WO2012153071A2 - Polysaccharides à degré de fonctionnalisation modulable - Google Patents

Polysaccharides à degré de fonctionnalisation modulable Download PDF

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WO2012153071A2
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Richard Charvet
Guilhem MORA
Rémi SOULA
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Adocia
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Definitions

  • the present invention relates to anionic polysaccharides for therapeutic and / or prophylactic use, for the administration of principle (s) active (s) to humans or animals.
  • Polysaccharides containing carboxyl groups have, because of their structure and their biocompatibility, a certain interest for the pharmaceutical industry, particularly for the stabilization of active ingredients for example protetques by the formation of complexes.
  • WO 2008/038111 describes dextrans modified with chains of general formula:
  • the free end [AA] denotes a hydrophobic amino acid residue (for example, a tryptophan residue) attached to the dextran backbone via a linker R,
  • the linking arm R is an optionally substituted C1-C18 carbon chain and comprising at least one heteroatom (such as O, N and S) and at least one acidic function; it forms with the amino acid residue [AA] an amide bond, and is directly attached to the dextran backbone by an ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, ether, thioether or amine bond - preferably a ether bond -.
  • polymers obtained can not interact with proteins insofar as polyethylene glycol is known to be stealthy vis-à-vis the latter, furthermore, these chains polyethylene glycol carry terminal acrylate functions in order to crosslink them to form hydrogels. No possibility of complex formation with a therapeutic molecule is possible for these two types of polymer.
  • the present invention aims to provide polysaccharides for stabilization, administration and delivery of active ingredients, which can be prepared by relatively simple methods to implement and offering increased modularity in terms of properties of interaction.
  • the present invention is thus intended to provide polysaccharides capable of allowing the stabilization, administration and delivery of active ingredients of great diversity.
  • the present invention also aims to obtain polysaccharides with a degree of functionalization that can go beyond two carboxy groups per saccharide unit.
  • the present invention also aims to provide biodegradable polysaccharides in vivo, to obtain after hydrolysis of functional groups the native polysaccharide whose safety and elimination are documented.
  • the invention also aims at obtaining polysaccharides which can exhibit biodegradability sufficiently fast and appropriate for their use in the preparation of a broad category of pharmaceutical formulations, including for drugs intended for chronic administration and / or high frequency.
  • the invention aims to provide polysaccharides meeting the constraints established by the pharmaceutical industry, particularly in terms of stability under normal conditions of storage and storage and especially in solution.
  • the present invention relates to an anionic polysaccharide chosen from polysaccharides comprising carboxylic acid functional groups of formula I:
  • said polysaccharide is selected from the group consisting of natural, synthetic or modified dextran, aiginate, hyaluronan or galacturonan,
  • i represents the degree of functionalization of the hydroxyls by L-CO2Na per saccharide unit and 0 ⁇ i ⁇ 3, and
  • j represents the degree of functionalization of the hydroxyls at -Q-F-Grp per saccharide unit and 0 ⁇ j ⁇ 1.5 with 0 ⁇ i + j ⁇ 3, and
  • L and Q which are different, represent a chain comprising from 1 to 15 carbons, optionally branched and / or unsaturated, optionally comprising one or more heteroatoms such as O, N and / or S, optionally comprising one or more saturated or unsaturated rings or heterocycles or aromatic, and are chosen from the radicals of formulas VII and VIII
  • n are the same or different, greater than or equal to 1 and less than or equal to 12, m 'and n' are the same or different and less than or equal to 12,
  • a and A ' which are identical or different, are functional groups chosen from the group consisting of amide functions, the carbonyl being bonded to the radical - C m (lR2) - such that -C (R1R2) -C0-IMH-C (R3R4) - or linked to the radical - C "(R'1R'2) - te! that -C (R'1R'2) -C0-NH-C (R'3R'4) -, and / or carbamate,
  • R 1 and R 2 which are identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl, an alkyl-aryl, the said groups possibly comprising chosen heteroatoms; in the group consisting of 0, N and / or S, in the form of functional groups selected from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol -C 6 H -OH or thiol -SH ,
  • R'I and R'2 identical or different are selected from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl, an alkyl-aryl, said groups comprising optionally heteroatoms selected from the group consisting of 0, N and / or S, in the form of functions selected from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol -C 6 H 4 - OH or thiol -SH,
  • R3 and R4 which may be identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl or an alkyl-aryl, said groups possibly comprising selected heteroatoms; in the group consisting of O, N and / or S, in the form of functional groups selected from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol -C 6 H -OH or thiol -SH ,
  • R'3 and R'4 which may be identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl, an alkyl-aryl, said groups optionally comprising heteroatoms selected from the group consisting of O, IM and / or S, in the form of functions chosen from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol -C 6 H 4 -OH or thiol -SH.
  • F is a function selected from the group consisting of the carbamate and ester functions, the carbonyl being bonded to the radical Q such that -Q-CO-O-Grp, amide, with the carbonyl being bonded to the radical Q such that -Q-CO- NH-Grp, or carboxylate, the carbonyl being bonded to the radical Q such that -Q-CO-OH,
  • Grp is chosen from the group consisting of a mono- or divalent cation if the radical -NH-QF- is derived from an amino acid, F being a carboxylate function, by a chain comprising from 4 to 50 carbons, optionally branched and / or unsaturated, and / or comprising one or more heteroatoms such as O, IM and / or S, in the form of non-terminal functions and / or comprising one or more saturated, unsaturated or aromatic rings or heterocycles, and,
  • carboxylic acid functions are in the form of mono or divalent cation carboxylates.
  • the cations may be chosen from alkaline cations, such as Na + or K + .
  • Non-terminal functions means functional groups selected from the group consisting of ester, amide, carbamate or secondary or tertiary amine groups; the carboxylate functions being excluded.
  • the anionic polysaccharide according to the invention is characterized in that it is chosen from polysaccharides of formula I, in which j is different from 0.
  • j 0.
  • a 0.
  • a ' 0.
  • m ' 0.
  • n ' 0,
  • the anionic polysaccharide according to the invention is characterized in that it is chosen from the polysaccharides of formula I, in which:
  • F is a function chosen from the group consisting of the carbamate and ester functions, the carbonyl being linked to the radical Q such that -Q-CO-O-Grp or amide, the carbonyl being linked to the radical Q such that -Q-CO- NH-Grp,
  • - Grp is chosen from the group consisting of a chain comprising from 4 to 50 carbons, optionally branched and / or unsaturated, and / or comprising one or more heteroatoms such as O, N and / or S, in the form of non-terminal functions and / or comprising one or more saturated, unsaturated or aromatic rings or heterocycles.
  • the carboxylic acid functions are in the form of carboxyl mono- or divalent cations.
  • the anionic polysaccharide according to the invention is characterized in that it is chosen from polysaccharides of formula I, in which:
  • Grp is chosen from the group consisting of a mono- or divalent cation if the radical -NH-QF- is derived from an amino acid, F being a carboxylate function, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C4 to C16, benzyl or aryl-aryl, cholesteryl.
  • the carboxylic acid functions are in the form of carboxylates of mono or divalent cations.
  • the anionic polysaccharide according to the invention characterized in that it is chosen from the polysaccharides of formula IX:
  • - A and A 'identical or different are functions selected from the group consisting of amide functions, the carbonyl being bonded to the radical -C m (RlR2) - such that -C (R1R2) -C0-NH-C (R3R4 ) or linked to the radical -C n (R'R'2) - such that -C (R'1R'2) -C0-NH-C (R'3R'4) -, or carbamate,
  • R1 and R2 which are identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl or an alkyl-aryl, said groups possibly comprising selected heteroatoms; in the group consisting of O, N and / or S, in the form of functional groups selected from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol -C 6 H 4 -OH or thiol - SH,
  • R'I and R'2 identical or different are selected from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl, an alkyl-aryie, said groups comprising optionally heteroatoms selected from the group consisting of O, N and / or S, in the form of functions selected from the group consisting of group consisting of carboxylic acid -C (O) OH, alcohol -OH, phenol -C 6 H 4 -OH or thioi -SH,
  • R3 and R4 which may be identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl, an alkyl-aryl, said groups possibly comprising chosen heteroatoms; in the group consisting of 0, l ⁇ l and / or S, in the form of functions selected from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol-C 6 H 4 -OH or thiol -SH
  • R'3 and R'4 which are identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl or an alkyl-aryl, said groups comprising optionally heteroatoms selected from the group consisting of O, N and / or S, in the form of functional groups selected from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol -C 6 H 4 - OH or thiol -SH,
  • F is a function chosen from the group consisting of the carbamate and ester functions, the carbonyl being linked to the radical Q such that -Q-CO-O-Grp, amide, the carbonyl being linked to the radica! Such that -Q-CO-NH-Grp, or carboxylate, the carbonyl being bonded to the radical Q such that -Q-CO-OH,
  • Grp is selected from the group consisting of a mono- or divalent cation if the radical -NH-QF- is derived from an amino acid, F being a carboxylate function, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl , a benzyl or an alkyl aryl, a cholesteryl and the carboxylic acid functions are in the form of mono or divalent cation carboxylates.
  • the anionic polysaccharide according to the invention is characterized in that it is chosen from among its polysaccharides of formula I, in which:
  • n and n are the same or different, greater than or equal to 1 and less than or equal to 12, and
  • R 1 and R 2 which are identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl or an alkyl-aryl, said groups comprising optionally heteroatoms selected from the group consisting of O, N and / or S, in the form of functional groups selected from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol -C 6 H 4 - OH or thiol - phenol,
  • R ' 1 and R' 2 which are identical or different are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 saturated alkyl, a benzyl, an alkyl-aryl, said groups optionally comprising heteroatoms selected from the group consisting of O, N and / or S, in the form of functions selected from the group consisting of the carboxylic acid -C (O) OH functions, alcohol -OH, phenol -C 6 H 4 -OH or thio! - SH.
  • the anionic polysaccharide according to the invention is characterized in that it is chosen from the polysaccharides of formula IX, in which
  • F is a function chosen from the group consisting of the carbamate and ester functions, the carbonyl being linked to the radical Q such that -Q-CO-O-Grp or amide, the carbonyl being linked to the radical Q such that -Q-CO-NH -Grp,
  • Grp is selected from the group consisting of a chain of 4 to 50 carbons, optionally branched and / or unsaturated, and / or comprising one or more heteroatoms such as O, N and / or S, in the form of non-terminal functions. and / or comprising one or more saturated, unsaturated or aromatic rings or heterocycles,
  • the anionic polysaccharide according to the invention is characterized in that it is chosen from the polysaccharides of formula IV:
  • R 1 and R 2 which are identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl, a benzyl or an alkyl-aryl group, the said groups optionally comprising functional groups; carboxylic acid,
  • R'i and R ' 2 which may be identical or different, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic C1 to C6 saturated or unsaturated alkyl, a benzyl or an alkyl-aryl,
  • F is a function selected from the group consisting of the carbamate and ester functions, the carbonyl being linked to the radical Q such that -Q-CO-O-Grp, amide, the carbonyl being linked to the radical Q such that -Q-CO- NH-Grp, or carboxylate, the carbonyl being bonded to the radical Q such that -Q-CO-OH ,.
  • Grp is selected from the group consisting of a mono- or divalent cation if the -NH-QF- radical is derived from an amino acid and F is a carboxylate function, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C1 to C6 alkyl moiety. , benzyl or alkylaryl, cholesteryl and,
  • the carboxylic acid functions are in the form of a salt.
  • the polysaccharide is characterized in that the radical L is chosen from the group consisting of radicals of formula - (CH 2 ) 0 - with In one embodiment, the polysaccharide is characterized in that the radical L is the radical - (CH 2 ) -.
  • the polysaccharide is characterized in that the radical L is chosen from the group consisting of the following radicals:
  • the polysaccharide is characterized in that the radical Q is chosen from the group consisting of the following radicals:
  • the polysaccharide is characterized in that the radical -NH-Q- is derived from a diamine.
  • the diamine is chosen from the group consisting of ethylene diamine and lysine and its derivatives.
  • the diamine is selected from the group consisting of diethyleneglycoldiamine and triethyleneglycoldiamine.
  • the polysaccharide is characterized in that the -NH-Q- radical is derived from an alcoholamine.
  • the alcoholamine is selected from the group consisting of ethanolamine, diethylene glycolamine and triethylene glycolamine.
  • the polysaccharide is characterized in that the radical -NH-Q- or the radical -NH-L-CO 2 Na- are derived from an amino acid.
  • the amino acids are selected from alpha amino acids.
  • the aipha amino acids are chosen from alpha natural amino acids.
  • the natural alpha amino acids are chosen from leucine, alanine, iso-leucine, glycine, phenylalanine and valine.
  • the polysaccharide is characterized in that the radical -NH-L-CO 2 Na- is derived from an amino acid selected from the group consisting of aspartic acid and glutamic acid.
  • the polysaccharide is characterized in that the radical Grp is chosen from the group consisting of radicals of formula: ## STR2 ##
  • the polysaccharide is characterized in that the Grp radical is a benzyl radical.
  • the polysaccharide is characterized in that the Grp radical is derived from a hydrophobic alcohol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols consisting of an unsaturated or saturated and / or branched or unbranched alkyl chain comprising from 4 to 18 carbons.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols consisting of an unsaturated or saturated and / or branched or unbranched alkyl chain comprising from 6 to 18 carbons.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols consisting of an unsaturated or saturated and / or branched or unbranched alkyl chain comprising from 8 to 16 carbons.
  • the hydrophobic alcohol is octanol.
  • the alcohol! hydrophobic is 2-ethylbutanol.
  • the fatty alcohol is selected from meristyl, cetyl, stearyl, cetearyl, butyl, oleyl and lanolin.
  • the hydrophobic alcohol is selected from the group consisting of cholesterol and its derivatives.
  • the hydrophobic alcohol is cholesterol. In one embodiment, the hydrophobic alcohol is selected from menthol derivatives.
  • the hydrophobic alcohol is menthol in its racemic form.
  • the hydrophobic alcohol is the D-isomer of menthol.
  • the hydrophobic alcohol is the L-isomer of menthol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from tocopherols.
  • the tocopherol is alpha tocopherol.
  • alpha tocopherol is the racemic alpha tocopherol.
  • the tocopherol is the D isomer of alpha tocopherol.
  • the tocopherol is the L isomer of alpha tocopherol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols bearing an aryl group.
  • the aryl group carrier is selected from the group consisting of benzyl alcohol and phenethyl alcohol.
  • 0.2 ⁇ j ⁇ 0.5.
  • 0.3 ⁇ j ⁇ 0.5.
  • the polysaccharide according to the invention has a degree of polymerization of between 3 and 10,000.
  • it has a degree of polymerization of between 10 and 1000. In another embodiment, it has a degree of polymerization of between 15 and 500,
  • Polysaccharides having a degree of polymerization of less than 10 are commonly called oligosaccharides.
  • Anionic is understood to mean a polysaccharide which contains non functionalized and salifiable carboxylic acid functions.
  • the degree of functionalization of hydroxyl functions is understood to mean the average number of functionalized hydroxyls in the carbamate form per saccharide unit.
  • degree of polymerization DP is meant the average number of repeating units (monomers) per polymer chain. It is calculated by dividing the number average molar mass by the average molar mass of the repeating unit.
  • M n number average molar mass
  • the polymers can also be characterized by the chain length distribution, also called polydispersity index (Ip), and is equal to M w divided by M n .
  • Ip polydispersity index
  • the stars * represent the pendant bond which will allow the radical Q represented in formula I to be bound to F or to the nitrogen of the carbamate function and which will allowing the radical L represented in formula I to be bound to the carboxylate function or nitrogen of the carbamate function.
  • the polysaccharide is a natural polysaccharide and is selected from the group consisting of dextran, alginate, hyaluronan or galacturonan.
  • the polysaccharide is a polysaccharide naturally carrying carboxylic acid functions and is selected from the group consisting of alginate, hyaluronan, galacturonan. [00091] In one embodiment, the polysaccharide is a naturally neutral polysaccharide and is dextran.
  • the polysaccharide is selected from the group consisting of alginate and hyaluronan.
  • the polysaccharide is an alginate.
  • the polysaccharide is a hyaluronan.
  • the polysaccharide is a modified synthetic polysaccharide obtained from a polysaccharide selected from the group consisting of dextran, alginate, hyaluronan or galacturonan substituted by etherification of at least one hydroxyl function of the polysaccharide with a radical carrying a carboxylic acid function, said radical being chosen from the group consisting of the following radicals of formula V:
  • R 5 and R 5 which are identical or different, are chosen from the group consisting of linear or branched C 1 -C 3 -alkyl, -COOH and the radical of general formula VI:
  • R 's and R' 6, which are identical or different, are chosen from the group consisting of - H and a linear or branched C1 to C3 alkyl group.
  • the synthetic modified polysaccharide is a carboxymethyldextran.
  • the invention relates to a polysaccharide selected from the group consisting of the following polysaccharides:
  • dextran modified with sodium L-phenylsaninate carbamate dextran modified with sodium carbamate N-methylcarboxylate and sodium L-phenylialaninate carbamate
  • dextran modified with sodium carbamate IM-methylcarboxyate and cholesteryl carbamate 1-ethylenediaminetecarboxylate is dextran modified with sodium carbamate IM-methylcarboxyate and cholesteryl carbamate 1-ethylenediaminetecarboxylate.
  • the invention also relates to the synthesis of polysaccharides according to the invention.
  • the carboxylate charges are formed by basic hydrolysis of the ester functions carried by the grafted compound,
  • the carboxylate charges are formed by basic hydrolysis of the methyl or ethyl ester functional groups present on one of the grafted compounds.
  • the carboxylate charges are formed by basic hydrolysis of the methyl or ethyl ester functions present on one of the grafted compounds.
  • the isocyanate compounds are grafted by basic catalysis as indicated in the publication Arranz, F. et al. akromol. Chemie 1987, 188, 2831-2838.
  • the isocyanate compounds are catalytically grafted using tin drift as described in its Engelmann publication, F et al. Stârke 2001, 53, 109-115.
  • the isocyanate compounds are grafted by heating as described in Shen, X. et al. Polymer Bulletin 2005, 55, 317-322.
  • the invention also relates to the use of the functionalized polysaccharides according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one of the polysaccharides according to the invention as described above and at least one active ingredient.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition characterized in that the active principle is chosen from the group consisting of proteins, glycoproteins, peptides and non-peptide therapeutic molecules,
  • Active ingredient means a product in the form of a single chemical entity and / or in the form of a combination having a physiological activity.
  • Said active ingredient may be exogenous, that is to say that it is provided by the composition according to the invention. It can also be endogenous, for example growth factors which will be secreted in a wound during the first healing phase and may be retained on said wound by the composition according to the invention.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal, transdermal, intramuscular, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, pulmonary and so on.
  • compositions according to the invention are either in liquid form, in aqueous solution, or in powder, implant or film form. They further comprise conventional pharmaceutical excipients well known to those skilled in the art.
  • compositions may advantageously comprise, in addition, excipients for formulating them in the form of ge !, sponge, injectable solution, oral solution, lyoc etc. .
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition, characterized in that it is administrabie in the form of stent, film or "coating" of implantable biomaterials, implant.
  • Table 1 shows, without limitation, polymer exem usable in the compositions according to the invention.
  • ethyl L-phenylalaninate isocyanate is obtained according to the process described in the publication (Tsai, JH et al, Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from L-phenylalanine hydrochloride. ethyl (Bachem) and triphosgene (Sigma).
  • ethyl L-phenylalaninate isocyanate At 80 ° C., 8.1 g (0.04 mol) of ethyl L-phenylalaninate isocyanate are progressively introduced. After 12 hours of In the reaction, the medium is diluted with water and purified by diafiltration on a 5 kD PES membrane against 0.1 N NaOH, 0.9% NaCl and water. The final solution was assayed by dry extract to determine the polymer concentration, and then assayed by acid / base assay in water / acetone 50/50 (V / V) to determine the degree of functionalization of the L-carbamate hydroxyls. sodium phenylalaninate.
  • the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate L-phenylalaninate sodium is 0.9.
  • Ethyl L-phenylalaninate isocyanate is obtained according to the process described in the publication (Tsai, JH et al., Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from ethyl L-phenylalanine hydrochloride. (Bachem) and triphosgene (Sigma).
  • Ethyl isocyanatoacetate is available from Aldrich.
  • the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate N-methylcarboxyate of sodium is 1.1 and the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate of L-phenylalaninate of sodium is 0.8.
  • the degree of functionalization of the hydroxyl functions in sodium N-methylcarboxylate carbamate is 1.1.
  • the dextran solution modified with sodium carbamate N-methylcarboxyate is passed over a Puroltte resin (anionic) to obtain dextran modified by N-methylcarboxylic acid carbamate which is then lyophilized for 18 hours.
  • Puroltte resin anionic
  • Octano phenylaninate, para-toluenesulfonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818).
  • Octanol phenyiaianinate isocyanate is obtained according to the method described in the publication (Tsai, JH et al, Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from octanoi phenyiaianinate, para-toluenesulphonic acid salt. and triphosgene (Sigma).
  • the degree of functionalization of the hydroxyl functional groups in sodium N-methylcarboxylate carbamate is 1.1 and the degree of functionalization of the hydroxyl functional groups in phenyiaianinate carbamate.
  • octanol is 0.1
  • ethyl L-phenylanoyl isocyanate is obtained according to the method described in the publication (Tsai, JH et al., Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from L-phenylalanine hydrochloride. ethyl (Bachem) and triphosgene (Sigma).
  • L-aspartate isocyanate of dimethyl isocyanate is obtained according to the method described in the publication (Tsai, JH et al., Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from L-acid aspartate hydrochloride. dimethyl (Bachem) and triphosgene (Sigma).
  • Example 2 By a method similar to Example 1, from a dextran of average molecular weight by weight of about 10 kg / me (Pharmacosmos), a dextran modified with 6-hexanoate sodium carbamate is obtained.
  • the degree of functionalization of the hydroxyl functional groups in sodium 6-hexanoate carbamate is 1.05.
  • the dextran solution modified with sodium 6-hexanoate carbamate is passed through a Purolite resin (anionic) to obtain the dextran modified with 6-hexanoic acid carbamate which is then lyophilized for 18 hours.
  • a Purolite resin anionic
  • Benzyl L-phenylalaninate isocyanate is obtained according to the method described in the publication (Tsai, JH et al, Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from benzyl L-phenylalaninate hydrochloride (Bachem ) and triphosgene (Sigma).
  • Example 6 dextran modified with sodium 6-hexanoate carbamate and sodium L-feucinate carbamate
  • the isocyanate of methyl 6-aminohexanoate is obtained according to the method described in the publication (Tsai, JH et al., Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from methyl 6-aminohexanoate hydrochloride (AIdrich ) and triphosgene (Sigma).
  • the ethyl L-leucinate isocyanate is obtained according to the process described in the publication (Tsai, 3. H. et al., Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from L-leucinate hydrochloride. ethyl (Bachem) and triphosgene (Sigma).
  • the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate of 6-hexanoate sodium is 1.2 and the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate L-leucinate sodium is 0.5.
  • Example 7 Dextran Modified by L-Aspartate L-Phenylalaninate Sodium Carbamate
  • Ethyl L-phenylsaninate ⁇ -benzyl-L-aspartate hydrochloride is synthesized according to a peptide coupling method described in the publication (Carpino et al., J. Org Chem 1995, 60, 3561) to from 2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -4-benzyloxy-4-oxobutanoic acid (Boc-Asp (OBzl) -OH, available from Bachem) and ethyl L-phenylalaninate hydrochloride HCI-PheOEt followed by deprotecton of the tert-butoxycarbonyl (Boc) mixture in hydrochloric acid at 0 ° C.
  • the isocyanate of the ⁇ -benzyl-L-aspartate dipeptide of ethyl L-phenylalaninate is obtained according to the process described in the publication (Tsai, H. et al., Organic Synthesis 2004, 10, 544- 545) from ethyl L-phenylalaninate ⁇ -benzyl-L-aspartate hydrochloride and triphosgene (Sigma).
  • Example 8 dextran modified with sodium 2 - [(2-aminoethoxycarbonyl) amino] -3-phenylpropanoate carbamate
  • Ethyl 2 - [(2-aminoethoxycarbonyl) amino] -3-phenylpropanoate hydrochloride is synthesized according to the coupling method described in the publication (Ouari, O et al., J. Org Chem 1999, 64). , 3554-3556) from tert-butyl-2-hydroxyethylcarbamate and ethyl L-phenylalaninate isocyanate followed by deprotection of the tert-butoxycarbonyl (Boc) group in hydrochloric acid at 0 ° C.
  • NMR 1 the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate of 2 - [(2-aminoethoxycarbonyl) amino] -3-phenylpropanoate sodium is 1.0.
  • the degree of functionalization of the hydroxyl functional groups in sodium N-methylcarboxylate carbamate is 2.0.
  • the dextran solution modified with sodium carbamate N-methylcarboxylate is passed through a Purolite resin (anionic) to obtain the dextran modified with N-methylcarboxylic acid carbamate which is then lyophilized for 18 hours.
  • Cholesteryl ureinate a para-toluenesulphonic acid salt
  • Cholesteryl teucinate isocyanate is obtained according to the process described in the publication (Tsai, JH, et al., Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from cholesticular leucinate, and paratoluenesulfonic acid and triphosgene (Sigma).
  • the degree of functionalization of the hydroxy functions in sodium N-methylcarboxylate carbamate is 2.0 and the degree of functionalization of the hydroxyl functional groups in cholesteryl leukate carbamate is 0.05.
  • Cholesteryl 1-ethylenediamine carboxylate hydrochloride is obtained according to the process described in the patent (Akiyoshi, K et al., WO2010053140).
  • the isocyanate of 1-ethylenediaminetecarboxylate of cholesteryl is obtained according to the process described in the publication (Tsai, JH et al, Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) from the hydrochloride of 1-ethylenediaminetecarboxylate of cholestery and the triphosgene (Sigma),
  • the degree of functionalization of the N-methylcarboxylate carbamate carboxy hydroxides is 2.0 and the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate of 1-ethylenediaminetecarboxylate of cholesteryl is 0.05.
  • Example 12 Dextran Modified with N-Methylcarboxylate Sodium Carbamate and L-Phenylalaninate Sodium Carbamate
  • the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate of sodium IM-methylcarboxylate is 0.4 and the degree of functionalization of the hydroxyl carbamate sodium L-phenylalaninate is 0.6.
  • the degree of substitution of sodium N-methylcarboxylate carbamate is 1.5 and the degree of substitution of sodium L-phenylalaninate carbamate is 1. 5.

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Abstract

L'invention concerne un polysaccharide anionique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides comportant des fonctions acides carboxyliques de formule (I) : dans laquelle, ledit polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane, naturel, synthétique ou modifié, i représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0 < i ≤ 3, et j représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0≤ j ≤ 1, avec 0 < i + j ≤ 3 si j=0 alors -L- est différent de -CH2- L et Q différents représentent une chaîne comprenant de 1 à 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/et/ou S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, le carbonyle étant lié au radical Q, ester, le carbonyle étant lié au radical Q, amide le carbonyle étant lié au radical Q ou carboxylate. Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent, par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/et/ou S, notamment sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, alcool ou thiol, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, et, lorsqu'une fonction acide carboxylique est libre, elle est sous la forme d'un sel, et, les fonctions acides carboxyliques sont sous forme de carboxylates de cation mono ou divalents.

Description

Pofysaccha rides à degré de fonctionnalisation modulable
[0001] La présente invention concerne des polysaccharides anioniques destinés à un usage thérapeutique et/ou prophylactique, pour l'administration de principe(s) actif(s) aux hommes ou aux animaux.
[0002] Les polysaccharides comportant des groupes carboxyles présentent, du fait de leur structure et de leur biocompatibilité, un intérêt certain pour l'industrie pharmaceutique, notamment pour la stabilisation de principes actifs par exemple protétques par la formation de complexes.
[0003] La fonctionnaiisation de ces polysaccharides par des groupements carboxylates ou de fonctions d'acide carboxylique permet avantageusement de moduler les forces d'interaction mises en jeu entre le polysaccharide et le principe actif pour favoriser la formation de complexes.
[0004] Pour les besoins de la présente demande, et tel qu'indiqué ci-après dans la description et les revendications, on entend par « fonctionnalisation par groupements carboxylates » ou « fonction d'acide carboxylique », la présence obligatoire d'au moins un groupement carboxylate ou de fonction d'acide carboxylique dans au moins l'un des substituants du groupement hydroxyle du polysaccharide.
[0005] Dans ce contexte, WO 2008/038111 décrit des dextranes modifiés par des chaînes de formule générale :
-R-[AA]
dans laquelle :
l'extrémité libre [AA] désigne un résidu d'amino-acide hydrophobe (par exemple, un résidu de tryptophane) fixé sur le squelette du dextrane par l'intermédiaire d'un bras de liaison R,
le bras de liaison R est une chaîne carbonée en Cl à C18, éventuellement substituée et comportant au moins un hétéroatome (tels que O, N et S) et au moins une fonction acide ; il forme avec le résidu d'amino-acide [AA] une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette du dextrane par une liaison de type ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou aminé - de préférence une liaison éther -.
[0006] Appliqués à la délivrance de principes actifs tels que l'insuline et le PDGF-BB, ces dextranes modifiés ont d'ores et déjà prouvé leur efficacité. Cependant, les inventeurs ont établi que pour d'autres principes actifs, des variations sur la structure du dextrane modifié étaient nécessaires, notamment la densité de charges anioniques du dextrane modifié. Or, les dextranes modifiés décrits, de par leur structure et méthode de synthèse offre une modularité limitée, avec une fonctionnalisation maximale de deux groupements carboxyiates par unité glycosidique, ce qui restreint leur champ d'application et leur potentiel de développement en tant qu'excipients pharmaceutiques.
[0007] De plus, du point de vue de l'application thérapeutique visée, la dégradabilité des polymères est une propriété déterminante. De façon surprenante, les inventeurs ont pu mettre en évidence que les polymères contenant des fonctions uréthanes sur le squelette polysaccharidique présentent un meilleur compromis en termes de stabilité dans les conditions de stockage et de dégradabilité après administration.
[0008] La littérature rapporte plusieurs exemples de greffage d'isocyanate sur des polysaccharides. Le dextran notamment a été fonctionnalisé par l'isocyanate butylique (Arranz, F. et al, Makromol. Chem. 1987, 188, 2831-2838) ou un dérivé isocyanate du polyéthylène glycol (Won, C-Y. Polymer Bulletin 2004, 52, 109-115). Ces dextranes modifiés sont neutres et ne portent donc aucun groupement carboxylate. Dans le cas du dextrane modifié par des chaînes butyliques, la solubilité dans l'eau est très réduite, l'objectif poursuivi étant la formation de dérivés du dextrane hydrophobes. Dans le cas du dextrane modifié par des chaînes de type polyéthylène glycol, les polymères obtenus ne peuvent pas interagir avec des protéines dans la mesure où le polyéthylène glycol est connu pour être furtif vis-à-vis des ces dernières, De plus, ces chaînes polyéthylène glycol portent des fonctions acrylates terminales afin de les réticuler pour former des hydrogels. Aucune possibilité de formation de complexe avec une molécule thérapeutique n'est envisageable pour ces deux types de polymère.
[0009] La présente invention vise à proposer des polysaccharides, destinés à fa stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs, pouvant être préparés par des méthodes relativement simples à mettre en œuvre et offrant une modularité accrue en termes de propriétés d'interaction. La présente invention a ainsi vocation à proposer des polysaccharides aptes à permettre la stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs d'une grande diversité.
[00010] La présente invention vise également à obtenir des polysaccharides avec un degré de fonctionnalisation pouvant aller au-delà de deux groupements carboxyiates par unité saccharidique.
[00011] La présente invention vise également à proposer des polysaccharides biodégradables in vivo, permettant d'obtenir après hydrolyse des groupements fonctionnels le polysaccharide natif dont la sécurité et l'élimination sont documentées. L'invention vise aussi l'obtention de polysaccharides pouvant présenter une biodégradabilité suffisamment rapide et appropriée à leur utilisation dans la préparation d'une large catégorie de formulations pharmaceutiques, y compris pour des médicaments destinés à une administration chronique et/ou de fréquence élevée. Outre l'exigence d'une biodégradabilité modulable après administration, l'invention vise à proposer des polysaccharides répondant aux contraintes établies par l'industrie pharmaceutique, notamment en termes de stabilité dans les conditions normales de conservation et de stockage et notamment en solution. [00012] La présente invention concerne un polysaccharide anionique, choisi parmi les polysaccharides comportant des fonctions acides carboxyliques de formule I :
Figure imgf000005_0001
Formule I
dans laquelle,
ledit polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'aiginate, le hyaluronane ou le galacturonane, naturels, synthétiques ou modifiés,
i représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles par L-C02Na par unité saccharidique et 0 < i < 3, et
j représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en -Q-F-Grp par unité saccharidique et 0 < j < 1,5 avec 0 <i + j < 3, et
si j=0 alors L est différent de -CH2-,
L et Q, différents, représentent une chaîne comprenant de 1 à 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/ou S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, et sont choisis parmi les radicaux de formules VII et VIII
Figure imgf000005_0002
Formule VIII,
dans lesquelles m et n identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1 et inférieurs ou égaux à 12, m' et n' identiques ou différents et inférieurs ou égaux à 12,
A et A' identiques ou différentes sont des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions amide, le carbonyle étant lié au radical - Cm( lR2)- tel que -C(R1R2)-C0-IMH-C(R3R4)- ou lié au radical - C„(R'1R'2)- te! que -C(R'1R'2)-C0-NH-C(R'3R'4)-, et/ou carbamate,
RI et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un aikyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyie, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H -OH ou thiol -SH,
R'I et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyie, un aikyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous ia forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH,
R3 et R4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyie, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans fe groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H -OH ou thiol -SH,
R'3 et R'4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyie, un a!kyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, IM et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans ie groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH.
• a et a' identiques ou différents, égaux à 0 ou 1,
• lorsque RI et R2 sont des atomes d'hydrogène et lorsque a = 0 et m' = 0 alors m est différent de 1,
• Lorsque a' - 1 alors L est différent de :
Figure imgf000007_0001
Formule X
• Dans laquelle R'I, R'2 et n ont les valeurs définies ci-dessus,
F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp, amide, Se carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-NH-Grp, ou carboxylate, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-OH,
Grp est choisi dans ie groupe constitué par un cation mono ou divalent si le radical -NH-Q-F-est issu d'un acide aminé, F étant une fonction carboxylate, par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, et/ou comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, IM et/ou S, sous fa forme de fonctions non terminales et/ou comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, et ,
les fonctions acides carboxyîiques sont sous forme de carboxylates de cations mono ou divalents.
[00013] Les cations peuvent être choisis parmi les cations alcalins, comme Na+ ou K+.
[00014] On entend dans la définition de Grp, par « fonctions non terminales », des fonctions choisies dans Se groupe consitué par les fonctions ester, amide, carbamate ou aminé secondaire ou tertiaire, ; les fonctions carboxylate étant exclues. [00015] Dans un mode de réalisation, le poiysaccharide anionique, selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule I, dans laquelle j est différent de 0.
[00016] Dans un mode de réalisation, j = 0.
[00017] Dans un mode de réalisation, 0≤ j < 1 avec 0 <i + j < 3
[00018] Dans un mode de réalisation, a = 0.
[00019] Dans un mode de réalisation, a' = 0.
[00020] Dans un mode de réalisation, m' = 0.
[00021] Dans un mode de réalisation, n' = 0,
[00022] Dans un mode de réalisation, le poiysaccharide anionique selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule I, dans laquelle :
- i, j, L et Q ont les significations données ci-dessus,
- F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp ou amide le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-NH-Grp,
- Grp est choisi dans le groupe constitué par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, et/ou comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/ou S, sous la forme de fonctions non terminales et/ou comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques. les fonctions acide carboxylique sont sous la forme de carboxy!ates de cations mono ou divalents.
[00023] Dans un mode de réalisation, le poiysaccharide anionique, selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule ï, dans laquelle :
- i, j, F, L et Q ont les significations données ci-dessus,
- Grp est choisi dans ie groupe constitué par un cation mono ou divalent si Îe radical -NH-Q-F- est issu d'un acide aminé, F étant une fonction carboxylate, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en C4 à C16, un benzyle ou un aikyle-aryle, un cholestéryle. - les fonctions acide carboxylique sont sous la forme de carboxylates de cations mono ou divalents. ] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide anionique, selon l'inventionactérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule IX :
Figure imgf000009_0001
Formule IX dans laquelle ;
i, j, m, m', a, a', n et n' ont les significations données ci-dessus,
- A et A' identiques ou différentes, sont des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions amide, le carbonyle étant lié au radical -Cm(RlR2)- tel que -C(R1R2)-C0-NH-C(R3R4)- ou lié au radical -Cn(R'lR'2)- tel que -C(R'1R'2)-C0-NH-C(R'3R'4)-, ou carbamate,
RI et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyie, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH,
R'I et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyie, un alkyie-aryie, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, N et/ou S, sous ia forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par ies fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thioi -SH,
R3 et R4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyie, un alkyle-aryle, iesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, l\l et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans ie groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénoi -C6H4-OH ou thiol -SH
R'3 et R'4 identiques ou différents sont choisis dans ie groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyciique en Cl à C6, un benzyie, un alkyle-aryle, Iesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH,
F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp, amide le carbonyle étant lié au radica! Q tel que -Q-CO-NH-Grp, ou carboxylate le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-OH,
Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent si le radical -NH-Q-F-est issu d'un acide aminé, F étant une fonction carboxylate, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyie ou un alkyle-aryle, un cholestéryle et, les fonctions acide carboxylique sont sous la forme de carboxylates de cations mono ou divalents..
[00025] Dans un mode de réalisation, ie polysaccharide anionique, selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi Ses polysaccharides de formule I, dans laquelle :
i, j, F et Grp ont les significations données ci-dessus,
a = 0, a' = 0, m' - 0, n' ~ 0
L et Q différents sont choisis parmi les radicaux de formules II et III
Figure imgf000011_0001
Formufe II Formule III, dans lesquelles :
m et n identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1 et inférieurs ou égaux à 12, et
si j = 0 alors m est différent de 1 lorsque RI et R2 sont des atomes d'hydrogène,
Ri et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle satu ré ou insatu ré, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits grou pes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol - SHphénol,
R'i et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle satu ré ou i nsaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, u n benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le g roupe constitué par O, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le g roupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thio! - SH .
[00026] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide anionique, selon l'invention est caractérisé, en ce qu'il est choisi parmi les poiysaccharides de formule IX, dans laquelle,
i, j, L et Q ont les significations données ci-dessus, et,
F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp ou amide le carbonyie étant lié au radical Q tel que -Q-CO-NH-Grp,
Grp est choisi dans le groupe constitué par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, et/ou comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/ou S, sous !a forme de fonctions non terminales et/ou comprenant un ou plusieu rs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, [00027] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide anionique, selon l'invention est, caractérisé en ce qu'ii est choisi parmi les poiysaccharides de formule IV :
Figure imgf000012_0001
Jj ormule IV dans laquelle : i, j, m et n ont les significations données ci-dessus,
Ri et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un aikyie saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des fonctions acide carboxylique,
R'i et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un aîkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle ou un alkyle-aryle,
F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp, amide, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-NH-Grp, ou carboxylate, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-OH,.
Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent si ie radical -NH-Q-F- est issu d'un acide aminé et F est une fonction carboxylate, un aikyie saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle ou un alkyle-aryle, un cholesteryle et,
les fonctions acide carboxylique sont sous la forme d'un sel.
[00028] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical L est choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule -(CH2)0- avec [00029] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical L est le radical -(CH2)-.
[00030] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical L est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants :
Figure imgf000013_0001
[00031] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical Q est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants :
Figure imgf000013_0002
[00032] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical -NH-Q- est issu d'une diamine.
[00033] Dans un mode de réalisation, la diamine est choisie dans ie groupe constitué par l'éthylène diamine et la lysine et ses dérivés.
[00034] Dans un mode de réalisation, la diamine est choisie dans le groupe constitué par la diéthylèneglycoldiamine et la triéthylèneglycoldiamine.
[00035] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical -NH-Q- est issu d'une alcoolamine.
[00036] Dans un mode de réalisation, l'alcoolamine est choisie dans le groupe constitué par la l'éthanolamine, la diéthylèneglycolamine et la triéthylèneglycolamine. [00037] Dans un mode de réalisation, ie polysaccharide est caractérisé en ce que le radical -NH-Q- ou le radical -NH-L-C02Na- sont issus d'un acide aminé.
[00038] Dans un mode de réalisation, les acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés.
[00039] Dans un mode de réalisation, les aipha acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés naturels.
[00040] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi la leucine, l'alanine, f'iso-leucine, la glycine, la phénylalanine, la valine.
[00041] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical -NH-L-C02Na- est issu d'un acide aminé choisi dans le groupe constitué par l'acide aspartique et l'acide glutamique.
[00042] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical Grp est choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule :
-[CH2]P-CH3 avec 4 < p < 12.
[00043] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que ie radical Grp est un radical benzyle.
[00044] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical Grp est issu d'un alcool hydrophobe.
[00045] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyie insaturée ou saturée et/ou ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones.
[00046] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyie insaturée ou saturée et/ou ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 18 carbones.
[00047] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyie insaturée ou saturée et/ou ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 8 à 16 carbones.
[00048] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol.
[00049] Dans un mode de réalisation, l'alcoo! hydrophobe est le 2-éthylbutanol.
[00050] Dans un mode de réalisation, i'alcool gras est choisi parmi le méristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline.
[00051] Dans un mode de réalisation, î'alcool hydrophobe est choisi dans le groupe constitué par le cholestérol et ses dérivés.
[00052] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le cholestérol. [00053] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol.
[00054] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique.
[00055] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol.
[00056] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol.
[00057] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols.
[00058] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol.
[00059] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol.
[00060] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol.
[00061] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol.
[00062] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle.
[00063] Dans un mode de réalisation, l'alcoo! porteur de groupe aryle est choisi dans le groupe constitué par l'alcool benzylique et l'alcool phenéthylique.
[00064] Dans un mode de réalisation, 0,3 < i < 2,6.
[00065] Dans un mode de réalisation, 0,4 < i < 2,2.
[00066] Dans un mode de réalisation, 0,5 i < 1,8.
[00067] Dans un mode de réalisation, 0,6 < i < 1,4,
[00068] Dans un mode de réalisation, 0,05 ≤ j ≤ 0,8.
[00069] Dans un mode de réalisation, 0,1 < j < 0,7.
[00070] Dans un mode de réalisation, 0,15 < j < 0,6.
[00071] Dans un mode de réalisation, 0,2 < j < 0,5.
[00072] Dans un mode de réalisation, 0,05 ≤ j < 1,5.
[00073] Dans un mode de réalisation, 0,1 < j < 0,8.
[00074] Dans un mode de réalisation, 0,15 ≤ j < 0,7.
[00075] Dans un mode de réalisation, 0,2 < j 0,6.
[00076] Dans un mode de réalisation, 0,3 ≤ j < 0,5.
[00077] Le poiysaccharide selon l'invention, a un degré de polymérisation compris entre 3 et 10000.
[00078] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 10 et 1000. [00079] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 15 et 500,
[00080] Les polysaccharides ayant un degré de polymérisation inférieur à 10 sont appelés communément oligosaccharides.
[00081] On entend par anionique un poiysaccharide qui contient des fonctions d'acide carboxylique non fonctionnalisées et salifiabies.
[00082] On entend par degré de fonctionnaiisation de fonctions hydroxyles le nombre moyen d'hydroxyles fonctionnalisés sous forme de carbamate par unité saccharidique.
[00083] On entend par degré de polymérisation DP le nombre moyen d'unités répétitives (monomères) par chaîne de polymère. Il se calcule en divisant la masse molaire moyenne en nombre par la masse molaire moyenne du motif répété.
[00084] On entend par masse molaire moyenne en nombre (Mn) la moyenne arithmétique des masses de chacune des chaînes de polymère. Ainsi pour un nombre n, de chaînes i de masse molaire M,, on a Mn = (∑inj j)/(∑jni).
[00085] La masse molaire moyenne en poids (Mw) est obtenue par Mw = (∑fniMi2)/(∑iniMi)f n, étant le nombre de chaînes de polymère t de masse moiaire M,.
[00086] Les polymères peuvent également être caractérisés par la distribution de longueurs de chaînes, aussi appelée indice de poiydispersité (Ip), et est égal au Mw divisé par le Mn.
[00087] Dans la définition de F, lorsque F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions ester ou amide, on entend par l'expression « le carbonyle étant lié au radical Q », les enchaînements -Q-F-Grp représentés ci-dessous :
-Q-CO-O-Grp, -Q-CO-NH-Grp
[00088] Dans les représentations, par exemple de L et Q, les étoiles * représentent la liaison pendante qui va permettre au radical Q représenté dans la formule I d'être lié à F ou à l'azote de la fonction carbamate et qui va permettre au radical L représenté dans la formule I d'être lié à la fonction carboxylate ou à l'azote de la fonction carbamate.
[00089] Dans un mode de réalisation, le poiysaccharide est un poiysaccharide naturel et est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane.
[00090] Dans un mode de réalisation, le poiysaccharide est un poiysaccharide naturellement porteur de fonctions acides carboxyliques et est choisi dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane. [00091] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un polysaccharide naturellement neutre et est !e dextrane.
[00092] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par l'alginate et le hyaluronane.
[00093] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un alginate.
[00094] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un hyaluronane.
[00095] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un polysaccharide synthétique, modifié obtenu à partir d'un polysaccharide choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane substitué par éthérification d'au moins une fonction hydroxyle du polysaccharide par un radical portant une fonction acide carboxylique, ledit radical étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule V suivante :
Figure imgf000017_0001
Formule V
dans laquelle :
1 < x+y+z < 6, 0 < x < 3, 0 < y < 3, et 0≤ z < 3
R5 et R5, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par - H, aikyle linéaire ou ramifié en Cl à C3, -COOH et le radical de formule générale VI :
Figure imgf000017_0002
Formule VI
dans laquelle :
1 < v < 3 et
R's et R'6 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par - H et un groupe aikyle linéaire ou ramifié en Cl à C3.
[00097] Dans un mode de réalisation x+y+z≤ 5
[00098] Dans un mode de réalisation x+y+z < 4.
[00099] Dans un mode de réalisation le polysaccharide modifié synthétique est un carboxyméthyldextrane. [000100] Dans un mode de réalisation l'invention concerne un poiysaccharide choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides suivants :
dextrane modifié par le L-phény!aSaninate de sodium carbamate, dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L- phényialaninate de sodium carbamate,
dextrane modifié par le N-méthylcarboxyiate de sodium carbamate et le phénylalaninate d'octanol carbamate,
dextrane modifié par le L-acide aspartate de sodium carbamate et le L- phénylalaninate de sodium carbamate,
dextrane modifié par ie 6-hexanoate de sodium carbamate et le phénylalaninate de benzyle carbamate,
dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le L-leucinate de sodium carbamate,
dextrane modifié par le L-aspartate de L-phénylalaninate de sodium carbamate
dextrane modifié par le 2-[(2-aminoéthoxycarbonyi)amino]-3- phénylpropanoate de sodium carbamate
dextrane modifié par le N-méthylcarboxyiate de sodium carbamate et le leucinate de choiesteryle carbamate
dextrane modifié par le IM-méthylcarboxySate de sodium carbamate et le 1- éthylènediaminecarboxylate de cholestéryle carbamate.
[000101] L'invention concerne également la synthèse des polysaccharides selon l'invention.
[000102] Dans un mode de réalisation, une étape de fonctionnalisation des hydroxyles du poiysaccharide est effectuée par greffage d'un composé CH302C-L- N=C=0 ou CH3CH202C-L-N=C=0, composé portant une fonction isocyanate et une fonction méthyle ester ou éthyle ester. Lors de l'étape de purification, les charges carboxylates sont formées par hydrolyse basique des fonctions ester portées par le composé greffé,
[000103] Dans un mode de réalisation, le poiysaccharide fonctionnalisé est obtenu par greffage d'un composé CH302C-L-iM=C=0 ou CH3CH202C-L-N=C=0 et d'un composé Grp-F-Q-IM=C=0 (F n'étant pas une fonction ester), chaque composé portant une fonction isocyanate réactive. Lors de l'étape de purification, les charges carboxylates sont formées par hydrolyse basique des fonctions méthyles ou éthyîes ester présentes sur l'un des composés greffés. [000104] Dans un mode de réalisation, le polysacchande fonctionnalisé est obtenu par greffage d'un composé CH302C-L-N=C=0 ou CH3CH202C-L-N==C^O. Lors de l'étape de purification, les charges carboxylates sont formées par hydrolyse basique des fonctions méthyies ou éthyies ester présentes sur i'un des composés greffés. Le polymère anionique obtenu est alors acidifié, lyophilisé puis fonctionnalisé par greffage d'un composé Grp-F-Q-N=C=0.
[000105] Dans un mode de réalisation, les composés isocyanates sont greffés par catalyse basique comme indiqué dans la publication Arranz, F. et al. akromol. Chemie 1987, 188, 2831-2838.
[000106] Dans un mode de réalisation, les composés isocyanates sont greffés par catalyse à l'aide d'un dérive d'étain comme indiqué dans Sa publication Engelmann, F et ai. Stârke 2001, 53, 109-115.
[000107] Dans un mode de réalisation les composés isocyanates sont greffés par chauffage comme indiqué dans la publication Shen, X. et al. Polymer Bulletin 2005, 55, 317-322.
[000108] Dans un mode de réalisation, la préparation des po!ysaccharides de formule I comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire isocyanate CH302C-L- N = C=0 ou CH3CH202C-L-N = C=0 et d'un intermédiaire isocyanate Grp-F-Q-N = 00.
[000109] Dans un mode de réalisation, l'intermédaire isocyanate Grp-F-Q- N_zC=0 est obtenu à partir d'un intermédiaire aminé Grp-F-Q-NH2 et/ou Sel d'ammonium Grp-F-Q-NH3 + dont îe contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, les carboxylates.
[000110] L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
[000111] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des polysaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif.
[000112] L'invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans Se groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non- peptidiques,
[000113] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique et/ou Sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est-à-dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. Il peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention.
[000114] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local et/ou Systémique.
[000115] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc.
[000116] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Elles comportent en outre les excipients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art.
[000117] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pourront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de ge!, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc.
[000118] L'invention concerne également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est administrabie sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant.
Exemples
[000119] Le Tableau 1 ci-après présente, de façon non limitative, des exem de polymères utilisables dans les compositions selon 'invention.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
a eau
Exemple 1 : dextrane modifié par le L-phénylalaninate de sodium carbamate
Polymère 1
[000120] L'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phény!alanine d'éthyle (Bachem) et du triphosgene (Sigma).
[000121] Le greffage de l'isocyanate de L-phénylaianinate d'éthyle sur le dextrane est effectué selon le procédé décrit dans !a publication (Arranz, F. et al. Makromol. Chemie 1987, 188, 2831-2838). 4 g (soit 0,07 mol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos) sont solubilisés dans un mélange DMF/DMSO, en présence de DABCO (l,4-Diazabicycîo[2.2.2]octane). Du toluène est ajouté au mélange et le milieu est déshydraté par distillation hétéroazéotropique. A 80°C, 8, 1 g (0,04 mol) d'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle sont progressivement introduits. Après 12 heures de réaction, le milieu est dilué en eau et purifié par diafiltration sur membrane PES de 5 kD contre NaOH 0, 1N, NaCI 0,9% et de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer !a concentration en polymère, puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de fonctionnaiisation des hydroxyles en carbamate de L-phénylalaninate de sodium.
[000122] D'après l'extrait sec : [Polymère 1] = 16,1 mg/g
[000123] D'après le dosage acide/base : le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-phénylalaninate de sodium est de 0,9.
Exemple 2 : dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium
carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate
Polymère 2
[000124] L'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyie est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phénylaianine d'éthyie (Bachem) et du triphosgene (Sigma).
[000125] L'éthyle isocyanatoacétate est disponible chez Aldrich.
[000126] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate est obtenu.
[000127] D'après l'extrait sec : [Polymère 2] = 16,7 mg/g
[000128] D'après le dosage acide/base et !a RMN 1 : le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de N-méthylcarboxyiate de sodium est de 1,1 et le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-phénylalaninate de sodium est de 0,8.
Exemple 3 : dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium
carbamate et le phénylalaninate d'octanol carbamate
Polymère 3
[000129] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 40 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate est obtenu.
[000130] D'après l'extrait sec : [polymère] - 19,5 mg/g
[000131] D'après îe dosage acide/base: le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de N-méthylcarboxylate de sodium est de 1,1.
[000132] La solution de dextrane modifié par le N-méthylcarboxyiate de sodium carbamate est passée sur une résine Puroltte (anionique) pour obtenir le dextrane modifié par le N-méthylcarboxylique acide carbamate qui est ensuite lyophiîisé pendant 18 heures.
[000133] Le phényiaianinate d'octano!, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans ie brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000134] L'isocyanate de phényiaianinate d'octanol est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du phényiaianinate d'octanoi, sel d'acide paratoluènesulfonique et du triphosgène (Sigma).
[000135] Par un procédé similaire à l'exemple 1 sans utilisation de soude 0,1N durant l'étape de diafiltration, à partir du dextrane modifié par ie N-méthylcarboxylique acide carbamate, un dextrane modifié par le N~méthylcarboxylate de sodium carbamate et ie phényiaianinate d'octanol carbamate est obtenu.
[000136] D'après l'extrait sec : [Polymère 3] = 17,5 mg/g
[000137] D'après le dosage acide/base et la RMN XH : le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de N-méthylcarboxylate de sodium est de 1,1 et !e degré de fonctionnaiisation des fonctions hydroxyles en carbamate de phényiaianinate d'octanol est de 0,1
Exemple 4 : dextrane modifié par le L-acide aspartate de sodium carbamate et ie L-phénylalaninate de sodium carbamate
Polymère 4
[000138] L'isocyanate de L-phényla!aninate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et ai. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phényialanine d'éthyle (Bachem) et du triphosgène (Sigma).
[000139] L'isocyanate de L-acide aspartate de diméthyie est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et a!. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-acide aspartate de diméthyie (Bachem) et du triphosgène (Sigma).
[000140] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le L-acide aspartate de sodium carbamate et ie L-phénylaianinate de sodium carbamate est obtenu.
[000141] D'après l'extrait sec : [Polymère 4] = 21 mg/g
[000142] D'après le dosage acide/base et la RMN rH : le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de L-aspartate de sodium est de 0,8 et le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de L- phénylalaninate de sodium est de 1,2. Exemple 5 : dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le phénylalaninate de benzyle carbamate
Polymère 5
[000143] L'isocyanate du 6-aminohexanoate de méthyle est obtenu selon !e procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de 6-aminohexanoate de méthyle (AIdrich) et du triphosgene (Sigma).
[000144] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/moi (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate est obtenu.
[000145] D'après l'extrait sec : [polymère] = 23,5 mg/g
[000146] D'après le dosage acide/base: le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de 6-hexanoate de sodium est de 1,05.
[000147] La solution de dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextrane modifié par le 6- hexanoique acide carbamate qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures.
[000148] L'isocyanate de L-phénylalaninate de benzyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phénylalaninate de benzyle (Bachem) et du triphosgene (Sigma).
[000149] Par un procédé similaire à l'exemple 1 sans utilisation de soude 0.1N durant l'étape de diafiltration, à partir du dextrane modifié par le 6-hexanoique acide carbamate, un dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le L- phénylalaninate de benzyle carbamate est obtenu.
[000150] D'après l'extrait sec : [Polymère 5] = 19,6 mg/g
[000151] D'après le dosage acide/base et Sa RMN JH : le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de 6-hexanoate de sodium est de 1,05 et le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de L- phénylalaninate de benzyle est de 0,7.
Exemple 6 : dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le L-feucinate de sodium carbamate
Polymère 6
[000152] L'isocyanate du 6-aminohexanoate de méthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et aS. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de 6-aminohexanoate de méthyle (AIdrich) et du triphosgene (Sigma). [000153] L'isocyanate de L-leucinate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, 3. H . et al . Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-leucinate d'éthyle (Bachem) et du triphosgene (Sigma) .
[000154] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'u n dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodiu m carbamate et le L-leuci nate de sodium carbamate est obtenu .
[000155] D'après l'extrait sec : [Polymère 6] = 22 mg/g
[000156] D'après le dosage acide/base et la RMN Η : le deg ré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de 6-hexanoate de sodium est de 1,2 et le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-leucinate de sodium est de 0,5.
Exemple 7 : dextrane modifié par le L-aspartate de L-phenylalaninate de sodium carbamate
Polymère 7
[000157] Le chlorhydrate de β-benzyle-L-aspartate de L-phenyiaSaninate d'ethyle est synthétisé selon un procédé de couplage peptidique décrit dans la publication (Carpino et ai . J . Org . Chem. 1995, 60, 3561) à partir de l'acide 2-[(tert- butoxycarbonyl)amino] -4-benzyloxy-4-oxobutanoïque (Boc-Asp(OBzl)-OH, disponible chez Bachem) et du chlorhydrate de L-phenylalaninate d'ethyle HCI-PheOEt suivi d'une déprotectfon du g roupement tert-butoxycarbonyl (Boc) dans l'acide chlorhydrique à 0°C,
[000158] L'isocyanate du dipeptide β-benzyle-L-aspartate de L-phenylalaninate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la pu blication (Tsai, 3. H. et al. Organic Synthesis 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de β-benzyle-L-aspartate de L- phenylalaninate d'ethyle et du triphosgene (Sigma) .
[000159] Par un procédé similaire à l'exemple 1 , à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'envi ron 5 kg/mol (Pharmacosmos), u n dextrane modifié par le dipeptide L-aspartate de L-phénylalaninate de sodiu m carbamate est obtenu .
[000160] D'après l'extrait sec : [Polymère 7] = 21,0 mg/g
[000161] D'après la RMN lH : le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-aspartate de L-phénylalaninate de sodium est de 1,0. Exemple 8 : dextrane modifié par le 2-[(2~aminoethoxycarbonyl)amino]-3- phenylpropanoate de sodium carbamate
Polymère 8
[000162] Le chlorhydrate de 2-[{2-aminoéthoxycarbonyl)amino]-3-phényipropanoate d'éthyle est synthétisé selon le procédé de couplage décrit dans la publication (Ouari, O et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 3554-3556) à partir de tert-butyl-2- hydroxyéthylcarbamate et de l'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle suivi d'une déprotection du groupement tert-butoxycarbonyl (Boc) dans l'acide chlorhydrique à 0°C.
[000163] L'isocyanate de 2-[(2-aminoethoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropanoate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, 3. H, et al. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545} à partir du chlorhydrate de 2~[(2- aminoethoxycarbonyi)amino]-3-phény!propanoate d'éthyle et du triphosgène (Sigma).
[000164] Par un procédé similaire à l'exempie 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le 2-[(2-aminoethoxycarbonyl)amino]-3-phenyipropanoate de sodium carbamate est obtenu.
[000165] D'après l'extrait sec : [Polymère 8] = 18,0 mg/g
[000166] D'après la RMN 1 : le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de 2-[(2-aminoéthoxycarbonyl)amino]-3-phénylpropanoate de sodium est de 1,0.
Exemple 9 : dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le ieucinate de cholesteryle carbamate
Polymère 9
[000167] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthylcarboxyiate de sodium carbamate est obtenu.
[000168] D'après l'extrait sec : [polymère] = 24,0 mg/g
[000169] D'après le dosage acide/base: le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de N-méthyîcarboxylate de sodium est de 2,0.
[000170] La solution de dextrane modifié par Se N-méthylcarboxylate de sodium carbamate est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextrane modifié par l'acide N-méthylcarboxylique carbamate qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures.
[000171] Le Ieucinate de cholestéryle, sel d'acide paratoluènesuifontque est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818). [000172] L'isocyanate de teucinate de cholestéryie est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H, et ai. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du leucinate de cholestéryie, se! d'acide paratoluènesulfonique et du triphosgène (Sigma).
[000173] Par un procédé similaire à l'exemple 1 sans utilisation de soude 0, 1N durant i'étape de diafiltration, à partir du dextrane modifié par l'acide N-méthylcarboxylique carbamate, un dextrane modifié par !e IM-méthylcarboxyiate de sodium carbamate et le leucinate de cholestéryie carbamate est obtenu.
[000174] D'après l'extrait sec : [Polymère 9] = 16,1 mg/g
[000175] D'après ia N le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxy!es en carbamate de N-méthylcarboxylate de sodium est de 2,0 et le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyies en carbamate de leucinate de cholestéryie est de 0,05.
Exemple 10 : dextrane modifié par le N-méthyicarboxylate de sodium carbamate et le 1-ethylènediaminecarboxylate de cholestéryie carbamate
Polymère 10
[000176] Le chlorhydrate de 1-ethylènediaminecarboxylate de cholestéryie est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Akiyoshi, K et al. WO2010053140).
[000177] L'isocyanate de 1-éthylènediaminecarboxylate de cholestéryie est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Synthèses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de 1-éthylènediaminecarboxylate de cholestéryie et du triphosgène (Sigma),
[000178] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le 1-éthylènediaminecarboxylate de cholestéryie carbamate est obtenu.
[000179] D'après l'extrait sec : [Polymère 10] = 19,7 mg/g
[000180] D'après la RMN 1H : le degré de fonctionnalisation des hydroxyies en carbamate de N-méthylcarboxylate de sodium est de 2,0 et le degré de fonctionnalisation des hydroxyies en carbamate de 1-éthylènediaminecarboxylate de cholestéryie est de 0,05.
Exemple 11 : dextrane modifié par le L-phénylalaninate de sodium carbamate
Polymère 11
[000181] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le L-phény!alaninate de sodium carbamate est obtenu.
[000182] D'après l'extrait sec : [Polymère 11] = 21,3 mg/g [000183] D'après le dosage acide/base : le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-phénylalaninate de sodium est de 2,0.
Exemple 12 : dextrane modifié par le N-méthyfcarboxylate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate
Polymère 12
[000184] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L-phény!alaninate de sodium carbamate est obtenu.
[000185] D'après l'extrait sec : [Polymère 12] = 23,1 mg/g
[000186] D'après le dosage acide/base et la MIM 1H : le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de IM-méthylcarboxylate de sodium est de 0,4 et le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-phénylalaninate de sodium est de 0,6.
Exemple 13 : dextrane modifié par fe N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate
Oligomère 13
[000187] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 1 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthyicarboxyiate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate est obtenu.
[000188] D'après l'extrait sec : [oligomère 13] = 11,7 mg/g
[000189] D'après le dosage acide/base et la RMN 1H : le degré de substitution en carbamate de N-méthylcarboxylate de sodium est de 1,5 et le degré de substitution en carbamate de L-phénylalaninate de sodium est de 1,5.
Exemple 14 : dextrane modifié par le L-phénylalaninate de sodium carbamate
Oligomère 14
[000190] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 1 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate est obtenu.
[000191]
[000192] D'après l'extrait sec : [Oligomère 14] = 19,9 mg/g
[000193] D'après le dosage acide/base et la RMN *Η : le degré de substitution en carbamate de L-phénylalaninate de sodium est de 2,1. Exemple 15 : Dégradation des polymères in vitro
[000194] Plusieurs tests peuvent être mis en œuvre pour étudier la dégradabiîité des polymères in vitro tels que décrits dans Sa revue de C. Larsen (Advanced Drug Delivery eviews, 3 (1989) 103-154). Certains de ces tests, en particulier à pH acide et basique, ont permis de mettre en évidence que les polymères selon l'invention présentent une dégradation due à l'hydrolyse des greffons du polysaccharide favorable du point de vue de l'application thérapeutique.

Claims

Revendications
1. Polysaccharide anionique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides comportant des fonctions acides carboxyliques de formule I :
Figure imgf000032_0001
Formule I dans laquelle,
ledit polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane, naturels, synthétiques ou modifiés,
i représente le degré de fonctionnalisation carboxylate des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0 < i < 3, et
j représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0 < j < 1,5 avec 0 <i + j 3, et
si j=0 alors L est différent de -CH2-,
L et Q, différents, représentent une chaîne comprenant de 1 à 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N et/ou S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, et sont choisis parmi les radicaux de formules VII et VIII :
Figure imgf000032_0002
Formule VII Formule VIII,
dans lesquelles :
• m et n identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1 et inférieurs ou égaux à 12, • m' et n' identiques ou différents et inférieurs ou égaux à 12,
• A et A' identiques ou différentes sont des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions amide, le carbonyle étant lié au radical - Cm(RlR2)- tel que ~~C(RlR2)-CONH-C(R3R4)- ou lié au radical - Cn(R'lR'2)- tel que -C(R'1R'2)-C0-NH-C(R'3R'4)-, et/ou carbamate,
• RI et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyie-aryle, lesdits groupes comportant éventueiiement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans ie groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcooi -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH,
• R'I et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un aikyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventueiiement des hétéroatomes choisis dans !e groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique ~C(0)OH, alcool ~OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH,
• R3 et R4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyie-aryle, iesdits groupes comportant éventueiiement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH,
• R'3 et R'4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un aikyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un a!kyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH. • a et a' identiques ou différents, égaux à 0 ou 1,
• lorsque RI et R2 sont des atomes d'hydrogène et lorsque a = 0 et m' - 0 alors m est différent de 1,
• Lorsque a' = 1 alors L est différent de :
Figure imgf000034_0001
Formule X
• dans laquelle R'I, R'2 et n ont les valeurs définies ci-dessus,
F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp, amide, le carbonyle étant lié au radical Q te! que -Q-CO-NH-Grp, ou carboxylate, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-OH,
Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent si îe radical -NH-Q-F-est issu d'un acide aminé, F étant une fonction carboxylate, par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, et/ou comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, M et/ou S, sous la forme de fonctions non terminales et/ou comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, et , les fonctions acides carboxyliques sont sous forme de carboxylates de cations mono ou divaients,
Polysaccharide anionique, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est parmi les polysaccharides de formule I, dans laquelle :
i, j, L et Q ont les significations données ci-dessus,
F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp ou amide le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-NH-Grp,
Grp est choisi dans le groupe constitué par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, et/ou comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions non terminales et/ou comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques. les fonctions acide carboxylique sont sous la forme de carboxyiates de cations mono ou divalents.
3. Polysaccharide anionique, selon ia revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les po!ysaccharides de formule I, dans laquelle :
- i, j, F, L et Q ont les significations données ci-dessus,
Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent si le radical -NH-Q-F- est issu d'un acide aminé, F étant une fonction carboxylate, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en C4 à C16, un benzyle ou un aikyle-aryle, un cholestéryle. les fonctions acide carboxylique sont sous la forme de carboxyiates de cations mono ou divalents.
4. Polysaccharide anionique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule IX :
Figure imgf000035_0001
Formule IX dans laquelle :
i, j, m, m', a, a', n et n' ont les significations données à ia revendication 1,
- A et A' identiques ou différentes, sont des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions amide, le carbonyie étant Hé au radical -Cm(RlR2)- tel que -C(R1R2)-C0-NH-C(R3R4)- ou lié au radical -Cn(R'lR'2)- tel que -C(R'1R'2)-C0-NH-C(R'3R'4)-, ou carbamate,
- RI et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thio! -SH,
R'1 et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyie saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, iesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -QH4-OH ou thioi -SH,
R3 et R4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyie saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH - R'3 et R'4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyie saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, IM et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol -SH,
F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp, amide le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-NH-Grp, ou carboxylate le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-OH,
Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent si le radical ~NH-Q-F-est issu d'un acide aminé, F étant une fonction carboxylate, un alkyie saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle ou un alkyle-aryle, un cholestéryle et, ies fonctions acide carboxylique sont sous la forme de carboxylates de cations mono ou divalents.
Polysaccharide anionique selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est isi parmi les polysaccharides de formule I, dans laquelle,
i, j, F et Grp ont (es significations données à la revendication 1,
a = 0, a' = 0, m' = 0, n' = 0
L et Q différents sont choisis parmi les radicaux de formules II et ΠΙ
Figure imgf000037_0001
Formule Π Formule III dans lesquelles :
m et n identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1 et inférieurs ou égaux à 12, et
si j=0 alors m est différent de 1 lorsque RI et R2 sont des atomes d'hydrogène,
Ri et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, N et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol - SHphénol,
R'i et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, IM et/ou S, sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique -C(0)OH, alcool -OH, phénol -C6H4-OH ou thiol - SH.
6. Polysaccharide anionique, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les pofysaccharides de formule IX, dans laquelle :
i, j, F, L et Q ont les significations données ci-dessus, et,
Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent si le radical -NH-Q-F- est issu d'un acide aminé et F étant une fonction carboxyfate, par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, et/ou comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N et/ou S, sous la forme de fonctions non terminales et/ou comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques.
7. Polysaccharide anionique, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule IV
Figure imgf000038_0001
Formule IV dans laquelle i, j, m et n ont les significations données ci-dessus,
Ri et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, lesdits groupes comportant éventuellement des fonctions acide carboxylique,
R'j et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-O-Grp, amide, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-IMH-Grp, ou carboxylate, le carbonyle étant lié au radical Q tel que -Q-CO-OH,.
Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent si le radical -NH-Q-F- est issu d'un acide aminé et F est une fonction carboxylate, un alky!e saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle ou un alkyle-aryîe, un cholesteryle et,
les fonctions acide carboxylique sont sous la forme d'un sel.
8. Poiysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical L est choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule -[CH2]0- avec 1 < o < 6.
9. Poiysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical L est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants :
Figure imgf000039_0001
10. Poiysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical Q est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants :
Figure imgf000040_0001
11. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical Grp est choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule :
~[CH2]P~CH3 avec 4 < p < 12.
12. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ie radical -Grp est un radical benzyle.
13. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide naturel et est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane.
14. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ie polysaccharide est un polysaccharide naturel porteur de fonctions acides carboxyliques et est choisi dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane.
15. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide naturel neutre et est le le dextrane.
16. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide synthétique, modifié obtenu à partir d'un polysaccharide choisi dans !e groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane substitué par éthérification d'au moins une fonction hydroxyle du polysaccharide par un radical portant une fonction acide carboxylique, ledit radical étant choisi dans le groupe constitué par !es radicaux de formule V suivante :
Figure imgf000041_0001
Formule V
dans laquelle :
1 < x+y+z < 6, 0 < x 3, 0 < y < 3, et 0 < z < 3
R5 et R6, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par ~ H, alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C3, -COOH et le radical de formule générale VI :
Figure imgf000041_0002
Formule VI
dans laquelle :
1 < v < 3 et
R'5 et R'6 identiques ou différents sont choisis dans ie groupe constitué par - H et un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C3.
17. Poiysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le poiysaccharide est un polysaccharide modifié synthétique est un carboxyméthyidextrane,
18. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le poiysaccharide est un polysaccharide choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides suivants :
dextrane modifié par le L-phénylalaninate de sodium carbamate,
dextrane modifié par ie N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L- phénylalaninate de sodium carbamate,
dextrane modifié par le IN-méthyicarboxyiate de sodium carbamate et le phényialaninate d'octanol carbamate,
dextrane modifié par le L-acide aspartate de sodium carbamate et Se L- phénylalaninate de sodium carbamate,
dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le phényialaninate de benzyie carbamate, dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le L-leucinate de sodium carbamate,
dextrane modifié par le L-aspartate de L-phénylalaninate de sodium carbamate,
dextrane modifié par le 2-[(2-aminoéthoxycarbonyl)amino]-3- phénylpropanoate de sodium carbamate,
dextrane modifié par le l\l-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le leucinate de cholesteryle carbamate,
dextrane modifié par le N-méthyicarboxyiate de sodium carbamate et îe 1- éthylènediaminecarboxyiate de cholestéryle carbamate.
19. Utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
20. Composition pharmaceutique comprenant l'un des po!ysaccharides selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 et au moins un principe actif.
21. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que Se principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.
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