL(296mmol)を当該反応液に添加した。当該混合物を35℃とし、そしてその後、クロロ酢酸ナトリウムの26g(222mmol)を添加した。当該反応媒体の温度を段階的に60℃とし、そしてその後、60℃にて100分間維持した。当該反応媒体を水200mLで希釈し、酢酸を用いて中和し、そして、水に対する5kDaのPESメンブランに通した限外濾過により、精製した。乾燥抽出物により最終溶液をアッセイして、多糖類の濃度を決定し、そしてその後、50/50(V/V)の水/アセトン中の酸/塩基滴定によりアッセイして、グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数を決定した。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類]=33.1mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数は、0.70であった。
実施例A1に記載されているのと類似の方法により、コレステリルロイシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類20]=18.9mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=0.66であった。
1H NMRに従うと:m=0.04であった。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)の16g(即ち、ヒドロキシル基の296mmol)を、水中に溶解して420g/Lとした。10N NaOHの30mL(296mmol)を当該反応液に添加した。当該混合物を35℃とし、そしてその後、クロロ酢酸ナトリウムの18g(158mmol)を添加した。当該反応媒体の温度を段階的に60℃とし、そしてその後、60℃にて100分間維持した。当該反応媒体を水で希釈し、酢酸を用いて中和し、そして、水に対する1kDaのPESメンブランに通した限外濾過により、精製した。乾燥抽出物により最終溶液をアッセイして、多糖類の濃度を決定し、そしてその後、50/50(V/V)の水/アセトン中の酸/塩基滴定によりアッセイして、グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数を決定した。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類]=52.6mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:グルコシド単位当りのメチルカルボキシレート単位の平均数は、0.50であった。
実施例A1に記載されているのと類似の方法により、コレステリルロイシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類21]=18.9mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=0.46であった。
1H NMRに従うと:m=0.04であった。
およそ1kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=4,ファルマコスモス)を用いて、実施例A18に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A18に記載されているのと類似の方法により、コレステリルロイシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類22]=20.2mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.61であった。
1H NMRに従うと:m=0.04であった。
特許文献(秋吉他,国際公開第2010/053140号公報)に記載されている方法に従い、コレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートヒドロクロリドを得た。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)を用いて、実施例A18に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A18に記載されているのと類似の方法により、コレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類23]=20.1mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.61であった。
1H NMRに従うと:m=0.04であった。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス)の12g(即ち、ヒドロキシル基の0.22mol)を、DMF/DMSO混合物中に溶解した。当該混合物を撹拌しながら80℃とした。1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの3.32g(0.03mol)及びその後にエチルイソシアナートアセテートの26.8g(0.21mol)を段階的に導入した。5時間の反応後、当該媒体を水中に希釈し、そして0.1N NaOH、0.9%NaCl及び水に対する5kDaのPESメンブランに通したダイアフィルトレーションにより、精製した。乾燥抽出物により最終溶液をアッセイして、多糖類の濃度を決定し;そしてその後、50/50(V/V)の水/アセトン中の酸/塩基滴定によりアッセイして、グルコシド単位当りのN−メチルカルボキシレートカルバメート単位の平均数を決定した。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類]=30.1mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:グルコシド単位当りのN−メチルカルボキシレートカルバメート単位の平均数は、2.0であった。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類24]=17.9mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.96であった。
1H NMRに従うと:m=0.04であった。
特許文献(秋吉他,国際公開第2010/053140号公報)に記載されている方法に従い、コレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートヒドロクロリドを得た。
およそ5kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=19,ファルマコスモス,構造鎖末端の3.2mmol)の10gを、80℃のDMSOに溶解した。コレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートヒドロクロリドの4.8g(9.5mmol)、トリエチルアミンの0.96g(9.5mmol)及びナトリウムシアノボロハイドライドの2.0g(32mmol)を、反応媒体に添加し、それを80℃にて24時間撹拌した。冷却後、当該混合物を、ジクロロメタンそしてその後にアセトンから沈澱させ、そして真空下に乾燥した。1H NMRに従い、コレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートにより構造鎖末端で変性されたデキストランを得た。当該コレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートにより構造鎖末端で変性されたデキストランを用いて、実施例A18に記載されているのと類似の方法により、グルコシド単位当り1.65のメチルカルボキシレートの置換度を特徴とし、且つコレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートにより構造鎖末端で変性された、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成した。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類25]=13.7mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.65であった。
1H NMRに従うと:各々のポリマー鎖は、還元鎖末端にグラフトされたコレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレート基を有していた。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、コレステリルロイシネートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ10kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=38,ファルマコスモス)を用いて、実施例A1に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、コレステリルロイシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類26]=26.6mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=0.99であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ジラウリルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ1kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=4,ファルマコスモス)を用いて、実施例A18に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類27]=16.7mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.41であった。
1H NMRに従うと:m=0.16であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ジラウリルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ1kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=4,ファルマコスモス)を用いて、実施例A18に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類28]=25mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.50であった。
1H NMRに従うと:m=0.07であった。
米国特許第4826818号明細書に記載されている方法に従い、ジデシルアスパルテートパラトルエンスルホン酸塩を得た。
およそ1kg/molの質量平均分子量を有するデキストラン(q=4,ファルマコスモス)を用いて、実施例A18に記載されている方法に従い、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを合成し、実施例A1に記載されているのと類似の方法により、ジデシルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと:[多糖類29]=15mg/gであった。
酸/塩基滴定に従うと:n=1.05であった。
1H NMRに従うと:m=0.05であった。
第B部:本発明に従う組成物の特性の証明
当該溶液は、米国においてノボログ(NovoLog(登録商標))の名称の下で、そして欧州においてノボラピッド(Novorapid(登録商標))の名称の下で、ノボ ノルディスク社により販売されている、市販のインスリンアスパルトの溶液である。当該製品は、速効性インスリン類似体である。
当該溶液は、ヒューマログ(Humalog(登録商標))の名称の下で、エリ リリー社により販売されている、市販のインスリンリスプロの溶液である。当該製品は、速効性インスリン類似体である。
当該溶液は、アピドラ(Apidra(登録商標))の名称の下で、サノフィ−アベンチス社により販売されている、市販のインスリングルリシンの溶液である。当該製品は、速効性インスリン類似体である。
当該溶液は、ランタス(Lantus(登録商標))の名称の下で、サノフィ−アベンチス社により販売されている、市販のインスリングラルギンの溶液である。当該製品は、遅効性インスリン類似体である。
当該溶液は、アクトラピッド(ActRapid(登録商標))の名称の下の、ノボ ノルディスク社からの市販の溶液である。当該製品はヒトインスリンである。
実施例A4に記載されている多糖類4の20mgを正確に秤量した。当該凍結乾燥物を、市販製剤のランタス(Lantus(登録商標))の2mL中に溶解させた。一時的な沈澱が現れたが、およそ30分後には当該溶液は清澄となった。当該溶液のpHは6.3であった。0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7に調節した。当該清澄な溶液を、0.22μmフィルターにより濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
pH7の組成物の1mLを作製するために、アピドラ(Apidra(登録商標))(市販製剤)の0.25mLを、実施例B6において製造された多糖類4/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.75mLに添加した。当該組成物は清澄であり、これら配合条件下において、ランタス(Lantus(登録商標))及びアピドラ(Apidra(登録商標))の良好な溶解性を証明した。当該清澄な溶液を、0.22μmフィルターにより濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
pH7の組成物の1mLを作製するために、ヒューマログ(Humalog(登録商標))(市販製剤)の0.25mLを、実施例B6において製造された多糖類4/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.75mLに添加した。当該組成物は清澄であり、これら配合条件下において、ランタス(Lantus(登録商標))及びヒューマログ(Humalog(登録商標))の良好な溶解性を証明した。当該清澄な溶液を、0.22μmフィルターにより濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
pH7の組成物の1mLを作製するために、ノボログ(NovoLog(登録商標))(市販製剤)の0.25mLを、実施例B6において製造された多糖類4/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.75mLに添加した。当該組成物は清澄であり、これら配合条件下において、ランタス(Lantus(登録商標))及びノボログ(NovoLog(登録商標))の良好な溶解性を証明した。当該清澄な溶液を、0.22μmフィルターにより濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
pH7の組成物の1mLを作製するために、アクトラピッド(ActRapid(登録商標))(市販製剤)の0.25mLを、実施例B6において製造された多糖類4/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.75mLに添加した。当該組成物は清澄であり、これら配合条件下において、ランタス(Lantus(登録商標))及びアクトラピッド(ActRapid(登録商標))の良好な溶解性を証明した。当該清澄な溶液を、0.22μmフィルターにより濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
pH7の組成物の1mLを作製するために、アピドラ(Apidra(登録商標))(市販製剤)の0.4mLを、実施例B6において製造された多糖類4/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.6mLに添加した。当該組成物は清澄であり、これら配合条件下において、ランタス(Lantus(登録商標))及びアピドラ(Apidra(登録商標))の良好な溶解性を証明した。当該清澄な溶液を、0.22μmフィルターにより濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
pH7の組成物の1mLを作製するために、アピドラ(Apidra(登録商標))(市販製剤)の0.6mLを、実施例B6において製造された多糖類4/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.4mLに添加した。当該組成物は清澄であり、これら配合条件下において、ランタス(Lantus(登録商標))及びアピドラ(Apidra(登録商標))の良好な溶解性を証明した。当該清澄な溶液を、0.22μmフィルターにより濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
ランタス(Lantus(登録商標))の1mLを、BSA(ウシ血清アルブミン)の20mg/mLを含有するPBS溶液の2mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。ランタス(Lantus(登録商標))の挙動の機構に良く合致する沈澱が現れた(pHの上昇による注射剤の沈澱)。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))をアッセイした。この結果、ランタス(Lantus(登録商標))の86%が沈澱形態で見出された。
実施例B6で製造した多糖類4/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の1mLを、BSA(ウシ血清アルブミン)の20mg/mLを含有するPBS溶液の2mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。沈澱が現れた。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))をアッセイした。この結果、ランタス(Lantus(登録商標))の86%が沈澱形態で見出された。ランタス(Lantus(登録商標))の沈殿のパーセンテージは、実施例B13に記載される対照について得られたものと同一であった。
実施例B7において製造された置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))/アピドラ(Apidra(登録商標))の75/25組成物の1mL(多糖類の7.5mg/mL、ランタス(Lantus(登録商標))の75IU/mL及びアピドラ(Apidra(登録商標))の25IU/mLを含有)を、BSA(ウシ血清アルブミン)の20mg/mLを含有するPBS溶液の2mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。沈澱が現れた。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))をアッセイした。ランタス(Lantus(登録商標))の沈殿のパーセンテージは、実施例B13に記載される対照について得られたものと同一であった。
他の置換されたデキストランの存在中で、実施例B15の同様の条件下、他の試験を行った。
置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))/食事インスリン組成物の1mL(多糖類の7.5mg/mL)、ランタス(Lantus(登録商標))の75IU/mL及び食事インスリンの25IU/mL含有)を作製するために、実施例B6において製造した多糖類4/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.75mLを食事インスリンの0.25mLと混合することにより、組成物を製造した。
当該組成物を、BSA(ウシ血清アルブミン)の20mg/mLを含有するPBS溶液の2mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。沈澱が現れた。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))をアッセイした。試験された4種の食事インスリンの存在中において、ランタス(Lantus(登録商標))は、およそ90%まで沈澱した。このランタス(Lantus(登録商標))の沈澱のパーセンテージは、実施例B13に記載されている対照と類似していた。結果を表4に並べた。
ランタス(Lantus(登録商標))の名称の下でサノフィ−アベンチス(Sanofi−Aventis)社により販売されている、インスリングラルギンの市販溶液を、再生セルロースから作られた3kDaメンブラン(ミリポア(Millipore)社により販売されているアミコン(Amicon(登録商標))ウルトラ(Ultra)−15)に通した限外濾過によって濃縮した。当該限外濾過段階の結びにおいて、逆相液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)により保留物中のインスリングラルギンの濃度をアッセイした。その後、所望の最終濃度を得るために、市販の100IU/mLグラルギン溶液の添加により、インスリングラルギンの最終濃度を調節した。当該方法によって、100IU/mLを超える種々の濃度(Cglargineで示される)、例えば、Cglargine=200、250、300及び333IU/mLのグラルギン濃縮溶液を得ることができた。当該濃縮溶液を、0.22μmフィルターにより濾過し、そしてその後、+4℃で保存した。
ヒューマログ(Humalog(登録商標))の名称の下でリリー社により販売されている、インスリンリスプロの市販溶液を、再生セルロースから作られた3kDaメンブラン(ミリポア社により販売されているアミコン(Amicon(登録商標))ウルトラ(Ultra)−15)に通した限外濾過によって透析した。当該透析は、pH7の1mMリン酸緩衝液中で行った。当該透析段階の結びにおいて、逆相液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)により、保留物中のリスプロの濃度Cdialysed Humalogを決定した。当該透析された溶液を、−80℃の冷凍庫中で保存した。
市販の形態にある100IU/mLの濃度の速効性インスリンリスプロの溶液の容量VHumalogを、予めオートクレーブ中で滅菌したリオガード(Lyoguard(登録商標))内に置いた。リオガード(Lyoguard(登録商標))を、およそ1時間、−80℃の冷凍庫内に置いた後、20℃の温度且つ0.31mbarの圧力にて、一晩凍結乾燥にかけた。
こうして得られた滅菌凍結乾燥物を、周囲温度で保存した。
Cdialysed Humalogの濃度の実施例B19に従い得られた速効性インスリンリスプロの溶液の容量VHumalogを、予めオートクレーブ中で滅菌したリオガード(Lyoguard(登録商標))内に置いた。リオガード(Lyoguard(登録商標))を、およそ1時間、−80℃の冷凍庫内に置いた後、20℃の温度且つ0.31mbarの圧力にて、一晩凍結乾燥にかけた。
こうして得られた滅菌凍結乾燥物を、周囲温度で保存した。
多糖類18の質量Wpolys.を正確に秤量した。当該凍結乾燥物を、実施例B18に従い製造したグラルギンの濃縮溶液の容量Vglargine中に溶解させ、多糖類の濃度Cpolys.(mg/mL)=Wpolys./Vglargine及びグラルギンの濃度Cglargine(IU/mL)を示す組成物を得た。当該溶液は乳白色であった。当該溶液のpHはおよそ6.3であった。濃縮NaOHの添加によって、pHを7に調節し、そしてその後、当該溶液を、37℃のオーブン内でおよそ1時間、静止状態に置いた。当該視覚的に清澄な溶液の容量Vpolys./glargineを、+4℃に置いた。
m−クレゾール、グリセロール及びツイーン20の濃縮溶液を、濃度Cpolys.motherを示すpH7の多糖類20の母液に添加して、ランタス(Lantus(登録商標))の市販溶液の10mL容器に記載されているのと等しい含有量の賦形剤の存在中の、濃度Cpolys.mother/excipients(mg/mL)を有する多糖類溶液を得た。
100IU/mLの濃度のランタス(Lantus(登録商標))の名称の下で販売されている、遅効性インスリングラルギンの市販溶液の容量VLantusを、滅菌フラスコ内の濃度Cpolys.mother/excipients(mg/mL)の多糖類溶液の容量Vpolys.mother/excipientsに添加した。混濁した外観であった。1M NaOHの添加によってpHをpH7に調節し、そして、当該溶液を、37℃のオーブン内でおよそ1時間、静止状態に置いた。当該視覚的に清澄な溶液を、+4℃に置いた。
実施例B23に記載されるpH7の希釈した多糖類20/グラルギン組成物を、再生セルロースから作られた3kDaメンブラン(ミリポア社により販売されているアミコン(Amicon(登録商標))ウルトラ(Ultra)−15)に通した限外濾過によって濃縮した。当該限外濾過段階の結びにおいて、保留物は清澄であり、且つ、組成物中のインスリングラルギンの濃度を、逆相クロマトグラフィー(RP−HPLC)によりアッセイした。必要に応じ、その後、組成物中のインスリングラルギンの濃度を、ランタス(Lantus(登録商標))市販溶液の10mL容器に記載されているのと等しい濃度を各々について示すm−クレゾール/グリセロール/ツイーン20賦形剤の溶液中に希釈することによって、所望の数値に調節した。pH7の当該溶液は視覚的に清澄であり、グラルギン濃度Cglargine(IU/mL)を示し、且つ、多糖類濃度Cpolys.(mg/mL)を示す該溶液を+4℃に置いた。
実施例B22に従い製造した、グラルギン濃度Cglargine(IU/mL)及び多糖類18濃度CPolys.(mg/mL)を示す、pH7の、多糖類/グラルギン溶液の容量polysach./glargineを、比Vpolysach./glargine/Vlispro=100/Clispro{式中、Clisproは、当該組成物中の標的とされたリスプロの濃度(IU/mL)を表す}となるように、製造方法が実施例B19に記載されている、容量Vlisproの凍結乾燥により得られたインスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、所望の濃度Czinc(μM)に調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該製剤は、これらの製剤条件下においてグラルギン及びリスプロの良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該溶液を0.22μmのフィルターにより濾過し、そして+4℃に置いた。
実施例B24に従い製造した、グラルギン濃度Cglargine(IU/mL)及び多糖類20濃度CPolys.(mg/mL)を示す、pH7の、多糖類/グラルギン溶液の容量polysach./glargineを、比Vpolysach./glargine/Vdialyzed humalog=Cdialyzed humalog/Clispro{式中、Cdialyzed humalogは、段階が実施例B19に記載されている、当該市販溶液の透析の結びにおいて得られた、リスプロの濃度(IU/mL)を表し、及び、Clisproは、当該組成物中の標的とされたリスプロの濃度(IU/mL)を表す}となるように、製造方法が実施例B21に記載されている、容量Vdialyzed humalogの凍結乾燥により得られたインスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、所望の濃度Czinc(μM)に調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該製剤は、これらの製剤条件下においてグラルギン及びリスプロの良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該溶液を0.22μmのフィルターにより濾過し、そして+4℃に置いた。
濃縮した200IU/mLグラルギン溶液を、実施例B18に従い製造した。pH7の、多糖類18(13mg/mL)/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B22に記載の製造方法に従い、多糖類18から製造した。当該多糖類18/グラルギンの200IU/mL組成物を、実施例B25に記載の製造方法に従い、市販形態にある速効性類似体の溶液の凍結乾燥により得られた、インスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、濃度Czinc(μM)=750μMに調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該組成を表5に記載する。
濃縮した200IU/mLグラルギン溶液を、実施例B18に従い製造した。pH7の、多糖類18(13mg/mL)/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B22に記載の製造方法に従い、多糖類18から製造した。当該多糖類18/グラルギンの200IU/mL組成物を、実施例B25に記載の製造方法に従い、市販形態にある速効性類似体の溶液の凍結乾燥により得られた、インスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、濃度Czinc(μM)=1500μMに調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該製剤は、これらの製剤条件下においてグラルギン及びリスプロの良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該溶液を0.22μmのフィルターにより濾過し、そして+4℃に置いた。
当該組成を表5に記載する。
濃縮した300IU/mLグラルギン溶液を、実施例B18に従い製造した。pH7の、多糖類18(23mg/mL)/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B22に記載の製造方法に従い、多糖類18から製造した。当該多糖類18/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B25に記載の製造方法に従い、市販形態にある速効性類似体の溶液の凍結乾燥により得られた、インスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、濃度Czinc(μM)=2000μMに調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該製剤は、これらの製剤条件下においてグラルギン及びリスプロの良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該溶液を0.22μmのフィルターにより濾過し、そして+4℃に置いた。
当該組成を表5に記載する。
濃縮した300IU/mLグラルギン溶液を、実施例B18に従い製造した。pH7の、多糖類18(19mg/mL)/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B22に記載の製造方法に従い、多糖類18から製造した。当該多糖類18/グラルギンの250IU/mL組成物を、実施例B25に記載の製造方法に従い、市販形態にある速効性類似体の溶液の凍結乾燥により得られた、インスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、濃度Czinc(μM)=1500μMに調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該製剤は、これらの製剤条件下においてグラルギン及びリスプロの良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該溶液を0.22μmのフィルターにより濾過し、そして+4℃に置いた。
当該組成を表5に記載する。
濃縮した333IU/mLグラルギン溶液を、実施例B18に従い製造した。pH7の、多糖類18(20mg/mL)/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B22に記載の製造方法に従い、多糖類18から製造した。当該多糖類18/グラルギンの333IU/mL組成物を、実施例B25に記載の製造方法に従い、市販形態にある速効性類似体の溶液の凍結乾燥により得られた、インスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、濃度Czinc(μM)=2000μMに調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該製剤は、これらの製剤条件下においてグラルギン及びリスプロの良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該溶液を0.22μmのフィルターにより濾過し、そして+4℃に置いた。
当該組成を表5に記載する。
濃縮した300IU/mLグラルギン溶液を、実施例B18に従い製造した。pH7の、多糖類19(23mg/mL)/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B22に記載の製造方法に従い、多糖類19から製造した。当該多糖類19/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B26に記載の製造方法に従い、透析した形態にある速効性類似体の溶液の凍結乾燥により得られた、インスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、濃度Czinc(μM)=3000μMに調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該製剤は、これらの製剤条件下においてグラルギン及びリスプロの良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該溶液を0.22μmのフィルターにより濾過し、そして+4℃に置いた。
当該組成を表5に記載する。
pH7の、多糖類20(23mg/mL)/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B23に記載の製造方法に従い、多糖類20から製造した。当該多糖類20/グラルギンの300IU/mL組成物を、実施例B26に記載の製造方法に従い、市販溶液の透析由来の速効性類似体の溶液の凍結乾燥により得られた、インスリンリスプロ凍結乾燥物に添加した。当該溶液は清澄であった。当該製剤の亜鉛含有量を、濃縮塩化亜鉛溶液の添加によって、濃度Czinc(μM)=1500μMに調節した。最終的なpHを、濃縮NaOH又はHClの添加によって、7に調節した。
当該製剤は、これらの製剤条件下においてグラルギン及びリスプロの良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該溶液を0.22μmのフィルターにより濾過し、そして+4℃に置いた。
当該組成を表5に記載する。
実施例B27ないしB33において製造された置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))/ヒューマログ(Humalog(登録商標))組成物の1mLを、BSA(ウシ血清アルブミン)の20mg/mLを含有するPBS溶液の2mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。沈澱が現れた。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))をアッセイした。この結果、ランタス(Lantus(登録商標))の沈澱のパーセンテージは、実施例B13に記載される対照と類似であった。結果を表6に概略する。
実施例B7、B27、B28及びB29に記載される置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))/食事インスリン組成物並びに対応する対照群を、30℃にて4週間置いた。法規によって、30℃での4週間後に、そのままの(分解されていない)インスリンの95%が要求される。
4週間後、実験された製剤は、法規に定義される仕様に合致していた。結果を表7にまとめる。
製造された全ての組成物は、インスリンの注射についての通常のシステムにより注射し得た。実施例B7ないしB12に記載される溶液及び実施例B27ないしB33に記載される組成物は、31本の測定用ニードル付きのインスリンシリンジ及びノボペン(Novopen(登録商標))の名称の下で販売されている、ノボ ノルディスクからの31本の測定用ニードル付きインスリンペンの両方を用いても、いかなる困難もなく注射された。
本発明に従う2種の組成物:
実施例B7に記載される、多糖類4(6mg/mL)を用いて配合された、ランタス(Lantus(登録商標))/アピドラ(Apidra(登録商標))(75/25)及び
実施例B8に記載される、多糖類4(6mg/mL)を用いて配合された、ランタス(Lantus(登録商標))/ヒューマログ(Humalog(登録商標))(75/25)を評価する目的で、臨床前実験をブタについて行った。
本発明に従う6種の組成物を評価する目的で、臨床前実験をイヌについて行った。
図7:ヒューマログ(Humalog(登録商標))(100IU/mL,0.13IU/kg)及びランタス(Lantus(登録商標))(100IU/mL,0.4IU/kg)と、実施例B28に記載の本発明に従う組成物(0.53IU/kg)の、連続投与についての平均値曲線の平均値+標準偏差である。
図8:ヒューマログ(Humalog(登録商標))(100IU/mL,0.13IU/kg)及びランタス(Lantus(登録商標))(100IU/mL,0.4IU/kg)と、実施例B27に記載の本発明に従う組成物(0.47IU/kg)の、連続投与についての平均値曲線の平均値+標準偏差である。
図9:ヒューマログ(Humalog(登録商標))(100IU/mL,0.13IU/kg)及びランタス(Lantus(登録商標))(100IU/mL,0.4IU/kg)と、実施例B29に記載の本発明に従う組成物(0.53IU/kg)の、連続投与についての平均値曲線の平均値+標準偏差である。
図10:ヒューマログ(Humalog(登録商標))(100IU/mL,0.13IU/kg)及びランタス(Lantus(登録商標))(100IU/mL,0.4IU/kg)と、実施例B31に記載の本発明に従う組成物(0.48IU/kg)の、連続投与についての平均値曲線の平均値+標準偏差である。
図11:ヒューマログ(Humalog(登録商標))(100IU/mL,0.24IU/kg)及びランタス(Lantus(登録商標))(100IU/mL,0.4IU/kg)と、実施例B30に記載の本発明に従う組成物(0.64IU/kg)の、連続投与についての平均値曲線の平均値+標準偏差である。
図12:ヒューマログ(Humalog(登録商標))(100IU/mL,0.13IU/kg)及びランタス(Lantus(登録商標))(100IU/mL,0.4IU/kg)と、実施例B32に記載の本発明に従う組成物(0.53IU/kg)の、連続投与についての平均値曲線の平均値+標準偏差である。
第C部:本発明に従うGLP−1類似体又は誘導体を含有する組成物の特性の証明
当該溶液は、ビエッタ(Byetta(登録商標))の名称の下で、エリ リリー アンド カンパニー社により販売されている、エクセナチド溶液である。
当該溶液は、ビクトザ(Victoza(登録商標))の名称の下で、ノボ ノルディスク社により販売されている、リラグルチド溶液である。
表1に記載のものより選択した置換されたデキストランの20mgを正確に秤量した。当該凍結乾燥物を、実施例B4のインスリングラルギン溶液の2mL中に溶解して、多糖類濃度が10mg/mLに等しい溶液を得た。周囲温度にてロール上で機械的に撹拌した後、当該溶液は清澄になった。当該溶液のpHは6.3であった。0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いて、pHを7に調節した。当該清澄な溶液を、メンブラン(0.22μm)フィルターを用いて濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
実施例C1のエクセナチド溶液の0.09mLを、実施例B4のインスリングラルギン溶液の0.21mLに添加して、混合してpHが4.5である組成物の0.3mLを得た。ランタス(Lantus(登録商標))の70IU/mL及びビエッタ(Byetta(登録商標))の0.075mg/mLを含有する当該組成物は、これら製剤条件下(pH4.5)におけるランタス(Lantus(登録商標))及びビエッタ(Byetta(登録商標))の良好な溶解性を証明する、清澄であった。その後、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.5に調節した。その後、当該組成物は、pH7.5のランタス(Lantus(登録商標))/ビエッタ(Byetta(登録商標))組成物の難溶解性を証明する、混濁であった。
pHを調節した後、5.5での組成物は僅かに混濁しており、6.5ないし7.5及び8.5の組成物は非常に混濁しており、そしてpH9.5の組成物は清澄であった。これら組成物を+4℃にて48時間置いた。+4℃にて48時間後、pH4.5の組成物のみが清澄のままであった。それぞれのpH値の70/30のランタス(Lantus(登録商標))/ビエッタ(Byetta(登録商標))組成物の48時間後の外観を、表9に概略した。
実施例C2のリラグルチド溶液の0.09mLを、実施例B4のインスリングラルギン溶液の0.21mLに添加して、混合してpHが7である組成物の0.3mLを得た。グラルギンの70IU/mL及びエクセナチドの1.8mg/mLを含有する当該組成物は、これら製剤条件下におけるランタス(Lantus(登録商標))/ビクトザ(Victoza(登録商標))組成物の難溶解性を証明する、混濁であった。0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.5に調節した。当該pHの調製した後も、当該組成物は混濁したままであった。当該組成物を+4℃にて48時間置いた。
実施例C1のエクセナチド溶液の0.09mLを、実施例C3において製造された置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.21mLに添加して、pHが5.3である組成物の0.3mLを得た。0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7に調節した。多糖類の7mg/mL、ランタス(Lantus(登録商標))の70IU/mL及びビエッタ(Byetta(登録商標))の0.075mg/mLを含有する当該組成物は、pH7の置換されたデキストラン存在中のランタス(Lantus(登録商標))及びビエッタ(Byetta(登録商標))の良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該清澄な溶液を+4℃に置いた。
実施例C1のエクセナチド溶液の0.150mLを凍結乾燥し、そしてその後、実施例C3において製造された置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.3mLを当該凍結乾燥物に添加して、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7に調節した組成物を得た。多糖類の10mg/mL、ランタス(Lantus(登録商標))の100IU/mL及びビエッタ(Byetta(登録商標))の0.125mg/mLを含有する当該組成物は、pH7の置換されたデキストラン存在中のランタス(Lantus(登録商標))及びビエッタ(Byetta(登録商標))の良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該清澄な溶液を+4℃に置いた。
実施例C2のリラグルチド溶液の0.09mLを、実施例C3において製造された置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.21mLに添加して、pHが7.6である組成物の0.3mLを得た。0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7に調節した。多糖類の7mg/mL、ランタス(Lantus(登録商標))の70IU/mL及びビクトザ(Victoza(登録商標))の1.8mg/mLを含有する当該組成物は、pH7の置換されたデキストラン存在中のランタス(Lantus(登録商標))及びビクトザ(Victoza(登録商標))の良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該清澄な溶液を+4℃に置いた。
得られた組成物(表12を参照)は、pH7の置換されたデキストラン存在中のランタス(Lantus(登録商標))及びビクトザ(Victoza(登録商標))の良好な溶解性を証明する、清澄であった。これら清澄な溶液を+4℃に置いた。
実施例C2のリラグルチド溶液の0.150mLを凍結乾燥し、そしてその後、実施例C3において製造された置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.3mLを当該凍結乾燥物に添加して、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7に調節した組成物を得た。多糖類の10mg/mL、ランタス(Lantus(登録商標))の100IU/mL及びビエッタ(Byetta(登録商標))の0.125mg/mLを含有する当該組成物は、pH7の置換されたデキストラン存在中のランタス(Lantus(登録商標))及びビクトザ(Victoza(登録商標))の良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該清澄な溶液を+4℃に置いた。
実施例A3に記載される凍結乾燥した多糖類4の20mgを正確に秤量した。当該凍結乾燥物を、実施例B4のインスリングラルギン溶液の2mL中に溶解した。周囲温度でのロール上の機械的撹拌後、当該溶液は清澄となった。当該溶液のpHは6.3であった。0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いて、pHを7に調節した。実施例C1のエクセナチド溶液の0.2mL及び実施例B3のインスリングルリシン溶液の0.2mLを、上記製造した置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.6mLに添加して、pH7の組成物の1mLを得た。多糖類の6mg/mL、ランタス(Lantus(登録商標))の60IU/mL、アピドラ(Apidra(登録商標))の20IU/mL及びビエッタ(Byetta(登録商標))の0.05mg/mLを含有する当該組成物は、pH7の置換されたデキストラン存在中のランタス(Lantus(登録商標))、アピドラ(Apidra(登録商標))及びビエッタ(Byetta(登録商標))の良好な溶解性を証明する、清澄であった。当該清澄な溶液を、メンブラン(0.22μm)により濾過し、そしてその後、+4℃に置いた。
ランタス(Lantus(登録商標))の0.25mLを、BSA(ウシ血清アルブミン)の20mg/mLを含有するPBS(リン酸緩衝溶液)溶液の0.5mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。
ランタス(Lantus(登録商標))の挙動の機構に良く合致する沈澱が現れた(pHの上昇による注射剤の沈澱)。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))をアッセイした。この結果、ランタス(Lantus(登録商標))の90%が沈澱形態で見出された。
実施例C3において製造された置換されたデキストラン/ランタス(Lantus(登録商標))溶液の0.250mLを、BSAの20mg/mLを含有するPBS溶液の0.5mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。沈澱が現れた。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))をアッセイした。この結果、ランタス(Lantus(登録商標))の90%が沈澱形態で見出された。ランタス(Lantus(登録商標))の沈澱のパーセンテージは、実施例C11に記載されている対照について得られたものと同一であった。
実施例C6において製造された置換されたデキストラン−ランタス(Lantus(登録商標))/ビエッタ(Byetta(登録商標))組成物の0.250mLを、BSAの20mg/mLを含有するPBS溶液の0.5mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。沈澱が現れた。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))及びビエッタ(Byetta(登録商標))をアッセイした。ランタス(Lantus(登録商標))の沈澱のパーセンテージは、実施例C11に記載されている対照と類似であった。
実施例C8において製造された置換されたデキストラン−ランタス(Lantus(登録商標))/ビクトザ(Victoza(登録商標))組成物の0.250mLを、BSA(ウシ血清アルブミン)の20mg/mLを含有するPBS溶液の0.5mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。沈澱が現れた。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))及びビクトザ(Victoza(登録商標))をアッセイした。ランタス(Lantus(登録商標))の沈澱のパーセンテージは、実施例C11に記載されている対照と類似であった。
実施例C13及びC14と同様の条件下にて、他のデキストランの存在中で、他の試験を行った。
置換されたデキストランの最大で20mg/mL及び70/30ランタス(Lantus(登録商標))/ビエッタ(Byetta(登録商標))組成物についての結果を、下記表13にまとめた。ランタス(Lantus(登録商標))の溶解及び沈澱が保持されたことが観察された。
実施例C10において製造された置換されたデキストラン−ランタス(Lantus(登録商標))/アピドラ(Apidra(登録商標))/ビエッタ(Byetta(登録商標))組成物の0.250mLを、BSAの20mg/mLを含有するPBS溶液の0.5mLに添加した。当該PBS/BSA混合物が、皮下媒体の組成をシミュレートしている。沈澱が現れた。
上澄みから沈殿物を分離するために、4000回転/分で遠心分離を行った。その後、上澄み中のランタス(Lantus(登録商標))をアッセイした。ランタス(Lantus(登録商標))の沈澱のパーセンテージは、実施例C11に記載されている対照と類似であった。
Claims (26)
- 注射可能な水溶液の形態にある組成物であって、pHが6.0ないし8.0であり、少なくとも、
a)等電点pIが5.8ないし8.5である基礎インスリン;
b)式I:
Rは、−OHであるか、又は基:−(f−[A]−COOH)n;−(g−[B]−k−[D])mからなる群より選択され、
ここで、Dは、少なくとも8個の炭素原子を有する少なくとも1種のアルキル鎖を有し;
nは、−f−[A]−COOHによるグルコシド単位の置換度を表し、0.1≦n≦2であり;
mは、−g−[B]−k−[D]によるグルコシド単位の置換度を表し、0<m≦0.5であり;
qは、グルコシド単位としての重合度、即ち、多糖鎖当りのグルコシド単位の平均数を表し、3≦q≦50であり;
−(f−[A]−COOH)nについて、
−A−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖基又は枝分れ基であって、前記−A−基は、エーテル、エステル及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基fを介してグルコシド単位に結合しており;
−(g−[B]−k−[D])mについて、
−B−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖状の又は枝分れ状の少なくとも2価の基であって;前記−B−基は、エーテル、エステル及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基gを介してグルコシド単位に結合しており;官能基kを介して−D基に結合しており;kは、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択され;前記D基は、−X(−l−Y)p基(式中、Xは、カルボキシル又はアミン官能基を有していてもよく、及び/又は、アミノ酸、ジアルコール、ジアミン又はモノ−若しくはポリエチレングリコールモノ−若しくはジアミン由来であってもよい、C、N及びO原子からなる群より選択される1ないし12個の原子を有する少なくとも2価の基を表し;Yは、1個以上の炭素原子数1ないし3のアルキル基により置換されていてもよい、炭素原子数8ないし30の直鎖状又は環状アルキル基、アルキルアリール基又はアリールアルキル基を表し;p≧1であり、及び、lは、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基を表す)を表し;
f、g及びkは、同一又は異なっており;
前記遊離酸官能基は、Na+及びK+からなる群より選択されるアルカリ金属カチオン塩の形態にあり;及び
p=1である場合、Yが炭素原子数8ないし14のアルキルであるならば、q*m≧2であり、Yが炭素原子数15のアルキルであるならば、q*m≧2であり;及び、Yが炭素原子数16ないし20のアルキルであるならば、q*m≧1であり;及び
p≧2である場合、Yが炭素原子数8又は9のアルキルであるならば、q*m≧2であり、及び、Yが炭素原子数10ないし16のアルキルであるならば、q*m≧0.2である]又は
式II:
Rは、−OH又は−(f−[A]−COOH)n基
(式中、−A−は、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖基又は枝分れ基を表し;前記基−A−は、エーテル、エステル又はカルバメート官能基からなる群より選択される官能基fを介してグルコシド単位に結合しており;nは、−f−[A]−COOHによるグルコシド単位の置換度を表し、0.1≦n≦2である)
を表し;
R’は、基−C(O)NH−[E]−(o−[F])t;−CH2N(L)z−[E]−(о−[F])t
{式中、zは1又は2の正の整数であり、Lは、−H(即ち、zが1である場合)、−[A]−COOH(即ち、zが1又は2であり、fがエーテル官能基である場合)、−CO−[A]−COOH(即ち、zが1であり、fがエステル官能基である場合)及び−CO−NH−[A]−COOH(即ち、zが1であり、fがカルバメート官能基である場合)からなる群より選択される}からなる群より選択され;
−[E]−(о−[F])tについて、
−E−は、O、N及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を有していてもよい1ないし8個の炭素原子を有する、直鎖状の又は枝分れ状の少なくとも2価の基を表し;
−F−は、1個以上の炭素原子数1ないし3のアルキル基により置換されていてもよい炭素原子数12ないし30の直鎖状又は環状アルキル基、アルキルアリール基又はアリールアルキル基を表し;
оは、エーテル、エステル、アミド及びカルバメート官能基からなる群より選択される官能基を表し;
tは、1又は2の正の整数であり;
qは、グルコシド単位としての重合度、即ち、多糖鎖当りのグルコシド単位の平均数を表し、3≦q≦50であり;
遊離酸官能基は、Na+及びK+からなる群より選択されるアルカリ金属カチオンの塩の形態にあり;
z=2である場合、窒素原子は4級アンモニウムの形態にある]
で表される、カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストラン
を含有する、組成物。 - 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、前記式Iで表されるデキストランより選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、前記式IIで表されるデキストランより選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、式中の−(g−[B]−k−[D])m基が、−B−が1個の炭素原子を有する基であり;前記−B−がエーテル官能基gを介してグルコシド単位に結合しているものであり、及び、Xがアミノ酸由来の基である、式Iで表されるデキストランより選択されることを特徴とする、請求項1、2、4又は5のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、式中のX基が、グリシン、フェニルアラニン、リジン、イソロイシン、アラニン、バリン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸由来の少なくとも2価の基である、式Iで表されるデキストランより選択されることを特徴とする、請求項1、2及び4ないし6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、式中のY基が、疎水性アルコール、疎水性酸、ステロール及びトコフェロールからなる群より選択される、式Iで表されるデキストランより選択されることを特徴とする、請求項1、2及び4ないし7のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、式中のY基が、コレステロール誘導体より選択されたステロールである、式Iで表されるデキストランより選択されることを特徴とする、請求項1、2及び4ないし8のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、式中のR’基が−E−基がジアミン由来のものである、式IIで表されるデキストランより選択されることを特徴とする、請求項1又は3のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、式中のR’基が、−F−基がコレステロール誘導体由来のものである、式IIで表されるデキストランより選択されることを特徴とする、請求項1、3又は10のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、式Iで表される下記デキストラン:
オクチルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
セチルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
オクチルフェニルアラニネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
3,7−ジメチル−1−オクチルフェニルアラニネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
ジオクチルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
ジデシルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
N−(2−アミノエチル)ドデカンアミドにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
ラウリルグリシネートにより変性されたナトリウムデキストランスクシネート、
ジオクチルアスパルテートにより変性されたN−(ナトリウムメチルカルボキシレート)デキストランカルバメート、
ジラウリルアスパルテートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
2−(2−アミノエトキシ)エチルドデカノエートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
2−[2−{2−(ドデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ]エチルアミンにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
2−[2−{2−(ヘキサデカノイルアミノ)エトキシ}エトキシ]エチルアミンにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
コレステリルロイシネートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
コレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート、
コレステリルロイシネートにより変性されたN−(ナトリウムメチルカルボキシレート)デキストランカルバメート
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1、2及び4ないし9のうちいずれか1項に記載の組成物。 - 前記カルボキシレート電荷を有する基及び疎水基により置換されたデキストランは、式IIで表されるデキストランからなる群より選択され、且つ、
還元鎖末端への還元的アミノ化によりグラフトされたコレステリル1−エチレンジアミンカルボキシレートにより変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートであることを特徴とする、請求項1、3、10又は11のうちいずれか1項に記載の組成物。 - 前記等電点が5.8ないし8.5である基礎インスリンは、インスリングラルギンであることを特徴とする、請求項1ないし13のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 等電点が5.8ないし8.5である基礎インスリンの40IU/mLないし500IU/mLを含有することを特徴とする、請求項1ないし14のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 食事インスリンをさらに含有することを特徴とする、請求項1ないし15のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 全量で40ないし800IU/mLのインスリンを含有する、請求項1ないし16のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 食事インスリンに対して、前記等電点が5.8ないし8.5である基礎インスリンを、パーセンテージとして、25/75、30/70、40/60、50/50、60/40、70/30、80/20及び90/10の割合で含有することを特徴とする、請求項16又は17に記載の組成物。
- GLP−1、GLP−1類似体又はGLP−1誘導体をさらに含有することを特徴とする、請求項1ないし15のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 0ないし5000μMの濃度で亜鉛塩をさらに含有することを特徴とする、請求項1ないし19のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 0ないし100mM、好ましくは0ないし50mMの濃度で、トリス、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選択される緩衝液を含有することを特徴とする、請求項1ないし20のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 前記食事インスリンは、ヒトインスリン、インスリングルリシン、インスリンリスプロ及びインスリンアスパルトからなる群より選択されることを特徴とする、請求項16ないし18のうちいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1ないし18、又は20ないし22のうちいずれか1項に記載の組成物、及び食事インスリンを含有する、pH6.6ないし7.8の単回投与製剤。
- 請求項1ないし15、又は19ないし21のうちいずれか1項に記載の組成物、及びGLP−1、GLP−1誘導体又はGLP−1類似体を含有する、pH6.6ないし7.8の単回投与製剤。
- 前記食事インスリンは、ヒトインスリンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項23に記載の単回投与製剤。
- 前記食事インスリンは、インスリンリスプロ、インスリングルリシン及びインスリンアスパルトからなる群より選択されることを特徴とする、請求項23に記載の単回投与製剤。
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